“Diabetes for dummies”

Dr. C.B. Brouwer, internist

Inhoud presentatie

Werkingsmechanisme huidige arsenaalPlaatsbepaling met kosten/ baten/bijwerkingen

NB huidige tijd vs vroeger !Aantal oude middelen zou nu nooit door registratie gekomen zijn

Doel diabetes behandelingGlucose verlagen

Minder complicaties

Langer leven

Getallen cosmetiek ?

Multifactoriële interventie

Gregg et al N Engl J Med 2014; 370:367

Niet te laag

De afbeelding kan niet worden weergegeven.

De afbeelding kan niet worden weergegeven.

Verhogen insuline secretie

Verhogen glucose opname

Verminderen glucose absorptie

Verlagen glucose productie

Verminderen glucosereabsorptie

• Insuline• Metformine• TZD‘s

• SU• Incretine mimetica• DPP-4 remmers

• Insuline• Metformine• TZD‘s

• Α-glucosidase-remmers

• Incretinemimetica

• SGLT2 remmers

Aangrijpingspunten medicatie

Oraal glucose vs. intraveneuze glucose toediening

Pla

sma

Glu

cose

(mg/

dL)

0

50

100

150

200

–30 30 60 90 120 150 180 210Time (Min)

Pla

sma

Insu

lin (p

mol

/L)

0

100

200

300

400

–-30 0 30 60 90 120 150 180 210Time (Min)

Oraal Intraveneus

50 g Glucose

N=6

0

Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492-8

Incretine effect

Het incretine effect bij type2 diabetes

9*p<.05.Aangepast van: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Oraal glucoseIV glucose

Tijdstip van toediening

Dus wat ontwikkeld: DPP-4-remmers en GLP-1-R-agonisten

Brubaker PL, Drucker DJ, Endocrinology 2004; 145: 2653-9; Zander M et al, Lancet 2002; 359: 824-30; Ahrén B, Curr Diab Rep 2003; 3:365-72; Holst JJ, Diabetes Metab Res Rev 2002; 18:430-41; Holz GG, Chepurny OG, Curr Med Chem 2003; 10:2471-83; Creutzfeldt WOC et al, Diabetes Care 1996;19:580-6; Drucker DJ Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

ActiefGLP-1 en

GIP

Afgifte van GLP-1 en

GIP Stabielereglucose-controle

Inname van voeding

Pancreas

BètacellenAlfacellen

Glucose afhankelijk Insulinedoor bètacellen(GLP-1 en GIP)

Glucose afgiftein bloeddoor de lever

DPP-4-enzym

InactiefGLP-1

DPP-4-remmer

InactiefGIP

X

GLP-1-analoge

n

Glucose opnameen opslagin spierenen vetweefsel

Het incretine effect bij type2 diabetes

Glucagon door alfacellen

(GLP-1)Glucose

afhankelijk

GLP-1 wordt snel afgebroken in het lichaam

Inactief GLP-1

ActiefGLP-1

Maaltijd

DPP-4

Incretinen uit darm (GLP-1) GLP-1 t½=1–2 min

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.

GLP-1 receptor agonisten vs. DPP-4 remmersSpuiten vs Slikken

Defecten bij DM21

Insulineproductie

Glucoseproductie door verhoogde glucagon afgifte

maaglediging

Verzadiging

Effecten GLP-12

↑ insuline secretie

↓ glucagon afgifte

Vertraging maaglediging

Vermindering eetlust#

GLP-1 RA* DPP-4 remmer*2

–

–

* Deze effecten worden verondersteld op basis van data uit klinische studies; ze zijn niet bevestigd in head-to-head trials# Dit effect wordt verondersteld door de werking op het centrale zenuwstelsel

1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004; 17: 183-190. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.

NB Gegevens van deze middelen in lange termijn studies ontbreken

De suiker plassers

SGLT-2 remmers

Hoe gaat nier met glucose om?

Filtratie: (180 L/dag) (90 mg glucose/dl) = 160 g glucose/dag

Glucose

SGLT 2S1

90% reabsorption S3

10% reabsorption

SGLT1

Excretie: Geen glucose

Blokkade SGLT2: 50-80 gram glucose verlies/dag

SGLT2 is meer actief bij type 2 diabetes

Cellulaire glucose opname

Controle T2DM

Rahmoune et al. Diabetes.2005;54:3427.

500

1000

1500

2000

2500

0

AMG

Upt

ake

(CPM

) *

SGLT2 remmers: eigenschappen

Verlagen HbA1c met ongeveer 6-9 mmol/LVerlagen gewicht en bloeddruk

Bijwerkingen- vaginale en genitale infecties (vaak)- dysurie/polyurie (vaak)- hypoglykemie vergelijkbaar met placebo- non hyperglycemische ketoacidose- volumedepletie (soms); verhoogd Ht

Minder werkzaam bij klaring < 60 ml per minuutNiet aanbevolen in combinatie met lisdiuretica

