Post on 11-Feb-2022
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding
KWF Kankerbestrijding is de stuwende kracht achter de kankerbestrijding
in Nederland, met als doel minder kanker, meer genezing en een betere
kwaliteit van leven.
Dat doet zij door:
• donateurs en vrijwilligers te inspireren en te mobiliseren;
• het beste te halen uit de beschikbare middelen;
• wetenschappers in staat te stellen om de ontwikkeling en vertaling
van kennis te versnellen (door wetenschappelijk kankeronderzoek te
financieren);
• te zorgen dat kennis over het ontstaan, de behandeling en de preventie
van kanker en over het leven met kanker zo snel mogelijk ten goede
komt aan zo veel mogelijk mensen;
• derden te stimuleren om kankerbestrijding een zo hoog mogelijke
prioriteit te geven in hun beleid.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding
Colofon
Dit rapport is een uitgave van de Signaleringscommissie
Kanker van KWF Kankerbestrijding.
Augustus 2010
© KWF Kankerbestrijding
TekstDe werkgroep ‘Relatie kanker, zonlicht en vitamine D’
van de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding.
Auteur samenvatting voor de leek: Arnoud Kluiters.
OntwerpTelDesign, Den Haag
FotografieKlaas Fopma (samenvatting)
Sabine Joosten/Hollandse Hoogte (hoofdstuk 1)
Helen Cats (hoofdstuk 2 en 4)
Peter Hilz/Hollandse Hoogte (hoofdstuk 3)
Reinier Gerritsen (hoofdstuk 5 en 6)
Opmaak en drukGraphic, Leusden
ISBN978-90-71229-21-3
Bestelnummer KWFH25KWF
3 Inhoudsopgave
Voorwoord 7
Historie en samenstelling werkgroep 9
Samenvatting voor de leek 11
Samenvatting 15
Summary 21
1 Inleiding 27
1.1 Blootstelling aan zonnestraling en huidkanker 27
1.2 Betekenis van vitamine D voor het optreden en het beloop van kanker 28
1.3 Dit rapport 28
1.4 Leeswijzer 29
Referenties hoofdstuk 1 30
2 Biologische mechanismen van vitamine D 33
2.1 Bronnen van vitamine D 33
2.1.1 Productie in de huid 33
2.1.2 Voeding 33
2.2 Vitamine D-stofwisseling 35
2.3 Genomische en niet-genomische effecten van 1,25(OH)2D 36
2.4 Andere functies van 1,25(OH)2D 36
2.5 Vitamine D-voorziening 37
2.5.1 Overdosis vitamine D 37
2.5.2 Vitamine D-gebrek 37
2.5.3 Richtlijn voor een adequate vitamine D-spiegel 37
2.5.4 Risicogroepen voor een te lage vitamine D-voorziening 38
2.5.5 Het bereiken van een adequate hoeveelheid vitamine D 38
Referenties hoofdstuk 2 40
3 Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie 43
3.1 Inleiding 43
3.2 UV-straling van de zon: fysische begrippen en biologische weging 43
3.2.1 Indeling van het UV-golflengtegebied 44
3.2.2 Bestralingssterkte en bestralingsdosis 44
3.2.3 UV-spectrum van de zon en effectgewogen bestralingssterkte 45
3.2.4 Actiespectra: weegfactoren voor verschillende effecten 47
3.2.5 Zonkracht 49
3.3 Factoren die de zonkracht beïnvloeden 49
3.4 Zonkracht in Nederland 50
3.5 UV-straling, aantasting ozonlaag en klimaatverandering 52
3.6 Individuele blootstelling aan UV-straling van de zon 52
3.7 Huidgevoeligheid 54
3
Inhoudsopgave
4
3.8 Zonkracht en voor huidkanker en vitamine D-gewogen UV-blootstelling 55
3.9 Vitamine D-productie en UV-straling 57
3.9.1 Invloed van seizoen en locatie 57
3.9.2 De rol van antizonnebrandcrème 59
3.9.3 De rol van huidkleur 59
3.9.4 Vitamine D-aanmaak en zonverbranding 59
3.9.5 Invloed van seizoen en tijdstip van de dag op de vitamine D-productie 61
3.10 Bevindingen hoofdstuk 3 63
3.10.1 Factoren die het stralingsniveau van de zon beïnvloeden 63
3.10.2 Effectgevolgen UV-blootstelling en zonkracht 63
3.10.3 Blootstelling 63
3.10.4 Huidgevoeligheid 64
3.10.5 Aanmaak van vitamine D en zonverbranding 64
Referenties hoofdstuk 3 65
4 Gegevens uit epidemiologisch onderzoek 69
4.1 Zoekstrategie zonnestraling, vitamine D en kanker 69
4.2 Kenmerken van de geselecteerde onderzoeksrapportages 70
4.3 Relatie tussen zonnestraling, vitamine D en kanker - Overzicht 72
4.4 Colon- en rectumcarcinoom 82
4.4.1 Epidemiologie en kliniek 82
4.4.2 Relatie met blootstelling aan zonnestraling 82
4.4.3 Relaties met vitamine D 83
4.4.4 Overwegingen en conclusies 88
4.5 Prostaatkanker 89
4.5.1 Epidemiologie en kliniek 89
4.5.2 Relatie met blootstelling aan zonnestraling 90
4.5.3 Relaties met vitamine D 90
4.5.4 Overwegingen en conclusies 92
4.6 Borstkanker 93
4.6.1 Epidemiologie en kliniek 93
4.6.2 Relatie met blootstelling aan zonnestraling 93
4.6.3 Relaties met vitamine D 94
4.6.4 Overwegingen en conclusies 95
4.7 Lymfomen 96
4.7.1 Epidemiologie en kliniek 96
4.7.2 Relatie met blootstelling aan zonnestraling 97
4.7.3 Relaties met vitamine D 98
4.7.4 Overwegingen en conclusies 99
4.8 Longkanker 100
4.8.1 Epidemiologie en kliniek 100
4.8.2 Relatie met blootstelling aan zonnestraling 101
4.8.3 Relaties met vitamine D 101
4.8.4 Overwegingen en conclusies 102
4.9 Ovariumcarcinoom 103
4.9.1 Epidemiologie en kliniek 103
4.9.2 Relatie met blootstelling aan zonnestraling 103
4.9.3 Relaties met vitamine D 103
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
5
4.9.4 Overwegingen en conclusies 103
4.10 Endometrium-, maag-, pancreas-, oesofagus- en niercarcinoom 104
4.10.1 Relatie met blootstelling aan zonnestraling 104
4.10.2 Relaties met vitamine D 104
4.10.3 Overwegingen en conclusies 105
4.11 Overige tumortypen 105
4.12 Blootstelling-responsrelaties voor blootstelling aan zonnestraling 106
4.13 Invloed van leeftijd 106
4.14 Blootstelling aan zonnestraling en huidkanker: algemeen 107
4.15 Basaalcelcarcinoom 108
4.15.1 Epidemiologie en kliniek 108
4.15.2 Relatie met blootstelling aan zonnestraling 108
4.16 Plaveiselcelcarcinoom 109
4.16.1 Epidemiologie en kliniek 109
4.16.2 Relatie met blootstelling aan zonnestraling 110
4.17 Melanoom 110
4.17.1 Epidemiologie en kliniek 110
4.17.2 Relatie met blootstelling aan zonnestraling 111
Referenties hoofdstuk 4 113
5 Experimenteel onderzoek 125
5.1 Biologische effecten van vitamine D in relatie tot kanker 125
5.1.1 Remming van tumorgroei door 1,25(OH)2D 125
5.1.2 Vorming van 1,25(OH)2D buiten de nier, ook in tumorcellen 126
5.1.3 Vitamine D-inname en kankerontwikkeling 127
5.1.4 Belang van vitamine D ten opzichte van calcium 127
5.1.5 Muizen met een defecte vitamine D-receptor 128
5.2 Biologische effecten van UV-straling in relatie tot kanker 129
5.2.1 Huidkanker 129
5.2.2 Het immuunsysteem 130
5.2.3 UV-straling en andere vormen van kanker dan huidkanker 130
5.3 Conclusie 131
Referenties hoofdstuk 5 133
6 Synthese en conclusies 141
6.1 Aanleiding tot de vraagstelling 141
6.2 Interpretatie van de wetenschappelijke gegevens 141
6.3 Betrouwbaarheid van metingen 143
6.4 UV-blootstelling en vitamine D-niveaus 144
6.5 Effect van UV-straling en vitamine D op kanker (biologisch mechanisme) 145
6.6 Zonnestraling, vitamine D en kanker bij de mens 146
6.7 Zonnestraling en huidkanker 148
6.8 Hoeveel zonblootstelling? 149
6.9 Risicogroepen 150
6.10 Vergelijking met eerdere rapporten 150
6.11 Conclusies 151
6.12 Aanbevelingen 152
Referenties hoofdstuk 6 154
Inhoudsopgave
6
Afkortingen 157
Begrippen 159
Bijlagen 161
A Informatie over de SCK en haar werkgroepen 161
B Het UV-klimaat in Europa en Nederland: variaties en trends 163
C Productie van vitamine D in de huid door UV-straling van de zon 169
Dankwoord
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
7 Voorwoord
VoorwoordOver de voor- en nadelen van de ultraviolette straling (UV-straling) van de zon wordt
al ruim een eeuw gedebatteerd. In het regenrijke Nederland wordt zonnig weer
door de meesten erg gewaardeerd en de nadelen ervan lijken voornamelijk voor
weten schappers voer voor discussie. Met deze perceptie werd terdege rekening
gehouden door KWF Kankerbestrijding bij het opzetten van de campagne, eind jaren
tachtig, om de gestage groei in huidkanker terug te dringen via een matiging van
het zongedrag. Prof. Jan van der Leun, die als weten schappelijk adviseur optrad,
wees er toen al op dat het volledig mijden van de zon niet alleen irreëel is, maar ook
onwenselijk, onder andere omdat wij voor vitamine D in belangrijke mate
afhankelijk zijn van blootstelling aan de zon. In de brochure Kijk uit voor je huid van
1996 stond dan ook vermeld: ‘Wie regelmatig buiten komt, krijgt daarmee genoeg
UV-B voor de aanmaak van vitamine D’.
