Bloedstolling

Laboparameters Geneesmiddelen

Lorenz Van der Linden (UZLeuven) PUO, VZA, 09/10/2012

Disclaimer

Ziekenhuisapotheker, geen klinisch bioloog Hemostase = complex; focus op stolling PT, aPTT/ACT GMn

Stolling

1. Hemostase 2. Labotesten 3. Bloedziekten 4. Geneesmiddelen 5. Samenvatting

1. Hemostase

Stolling ontstolling

Hemostase

Overzicht

Componenten Trombusvorming Stollingsfactoren

– Vroeger (extrinsiek/intrinsiek) – Nu (celgebaseerd)

Hemostase: componenten

Drie belangrijke componenten: – Vasculatuur – Bloedplaatjes – Eiwitten

Hemostase: vasculatuur

Hemostase: vasculatuur

Productie activatoren (collageen, vWF) en

inhibitoren van de stolling (TFPI, PgI2, NO, tPA)

Contactoppervlakte (collageen)

Hemostase: vasculatuur

Hemostase: vasculatuur

Bloeding?

– Vasoconstrictie (lokaal) – Extravasatie bloed – Activatie BPL (collageen)

Hemostase: trombocyten

Hemostase: trombocyten

Hemostase: eiwitten

Overzicht

Componenten Trombusvorming Stollingsfactoren

– Vroeger (extrinsiek/intrinsiek) – Nu (celgebaseerd)

Trombusvorming (algemeen)

Overzicht

Componenten Trombusvorming Stollingsfactoren

– Vroeger (extrinsiek/intrinsiek) – Nu (celgebaseerd)

Intrinsiek versus extrinsiek

Celgebaseerd

Initiatie

Propagatie

Terminatie

Hemostase: ontstolling/fibrinolyse

Stolling

1. Hemostase 2. Labotesten 3. Bloedziekten 4. Geneesmiddelen 5. Samenvatting

2. Labotesten • aPPT, ACT • PT (s), PT (%), INR • D-dimeren • BPL: aantal, functie • Fibrine afbraakproducten (incl D-dimeren) • Trombinetijd • Stollingstijd (priktest) • Fibrinogeen • ECT • Heparine-allergie • Anti-Xa activiteit

stolTIJD na CONTACTactivatie

aPTT

Geactiveerde partiële tromboplastine stollingstijd, aPTT – Geactiveerd (activatie door negatief oppervlakte) – Partieel tromboplastine (fosfolipide zonder TF) – Tijd (tijd tot stolling = opaak worden van bloedstaal,

na toevoegen van calcium Referentie: 24-31s Verlengd: >31s Verkort: geen klinische relevantie

aPTT Diagnose inhibitoren coagulatie (vb lupus anticoagulans) Diagnose hereditair of verworven deficit (verlengde aPTT op zich niet

genoeg) – Intrinsiek: XII, XI, IX, VIII, prekallikreine, HMWK – Gemeenschappelijk: X, V, II

Monitoring UFH Versnelde afbraak/verbruik (DIC), verlies (bloeding, nefrotisch syndroom) Monitoring therapie ikv hemofilie (A: VIII; B: IX)

ACT POTC heparine (cfr INR en VKA) Vol bloed; snel resultaat, aan het bed van de pt

– Quid aPTT? Toevoegen contactactivator, i.e. negatief oppervlakte ( vb kaolien) = activatie

XIIa – Intrinsieke cascade

Wanneer?

– CPB – ECMO – Dialyse – PCI, cathlab

• Doel: + GpIIb/IIIa inhibitor (200-250s); anders (250-300s) • Pas arteriële sheath te verwijderen bij ACT <170s

stolTIJD na WEEFSELactivatie

PT ~aPTT, maar:

Geen negatief oppervlakte (vb kaolien) Geen partieel, maar ‘volledig’ thromboplastine (= fosfolipide

+ TF)

Protrombinetijd – Extrinsiek: TF, VII, (IX) – Common: X, V, II – Vit K deficiëntie (II, VII, IX en X) – Leverfunctiestoornis – Versnelde afbraak/verbruik (DIC), verlies (bloeding,

nefrotisch syndroom)

PT

Referentiewaarden – PT (s): 9-12s – PT (%): 70-150% – PT (INR):

• Meestal: INR 2-3 • Mechanische kleppen of bepaalde vormen van

antifosfolipiden syndroom: INR 2,5-3,5

PT (INR)

• Tromboplastine = grote variabiliteit • WHO, standaardisatie

PT en aPTT

PT en aPTT

PT prolonged + aPTT normal

Inherited Factor VII deficiency

Acquired Acquired factor VII deficiency

Mild vitamin K deficiency

Liver disease

Warfarin administration

Inhibitor of factor VII

Lupus anticoagulant (rare; bleeding > thrombosis)

PT en apTT

PT normal + aPTT prolonged

Inherited Deficiency of factors VIII, IX, or XI

Deficiency of factor XII, prekallikrein, or HMW kininogen

von Willebrand disease (variable)

Acquired Heparin administration

Inhibitor of factors VIII, IX, XI, or XII

Acquired von Willebrand disease

Lupus anticoagulant (thrombosis > bleeding)

PT en aPTT

PT prolonged + aPTT prolonged Inherited Deficiency of prothrombin, fibrinogen, or factors V or X

