Post on 06-Jul-2015
description
Hyponatriemie en vitamines
en bot Carola Zillikens
IWO april 2012
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Onderwerpen
• De relatie tussen milde hyponatriemie bij
ouderen en BMD en fracturen
• De relatie tussen vitaminen (dieet of spiegels)
buiten vitamine D en osteoporose:
– Vitamine A
– B-vitaminen
– Vitamine C en E
– Vitamine K
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Hyponatriemie en bot:
achtergrond
• Milde chronische hyponatremia is “onschuldig”
• Mogelijk verband met osteoporose:
- Instabiliteit bij lopen, vallen en fracturen (cross-sectionele
studies, Renneboog e.a. 2006, Gankam e.a. 2008, Kinsella e.a.
2010)
- Verlaagde BMD (in diermodellen and NHANES III,
Verbalis e.a. 2010)
• Geen prospectieve studies naar fracturen
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Oorzaken hyponatriemie
• Syndrome of inappropriate antidiuretic
hormone secretion (SIADH)
• Medicatie (thiazide and kaliumsparende
diuretica, psychoanaleptica)
• Hyperglycemie (diabetes mellitus)
• Lever cirrhose and hartfalen
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Methoden: De Rotterdam Studie
• 5,208 deelnemers, ≥ 55 jaar
• Baseline information (1991-1993)
– Serum natrium
– BMD, recent vallen
– Co-morbiditeit, medicatie
• Follow-up information
– Wervel en niet wervel fracturen (6.4 years)
– Mortaliteit (7.4 years)
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Resultaten – Baseline gegevens
• 4,809 normaal natrium, 399 hyponatriemia
• Verschillen bij mensen met hyponatriemia (p < 0.05):
– Ouder 73.5 vs. 70.0 jaar
– Vaker diabetes mellitus 22 vs. 10%
– Vaker diuretica 37 vs. 21%
– Vaker recent gevallen 24 vs. 16%
• Geen verschil: sex, BMI, dementie, psychoanaleptica
• Geen verschil in BMD: 0.87 0.15 vs. 0.86 0.14 g/cm2 (FN) 1.08 0.21 vs. 1.09 0.20 g/cm2 (LS)
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Resultaten – Fracturen
Niet-wervel fracturen
• 17.3% versus 23.3% (hyponatriemie)
• Hazard ratio: 1.34 (1.08 – 1.68)*, p = 0.009
Wervel fracturen
• 11.3% versus 16.9% (hyponatriemie)
• Odds ratio: 1.61 (1.00 – 2.59)*, p = 0.049
* Geadjusteerd voor leeftijd, geslacht, BMI, vallen,
disability index and gebruik van diuretica and
psychoanaleptica
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Resultaten – Mortaliteit
Hyponatremia
Normonatremia
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Samenvatting hyponatriemie
• Milde hyponatriemie bij ouderen is geassocieerd
met een verhoogd risico op wervel en niet-
wervel fracturen
• Vallen? - Effect onafhankelijk van baseline
vallen
• BMD? - In deze studie geen associatie
• Diabetes of gebruik thiazides? – Geen
verschillen na adjusteren of excluderen
• Effect op botkwaliteit?
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Beperking
• Informatie over vallen en serum spiegels
van natrium alleen beschikbaar op
baseline
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Mogelijke mechanismen
Borgens,
Science 1984
Tseng et al.,
J Neurosci 2010
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Conclusies hyponatriemie
• Milde hyponatriemie is een nieuwe risicofactor
voor fracturen bij ouderen
• Indien gerepliceerd kan screening geindiceerd
zijn bij ouderen na een fractuur
• Behandeling kan mogelijk fracturen bij ouderen
voorkomen Copyrig
ht
dr. C. Zillik
ens
Vitamine A: dierstudies
• Deficiëntie: ernstige en complexe, deels reversibele effecten mn remming osteoblasten en osteoclasten met abnormale botgroei schedel en wervels
• In vivo toediening remming collageensynthese
• Retinol bij kweek: Directe stimulatie osteoclasten en/of remming osteoblasten
• Hypervitaminose A bij verschillende dieren: slechte groei, verminderde remodelling, afname botdiameter en BMD/BMC en toename fracturen
• Vit A suppletie levenslang geen nadelig effect op botten rat, wel nadelig effect van vit A deficiëntie (J Nutr. 2011 )
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine A: studies bij mensen:
observationeel BMD
• Verband tussen inname retinol (FFQ) met BMD, en BMD verandering over 4 jaar
Promislow JHE, JBMR 2002
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine A: studies bij mensen.
observationeel: fracturen
• In vier studies verband tussen inname of spiegel vitamine
A en kans op osteoporotische fracturen.