In 1980 werd voor het eerst het idee gelanceerd dat zonlicht via vitamine D-vorming
het risico op kanker zou kunnen verlagen, maar het idee was verder wetenschappelijk
ongefundeerd en werd daarom lange tijd genegeerd. Maar door onderzoek in de
jaren daarna werd dit idee stukje bij beetje geloofwaardiger. Met name in de laatste
10 jaar zijn resultaten van epidemiologische en dierexperimentele onderzoeken
gepubli ceerd die een verband tussen vitamine D-niveaus en kanker ondersteunen.
Officiële instanties merkten het bewijs voor een oorzakelijk verband bij de mens aan
als onvoldoende. Voorvechters van vitamine D ageerden echter tegen wat zij een
eenzijdige voorlichting tegen zonbloot stelling vonden, vooral organisaties voor
kankerbestrijding zouden moeten wijzen op de gunstige invloed van zonlicht
en vitamine D.
Deze mening drong ook door tot KWF Kankerbestrijding, wat bij de
Signaleringscommissie Kanker (SCK) aanleiding gaf tot het formeren van een
werkgroep ‘Relatie kanker, zonlicht en vitamine D’. De werkgroep kreeg als taak te
onderzoeken wat de relatie is tussen kanker, zonlicht en vitamine D. Dit mede met
het oog op de optimale voorlichtings boodschap voor een goede gezondheid en een
zo laag mogelijk risico op kanker. Voorjaar 2007 vroeg KWF Kankerbestrijding mij
om deze werkgroep voor te zitten. In het spanningsveld tussen verklaarde voor- en
tegenstanders van UV-blootstelling moest vervolgens een groep van experts
gevonden worden. Zij zouden in goed overleg tot gezamen lijke conclusies kunnen
komen in een evenwichtig rapport. De eerste vergadering vond plaats op 28
november 2007. De benodigde tijd voor het rapport werd destijds geschat op 12
maanden. Ondanks, of liever juist dankzij, de inzet van de leden van de werkgroep
heeft het rapport aanzienlijk meer tijd gevergd, niet in de laatste plaats om de
conclusies zodanig zorgvuldig te formuleren dat alle leden vanuit de diverse
invalshoeken er mee in konden stemmen. De eindredactie van prof. Wim Passchier
was hierbij essentieel en de werkgroep is hem dan ook veel dank verschuldigd.
8
Als voorzitter van deze werkgroep dank ik alle leden voor hun inzet. Zij kunnen
gepast trots zijn op een zeer lezenswaardig rapport, dat gezondheidsbevor deraars,
journalisten, beleidsfunctiona rissen en de geïnteresseerde leek evenwichtig
informeert over de voor- en nadelen van zonbloot stelling in relatie tot kanker, en de
rol van vitamine D daarin. Ik hoop dat dit rapport zal bijdragen tot een goede en
genuanceerde voorlichting over blootstelling aan de zon en een zo laag mogelijk
risico op kanker.
Dr. Frank de Gruijl
Voorzitter van de werkgroep Relatie kanker, zonlicht en
vitamine D van de Signaleringscommissie Kanker (SCK)
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
9 Historie en samenstelling werkgroep
Historie en samenstelling werkgroepVoor het voorbereiden van dit rapport heeft de Signaleringscommissie Kanker (SCK)
van KWF Kankerbestrijding de werkgroep ‘Relatie kanker, zonlicht en vitamine D’
ingesteld. Voor meer informatie over de SCK en haar werkgroepen: zie Bijlage A.
De werkgroep was als volgt samengesteld:Dr. L. Beex, internist-oncoloog afdeling Medische Oncologie,
UMC St Radboud, Nijmegen
Dr. F.R. de Gruijl biofysicus, voorzitter afdeling Huid- en
geslachtsziekten, LUMC, Leiden
Drs. K. Hommen coördinator preventie, secretaris
KWF Kankerbestrijding, Amsterdam
Prof. dr. E. Kampman epidemioloog, afdeling Humane Voeding,
Wageningen Universiteit en afdeling
Epidemiologie en biostatistiek, UMC St Radboud,
Nijmegen
Dr. F.M. Kloosterboer coördinerend beleidsmedewerker, secretaris
KWF Kankerbestrijding, Amsterdam
Prof. dr. P.T.A.M. Lips endocrinoloog, sectie Endocrinologie, afdeling
Interne Geneeskunde, VU medisch centrum,
Amsterdam
Prof. dr. W.F. Passchier fysisch-chemicus, afdeling Gezondheidsrisico-
analyse en toxicologie, Maastricht University
Dr. H.J. van der Rhee dermatoloog, HagaZiekenhuis, Den Haag
Dr. H. Slaper biofysicus, Laboratorium voor Stralings-
onderzoek, RIVM, Bilthoven
Dr. E. de Vries epidemioloog, Instituut Maatschappelijke
Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam
Prof. dr. R. Willemze dermatoloog, afdeling Huid- en geslachtsziekten,
LUMC, Leiden
De eerste concepten van de hoofdstukken van dit rapport zijn opgesteld door:
Hoofdstuk 1 - De Gruijl en Passchier
Hoofdstuk 2 - Lips
Hoofdstuk 3 - Slaper
Hoofdstuk 4 - Van der Rhee
Hoofdstuk 5 - De Gruijl
Hoofdstuk 6 - De Gruijl en Passchier
Passchier verwerkte de teksten van de zes hoofdstukken en het commentaar
erop tot het voorliggende rapport.
10 De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
11
Samenvatting voor de leekVeel mensen gaan naar buiten zodra in ons land de zon doorbreekt en het warmer
wordt. Maar niet iedereen beschermt zich afdoende tegen de schadelijke gevolgen
van het zonnebaden. Adviezen om bijvoorbeeld een goede antizonnebrandcrème
te gebruiken schieten er nogal eens bij in, zelfs in warmere landen tijdens een
strandvakantie.
Hoewel de situatie in Nederland gelukkig minder bedreigend is dan in pakweg Italië,
Thailand of Mexico, is het ook hier van belang om niet te lang onbeschermd te
zonnebaden. Met ‘Verstandig zonnen’-campagnes van KWF Kankerbestrijding wordt
geprobeerd de bevolking ertoe te bewegen niet al te veel en langdurig in de zon te
komen. Er worden vuistregels meegegeven: ga niet zonnebaden tussen 12.00 uur
en 15.00 uur, verbrand niet en neem zonbeschermingsmaatregelen bij langdurige
blootstelling.
Een advies om de zon strikt te mijden zou ongeloofwaardig en onrealistisch zijn.
Daarom is gekozen voor het credo ‘zon verstandig’. Het volledig mijden van de zon
heeft bovendien keerzijden. De zon heeft namelijk ook verschillende gunstige
invloeden. Al langer was het belang bekend voor de bothuishouding en spierfunctie,
omdat ultraviolette straling (UV-straling) in belangrijke mate bijdraagt aan het
voorzien in onze vitamine D-behoefte. Daarom volgt KWF Kankerbestrijding het
advies van de Gezondheidsraad dat een dagelijkse blootstelling van hoofd en handen
aan de middagzon gedurende ongeveer 15 minuten voldoende is voor de aanmaak
van vitamine D. Inmiddels hebben laboratoriumexperimenten ook aangetoond dat
vitamine D de deling van bepaalde cellen (in bijvoorbeeld de darmwand) kan
beïnvloeden en de groei van sommige kankercellen kan remmen.
Deze ontwikkelingen hebben tot nieuwe vragen geleid. Wat weten wetenschappers
precies over de relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D? Welke conclusies
zijn hieruit te trekken voor ons zongedrag? Om hierop antwoord te kunnen geven
formeerde de Signaleringscommissie Kanker (SCK) van KWF Kankerbestrijding de
werkgroep ‘Relatie kanker, zonlicht en vitamine D’. Die heeft verschillende, eerder
gepubliceerde onderzoeken (van de periode 1960 tot 2009) tegen het licht gehouden,
zoals klimatologische, epidemiologische en experimentele studies. Ze zijn naast
elkaar gelegd, op zoek naar de vraag welke (nieuwe) verbanden er waren te leggen en
wat mogelijk daarvan de oorzaken waren. Dit rapport is hiervan het resultaat.
Bevindingen
Zeven bevindingen zijn het resultaat. Soms meent de werkgroep dat er ‘voldoende
bewijs’ bestaat voor een oorzakelijk verband. Maar dit betekent niet dat er met
absolute zekerheid over zo’n verband kan worden gesproken. Ook andere,
onbekende factoren kunnen een rol spelen. Daarnaast spreekt de werkgroep soms
van ‘aanwijzingen’: weliswaar ondersteunen de gegevens een oorzakelijk verband,
maar in mindere mate. Bijvoorbeeld vanwege tegenstrijdige resultaten of omdat
andere factoren mogelijk nog een rol spelen. Ten slotte, bij ‘onvoldoende bewijs’ zou
het niet mogelijk zijn verbanden te leggen tussen de resultaten van zonblootstelling
of vitamine D-status en een bepaalde vorm van kanker.
Samenvatting voor de leek
12
De eerste bevinding luidt dat er een verband blijkt te bestaan tussen enerzijds een •
hogere blootstelling aan zonnestraling en anderzijds een lagere kans op het
optreden van darm-, prostaat- en borstkanker en van het non-Hodgkin-lymfoom
én op overlijden aan darm-, prostaat- en borstkanker. Laboratoriumexperimenten
tonen aan dat deze vormen van kanker kunnen worden geremd door een hoge
vitamine D-status. Hierdoor zou je kunnen zeggen dat er een gunstige invloed is
van zonblootstelling, als voornaamste bron van vitamine D. Daarom spreekt de
werkgroep hier van een ‘aanwijzing’.
Als tweede bevinding noemt de werkgroep een waargenomen verlaagd risico op •
darmkanker bij mensen met hoge vitamine D-spiegels in het bloed. Hier bestaat
voldoende bewijs om een oorzakelijk verband te kunnen leggen. Dit in
tegenstelling tot het innemen van vitamine D-suppletie: dan is het bewijs
onvoldoende dat dit de kans op darmkanker verlaagt. Toch zou er van enig effect
sprake kúnnen zijn, omdat de uitgevoerde studies te klein waren of de vitamine
D-doses te laag.
