Hyponatriemie en vitamines

en bot Carola Zillikens

IWO april 2012

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Onderwerpen

• De relatie tussen milde hyponatriemie bij

ouderen en BMD en fracturen

• De relatie tussen vitaminen (dieet of spiegels)

buiten vitamine D en osteoporose:

– Vitamine A

– B-vitaminen

– Vitamine C en E

– Vitamine K

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Hyponatriemie en bot:

achtergrond

• Milde chronische hyponatremia is “onschuldig”

• Mogelijk verband met osteoporose:

- Instabiliteit bij lopen, vallen en fracturen (cross-sectionele

studies, Renneboog e.a. 2006, Gankam e.a. 2008, Kinsella e.a.

2010)

- Verlaagde BMD (in diermodellen and NHANES III,

Verbalis e.a. 2010)

• Geen prospectieve studies naar fracturen

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Oorzaken hyponatriemie

• Syndrome of inappropriate antidiuretic

hormone secretion (SIADH)

• Medicatie (thiazide and kaliumsparende

diuretica, psychoanaleptica)

• Hyperglycemie (diabetes mellitus)

• Lever cirrhose and hartfalen

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Methoden: De Rotterdam Studie

• 5,208 deelnemers, ≥ 55 jaar

• Baseline information (1991-1993)

– Serum natrium

– BMD, recent vallen

– Co-morbiditeit, medicatie

• Follow-up information

– Wervel en niet wervel fracturen (6.4 years)

– Mortaliteit (7.4 years)

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Resultaten – Baseline gegevens

• 4,809 normaal natrium, 399 hyponatriemia

• Verschillen bij mensen met hyponatriemia (p < 0.05):

– Ouder 73.5 vs. 70.0 jaar

– Vaker diabetes mellitus 22 vs. 10%

– Vaker diuretica 37 vs. 21%

– Vaker recent gevallen 24 vs. 16%

• Geen verschil: sex, BMI, dementie, psychoanaleptica

• Geen verschil in BMD: 0.87 0.15 vs. 0.86 0.14 g/cm2 (FN) 1.08 0.21 vs. 1.09 0.20 g/cm2 (LS)

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Resultaten – Fracturen

Niet-wervel fracturen

• 17.3% versus 23.3% (hyponatriemie)

• Hazard ratio: 1.34 (1.08 – 1.68)*, p = 0.009

Wervel fracturen

• 11.3% versus 16.9% (hyponatriemie)

• Odds ratio: 1.61 (1.00 – 2.59)*, p = 0.049

* Geadjusteerd voor leeftijd, geslacht, BMI, vallen,

disability index and gebruik van diuretica and

psychoanaleptica

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Resultaten – Mortaliteit

Hyponatremia

Normonatremia

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Samenvatting hyponatriemie

• Milde hyponatriemie bij ouderen is geassocieerd

met een verhoogd risico op wervel en niet-

wervel fracturen

• Vallen? - Effect onafhankelijk van baseline

vallen

• BMD? - In deze studie geen associatie

• Diabetes of gebruik thiazides? – Geen

verschillen na adjusteren of excluderen

• Effect op botkwaliteit?

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Beperking

• Informatie over vallen en serum spiegels

van natrium alleen beschikbaar op

baseline

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Mogelijke mechanismen

Borgens,

Science 1984

Tseng et al.,

J Neurosci 2010

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Conclusies hyponatriemie

• Milde hyponatriemie is een nieuwe risicofactor

voor fracturen bij ouderen

• Indien gerepliceerd kan screening geindiceerd

zijn bij ouderen na een fractuur

• Behandeling kan mogelijk fracturen bij ouderen

voorkomen Copyrig

ht

dr. C. Zillik

ens

Vitamine A: dierstudies

• Deficiëntie: ernstige en complexe, deels reversibele effecten mn remming osteoblasten en osteoclasten met abnormale botgroei schedel en wervels

• In vivo toediening remming collageensynthese

• Retinol bij kweek: Directe stimulatie osteoclasten en/of remming osteoblasten

• Hypervitaminose A bij verschillende dieren: slechte groei, verminderde remodelling, afname botdiameter en BMD/BMC en toename fracturen

• Vit A suppletie levenslang geen nadelig effect op botten rat, wel nadelig effect van vit A deficiëntie (J Nutr. 2011 )

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine A: studies bij mensen:

observationeel BMD

• Verband tussen inname retinol (FFQ) met BMD, en BMD verandering over 4 jaar

Promislow JHE, JBMR 2002

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine A: studies bij mensen.

observationeel: fracturen

• In vier studies verband tussen inname of spiegel vitamine

A en kans op osteoporotische fracturen.

