Post on 08-Mar-2020
3-2-2017
1
Farmacologie
Snapper
Kees Kramers, internist-klinisch farmacoloog
Kinetiek voor de praktijk
Biologische beschikbaarheid (o.a. Absorptie)
Distributie
Metabolisme
Excretie
Dynamische Interacties
Acute intoxicaties
Quiz
Onderwerpen
Biologische beschikbaarheid
F = fractie welke de systemische circulatie bereikt Niet D, maar F x D F wordt bepaald door Absorptie en
Presystemisch metabolisme (= first pass)
Absorptie
Interactie met voeding Co-medicatie complexvormers zuurremmers PGP
Voeding
Medication Time condition
Bisphosphonates At least half an hour before a meal
Levothyroxine At least half an hour before breakfast or two hours after a meal
Levodopa containing medication At least half an hour before or one hour after a meal
Complexvorming Medication #1 Medication #2
Levothyroxine Iron
Calcium (antacid)
Quinolones Calcium (antacid)
Magnesium (antacid)
Iron
Levodopa Iron
Bisphosphonates Calcium
Iron
Magnesium
Doxycycline Calcium
Iron
Magnesium
3-2-2017
2
Strontium PGP
Drug transporter: P-Glycoprotein (P-GP)
Drugs can stimulate or inhibit P-Glycoprotein !
Interactie met digoxine
Dabigatran F 6,5%!!; onder andere vanwege PGP Interacties met PGP inhibitors Ketoconazol: AUC + 150% niet voorschrijven Itraconazol ? Verapamil: AUC + 80% dosis 2 x 110 (ipv 150) Amiodarone: AUC + 50% Clarithromycine: AUC + 20% Interacties met PGP inducers Rifampicine: AUC - 70% opletten (?) St Jans kruid ? Carbamazepine ? Diphantoine ?
3-2-2017
3
Zuurremmers
Itraconazol tabletten Posaconazol Erlo, Dasa, Gefi, Lapa, Crizo, Cabozan, Bosu, Pano, Cobime tinib Pazopanib, Sorafenib
Atazanavir, tipranavir, indinavir, nelfinavir
Key points
Niet alles staat in de bijsluiter
Voeding Complexvormers: tweewaardige metalen PGP Zuur
Verdelingsvolume
Bepaalt de oplaasddosis En de topspiegel Co = F x D/Vd CAVE distributiefase
Extreme adipositas
Groter Vd, ook van wateroplosbare stoffen ABW = LBW + 0,4 (TBW-LBW) voor wateroplosbare stoffen Daardoor grotere T ½
T ½ = 0,7 x Vd/Cl
Extreme adipositas
Onderhoudsdosis i.p. NIET aanpassen, immers F x D/T = Cl x Css Onderhoudsdosis alleen afhankelijk van klaring
Extreme adipositas
Maar: Hyperfiltratie En ook nierfunctieverlies
3-2-2017
4
Casus – dabigatran bij morbide obese patiënt Extreme adipositas
Vertraagde maagontlediging Langere T ½ met name bij vetoplosbare stoffen Slechtere doorbloeding huid/subcutis
Hypoalbuminaemie
Spiegel goed interpreteren!