– 1 mg toename in dagelijkse inname retinol 68% toename heup# (Melhus H e.a. Ann Intern Med. 1998)
– Nurses Health Study (n=72.000) hogere kans heup # bij hogere
inname retinol, niet bij HRT gebruik. Geen effect supplementen (Feskanich D, JAMA 2002)
– Iowa Women’s Health study alleen associatie met heupfractuur
voor supplementen maar niet voor voeding (Lim LS e.a. OI. 2004)
– Associatie tussen spiegels retinol en heup en wervel #, maar geen
negatief verband met spiegel/inname van betacaroteen en zelfs
associatie met lager botmarkers. (Michaëlsson K e.a. N Engl J Med. 2003,
Rico e.a. J Bone Joint Surgery 1995)
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Spiegels Retinol en fracturen
Michaëlsson K e.a. N Engl J Med. 2003
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine A: studies bij mensen.
Trials
• Een RCT, single-blinded studie met vitamine A suppletie bij 80 gezonde mannen (18-58 jr). met 7576 microg (25,000 IU) retinol palmitate geen effect op markers van botombouw in 6 weken.
de Francisco A, e.a. Lancet 1993 Kawahara TN, J Nutr. 2002;132:1169–1172.
• RCT met vitamine A suppletie met vaccinaties in Bangladesh bij 191 kinderen (3 maal 50,000 IU vitamine A of placebo) kreeg 11.5% in vitamine A groep bomberende fontanel ivm 1% in de placebo groep.
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine A en bot: conclusies
• Niet altijd consistente resultaten maar zowel deficiëntie als overmaat van vitamine A lijken ongunstig voor bot zowel in dierstudies als observationele studies bij de mens
• Retinol geen goede marker voor Vit A status en beter wellicht bepaling van retinylesters (Rebaya-Mercado en Blumberg, Nutr rev 2007)
• Betacaroteen inname lijkt niet negatief geassocieerd met fracturen maar klein aantal studies
• Suppletie van vit A deficiëntie met name bij kinderen en bij ziekten zoals CF lijkt ook van belang voor het bot
• Meer onderzoek nodig naar de voor het skelet veiligste dosis
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-vitaminen
• Vitamine B2, B6, B12 en folaat zijn belangrijk voor homocysteine metabolisme
• Homocysteinurie is genetische aandoening met osteoporose en vaataandoeningen
• Verhoogd homocysteine gehalte is een mogelijk te beïnvloeden risicofactor voor osteoporotische fracturen
*Van Meurs JB e.a. NEJM 2004
McLean RR e.a. NEJM 2004
Copyright
dr. C. Zillik
ens
In 3 cohort studies: risico op fractuur 2 x bij
hogere serum spiegels van homocysteine
Van Meurs et al., NEJM, 2004
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-vitaminen
• Geen consistente verbanden tussen homocysteine spiegels en BMD
• Onduidelijk of de relatie tussen homocysteine spiegels en fracturen causaal is. Effect zou kunnen lopen via beïnvloeding van collageen crosslinking
• Effect zou ook verklaard kunnen worden door direct verband met tekort aan B-vitaminen
Copyright
dr. C. Zillik
ens
• Japanse interventie studie: 70% reduction fractuurrisico bij patienten na een CVA na verlaging van Hcy spiegels met folaat and vitamine B12
B-Vitaminen: 1 trial
Sato Y, Honda Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. JAMA. 2005;293:1082–1088.