– 1 mg toename in dagelijkse inname retinol 68% toename heup# (Melhus H e.a. Ann Intern Med. 1998)

– Nurses Health Study (n=72.000) hogere kans heup # bij hogere

inname retinol, niet bij HRT gebruik. Geen effect supplementen (Feskanich D, JAMA 2002)

– Iowa Women’s Health study alleen associatie met heupfractuur

voor supplementen maar niet voor voeding (Lim LS e.a. OI. 2004)

– Associatie tussen spiegels retinol en heup en wervel #, maar geen

negatief verband met spiegel/inname van betacaroteen en zelfs

associatie met lager botmarkers. (Michaëlsson K e.a. N Engl J Med. 2003,

Rico e.a. J Bone Joint Surgery 1995)

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Spiegels Retinol en fracturen

Michaëlsson K e.a. N Engl J Med. 2003

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine A: studies bij mensen.

Trials

• Een RCT, single-blinded studie met vitamine A suppletie bij 80 gezonde mannen (18-58 jr). met 7576 microg (25,000 IU) retinol palmitate geen effect op markers van botombouw in 6 weken.

de Francisco A, e.a. Lancet 1993 Kawahara TN, J Nutr. 2002;132:1169–1172.

• RCT met vitamine A suppletie met vaccinaties in Bangladesh bij 191 kinderen (3 maal 50,000 IU vitamine A of placebo) kreeg 11.5% in vitamine A groep bomberende fontanel ivm 1% in de placebo groep.

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine A en bot: conclusies

• Niet altijd consistente resultaten maar zowel deficiëntie als overmaat van vitamine A lijken ongunstig voor bot zowel in dierstudies als observationele studies bij de mens

• Retinol geen goede marker voor Vit A status en beter wellicht bepaling van retinylesters (Rebaya-Mercado en Blumberg, Nutr rev 2007)

• Betacaroteen inname lijkt niet negatief geassocieerd met fracturen maar klein aantal studies

• Suppletie van vit A deficiëntie met name bij kinderen en bij ziekten zoals CF lijkt ook van belang voor het bot

• Meer onderzoek nodig naar de voor het skelet veiligste dosis

Copyright

dr. C. Zillik

ens

B-vitaminen

• Vitamine B2, B6, B12 en folaat zijn belangrijk voor homocysteine metabolisme

• Homocysteinurie is genetische aandoening met osteoporose en vaataandoeningen

• Verhoogd homocysteine gehalte is een mogelijk te beïnvloeden risicofactor voor osteoporotische fracturen

*Van Meurs JB e.a. NEJM 2004

McLean RR e.a. NEJM 2004

Copyright

dr. C. Zillik

ens

In 3 cohort studies: risico op fractuur 2 x bij

hogere serum spiegels van homocysteine

Van Meurs et al., NEJM, 2004

Copyright

dr. C. Zillik

ens

B-vitaminen

• Geen consistente verbanden tussen homocysteine spiegels en BMD

• Onduidelijk of de relatie tussen homocysteine spiegels en fracturen causaal is. Effect zou kunnen lopen via beïnvloeding van collageen crosslinking

• Effect zou ook verklaard kunnen worden door direct verband met tekort aan B-vitaminen

Copyright

dr. C. Zillik

ens

• Japanse interventie studie: 70% reduction fractuurrisico bij patienten na een CVA na verlaging van Hcy spiegels met folaat and vitamine B12

B-Vitaminen: 1 trial

Sato Y, Honda Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. JAMA. 2005;293:1082–1088.