Een derde bevinding is dat mensen in Nederland voor een belangrijk deel van hun •
vitamine D-behoefte aangewezen zijn op blootstelling aan zonnestraling. De UV-
straling ervan is verantwoordelijk voor de vorming van vitamine D. Een
kortdurende blootstelling van een groter huidoppervlak geniet de voorkeur boven
een lange blootstelling van een beperkt huidoppervlak. Dit is namelijk beter voor
een efficiënte vitamine D-productie én het verkleint de kans op zonverbranding.
Vierde bevinding is dat niet nauwkeurig is te zeggen hoevéél vitamine D er wordt •
gevormd bij een bepaalde zonsterkte en blootstelling van een bepaalde
hoeveelheid huid. Dit varieert per persoon, per huidtype en per hoeveelheid
blootgestelde huid. Maar naar schatting is voor de blanke huid ongeveer 15 tot 30
minuten blootstelling voldoende, in de zomer, rond het middaguur. Of deze
blootstelling voldoende is voor een beschermend effect op kanker is niet bekend.
Normaal gebruik van antizonnebrandcrèmes in de zomer blijkt geen wezenlijk
effect te hebben op de vitamine D-status. De vitamine D-spiegels in het bloed
variëren ook in Nederland met de seizoenen. Ze zijn aan het eind van de winter het
laagst, als gevolg van een gebrek aan UV-straling in het zonlicht.
Ten vijfde meent de werkgroep dat bepaalde bevolkingsgroepen extra risico lopen •
op het ontstaan van een vitamine D-tekort, omdat zij te weinig aan de zon
worden blootgesteld. Dit is onder meer het geval bij mensen met een donkere
(gepigmen teerde) huid en bij ouderen. Ook lichaamsbedekkende kleding kan van
invloed zijn, evenals het te weinig of niet buiten komen.
Een zesde bevinding: zonnestraling, met name het UV daarin, is de belangrijkste •
omgevingsrisicofactor voor huidkanker; de werkgroep spreekt hier van
‘voldoende bewijs’.
Laatste bevinding: in het algemeen geldt dat overmatige blootstelling aan de zon •
die tot zonverbranding leidt, alleen maar nadelen heeft voor de gezondheid.
Invloed op vorming kankercellenLanger was al bekend dat blootstelling aan de zon nadelige én gunstige
gezondheidseffecten kan hebben. Daar komen nu aanwijzingen bij voor een
gunstige invloed op het optreden van en de sterfte aan de hierboven al genoemde
vormen van kanker. Geregelde zonblootstelling zou de kans op deze vormen van
kanker kunnen verkleinen. Hoewel dit niet vaststaat, mag worden aangenomen
dat vitamine D hierbij een rol speelt. Het lijkt daarom realistisch - én in
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
13
overeenstemming met de huidige wetenschappelijke kennis - te adviseren dat het
lichaam adequaat van vitamine D wordt voorzien door onder andere een geregelde,
matige blootstelling aan de zon. Overmatig zonnebaden met verbranding als
gevolg moet worden vermeden, omdat dit kan leiden tot melanomen en
basaalcelcarcinomen; bij geregelde, matige zonblootstelling hoeft van dit risico
geen sprake te zijn.
AanbevelingenOp grond van de 7 genoemde bevindingen doet de werkgroep 3 aanbevelingen. Zij
weegt hierbij het negatieve gevolg (optreden van huidkanker) af tegen het gunstige
gevolg (vorming van vitamine D en mogelijk terugdringen van verschillende
kankervormen).
Allereerst moet zonverbranding worden vermeden en wordt langdurig zonnebaden
afgeraden. Bij een verwachte langdurige blootstelling is het gebruik van
antizonnebrandmiddelen op onbedekte huiddelen sterk aan te bevelen.
Een tweede aanbeveling: geregelde, matige blootstelling aan zonnestraling is
gewenst om in de vitamine D-behoefte te voorzien. Dit draagt bovendien mogelijk
bij aan het terugdringen van diverse vormen van kanker. De gemiddelde, blanke
inwoner van Nederland lijkt in de zomer voldoende vitamine D aan te maken.
Hiertoe volstaat een 15 tot 30 minuten durend verblijf in de zomerzon, tussen
12.00 uur en 15.00 uur als hoofd, handen en onderarmen onbedekt zijn. Is meer
huid blootgesteld, dan volstaat minder tijd.
De derde aanbeveling luidt: aanvullende maatregelen zijn nodig voor mensen met
een donkere huid, mensen met een huid die niet of nauwelijks aan de zon wordt
blootgesteld of voor oudere mensen. Deze groepen doen er verstandig aan de
blootstelling aan de zon te verhogen. Ook zouden zij in de vitamine D-behoefte
kunnen voorzien door gebruik van supplementen volgens de richtlijnen van de
Gezondheidsraad uit 2008.
Samenvatting voor de leek
14 De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
15
Samenvatting‘Verstandig zonnen’-campagnes van KWF Kankerbestrijding zijn er tot op heden op
gericht de bevolking ertoe te bewegen de blootstelling aan de zon te beperken, om
zo de gestage toename van huidkanker tegen te gaan. Daartoe wordt geadviseerd
om niet tussen 12.00 uur en 15.00 uur te zonnebaden, niet te verbranden en bij
langdurige blootstelling zonbeschermingsmaatregelen te nemen. Hierbij is vanaf
het begin erkend dat het volledig mijden van zonblootstelling onpraktisch en
onwenselijk is. In het bijzonder omdat de huid aangepast moet blijven aan de
ultraviolette (UV-)straling van de zon en omdat de vitamine D-productie in de huid
onder invloed van UV-straling onze belangrijkste bron is om te voorzien in onze
vitamine D-behoefte. Daarom adviseert KWF Kankerbestrijding thans een dagelijkse
blootstelling van hoofd en handen aan de zomerzon gedurende zo’n 15 minuten. Dit
advies is gebaseerd op een aanbeveling van de Gezondheidsraad uit 1994.
Het onderzoek naar de gezondheidseffecten van vitamine D heeft in de afgelopen
20 jaar een stormachtige ontwikkeling doorgemaakt. Uit dat onderzoek blijkt dat
vitamine D naast het al langer bekende belang voor de bothuishouding en
spierfunctie, ook een rol speelt in veel andere processen in ons lichaam.
Laboratoriumexperimenten hebben aangetoond dat vitamine D de deling van cellen
kan beïnvloeden en de groei van kankercellen kan remmen. De toename van de
incidentie van en de sterfte aan diverse vormen van kanker met de geografische
breedtegraad wordt daarom wel toegeschreven aan blootstelling aan UV-straling.
De vraagstellingDeze ontwikkelingen leidden tot de vraag: wat is er wetenschappelijk bekend over
de relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D en welke conclusies voor
zongedrag kunnen op basis hiervan worden getrokken?
De aanpakEen werkgroep van de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding
heeft ter beantwoording van deze vragen publicaties van wetenschappelijk
onderzoek naar de relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D systematisch
verzameld en beoordeeld. Centraal daarbij stonden publicaties over ‘observationeel’
epidemiologisch onderzoek. Bij het interpreteren van deze gegevens heeft de
werkgroep ook andere vormen van onderzoek betrokken om een mogelijke
oorzakelijkheid in de gevonden verbanden te kunnen vaststellen. Te weten:
resultaten van interventieonderzoek waarbij mensen extra vitamine D toegediend
kregen, en resultaten van laboratoriumonderzoek met lichaamscellen, proefdieren
en proefpersonen.
Hieronder vat de werkgroep haar bevindingen samen in termen van ‘voldoende
bewijs’, ‘aanwijzingen’ en ‘onvoldoende bewijs’. ‘Voldoende bewijs’ betekent dat op
grond van consistente epidemiologische en experimentele gegevens een oorzakelijk
verband in de rede ligt, bijvoorbeeld, voor een beschermende invloed van vitamine D
op een bepaalde vorm van kanker. Het betekent echter geen absolute zekerheid over
zo’n verband; andere onbekende factoren zouden een rol kunnen spelen.
Bij ‘aanwijzingen’ ondersteunen de gegevens wel een oorzakelijk verband, maar in
Samenvatting
16
mindere mate, bijvoorbeeld vanwege hun beperkte omvang of vanwege
tegenstrijdigheden. Andere, niet goed bekende factoren zouden een hoofdrol
kunnen spelen. Bij ‘onvoldoende bewijs’ meent de werkgroep dat de resultaten van
het wetenschappelijk onderzoek geen uitspraken over verbanden tussen
zonblootstelling of vitamine D-status en een bepaalde vorm van kanker
mogelijk maken.
Om aanbevelingen voor de bevolking in Nederland te kunnen doen is ook gekeken
naar wat er bekend is over zonblootstelling en over de vitamine D-status van de
Nederlandse bevolking.
BevindingenBij groepen mensen is een verband waargenomen tussen een hogere blootstelling •
aan zonnestraling en zowel een lagere kans op het optreden van darm-, prostaat-
en borstkanker en van het non-Hodgkin-lymfoom als een lagere kans op overlijden
aan darm-, prostaat- en borstkanker. De werkgroep meent dat deze resultaten
tezamen met de bevindingen uit andere onderzoek ‘aanwijzingen’ leveren voor een
oorzakelijk verband. Laboratoriumexperimenten tonen aan dat deze vormen van
kanker worden geremd door een hoge vitamine D-status en maken dus een
gunstige invloed van zonblootstelling, als voornaamste bron van vitamine D,
plausibel.
Bij mensen met hoge vitamine D-spiegels (meer dan 80 nanomol per liter) in het •
bloed (serum) is een verlaagd optreden van darmkanker waargenomen. De
resultaten van laboratoriumproeven die een beschermend effect van vitamine D
op het ontstaan van darmkanker laten zien, maken het risicoverlagend effect van
hoge vitamine D-spiegels voor darmkanker in hoge mate plausibel. De werkgroep
meent dat de resultaten ‘voldoende bewijs’ vormen voor een oorzakelijk verband.
Er is onvoldoende bewijs dat vitamine D-suppletie de kans op het optreden van
darmkanker verlaagt.