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-PROOF: B-vitamins for the prevention of
osteoporotic fractures
Doel: bepalen van de effectiviteit van orale
suppletie met vitamin B12 and folaat ter preventie
van fracturen bij ouderen
Consortium van VUmc, WUR en Erasmus MC
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-PROOF, study outline
• Randomized, placebo-controlled, double-blind study
• N = 2919, t = 2 years (start 2008, end 2013)
• 400 µg folic acid and 500 µg vitamin B12 or placebo
• Inclusion criteria:
- Men and women
- Age ≥ 65 yr
- Mildly elevated homocysteine level (fasting plasma Hcy level ≥ 12
µmol/L)
• Current status:
- Inclusion completed: n=2919 participants
- Expected outcomes: 1st trimester of 2013
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-PROOF, outcomes
• Primary outcome: fracture incidence
• Secondary outcomes:
• Mental: cognitive function, quality of life, depression
• Physical: fall incidence, physical functioning, BMD, bone turnover
markers, cardiovascular events, arterial stiffness
Also:
Influence of genetic variation
Influence of medication use
Copyright
dr. C. Zillik
ens
WU & VUmc WU, Vumc, EMC VUmc &
EMC WU
B-Proof: inclusie en baseline metingen
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Flow Chart
Blood sampling eligible participants
N=6246
Baseline measurements and start intervention (October
2008 – March 2011) N=2919
Randomisation N=3031
Exclude: tHcy < 12 umol/l or > 50 umol/l Creatinine > 150 umol/l
N=3105 Included, but withdrew before
randomization N=110
Intervention group: + Folic acid 400 ug + Vitamin B12 500 ug + Vitamin D 15 ug (600 IU)
Placebo group: + Vitamin D 15 u (600 IU)
Blood sampling Follow up measurements
(October 2010- March 2013)
Recruitment N ≈ 69.000
Withdrew before starting the intervention N=112
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-Proof: studie variabelen Study variables Screening Baseline Follow-up
-2 months 0 months 24 months
Outcome variable
Fracture incidence Throughout the study via fracture & fall calendar
Descriptor variables
Blood tHcy, Cr x x
Folate, vit B12, holoTC, MMA, vit D x x
Bone turnover markers x x
Cardiovascular markers x x
GWAS, methylation x x
Other markers x x
Body Height, weight, blood pressure x x
Heel ultrasound (BUA and SOS) x x
Bone mineral density (VUmc, Erasmus MC) x x
Physical performance, Hand grip strength x x
IMT, DC, PWV, AIx (Erasmus MC)
Questionnaire Lifestyle habits (such as smoking and alcohol use); education level
x
Medicine and supplement use x x
Physical activity x x
MMSE, WLT x x
Other cognitive tests (WU) x x
Dietary assessment (WU) x x
MNA and SNAQ x x
Quality of Life x x
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine C
• Essentieel vitamine, als antioxidant mogelijk effect op botresorptie via remming activatie NF-kBeta
• Nodig voor hydroxylatie van lysine en proline bij vorming stabiele triple helices van collageen
• Weefselstudies: stimulatie van AF, productie matrix collagenen en activiteit osteoblast en mineralisatie
• Scheurbuik bij proefdieren:verlaagde botopbouw, dunnere groeischijven, toegenomen botresorptie, afgenomen botaanmaak en collageensynthese
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine C: studies bij de mens
• In meerdere observationele studies positief verband vitamine C inname en BMD van heup en wervels, BMD verlies en reductie heupfracturen met name bij (ex) rokers of in subgroepen van inname calcium of vitamine E of gebruik HRT
• Geen gerandomiseerde gecontroleerde studies
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine C: studies bij de mens
[1] Sahni S e.a J Nutr. 2008;138:1931–1938.
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine D
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine E
• Als antioxidant effect op vrije radiacaalvorming en mogelijk op botresorptie
• In dierstudies inname geassocieerd met collageenproductie en anti-osteoporotische effecten
• Maar: muizen met genetische vitamine E deficientie hebben hoge BMD door lage botresorptie
• Muizen met suppletie α-tocopherol in dosis vergelijkbaar met supplement bij de mens hadden afname BMD.