Copyright

dr. C. Zillik

ens

B-PROOF: B-vitamins for the prevention of

osteoporotic fractures

Doel: bepalen van de effectiviteit van orale

suppletie met vitamin B12 and folaat ter preventie

van fracturen bij ouderen

Consortium van VUmc, WUR en Erasmus MC

Copyright

dr. C. Zillik

ens

B-PROOF, study outline

• Randomized, placebo-controlled, double-blind study

• N = 2919, t = 2 years (start 2008, end 2013)

• 400 µg folic acid and 500 µg vitamin B12 or placebo

• Inclusion criteria:

- Men and women

- Age ≥ 65 yr

- Mildly elevated homocysteine level (fasting plasma Hcy level ≥ 12

µmol/L)

• Current status:

- Inclusion completed: n=2919 participants

- Expected outcomes: 1st trimester of 2013

Copyright

dr. C. Zillik

ens

B-PROOF, outcomes

• Primary outcome: fracture incidence

• Secondary outcomes:

• Mental: cognitive function, quality of life, depression

• Physical: fall incidence, physical functioning, BMD, bone turnover

markers, cardiovascular events, arterial stiffness

Also:

Influence of genetic variation

Influence of medication use

Copyright

dr. C. Zillik

ens

WU & VUmc WU, Vumc, EMC VUmc &

EMC WU

B-Proof: inclusie en baseline metingen

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Flow Chart

Blood sampling eligible participants

N=6246

Baseline measurements and start intervention (October

2008 – March 2011) N=2919

Randomisation N=3031

Exclude: tHcy < 12 umol/l or > 50 umol/l Creatinine > 150 umol/l

N=3105 Included, but withdrew before

randomization N=110

Intervention group: + Folic acid 400 ug + Vitamin B12 500 ug + Vitamin D 15 ug (600 IU)

Placebo group: + Vitamin D 15 u (600 IU)

Blood sampling Follow up measurements

(October 2010- March 2013)

Recruitment N ≈ 69.000

Withdrew before starting the intervention N=112

Copyright

dr. C. Zillik

ens

B-Proof: studie variabelen Study variables Screening Baseline Follow-up

-2 months 0 months 24 months

Outcome variable

Fracture incidence Throughout the study via fracture & fall calendar

Descriptor variables

Blood tHcy, Cr x x

Folate, vit B12, holoTC, MMA, vit D x x

Bone turnover markers x x

Cardiovascular markers x x

GWAS, methylation x x

Other markers x x

Body Height, weight, blood pressure x x

Heel ultrasound (BUA and SOS) x x

Bone mineral density (VUmc, Erasmus MC) x x

Physical performance, Hand grip strength x x

IMT, DC, PWV, AIx (Erasmus MC)

Questionnaire Lifestyle habits (such as smoking and alcohol use); education level

x

Medicine and supplement use x x

Physical activity x x

MMSE, WLT x x

Other cognitive tests (WU) x x

Dietary assessment (WU) x x

MNA and SNAQ x x

Quality of Life x x

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine C

• Essentieel vitamine, als antioxidant mogelijk effect op botresorptie via remming activatie NF-kBeta

• Nodig voor hydroxylatie van lysine en proline bij vorming stabiele triple helices van collageen

• Weefselstudies: stimulatie van AF, productie matrix collagenen en activiteit osteoblast en mineralisatie

• Scheurbuik bij proefdieren:verlaagde botopbouw, dunnere groeischijven, toegenomen botresorptie, afgenomen botaanmaak en collageensynthese

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine C: studies bij de mens

• In meerdere observationele studies positief verband vitamine C inname en BMD van heup en wervels, BMD verlies en reductie heupfracturen met name bij (ex) rokers of in subgroepen van inname calcium of vitamine E of gebruik HRT

• Geen gerandomiseerde gecontroleerde studies

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine C: studies bij de mens

[1] Sahni S e.a J Nutr. 2008;138:1931–1938.

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine D

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine E

• Als antioxidant effect op vrije radiacaalvorming en mogelijk op botresorptie

• In dierstudies inname geassocieerd met collageenproductie en anti-osteoporotische effecten

• Maar: muizen met genetische vitamine E deficientie hebben hoge BMD door lage botresorptie

• Muizen met suppletie α-tocopherol in dosis vergelijkbaar met supplement bij de mens hadden afname BMD.