Mensen in Nederland zijn voor een belangrijk deel van hun vitamine D-behoefte •
aangewezen op blootstelling aan zonnestraling. De UV-straling van de zon, die
zonverbranding en huidkanker kan veroorzaken, is ook verantwoordelijk voor de
vorming van vitamine D. Blootstelling als de zon hoog aan de hemel staat (tussen
12.00 uur en 15.00 uur) is voor dat laatste het meest effectief. Aangezien er meer
vitamine D gevormd wordt naarmate meer huid wordt blootgesteld, valt een
kortdurende blootstelling van een groter huidoppervlak te prefereren boven een
lange blootstelling van een beperkt huidoppervlak. Met een kortere blootstelling
is de kans op zonverbranding minder.
Hoeveel vitamine D er wordt gevormd bij een bepaalde zonsterkte, en •
blootstelling van een bepaalde hoeveelheid huid, is niet nauwkeurig bekend. Maar
bij een dagelijkse blootstelling van alleen hoofd, handen en onderarmen in de
zomer rond het middaguur (12.00 uur tot 15.00 uur) is voor een blanke persoon
in Nederland naar schatting zo’n 15 tot 30 minuten zon al voldoende voor een
gezonde botstofwisseling. Kortere tijden volstaan als er meer huid wordt
blootgesteld. Of deze blootstelling voldoende is voor een beschermend effect op
kanker is niet bekend. Normaal gebruik van antizonnebrandcrèmes in de zomer
blijkt geen wezenlijk effect te hebben op de vitamine D-status. De vitamine
D-spiegels in het bloed variëren ook in Nederland met de seizoenen en zijn aan het
eind van de winter het laagst. Dit valt toe te schrijven aan onvoldoende UV in de
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
17
zonnestraling gedurende de winter. Of dit tekort in de winter van invloed is op het
optreden van kanker is onbekend.
Bepaalde bevolkingsgroepen lopen extra risico op het ontstaan van een vitamine •
D-tekort, omdat zij te weinig aan de zon worden blootgesteld. Dit is onder meer
het geval bij mensen met een donkere (gepigmenteerde) huid. De productie van
vitamine D in de huid onder invloed van zonnestraling vermindert namelijk door
de pigmentatie van de huid. Andere risicogroepen zijn mensen die vrijwel volledig
lichaamsbedekkende kleding dragen en mensen die om uiteenlopende redenen
weinig of niet buiten komen. Omdat de productie van vitamine D afneemt met de
leeftijd, is er ook bij ouderen een verhoogd risico op het ontstaan van een vitamine
D-tekort, zeker ook omdat een deel van hen niet vaak meer buitenshuis komt.
Zonnestraling, met name het UV daarin, is de belangrijkste omgevingsrisicofactor •
voor huidkanker; de werkgroep spreekt hier van ‘voldoende bewijs’. Twee
blootstellingspatronen zijn daarbij te onderscheiden: onregelmatige, overmatige
blootstelling - leidend tot zonverbranding - die in verband lijkt te staan met het
ontstaan van huidmelanomen en basaalcelcarcinomen, en geregelde (chronische)
blootstelling, die samenhangt met het ontstaan van zowel plaveiselcel- als
basaalcelcarcinomen.
In het algemeen geldt dat overmatige blootstelling aan de zon die tot •
zonverbranding leidt, alleen maar nadelen heeft voor de gezondheid.
Overwegingen rondom preventie van kanker Blootstelling aan de zon kan dus tegelijk een nadelig en een gunstig effect op de
gezondheid hebben. Huidverbranding en huidkanker zijn reeds geruime tijd
bekende voorbeelden van het eerste en de vorming van vitamine D, belangrijk voor
de botstofwisseling, een voorbeeld van het tweede. Daar komen nu aanwijzingen
bij voor een gunstige invloed op het optreden van en de sterfte aan bepaalde vormen
van kanker. Dat is zeker niet onbelangrijk, daar in Nederland jaarlijks enkele
tienduizenden mensen een nieuwe kwaadaardige darm-, prostaat- of borsttumor of
non-Hodgkin-lymfoom krijgen, van wie ongeveer een derde aan de tumor overlijdt.
Geregelde zonblootstelling zou de kans op deze vormen van kanker kunnen
verkleinen. Hoewel dit niet vaststaat, is het plausibel dat vitamine D hierbij een rol
speelt. Daarom lijkt een benadering waarbij het lichaam mede door geregelde,
matige blootstelling aan de zon adequaat van vitamine D wordt voorzien in
overeenstemming met de huidige wetenschappelijke kennis. Overmatige
blootstelling aan de zon met verbranding als gevolg moet daarbij worden vermeden,
gezien de relatie met het optreden van melanomen en basaalcelcarcinomen. De
werkgroep meent dat regelmatige zonblootstelling die bijdraagt aan een voldoende
vitamine D-voorziening, niet hoeft te leiden tot een betekenisvolle verhoging van
het risico op een plaveiselcelcarcinoom. Zij tekent daarbij aan dat het aantal nieuwe
gevallen van huidkanker per jaar in Nederland weliswaar enkele tienduizenden
bedraagt, maar dat de sterfte niet boven een procent daarvan uitkomt en vooral
voor rekening komt van het kwaadaardige melanoom van huid.
Samenvatting
18
Aanbevelingen Op grond van resultaten van wetenschappelijk onderzoek komt de werkgroep tot de
onderstaande conclusies voor ‘verstandig zonnen’ door de bevolking in Nederland.
Als uitgangspunt heeft zij gekozen voor een volksgezondheidsperspectief waarbij de
nadelige invloed van zonblootstelling (optreden van huidkanker) moet worden
afgewogen tegen de voordelige invloed van zonblootstelling (vorming vitamine D,
mogelijk terugdringen van diverse vormen van kanker).
Zonverbranding moet vermeden worden. Het is schadelijk voor de huid en hangt •
samen met een verhoogd risico op huidmelanomen. Verder is een overmatige
blootstelling aan de zon geassocieerd met een grotere kans op alle vormen van
huidkanker. Langdurig zonnebaden moet daarom worden afgeraden. Bij een
verwachte langdurige blootstelling van de normaal beklede huid - bijvoorbeeld bij
buitensporten of andere recreatieve of beroepsmatige activiteiten in de open
lucht - is het gebruik van antizonnebrandmiddelen sterk aan te bevelen.
Geregelde, matige blootstelling aan zonnestraling is gewenst om te voorzien in de •
vitamine D-behoefte en vanwege de mogelijke bijdrage van zonnestraling aan het
terugdringen van diverse vormen van kanker. Zoals hierboven aangegeven, zijn op
basis van de huidige wetenschappelijke stand van zaken precieze richtlijnen niet
te geven over wat wenselijk is in verband met het kankerrisico. Wel acht de
werkgroep het plausibel dat het mede door zonblootstelling in stand houden van
een adequate vitamine D-status voor de botstofwisseling ook gezondheidswinst
oplevert bij het voorkomen van andere vormen van kanker dan huidkanker. De
zomerse vitamine D-spiegels lijken volgens de huidige inzichten bij de
meerderheid van de blanke mensen in Nederland adequaat. In de zomer kan men
in Nederland eenvoudig in de vitamine D-behoefte voorzien door bijvoorbeeld een
wandeling in de zon - blootshoofds en met onbedekte handen en onderarmen -
tussen 12.00 uur en 15.00 uur gedurende 15 tot 30 minuten.
Voor mensen met een donkere huid, mensen waarvan de huid niet of nauwelijks •
aan de zon wordt blootgesteld en oudere mensen zijn aanvullende maatregelen
nodig. Deze groepen zouden er verstandig aan doen om de blootstelling aan de
zon te verhogen. Ook zouden zij in de vitamine D-behoefte kunnen voorzien door
gebruik van supplementen volgens de richtlijnen van de Gezondheidsraad uit
2008.
Conclusies van dit rapport (samengevat)Straling van de zon draagt bij aan de vorming van vitamine D in de huid. Daardoor •
blijft de botstofwisseling op peil.
De resultaten van wetenschappelijk onderzoek onder groepen mensen en •
onderzoek in het laboratorium geven indicaties dat het optreden van en de sterfte
aan diverse vormen van kanker anders dan huidkanker door zonblootstelling
wordt tegengegaan.
Vermoedelijk speelt de vorming van vitamine D daarbij een rol. Voor diverse •
vormen van kanker is gevonden dat hoge niveaus van vitamine D in het lichaam
gepaard gaan met een lager risico op kanker.
De aanwijzingen zijn het sterkst voor darm-, prostaat- en borstkanker en het •
non-Hodgkin-lymfoom.
De werkgroep beveelt daarom aan om de zomerzon niet volledig te mijden. •
Geregelde blootstelling van hoofd, armen en onderarmen door mensen in
Nederland met een blanke huid aan de zon gedurende 15 tot 30 minuten rond het
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
19
middaguur (12.00 uur - 15.00 uur) is een goede zaak, in elk geval voor het op peil
houden van de botstofwisseling en mogelijk ook voor het tegengaan van diverse
vormen van kanker.
Uitgebreid en langdurig zonnebaden is onverstandig vanwege het risico op •
huidkanker.
Mensen met een donkere huid, mensen die vrijwel volledig lichaamsbedekkende •
kleding dragen en mensen die heel weinig buiten komen kunnen niet in voldoende
mate in hun vitamine D-behoefte voorzien door blootstelling aan de zon. Veel
oudere mensen vallen in de groep van mensen die niet vaak buiten komen.
Samenvatting
20 De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
21
SummaryThe ‘Sun Smart’ campaigns launched by the Dutch Cancer Society aim to curb the
steady rise in cases of skin cancer by urging people to moderate their exposure to
the sun. People are advised to stay out of the sun between 12.00 and 15.00, to avoid
sunburn, and to use solar protection if they are exposed to the sun for longer
periods. It was acknowledged from the start, however, that avoiding the sun
completely is both impractical and undesirable, both because the skin needs to
remain accustomed to ultraviolet (UV) radiation from the sun and because vitamin
D production in the skin occurs as a result of exposure to UV radiation. Vitamin D
production in the skin due to UV radiation is our most important source of vitamin
D. The Dutch Cancer Society therefore currently advises daily exposure of the head
and hands to the summer sun for about 15 minutes. This advice is based on a
recommendation by the Dutch Health Council from 1994.