Therapeutische klasse

HbA1c-daling(t.o.v. PBO)mmol/mol

Kans op hypo

Effect op gewicht

Langetermijn veiligheid

Bijwerking overig

Metformin 11 Gering =/↓ goed Gastrointestinaal(GI)Lactaatacidose

SU-derivaten 11 Groot ↑↑ Goed Gewicht , hypo’s

DPP-4 remmers 7-9 Geen = ? BLWI, UWI, hoofdpijn

GLP-1R-agonisten

11 Geen ↓ ? Misselijkheid

Actos 9-11 Geen ↑↑ Slecht Risico op hartfalen

SGLT-2 remmers

6-9 Gering ↓ ? Urineweginfecties Ketoacidose

Effectiviteit en bijwerkingen

Medicament €/ maand laagste dosis €/ per maand hoogste dosis

Metformine € 0,41 1 dd 500 mg € 2,15 3 dd 1000 mg

Gliclazide (SU)€ 1,07 1 dd 80 mg€ 1,17 1 dd 30 mg

€ 3,12 3 dd 80 mg€ 4,68 1 dd 120 mg

Pioglitazone (TZD) € 1,28 1 dd 30 mg € 1,70 1 dd 45 mg

GLP-1 agonistLiraglutide 1 dd 0,6 mg € 47,51Exenatide 2 dd 5 ug € 94,99Exenatide 1/ wk 2 mg € 97,69

Liraglutide 1 dd 1,8 mg € 145,75Exenatide 2 dd 10 ug € 94,99Exenatide 1/ wk 2 mg € 97,69

DPP-IV remmers € 35-45,- per maand

SGLT-2 remmers Dapagliflozine 1 dd 5 mg € 30,05 Dapagliflozine 1 dd 10 mg € 43,65

FK online september 2014

Kosten glucoseverlagende medicatie[steeds goedkoopste variant]

NHG Standaard DM type 2 (evidence?)Voeding en lichaamsbeweging

Metformine

SU (gliclazide)

Bloedglucose zelfcontrole

(NPH) insuline

Meermaal daags insuline

Indien niet verdragen ander middel

oktober 2013

Plaatsbepaling: Updated ADA/EASDposition statement

Inzucchi SE et al, Diabetes Care 2015;38:140-9

Discussie Medisch Contact

G. Rutte: Voor nieuwe middelen slechts bij uitzondering plaats, effectiviteit en veiligheid op lange termijn niet bekend

H. Bilo: De EASD/ADA richtlijn geeft aan welke middelen er zijn met voor- en nadelen; voor de 10-20 % uitzonderingen mn bij de internist

Wat zien we in tweede lijn :

Huisarts is al begonnen met metformin/SU/insuline

Maatwerk obv leeftijd, beroep, levensverwachtingen, comorbiditeit, vergoedingen !

Patient wil niet spuiten; dan naar triple oraal Hypo’s ; dan geen SU maar DPP-4Nierinsufficiëntie: metformin aanpassen, niet elke DPP-4 remmer of GLP-1TZD: zelden want aankomen, hartfalen, blaaskanker; wel weer bij insulineresistentieObesitas: GLP-1, liever geen SU of insulineSuikerplassers : SGLT-2 remmers steeds interessanter, ook bij slechtere nierfunctie en hartfalen

Voorkeuren internist

Informatie CV eindpunten Non inferiority trials nu verplicht door FDA

Vroeger niet gevraagdInsuline ?SU ? Oversterfte ?

TZD : Actos studie MI minder, hartfalen meerMetformin : Bewijs

DPP-4 niet slechter; Tecos Hartfalen; SavorGLP-1 studies bewijs ten gunsteSGLT-2 bewijs ten gunste

Cardiovasculaire eindpunten GLP-1

Liraglutide positief effect (Leader trial)Semaglutide positief effect (Sustain)

HbA1c lager Gewicht lagerBloeddruk lager

Maar hartslag hoger – sympathicus stimulatie ?Meer retinopathie/bloedingen ? Door beter HbA1c

NNT 45-66, NNT statines 30Komt ook door betere background van medicatie

Suikerplassers CV Empa-reg

N = 7020Empagliflozine 10 of 25 mg vs placebo, on top ofHbA1c lager 0.5 % max

Primaire uitkomstmaat dood aan CV event, non-fataal myocardinfarct, of CVA (MACE)

↓10.5 % in Empa groep; 12.1 % in non-Empa groep

NNT 39

Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Cardiovascular Outcomes and Death from Any Cause.Empa-reg studie

Nefroprotectief !

Hoe werkt het dan? Is het een duur diureticum ?

• changes in arterial stiffness, cardiac function, and cardiac oxygen demand (in the absence of sympathetic-nerve activation)

• cardiorenal effects, reduction in albuminuria, reduction in uric acid

• established effects on hyperglycemia, weight, visceral adiposity, and blood pressure.

ConclusieVerschillende aangrijpingspunten voor behandelingDM2De afweging welk medicament is gebaseerd op:

- effectiviteit- kosten- langetermijn veiligheid- bijwerkingen (hypo’s, gewicht)

En individuele factoren zoals nierfunctie, co-moribiditeit, beroep, levensverwachting etc. moetenworden meegewogen

Tav eindpunten: Glucose verlaging leidt tot minder microvasculairecomplicaties en soms tot minder HVZ Is een NNT voor CV sterfte van 45-60 de moeite waard

New Era for CVD Management in DM:Some thoughts…

In addition to BP and Cholesterol lowering, CVD and renal benefit with two new diabetes drugs especially SGLT2 I

Has changed guidelines for DM care Novel multiple mechanisms, especially with

lack of hypoglycaemia may broaden indications towards early treatment, prevention, even without DM

Diabetologists Cardiologists