[1] Fujita K, Iwasaki M, et al. Nature Medicine. 2012; 18:589–594

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine E stimuleert fusie osteoclasten

[1] Fujita K, Iwasaki M, et al. Nature Medicine. 2012; 18:589–594

Copyright

dr. C. Zillik

ens

• Lage inname vit C en E geassocieerd met lage BMD en toename heupfractuur risico vooral bij (ex) rokers

• Pilot studie (n-34): antioxidanten (600 mg vitamin E and 1,000 mg vitamin C) voorkomen BMD verlies vergelijkbaar met resistance training (Chuin, A. et al Osteoporosis int 2009)

• Een RCT met 500 of 1000 mg vit C met 400 IU vitamine E bij 90 ouderen toonde afname markers oxidatieve stress en toename heup BMD na 1 jaar ivm placebo (Ruiz-Ramos M, J Nutr Health Aging 2010)

Vitamine E studies bij de mens

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine K

• Vetoplosbare vitamine als vitamine K1 (Phylloquinone) gemaakt in planten (spinazie, broccoli, spruitjes) en vitamine K2 (Menaquinones) vooral gevormd door darmbacteriën. 90% in Westers dieet is K1

• Co-factor voor carboxylatie van osteocalcine

• Vit K tekort of gebruik coumarines leidt to veel undercarboxylated osteocalcine en lage BMD

• Ook effecten op bot mogelijk via beïnvloeding steroid en xenobiotische receptoren

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine K: observationele

studies bij de mens

• Meerdere studies laten een relatie zien tussen slechte vit K status (inname of spiegels) met lage BMD, osteoporose en toegenomen farctuurrisico en hoge osteocalcine spiegels

• Associaties tonen een sterker verband met fractuurrisico dan met BMD of effecten op fracturen onafhankelijk van BMD

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine K: interventie studies

bij de mens

• Consistente verlaging van undercarboxylated osteocalcine , inconsistente effecten op totaal osteocalcine en geen significante veranderingen van botturnover markers

• Geen of gering effect op BMD Copyright

dr. C. Zillik

ens

Vitamine K: interventie studies

bij de mens • ECKO trial (n=440, osteopenie) met vitamine K1:

geen effect op verlies van BMD maar wel minder klinische fracturen en minder kanker. Underpowered voor fracturen.

• Open label studie met Vitamine K2 (n=241): verlaging klinische fracturen, geen stijging BMD

• OF studie (n> 4000) met calcium of calcium met vitamine K2: Geen effect op nieuwe wervelfracturen. Post-hoc analyse effect bij mensen met > 5 baseline wervelfracturen

• Metaanalyse meerdere kleine Japanse studies met Vitamine K2 toont verlaagd fractuurrisico

Cheung AM, e.a. (ECKO trial): PLoS Med. 2008

Shiraki M e.a. J Bone Miner Res. 2000;15:515–521.

Inoue T e.a. JBMR 2009

Iwamoto J, Nutr Res 2009

Copyright

dr. C. Zillik

ens

• Most vitamines (besides D) has complex and inconsistant relation with BMD:

– VitaminA, B complex, C, E, K correlate positively with BMD at multiple skeletal sites and/or associated with reduced risk of fracture

– But; few associations confirmed in RCT’s

– Vitamin A is also associated with compromised bone health

• Difficulties in studying these interactions:

– Inadequate assessment of methods estimating vitamin intake

– Factors which may affect the effect of Vitamin intake on BMD: gender, genetics, menopausal status, hormonal therapy, smoking, calcium intake , estrogen use, hormonal therapy after menopauze, calcium intake and vitamin D intake a lot of interactions!

Conclusies

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Conclusies

• Milde hyponatriemie is mogelijk een nieuwe risicofactor voor fracturen bij ouderen

• Studies naar relatie vitaminen en bot niet altijd consistent door:

– Nauwkeurigheid meting voeding

– Correlaties tussen inname of spiegels van vitaminen onderling (we eten geen vitaminen maar voedsel)

– Grote kans op “confounding” bij observationele studies

– Gebrek aan goede klinische studies

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Conclusies

• Deficiënties van Vitamine A en B-vitaminen, Vitamine C en K lijken ongunstig voor het bot

• Dit geldt mogelijk niet voor vitamine E • Aangetoonde effecten van suppletie ontbreken

veelal. • Mogelijke schadelijke effecten van hoge dosis

suppletie van vitamine A en E • Effecten van trial naar suppletie Vitamine B12 en

folaat worden in 2013 verwacht • Voor effecten suppletie met vitamine K geen hard

bewijs

Copyright

dr. C. Zillik

ens

Thank you!

Copyright

dr. C. Zillik

ens