An increasing amount of research on the health effects of vitamin D has been
conducted over the past twenty years. In addition to its well-known importance to
bone metabolism and muscle function, vitamin D has been found to play a role in
many other bodily processes. Laboratory experiments have shown that vitamin D
can regulate cell proliferation and impair growth of cancer cells. Increases in
incidence of and mortality from various types of cancer with increasing latitude are
therefore attributed by some researchers to a decrease in ambient UV.
The ensuing questionsThese developments lead us to the question of what is known scientifically about
the relationship between cancer, solar radiation and vitamin D? And what
conclusions can be drawn regarding the most desirable sun exposure behaviour?
The approachA working group convened by the Signalling Committee Cancer of the Dutch Cancer
Society was asked to address these questions. To this end, the working group
undertook a systemic examination of scientific papers on the subject of the
relationship between cancer, solar radiation and vitamin D. Papers on
‘observational’ epidemiologic research were particularly important. But when
interpreting the data, the working group also considered relevant additional
research to ascertain possible causality in the epidemiologic relationships that were
found. More specifically, the working group included results of intervention studies
in which people were given vitamin D supplements, and results of laboratory
experiments on human cells, animals and volunteers.
The working group categorizes its findings in terms of ‘sufficient evidence’,
‘indications’ and ‘insufficient evidence’ below. ‘Sufficient evidence’ applies if there is
consistent epidemiological and experimental data to substantiate a causal
relationship – between vitamin D levels and the risk of a certain type of cancer, for
example. There is, however, no absolute certainty about the causality and other
unknown factors may play a role. In the category of ‘indications’, there is some data
to support causality, but to a lesser extent – because the data is limited or
contradictory, for example. Other, less familiar factors may play a major role here. In
cases of ‘insufficient evidence’, the scientific data does not allow any conclusion to
Summary
22
be drawn on the relationship between solar exposure or vitamin D status and a
certain type of cancer.
In order to be able to make recommendations for the population of the Netherlands,
the working group also looked specifically at what is known about exposure to the
sun and vitamin D statuses in the Dutch population.
FindingsA higher level of exposure to the sun has been found to be related to a reduced •
chance of contracting cancer of the colon, prostate, and breast and non-Hodgkin
lymphoma, as well as to a reduced mortality in cases of cancer of the colon,
prostate and breast. The working group concludes that these results, in
combination with other relevant scientific data, constitute an ‘indication’ of a
causal relationship. Laboratory experiments have shown that these types of cancer
are impaired by high vitamin D levels and it is thus plausible that sun exposure, as
the main source of vitamin D, has a beneficial effect.
Among people with high serum levels of vitamin D (over 80 nanomols per litre), •
fewer cases of colon cancer were observed. Laboratory experiments have shown
that vitamin D has a protective effect against the development of colon cancer, so
it is highly plausible that high levels of vitamin D reduce the risk of colon cancer.
The working group believes that these results constitute ‘sufficient evidence’ of a
causal relationship. There is, however, ‘insufficient evidence’ that vitamin D
supplements reduce the risk of colon cancer.
People in the Netherlands depend to a large extent on sunlight for their vitamin D. •
The UV radiation in sunlight that causes sunburn and skin cancer is also necessary
for the formation of vitamin D in our skin. Exposure is the most effective when the
sun is high in the sky (at solar noon). The more skin is exposed, the more vitamin D
is formed, so exposing a large area of skin is preferable to exposing a small area of
skin for a longer period: brief exposure lowers the chance of sunburn.
How much vitamin D is formed under various conditions of sun exposure is not •
well understood, but it is estimated that in the Netherlands exposing the hands,
forearms and face for 15 – 30 minutes per day between 12:00 and 15:00 in summer
is sufficient for a fair- skinned person to maintain good bone health. Exposure may
be shorter if more skin is exposed. It is not known whether such exposure is
adequate to offer protection against cancer. Normal use of sunscreens in summer
appears to have no appreciable effect on vitamin D status. The levels of vitamin D
in the blood vary by season in the Netherlands. The lowest levels occur at the end
of the winter, which is attributable to a lack of solar UV radiation during the
winter. Whether this winter-time deficit has an effect on cancer risk is not known.
Certain groups of people run an increased risk of vitamin D deficiency because of •
too little exposure to the sun. This is the case with people with dark (pigmented)
skin, for instance. The production of vitamin D in the skin by sunlight is lowered by
the pigmentation in the skin. Other high-risk groups are people who wear
clothing that covers their entire body, and people who for various reasons spend
little or no time outdoors. Because vitamin D production decreases with age, the
elderly run an increased risk of vitamin D deficiency, certainly those who remain
indoors most of the time.
Sunlight, and UV radiation specifically, is the most important environmental risk •
factor for skin cancer. Here, the task group found that there is ‘sufficient evidence’
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
23
of causality. Two patterns of exposure are to be distinguished: intermittent
overexposure – resulting in sunburns – which appear to be related to the
development of skin melanoma and basal cell carcinomas, and regular (chronic)
exposure which is related to the development of both squamous and basal cell
carcinomas.
In general, excessive exposure to the sun that causes sunburn is deleterious and in •
no way beneficial to health.
Cancer-prevention considerationsExposure to the sun thus has both adverse and beneficial health effects. Sunburn and
skin cancer are well-known examples of the former and the production of vitamin D
is an example of the latter. In addition to its importance to bone health, there are
indications that vitamin D also has a beneficial effect on the occurrence and
mortality rates of certain types of cancer, in particular colon, prostate and breast
cancer and non-Hodgkin lymphoma. This is potentially very significant because tens
of thousands of people contract these cancers each year in the Netherlands, and
about one third of these cases are fatal. Regular exposure to the sun may reduce the
chance of contracting these types of cancer. Though not entirely certain, it is
plausible that vitamin D plays a role in this. The importance of supplying the body
with adequate vitamin D, partly through regular moderate exposure to the sun,
would concur with current scientific knowledge. Excessive exposure to the sun
resulting in sunburn should be avoided because of the risk of melanoma and basal
cell carcinoma. The working group asserts that regular exposure to the sun
contributes to an adequate supply of vitamin D and does not necessarily result in an
appreciable increase in the risk of squamous cell carcinomas. In this regard, the
working group notes that although there are tens of thousands of new cases of skin
cancer in the Netherlands annually, the mortality rate is less than one percent which
is mainly due to melanomas.
RecommendationsOn the basis of the results of scientific research, the working group has arrived at
the conclusions set out below concerning adequate levels of exposure to the sun
(‘Sun Smart’) for people in the Netherlands. As a starting point, the working group
has chosen a public health perspective in which the adverse effects of sun exposure
(the occurrence of skin cancer) should be weighed against the favourable effects (the
production of vitamin D, possibly reducing various types of cancer).
Sunburn should be avoided. It is damaging to the skin and closely related to an •
increased risk of skin melanomas. Furthermore, excessive exposure to the sun is
associated with an increased risk of skin cancer in general. Sunbathing for long
periods of time should therefore be advised against. The use of sunscreen is
strongly recommended for the prolonged exposure of skin which is usually covered
– for example, when engaging in outdoor sports or other recreational or
professional activities outdoors.
Regular, moderate exposure to solar radiation is necessary for an adequate supply •
of vitamin D, and possibly for the reduction of various types of cancer. It is difficult
to give more precise guidelines on what is advisable with regard to the risk of
cancer on the basis of current scientific knowledge. The working group does,
however, consider it plausible that maintaining a vitamin D status that is
adequate for bone health, partly by exposure to the sun, also provides health
Summary
24
benefits by preventing other forms of cancer than skin cancer. Vitamin D levels
during the summer appear to be adequate for the majority of white people in the
Netherlands, according to current perceptions. In the summer, it is easy for people
in the Netherlands to maintain adequate levels of vitamin D, for example by
walking in the sunshine bareheaded and with hands and forearms exposed
between 12.00 and 15.00 for 15 – 30 minutes.
For people with dark skin, people whose skin is rarely or never exposed to sunlight, •
and for elderly people, additional measures are necessary. It would be advisable for
these people to increase their exposure to the sun, and they could also use vitamin
D supplements following the guidelines of the Dutch Health Council from 2008.
The conclusions of this report (summary)Solar radiation contributes to the formation of vitamin D in the skin. This •
maintains bone health.
The results of scientific research among groups of people and laboratory research •
give indications that the risk of contracting and dying from various types of cancer
other than skin cancer is reduced by solar radiation.
It is probable that the production of vitamin D plays a role in this risk reduction. •
For various types of cancer it was found that high levels of vitamin D in the body
are associated with a lower risk of cancer.
The indications are strongest for colon, prostate and breast cancer and non-•
Hodgkin lymphoma.
The working group does not therefore recommend avoiding the sun completely •
during the summer. Regular exposure to the sun of the head, hands and forearms
for 15 to 30 minutes during the early afternoon (between 12.00 and 15.00) is
advisable for people in the Netherlands with a fair skin in order to maintain bone
metabolism and possibly also to help prevent various types of cancer.
Sunbathing extensively and for long periods is unwise because of the risk of skin •
cancer.
People with dark skin, people who wear clothes that cover most parts of their •
body, and people who do not go outside very often cannot produce sufficient
vitamin D through exposure to the sun. Many elderly people are among those who
do not often go outdoors.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
25 Summary
26 De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
27
1 InleidingEen witte huid was tot ver in de negentiende eeuw een teken van status en rijkdom.
Dat gold vooral voor de modebewuste adel en gegoede burgerij in het Westen.
Alleen het werkvolk buiten had een bruine huid1-4. Die afkeer van een gebruinde huid
is in de loop van de twintigste eeuw drastisch omgeslagen. Tegenwoordig staat een
bruine huid symbool voor een welvarend en gezond leven (een ‘gezond kleurtje’) en
beschouwen veel mensen ‘zonnen’ als een aangename vorm van ontspanning. Met
die kentering is de blootstelling aan zonnestraling sterk toegenomen.