Combined factor deficiencies

Acquired Liver disease

Disseminated intravascular coagulation

Supratherapeutic doses of anticoagulants

Severe vitamin K deficiency

Combined heparin and warfarin administration

Argatroban with or without warfarin administration

Inhibitor of prothrombin, fibrinogen, or factors V or X

Primary amyloidosis-associated factor X deficiency

Hematocriet

D-dimeren

Labotesten

• apTT • PT (s, %, INR) • Aantal plaatjes

– Plaatjesfunctie • Bloedingstijd (priktest) • D-dimeren

=> meestal: # BPL, aPTT, PT

Stolling

1. Hemostase 2. Labotesten 3. Bloedziekten 4. Geneesmiddelen 5. Samenvatting

3. Bloedziekten – Factor V Leiden – Factor C, S – ITP – DIC – Antifosfolipiden syndroom

• Lupus anticoagulans – HITT – Hemofilie A en B – Sikkelcelanemie – ATIII deficiëntie

Bloedziekten

– Nierfunctievermindering – Obesitas – Chronische inflammatoire toestanden – Hartaanval – Hemolytische anemie (vb malaria) – Nefrotisch syndroom – Hepatisch lijden

Antifosfolipidensyndroom

• Antistof tegen bepaalde eiwitten, deel van fosfolipide membraan

• Bekendste fenotype: lupus anticoagulans • Verlengde aPTT (meer dan PT) • Verhoogde stollingsneiging

– Mechanische niet gekend

• Behandeling: VKA

HITT

• Heparine-allergie • Kruisresistentie fondaparinux? Quid

danaparoïde? • Behandeling: UZLeuven (veelal fondaparinux;

2e lijn bivalirudine) – Quid lever? – Quid nier? Argatroban – Quid lever + nier? Lepirudine, bivalirudine

Stolling

1. Hemostase 2. Labotesten 3. Bloedziekten 4. Geneesmiddelen 5. Samenvatting

4. Geneesmiddelen

Antitrombotica: • Anti-aggregantia • Anticoagulantia

– Vitamine K antagonisten: acenocoumarol, warfarine, fenprocoumon

– Via ATIII, indirect: UFH (IIa=Xa), LMWH (Xa>IIa), fondaparinux (Xa), danaparoïde

– Directe IIa inhibitoren: bivalirudine, lepirudine, dabigatran, argatroban

– Directe Xa inhibitoren: edoxaban, apixaban, rivaroxaban – Andere: APC (drotrecogin alfa), defibrotide, ATIII

Anti-aggregantia

Aspirine, dipyridamole, clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, ticagrelor Geen impact op aantal BPL Verlengde bloedingstijd => dosis/effect respons gekend (grote RCTs) => geen routinemonitoring noodzakelijk

VKA

VKA

VKA

Fenprocoumon, acenocoumarol, warfarine • Beperkt verschil in metabolisatie in lever

– Inter-individuele variatie is van grotere impact

• Groot verschil in body of evidence

VKA

• INR • Indicaties

– Hartfalen in SR – VKF – Derde lijn bij ischemische CVA – Mechanische kleppen – DVT/LE – Lupus anticoagulans

Heparines

UFH

• Ongefractioneerd heparine • Analoog • Werkt in via ATIII

– Remming Xa en IIa

• Stimulatie TFAI • Kan SC of IV (bolus + continu) • Nomogrammen en/of aPTT

UFH

• In BE: – Cathlab – LE (met rechterhartfalen) – Dialyse – Kathetertrombus

• Obsoleet => LMWH

UFH, aPTT

LMWH

• Afgeleide van UFH (toon foto) • Ook via ATIII • Meer via Xa dan IIa

– Niet op te volgen in labo in de regel – Op basis van gewicht – Veel voorspelbaarder

• Veel lager risico op HITT

Fondaparinux

• Via ATIII • Specifiek op Xa

– Kan via anti-Xa activiteit worden opgevolgd

• In BE zo goed als enkel voor ACS • Origineel als LMWH vervanger gezien, doch nt

echt goede start ondanks mooie studies (vnl door bloedingsrisico)

• Ook off-label als 1e lijn bij HITT

Bivalirudine, lepirudine/hirudine

• aPTT of ACT • In BE setting nu enkel bivalirudine nog

relevant – Enkel op cathlab

• Differentiële terugbetaling bij ACS (uPCI ikv NSTE-ACS vs pPCI ikv STEMI)

Dabigatran

• Directe reversibele IIa inhibitor; DTI (~bivalirudine?)

• Labo: – 2 parameters: TT (~Hemoclot), ECT – aPTT: stijgt meestal, relatief betrouwbaar

surrogaat – PT/INR: niet te betrouwen

• Nodig?

Rivaroxaban, apixaban, edoxaban

NOAC

• 2012-2013: – praktische handleiding voor clinici

• Incl labo parameters

Nodig?

Stolling

1. Hemostase 2. Labotesten 3. Bloedziekten 4. Geneesmiddelen 5. Samenvatting

5. Samenvatting

• PT/TT • aPTT/ACT • VKA • LMWH • NOAC

Referenties

Up to date Harrison’s principles of internal medicine Clinical Pharmacy and therapeutics Basics of laboratory MIVE klapper UZLeuven referentiewaarden