Sterk eiwitgebonden stoffen Vrije fractie actief Je meet totale spiegel Analoog aan calcium
BV: fenytoine (CAVE nulde orde), valproinezuur
Key points
Extreme adipositas Groter Vd, langere T ½ ABW bij wateroplosbare middelen CAVE hyperfiltratie
Moeilijker voorspelbare kinetiek
Metabolisme
Belangrijk voor onderhoudsdosis/steady state spiegel Immers F x D/T = Cl x Css CYP enzymen bron voor interacties
Substraten:
Alle statines behalve Pravastatine en Rosuvastatine
Nifedipine, diltiazem, verapamil, amlodipine
Ciclosporine, tacrolimus
Claritro/erytromycine
Midazolam
Coricosteroiden (ook de meeste locale, behalve Beclometason)
CYP 3A4
3-2-2017
5
Remmers
Keto/itra/voriconazol,
ritonavir, indinavir,
claritro/erytromycine
Verapamil, amiodarone
Inducers
Rifampicine
Diphantoine, carbamazepine, barbituraten
Sint Jans Kruid
(Glucocorticoiden)
CYP 3A4
Substraten:
Betablokkers: metoprolol, propranolol, carvedilol
Antipsychotica: haldol, risperidol, zuclopenthoxol (cisordinol)
Antidepressiva: paroxetine, fluoxetine,, venlafaxine
Tamoxifen
CYP 2D6
Remmers:
Paroxetine
Fluoxetine
Bupropion
Inducers:
Rifampicine
CYP 2D6
Substraten
Clozapine
Caffeine/Theofylline
(Olanzapine)
(Erlotinib )
Remmers:
Fluvoxamine
Ciprofloxacin
Inducers:
Rifampicine
Roken
CYP 1A2
Key point CYP3A4 en CYP 2D6 (CYP1A2) belangrijkste enzymen CYP3a4 Substraten: statines, calciumantagonisten e.v.a. Remmers: konazolen, HIV middelen, macroliden Inducers: rifampicine, antiepileptica
CYP2D6 Substraten: betablockers, antipsychotica, antidepressiva, tamoxifen Remmers: fluoxetine, paroxetine, bupropion Inducers: rifampicine CYP1A2 Substraten: clozapine, caffeine Remmers: fluvoxamine, ciprofloxacinc
Inducers: rifampicine, roken
Eliminatie Gebeurt door de nier. Soms moederstof zelf, ‘onveranderd’ Soms (actieve) metaboliet Klaring + tubulaire secretie – tubulaire reabsorptie
3-2-2017
6
Eliminatie Klaring renaal geklaarde geneesmiddel veranderd parallel aan GFR Uitzondering: lithium
(ml/min/1.73 m2)
eGFR intervals for drug dosing
(ml/min/1.73m2)
< 10 10-30 30-
50
50-80 > 80
eGFR mGFR
[95% CI]
15 14 [ 8- 20]
30 30 [15- 45]
45 45 [30- 60]
60 62 [36- 90]
75 80 [53-108]
Performance of 4-MDRD in CKD patients Froissart M et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:763–773 Fig.7
Validity of MDRD in Patient with GFR <60 ml/min:
Population N Mean mGFR Mean eGFR Accuracy (P30)
Elderly 468 78%
Hospitalized 107 17 24 31%
Cancer 62 81%
45
17 27 26 53%
Diabetes 145 48 56 69%
149 36 75%
249 24 23 63%
87 34 38
Liver cirrhosis 45 40%
44 35 75 7%
HIV infection 27 67%
Waarom wil je de nierfunctie weten
Onderschatting nierfunctie
Je geeft te weinig: CAVE efficacy
Overschatting nierfunctie:
- Je geeft te veel: CAVE safety
- CAVE nefrotoxische middelen
- Behandel complicaties nierfunctieverlies
- CAVE elektrolyten
Nefroloog ≠ Klinisch Farmacoloog
Onderschatting nierfunctie
Bodybuilers
Trimethoprim/Cimethidine
Geen steady state: NF verbeterd
Groot gebouwde mensen
Hyperfiltratie
Obesen
Zwangeren
Intensive Care
3-2-2017
7
Overschatting nierfunctie
Te weinig spiermassa
Geen steady state nierfunctie gaat achteruit
Klein gebouwde mensen
Key points:
Onderschatting nierfunctie:
Je geeft te weinig: CAVE efficacy
Overschatting nierfunctie
- Je geeft te veel: CAVE safety
Smalle Therapeutische index
Hoge doseringen
- CAVE nefrotoxische middelen
Contrast
NSAID
RAS remmers (liefst fosinopril, geen olmersartan)
- Behandel complicaties nierfunctieverlies
Renale osteodystrofie
- CAVE elektrolyten
K, H
3-2-2017
8
www.torsades.org
QT verlengers:
Amiodarone, sotalol, disopyramide, kinidine, procainamide
Chlorpromazine, Droperidol, Domperidon (Motilium), Ondansetron
Citalopram
Erytromycine, claritromycine
Halofantrine, chloroquine
Haldol, pimozide, thioridazine (antipsychotica)
Methadon
Pentamidine
Key points
Serotonerg syndroom: alert op zijn! QT verlenging: nomogram gebruiken