1.1 Blootstelling aan zonnestraling en huidkanker
In de eerste helft van de twintigste eeuw werd duidelijk dat er een directe relatie
bestaat tussen de ultraviolette (UV-)straling van de zon en het ontstaan van
huidkanker2-4. Op basis van wetenschappelijke gegevens wordt nu algemeen
aangenomen dat blootstelling aan zonnestraling een van de belangrijkste
oorzakelijke factoren is bij het ontstaan van huidkanker.
Voorlichting over zongedragSinds de jaren zestig van de twintigste eeuw zijn voorlichtingscampagnes gevoerd
om mensen te bewegen hun zongedrag te matigen. De campagnes vonden hun
oorsprong in Australië en de Verenigde Staten, waar huidkanker zeer veel voorkomt
onder het blanke deel van de bevolking. Ze ontmoedigden elke vorm van blootstelling
aan de zon, in het bijzonder zonnebaden. In navolging hiervan kwam ook in
West-Europa de voorlichting op gang. In Nederland is KWF Kankerbestrijding actief
op dit gebied. De eerste zoncampagne van KWF Kankerbestrijding dateert van eind
jaren tachtig.
De campagnes van KWF Kankerbestrijding beogen de gestage toename van
huidkanker in Nederland5 tegen te gaan. Flyers bij onder meer reisbureaus,
zonnestudio’s en artsen en berichten in de media attenderen het publiek op het
risico van overdadige blootstelling aan de zon. Vooral zonnebaden tussen 12.00 uur
en 15.00 uur wordt ontraden. Ook wordt erop gewezen dat verbranden uiterst slecht
is. Bij langdurige blootstelling dient men zonbeschermingsmaatregelen te nemen6.
Vitamine D-behoefteBelangrijk uitgangspunt bij het bepalen van de centrale campagneboodschap was
voor KWF Kankerbestrijding steeds dat veel Nederlanders zonnestraling aangenaam
vinden. Een advies om de zon strikt te mijden zou ongeloofwaardig en onrealistisch
zijn; vandaar de keuze voor het credo ‘zon verstandig’. Het volledig mijden van
zonblootstelling heeft bovendien keerzijden. De huid moet bij voorkeur immers
aangepast blijven aan de UV-straling van de zon. Verder draagt UV-straling van de
zon in belangrijke mate bij aan het voorzien in onze vitamine D-behoefte. Vitamine
D speelt een essentiële rol bij de botstofwisseling. In haar huidige aanbeveling voor
de zonblootstelling die nodig is om in de vitamine D-behoefte te voorzien, volgt
KWF Kankerbestrijding het advies van de Gezondheidsraad uit 1994. Dat merkte een
dagelijkse blootstelling van hoofd en handen aan de middagzon gedurende
ongeveer 15 minuten aan als voldoende7.
Inleiding
28
1.2 Betekenis van vitamine D voor het optreden en het beloop van kanker
In de Verenigde Staten werd meer dan 60 jaar geleden voor het eerst een relatie
tussen zonexpositie en verminderde kankermortaliteit beschreven8. In 1980
formuleerden de gebroeders Garland de hypothese dat vitamine D een
beschermende factor zou kunnen zijn bij het ontstaan van colonkanker9,10.
Vervolgens werden steeds meer resultaten gepubliceerd van observationeel
onderzoek naar de relatie tussen een aantal vormen van kanker van de inwendige
organen en zonlicht en vitamine D.
In de laatste decennia heeft het onderzoek naar de biologische effecten van vitamine
D een grote vlucht genomen. Daaruit blijkt dat, naast het belang voor de
bothuishouding, vitamine D ook een rol speelt in vele andere processen in ons
lichaam. De vitamine D-productie in de huid onder invloed van UV-straling van de
zon wordt daarbij gezien als een mogelijk mechanisme voor een preventief effect
van zonblootstelling op het optreden van andere vormen van kanker dan
huidkanker11.
1.3 Dit rapport
In dit rapport bespreekt een werkgroep van de Signaleringscommissie Kanker
van KWF Kankerbestrijding de huidige inzichten over de relatie tussen kanker,
zonnestraling en vitamine D. Vervolgens heeft de werkgroep bekeken welke
gevolgtrekkingen voor zongedrag hieruit kunnen worden afgeleid.
Oorzakelijk verband of associatieDe hoofdvraag waarvoor de werkgroep zich zag gesteld, luidt: wat is er
wetenschappelijk bekend over de relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine
D, en welke conclusies voor zongedrag kunnen op basis hiervan worden getrokken?
Het probleem hierbij is dat de waarnemingen bij de mens zich voornamelijk
beperken tot het al dan niet bestaan van associaties tussen blootstelling aan de zon,
dan wel de inname of status van vitamine D en het optreden van of de sterfte aan
kanker. Zo het al zo is dat in verscheidene onderzoeken een consistent verband
gevonden wordt, dan blijft nog de vraag of zonnestraling of vitamine D de oorzaak
is, dan wel dat de associatie zijn oorsprong vindt in een achterliggende, verborgen
andere oorzaak. De kwaliteit van deze studies loopt sterk uiteen.
Een interventiestudie waarin op gecontroleerde wijze een groep wordt blootgesteld
aan een bepaalde mate van zonlicht terwijl een andere groep niet aan zonlicht
wordt blootgesteld, zou het ultieme bewijs leveren of er al dan niet een oorzakelijk
verband bestaat met de tumoren die vervolgens ontstaan. Maar dit type onderzoek
is in het geval van blootstelling aan zonlicht praktisch onuitvoerbaar.
De werkgroep kan het antwoord op de aan haar gestelde vragen dan ook alleen
formuleren in termen van plausibiliteit. Zij doet dat in het slothoofdstuk, waarbij ze
zich baseert op de uitkomsten van epidemiologisch onderzoek. Maar ze betrekt in
haar overwegingen ook de uitkomsten van laboratoriumonderzoek met cellen,
weefsels en proefdieren, experimenteel onderzoek met vrijwilligers en gegevens
over zonblootstelling.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
29
Een mogelijke rol van andere bronnen van UV-straling dan de zonZonnestraling, en in het bijzonder de UV-component daarin, speelt een rol bij de
productie van vitamine D, het ontstaan van huidkanker en mogelijk bij het
tegengaan van andere vormen van kanker. Hierboven werd daaraan al gerefereerd
en in de komende hoofdstukken wordt deze rol verder besproken. Blootstelling aan
UV-straling kan niet alleen door zonblootstelling worden verkregen, maar ook via
het gebruik van kunstmatige bronnen. Al van oudsher is daar sprake van geweest
om het ‘zontekort’ tegen te gaan en ook als therapie bij infectieziekten, zelfs zonder
dat de effectiviteit van zo’n therapie was vastgesteld1-4. De vraag laat zich dan ook
stellen in hoeverre bijvoorbeeld het gebruik van zonnelampen en zonnebanken
mogelijk de gezondheid kan bevorderen, dan wel benadelen12,13.
De werkgroep heeft zich niet over deze vraag gebogen en gaat dus niet in op de
betekenis en de voor- en nadelen van het gebruik van zonnelampen en
zonnebanken[a]. De reden is dat dit nadere studie van een diversiteit aan gegevens
en overwegingen had betekend. De bedoelde additionele informatie heeft, behalve
op onderzoek naar gevolgen van blootstelling aan kunstmatige UV-bronnen, ook
betrekking op de aard en intensiteit van de uitgezonden straling. Die kan zeer
uiteenlopen, wat weer van invloed is op de aanbevelingen en eventueel de
restricties voor het gebruik van die bronnen14,17,18. De werkgroep meent wel dat
aan deze kwestie in vervolg op het voorliggende rapport aandacht zou moeten
worden besteed.
1.4 Leeswijzer
Tegen deze achtergrond bespreekt de werkgroep in hoofdstuk 2 eerst de productie
van vitamine D in de huid en de fysiologische rol van deze verbinding met
hormonale kenmerken. Vervolgens komt in hoofdstuk 3 de blootstelling aan
UV-straling van de zon aan bod en de productie van vitamine D in relatie tot
zonblootstelling. Met deze kennis gewapend analyseert de werkgroep in hoofdstuk
4 de epidemiologische gegevens over de blootstelling aan zonnestraling en het
optreden van en de sterfte aan diverse vormen van kanker. Ook wordt ingegaan op
het onderzoek waarin de verbanden tussen de inname van vitamine D of de vitamine
D-status en de kankerincidentie of -sterfte werden bestudeerd. Het daaropvolgende
hoofdstuk 5 laat het laboratoriumonderzoek naar de invloed van UV-straling en
vitamine D op processen die bij het ontstaan en het beloop van kanker van belang
kunnen zijn, de revue passeren. In hoofdstuk 6, ten slotte, trekt de werkgroep haar
conclusie en formuleert ze aanbevelingen die houvast kunnen bieden bij
voorlichtingscampagnes van KWF Kankerbestrijding.
[a] In 1986 heeft de Gezondheidsraad geadviseerd over het gebruik van zonnebanken en andere vormen van
bruiningsapparatuur14. Naar aanleiding van aanduiding van dit gebruik als ‘bewezen kankerverwekkend voor
de mens’ door de International Agency for Research on Cancer (IARC)15 heeft de Gezondheidsraad zijn eerdere
aanbeveling herbevestigd16. De Raad concludeert: ’Mede op grond van praktische overwegingen was en is de
opvatting van de Gezondheidsraad: zon verstandig en met mate. Een onderscheid hierbij tussen zonnebaden
en het gebruik van zonnebanken is vooralsnog niet gerechtvaardigd.’ En ook: ’Bepaalde typen zonnelampen
kunnen ook bijdragen aan de vitamine D-productie. Maar de Gezondheidsraad adviseert om dit alleen in
overleg met een arts te doen.’
Inleiding
32 De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
33
2 Biologische mechanismen van vitamine D
In dit hoofdstuk bespreekt de werkgroep de vitamine D-stofwisseling. Zij gaat in op
de rol van vitamine D bij de bothuishouding en spierfunctie en op andere effecten
van vitamine D voor zover die relevant zijn in relatie tot kanker.
2.1 Bronnen van vitamine D
Vitamine D kan worden verkregen via productie in de huid onder invloed van
UV-straling van de zon en via voeding.