[1] Fujita K, Iwasaki M, et al. Nature Medicine. 2012; 18:589–594
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine E stimuleert fusie osteoclasten
[1] Fujita K, Iwasaki M, et al. Nature Medicine. 2012; 18:589–594
Copyright
dr. C. Zillik
ens
• Lage inname vit C en E geassocieerd met lage BMD en toename heupfractuur risico vooral bij (ex) rokers
• Pilot studie (n-34): antioxidanten (600 mg vitamin E and 1,000 mg vitamin C) voorkomen BMD verlies vergelijkbaar met resistance training (Chuin, A. et al Osteoporosis int 2009)
• Een RCT met 500 of 1000 mg vit C met 400 IU vitamine E bij 90 ouderen toonde afname markers oxidatieve stress en toename heup BMD na 1 jaar ivm placebo (Ruiz-Ramos M, J Nutr Health Aging 2010)
Vitamine E studies bij de mens
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine K
• Vetoplosbare vitamine als vitamine K1 (Phylloquinone) gemaakt in planten (spinazie, broccoli, spruitjes) en vitamine K2 (Menaquinones) vooral gevormd door darmbacteriën. 90% in Westers dieet is K1
• Co-factor voor carboxylatie van osteocalcine
• Vit K tekort of gebruik coumarines leidt to veel undercarboxylated osteocalcine en lage BMD
• Ook effecten op bot mogelijk via beïnvloeding steroid en xenobiotische receptoren
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine K: observationele
studies bij de mens
• Meerdere studies laten een relatie zien tussen slechte vit K status (inname of spiegels) met lage BMD, osteoporose en toegenomen farctuurrisico en hoge osteocalcine spiegels
• Associaties tonen een sterker verband met fractuurrisico dan met BMD of effecten op fracturen onafhankelijk van BMD
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine K: interventie studies
bij de mens
• Consistente verlaging van undercarboxylated osteocalcine , inconsistente effecten op totaal osteocalcine en geen significante veranderingen van botturnover markers
• Geen of gering effect op BMD Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine K: interventie studies
bij de mens • ECKO trial (n=440, osteopenie) met vitamine K1:
geen effect op verlies van BMD maar wel minder klinische fracturen en minder kanker. Underpowered voor fracturen.
• Open label studie met Vitamine K2 (n=241): verlaging klinische fracturen, geen stijging BMD
• OF studie (n> 4000) met calcium of calcium met vitamine K2: Geen effect op nieuwe wervelfracturen. Post-hoc analyse effect bij mensen met > 5 baseline wervelfracturen
• Metaanalyse meerdere kleine Japanse studies met Vitamine K2 toont verlaagd fractuurrisico
Cheung AM, e.a. (ECKO trial): PLoS Med. 2008
Shiraki M e.a. J Bone Miner Res. 2000;15:515–521.
Inoue T e.a. JBMR 2009
Iwamoto J, Nutr Res 2009
Copyright
dr. C. Zillik
ens
• Most vitamines (besides D) has complex and inconsistant relation with BMD:
– VitaminA, B complex, C, E, K correlate positively with BMD at multiple skeletal sites and/or associated with reduced risk of fracture
– But; few associations confirmed in RCT’s
– Vitamin A is also associated with compromised bone health
• Difficulties in studying these interactions:
– Inadequate assessment of methods estimating vitamin intake
– Factors which may affect the effect of Vitamin intake on BMD: gender, genetics, menopausal status, hormonal therapy, smoking, calcium intake , estrogen use, hormonal therapy after menopauze, calcium intake and vitamin D intake a lot of interactions!
Conclusies
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Conclusies
• Milde hyponatriemie is mogelijk een nieuwe risicofactor voor fracturen bij ouderen
• Studies naar relatie vitaminen en bot niet altijd consistent door:
– Nauwkeurigheid meting voeding
– Correlaties tussen inname of spiegels van vitaminen onderling (we eten geen vitaminen maar voedsel)
– Grote kans op “confounding” bij observationele studies
– Gebrek aan goede klinische studies
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Conclusies
• Deficiënties van Vitamine A en B-vitaminen, Vitamine C en K lijken ongunstig voor het bot
• Dit geldt mogelijk niet voor vitamine E • Aangetoonde effecten van suppletie ontbreken
veelal. • Mogelijke schadelijke effecten van hoge dosis
suppletie van vitamine A en E • Effecten van trial naar suppletie Vitamine B12 en
folaat worden in 2013 verwacht • Voor effecten suppletie met vitamine K geen hard
bewijs
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Thank you!
Copyright
dr. C. Zillik
ens