2.1.1 Productie in de huidVitamine D3[a] of cholecalciferol wordt in de huid gevormd onder invloed van de
UV-straling van de zon1-6. Deze endogene synthese van vitamine D omvat een aantal
niet-enzymatische reacties (zie figuur 1). Hiervan is de eerste fotochemisch, wat
zeggen wil dat deze onder invloed van de straling verloopt. De huid bevat de
verbinding 7-dehydrocholesterol (7-DHC), waaruit cholesterol wordt gevormd onder
invloed van het enzym 7-dehydrocholesterol-delta-7-reductase. Maar 7-DHC wordt
ook provitamine D3 genoemd, omdat het in de huid UV-straling absorbeert en dan
kan overgaan in previtamine D3. Dit is een snelle reactie die in een fractie van een
seconde verloopt. Onder invloed van warmte ontstaat uit de laatstgenoemde
verbinding vitamine D3, een reactie die ook in de omgekeerde richting kan verlopen.
Deze zogenoemde isomerisatiereactie heeft een halfwaardetijd van ongeveer
2,5 uur. Bij voortgaande blootstelling aan UV-straling wint een concurrerende
reactie aan belang: de omzetting van previtamine D in de inactieve metabolieten
lumisterol en tachysterol. Dit vormt een natuurlijke rem op de hoeveelheid vitamine
D die in de huid gevormd kan worden. Het in de huid gevormde vitamine D komt in
de bloedbaan terecht en wordt gebonden aan vitamine D-bindend eiwit.
Vorming van vitamine D3 in de huid onder invloed van UV-straling van de zon wordt
in Nederland vooral bereikt in de zomermaanden, van april tot en met september.
In de winter verdwijnt door de lage stand van de zon en de lange passage van de
zonnestraling door de dampkring de meeste UV-straling uit het
zonnestralingsspectrum. In hoofdstuk 3 gaat de werkgroep nader in op de relatie
tussen UV-stralingsniveaus, blootstelling aan UV-straling van de zon en de
productie van vitamine D in de huid.
2.1.2 VoedingVoeding is een andere bron van vitamine D. Diverse voedingsmiddelen bevatten van
nature vitamine D3, in het bijzonder vette vis zoals haring, makreel, sardines en
zalm6,7. Vlees, volle melkproducten (waaronder kaas en roomboter) en eieren leveren
ook vitamine D3, maar aanzienlijk minder. Daarnaast zijn er met vitamine D3
[a] In het vervolg van dit rapport zal vrijwel steeds over ‘vitamine D’ worden gesproken. Alleen indien het nodig
is om expliciet onderscheid te maken tussen vitamine D3 of cholecalciferol en vitamine D2 of ergocalciferol
worden de toevoegingen ‘2’ of ‘3’ gebruikt.
Biologische mechanismen van vitamine D
34
Figuur 1: Omzetting van 7-dehydrocholesterol (provitamine D3) in vitamine D3 in de huid en vervolgens in de
actieve metaboliet 1,25-dihydroxyvitamine-D3 (1,25(OH)2D) gevormd in de nieren.
De ‘zonnetjes’ geven aan welke reacties in de huid onder invloed van UV-straling verlopen.
cholesterol
OH OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH OH
OH
OHOH
24 25
7,8-dehydrocholesterol
previtamine-D3
vitamine-D35,6-transvitamine D3suprasterol l en ll
lumisteroltachysterol
in de huid
in het bloed
in de lever
in de nieren
25-hydroxyvitamine-D3
24,25-dihydroxyvitamine-D3
1,25-dihydroxyvitamine-D3
uitscheiding
1
465
2 3
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
35
verrijkte voedingsmiddelen, zoals margarine, halvarine en bak- en braadproducten.
De waarden lopen sterk uiteen. Zo bevat één haring 600 tot 800 IE (15 tot 20 µg)
vitamine D3 en margarine per gram 3 IE (0,075 µg).
Volgens de Gezondheidsraad komt in Nederland een vitamine D-tekort bij
verscheidene groepen personen voor (zie paragraaf 2.5)7. Kennelijk kan het
gebruikelijke voedingspakket (naast de vorming in de huid) niet voor iedereen in de
vitamine D-behoefte voorzien. Het gebruik van vitamine D-supplementen is een
mogelijkheid om tekorten aan te vullen.
Vitamine D2 of ergocalciferol ontstaat door bestraling van planten of plantaardige
voedingsmiddelen met UV-straling. Er is een klein verschil in de zijketen tussen
vitamine D2 en vitamine D3. Mogelijk is ook de werkzaamheid van beide
verbindingen niet geheel gelijk8.
2.2 Vitamine D-stofwisseling
Zowel vitamine D3 als vitamine D2 worden in de lever gehydroxyleerd tot
25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) en vervolgens in de nier tot
1,25-dihydroxyvitamine-D (1,25(OH)2D); zie figuur 1. De meeste vitamine D in het
lichaam is voorradig in de vorm van 25(OH)D, maar deze metaboliet is niet actief5,9,10.
De actieve metaboliet 1,25(OH)2D is verantwoordelijk voor vrijwel alle werkingen van
vitamine D. De verbinding stimuleert de absorptie van calcium uit de darm en zorgt
er voor dat voldoende calcium aanwezig is voor de mineralisatie van bot, het
‘klassieke’ effect van vitamine D.
De vorming van 1,25(OH)2D wordt gestimuleerd door het parathyroïdhormoon (PTH)
en geremd door een stijgende calcium- en fosfaatspiegel. Wanneer voldoende
1,25(OH)2D voorradig is, wordt 24,25-dihydroxyvitamine-D (24,25(OH)
2D) gevormd in
de nier. Deze metaboliet wordt vervolgens verder afgebroken. Het fysiologische
effect van 24,25(OH)2D bij de mens staat niet vast.
Het niveau van 1,25(OH)2D wordt dus nauwkeurig gereguleerd via het beschreven
hormonale mechanisme en is min of meer constant. Dit in tegenstelling tot het
niveau van 25(OH)D dat niet hormonaal gereguleerd wordt, en sterk kan variëren.
Dit is afhankelijk van de vitamine D-inname en de synthese van vitamine D
in de huid.
De vitamine D-metabolieten zijn in de bloedsomloop gebonden aan vitamine
D-bindend eiwit dat een hoge affiniteit heeft voor 25(OH)D, 24,25(OH)2D en
1,25(OH)2D. De actieve metaboliet 1,25(OH)
2D bindt in een cel aan de vitamine
D-receptor (VDR), een celkernreceptor. Dit complex vormt een heterodimeer met de
retinoïdreceptor en bindt vervolgens in het genoom aan een vitamin D responsive
element, bijvoorbeeld het osteocalcinegen of het gen voor calciumbindend eiwit
of het 24-hydroxylasegen. Er zijn zeer veel genen die op vitamine D reageren.
Via transcriptie en translatie worden vervolgens eiwitten gevormd, zoals het
calciumbindend eiwit of osteocalcine. Het ‘klassieke’ effect van vitamine D op de
calciumabsorptie komt tot stand in het darmepitheel waar 1,25(OH)2D bindt aan de
VDR en het calciumbindend eiwit wordt gevormd, wat het actief transport door de
cel heen regelt. Het van vitamine D afhankelijke calciumtransport door de darm
heeft een maximum. Daarnaast is er ook een passief transport door paracellulaire
diffusie. Dit paracellulaire transport is niet gebonden aan een maximum, maar
hangt af van de calciumgradiënt en dus de calciuminname. 1,25(OH)2D heeft ook
Biologische mechanismen van vitamine D
36
effect op het botweefsel en de nier en stimuleert daar het calciumtransport vanuit
die organen naar het bloed.
2.3 Genomische en niet-genomische effecten van 1,25(OH)2D
Het effect van vitamine D op de botvorming komt tot stand via de VDR en het
genoom. De werking via binding aan DNA, transcriptie en translatie neemt vele
uren tot een dag in beslag. Daarnaast zijn er snelle effecten die niet via de
kernreceptor en het DNA verlopen, maar mogelijk via een membraanreceptor en
second messengers - zoals bekend van eiwithormonen, MAP kinase of cyclisch
adenosinemonofosfaat (cAMP) - die calciumkanalen kunnen beïnvloeden11. Andere
snelle effecten van 1,25(OH)2D via een second messenger zijn de effecten op de β-cellen
in de pancreas en op glad spierweefsel in de vaatwand. Nog een voorbeeld is het
snelle transport van calcium door een membraan (transcalthachia).
De actieve vitamine D-metaboliet, 1,25(OH)2D, heeft pleiotrope[b] effecten. Deze
worden onder meer duidelijk zichtbaar bij genetische defecten, zoals afwezigheid
van het 1α-hydroxylasegen-D of afwezigheid van de VDR12,13. Deze inborn errors of
metabolism zijn gereproduceerd met knock-out-modellen in muizen14. Hieruit blijkt dat
1,25(OH)2D ook verantwoordelijk is voor voldoende lengtegroei van bot en voor
haargroei. Muizen zonder een actieve VDR zijn kaal en hebben een verminderde
lengtegroei, evenals patiënten met dit defect13,14. Verder stimuleert 1,25(OH)2D zowel
de cellen die bot afbreken (osteoclasten) als die bot opbouwen (osteoblasten), het
vermindert de productie van collageen-type 1, het beïnvloedt de spierfunctie, het
stimuleert celdifferentiatie, het stimuleert het immuunsysteem en het beïnvloedt
insulinesecretie15,16.
2.4 Andere functies van 1,25(OH)2D
1,25(OH)2D stimuleert verscheidene botgerelateerde genen, maar heeft ook invloed
op geheel andere genen. Het onderdrukt de vorming van ontstekingsmarkers zoals
interleukine-2 en interleukine-12 en remt de groei van cellen17. De laatste jaren is
duidelijk geworden dat 1,25(OH)2D, behalve onder invloed van PTH in de niercellen,
ook buiten de nieren kan worden gevormd. Dit is van belang voor paracriene
effecten, met name celdifferentiatie en functie15. De verbinding speelt ook een rol bij
de pathogenese van auto-immuunziekten zoals diabetes mellitus type 1 en multiple
sclerose18. 1,25(OH)2D zou kunnen beschermen tegen diabetes mellitus type 115.
Verder stimuleert 1,25(OH)2D celdifferentiatie en remt het celproliferatie en zou het
zo een rol kunnen spelen bij het voorkómen van kanker (zie hoofdstuk 5).
[b] Pleiotropie betekent dat één gen betrokken kan zijn bij meerdere eigenschappen en karakteristieken.
Een pleiotroop effect beschrijft een meestal onverwachte wijziging van meerdere karakteristieken.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
37
2.5 Vitamine D-voorziening
2.5.1 Overdosis vitamine DBij een overdosis vitamine D ontstaat een te hoog calciumgehalte van het bloed
(serumcalciumgehalte meer dan 2,60 mmol×L-1) en zijn de nieren niet meer in staat
het teveel aan calcium uit te scheiden. Symptomen van een overdosis vitamine D
zijn anorexie, zwakte, vermoeidheid, desoriëntatie, overgeven, constipatie en bij
ernstige overdoses neurologische verschijnselen en hartritmestoornissen.
Uiteindelijk kan overmatige calciumafzetting in de zachte weefsels optreden, in het
bijzonder rondom de nieren (nefrocalcinose) en de urinewegen, vaatwanden,
spieren en pezen19.
2.5.2 Vitamine D-gebrekBij licht tot matig vitamine D-gebrek kan de calciumspiegel wat dalen en stijgt de
spiegel van PTH9. Hierdoor neemt de botombouw toe en wordt calcium aan het bot
onttrokken, waardoor bot verloren gaat, vooral corticaal bot. Dit proces draagt bij
aan het ontstaan van osteoporose. Bij een ernstig en langdurig vitamine D-gebrek is
de mineralisatie van het nieuw gevormde bot, het osteoid, verminderd en vertraagd.
Er ontstaat een accumulatie van osteoid die leidt tot osteomalacie. Dit is de
volwassen vorm van rachitis of Engelse ziekte. Bij kinderen met rachitis is daarnaast
de mineralisatie van hypertrofisch kraakbeen onvoldoende, waardoor er een
verdikking ontstaat van de epifysaire kraakbeenschijf en het bot ter plaatse dik en
pijnlijk wordt20. Er is een omgekeerd verband tussen het serumgehalte van 25(OH)D
en van PTH. Dat wil zeggen dat vitamine D-gebrek leidt tot hogere botafbraak ten
gevolge van secundaire hyperparathyreoïdie.
Vitamine D-gebrek komt vooral voor bij premature kinderen en bij kinderen met een
te laag geboortegewicht, bij mensen met een van nature donkere huidkleur en bij
patiënten met malabsorptie. Ook veel ouderen vertonen een vitamine D-gebrek,
omdat de vitamine D-productie minder efficiënt is in de oudere huid en zij vaak
minder buiten komen. Onder deze groepen zijn de consumptie van vette vis, het
slikken van vitamine D-supplementen en het percentage aan de zon blootgestelde
huid bepalende factoren voor de vitamine D-status21.
Gebleken is dat UV-bestraling van 1000 cm2 van de rug 2 tot 3 maal per week met een
bestralingsdosis van 0,5 MED het serumgehalte van 25(OH)D sterk doet stijgen van
ongeveer 20 naar ongeveer 60 nmol×L-1 22. Zwangere vrouwen zouden mogelijk nog
een extra risico op vitamine D-tekort lopen23.
2.5.3 Richtlijn voor een adequate vitamine D-spiegel De vitamine D-status wordt vastgesteld aan de hand van 25(OH)D-spiegel in het
bloed (serum). Rachitis en osteomalacie komen vooral voor bij een ernstig vitamine
D-gebrek waarbij de 25(OH)D-spiegel lager is dan 12,5 nmol×L-1 (5 ng×mL-1). Bij een
matig vitamine D-gebrek - dat wil zeggen bij een serumgehalte van 25(OH)D kleiner
dan 25 nmol×L-1 - is de spiegel van parathyroidhormoon relatief verhoogd (secundaire
hyperparathyreoidie). Dit leidt tot botverlies en uiteindelijk tot osteoporose en een
verhoogd risico op fracturen. De laatste tijd is gebleken dat ook bij spiegels tussen
25 en 50 nmol×L-1 het serumgehalte van PTH licht tot matig verhoogd is24. Resultaten
van de Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA) laten zien dat het risico om te vallen
verhoogd was bij een serumgehalte van 25(OH)D kleiner dan 25 nmol×L-1 25. Het risico
op botbreuken was verhoogd bij een gehalte kleiner dan 30 nmol×L-1 26. Ook is er in de
Biologische mechanismen van vitamine D
38
LASA-studie een relatie gevonden tussen het serumgehalte van 25(OH)D en de
lichamelijke conditie (physical performance). Na het meerekenen van de leeftijd en
andere vertekende factoren, bleek zo’n samenhang aantoonbaar tot 25(OH)
D-spiegels van 50 nmol×L-1 27. Voor een adequate fysieke conditie zou dus het
serumgehalte van 25(OH)D hoger moeten zijn dan 50 nmol×L-1. In de Amerikaanse
literatuur wordt de 25(OH)D-spiegel vooral gerelateerd aan de botdichtheid in
epidemiologisch onderzoek zoals de NHANES-III[c]. Met een toenemende 25(OH)
D-spiegel tot een waarde van 90 nmol×L-1 verbeterde de botdichtheid28. Ook in het
LASA-onderzoek verbeterde de botdichtheid in de heup met een toenemende 25(OH)
D-spiegel tot waarden van de 25(OH)D-spiegel van 50-60 nmol×L-1 29.
Bij een stijgende 25(OH)D-spiegel daalt het serumgehalte van PTH, waarbij een
plateau wordt bereikt bij serumgehaltes van 25(OH)D groter dan 75 nmol×L-1 en zelfs
hoger dan 100 nmol×L-1 30. De vraag is echter of dit een goede maatstaf voor adequate
vitamine D-spiegels is, omdat het onduidelijk is of volledige onderdrukking van PTH
in serum wel gunstig voor het skelet is.
In 2008 concludeerde de Gezondheidsraad dat bij vrouwen vanaf 50 jaar en mannen
vanaf 70 jaar de 25(OH)D-spiegel in het serum ten minste 50 nmol×L-1 moet
bedragen. Bij zijn aanbeveling betrok de raad niet de (mogelijke) relatie tussen de
25(OH)D-spiegel en het risico op inwendige vormen van kanker, auto-
immuunziekten, tuberculose, diabetes type 2 en hart- en vaatziekten, omdat hij de
aanwijzingen hiervoor niet sterk genoeg achtte7. Bij jongere volwassenen waren er
te weinig argumenten om een hogere minimumwaarde dan 30 nmol×L-1 aan te
bevelen. Op grond hiervan kan men in het algemeen een 25(OH)D-spiegel van 50
nmol×L-1 of meer als adequaat beschouwen.
2.5.4 Risicogroepen voor een te lage vitamine D-voorzieningZoals zojuist is aangegeven komt vitamine D-gebrek vooral voor bij premature
kinderen en kinderen met een te laag geboortegewicht, bij patiënten met
malabsorptie en bij ouderen9. Ook mensen met een donkere (gepigmenteerde) huid
hebben een verhoogd risico op het ontstaan van een vitamine D-tekort31. De
productie van vitamine D in de huid onder invloed van zonnestraling vermindert
namelijk door de pigmentatie van de huid. Mensen met een donkerder huid hebben
daardoor meer zonblootstelling nodig om een bepaalde hoeveelheid vitamine D te
vormen dan mensen met een lichte huid. Ook mensen die zich te weinig aan
zonlicht blootstellen, hebben een minder goede vitamine D-status. Hieronder vallen
onder meer mensen die volledig lichaamsbedekkende kleding dragen en bewoners
van verzorgings- en verpleeghuizen (zie hoofdstuk 3).
2.5.5 Het bereiken van een adequate hoeveelheid vitamine DDe hoeveelheid vitamine D in de huid is bij de meeste volwassenen voor 75% of meer
afkomstig van UV-straling van de zon tussen april en september in Nederland. Naar
mate er minder blootstelling aan zonnestraling is en de huid donkerder is, is men
voor het vitamine D-niveau meer afhankelijk van voeding en supplementen. Vooral
oudere mensen die relatief weinig buiten komen, zijn afhankelijk van externe
bronnen van vitamine D en voor het bereiken van de aanbevolen 25(OH)D-spiegel
van 50 nmol×L-1 is in hun geval suppletie onvermijdelijk. Het verband tussen de
inname van vitamine D en de 25(OH)D-spiegel is niet lineair32. Dat wil zeggen dat bij
[c] NHANES-National Health and Nutrition Examination Survey.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
39
toename van de ingenomen hoeveelheid de spiegel veel minder stijgt dan zou
worden verwacht op basis van die inname en de halfwaardetijd. Bij vitamine
D-toediening van 400 IE (10 µg) per dag was de gemiddelde 25(OH)D-spiegel in het
serum na 3 maanden gestegen tot circa 55 nmol×L-1 en na 1 jaar tot iets meer dan
60 nmol×L-1. Bij toediening van 800 IE (20 µg) per dag waren de overeenkomstige
waarden respectievelijk 70 nmol×L-1 en 75 nmol×L-1. Deze resultaten werden alleen
bereikt bij een zeer trouwe inname. In een ander onderzoek onder
verpleeghuisbewoners werd 600 IE (15 µg) per dag toegediend en was na 4 maanden
bij 90% van de deelnemers de serum 25(OH)D-spiegel hoger dan 50 nmol×L-1 33.
Hierbij werd de vitamine D dagelijks door de verpleging gegeven, met een zeer hoge
compliance tot gevolg. Op grond hiervan kan men zeggen dat bij het volledig
ontbreken van blootstelling aan zonnestraling een inname van 800 IE (20 µg)
vitamine D per dag zal leiden tot een 25(OH)D-spiegel in het serum van 50 nmol×L-1
of hoger.
In het zojuist genoemde advies van de Gezondheidsraad uit 2008 staan aanbeve-
lingen voor de extra inname van vitamine D door kwetsbare groepen (zie box 1).
Deze onderstaande aanbevelingen zijn gericht op het bereiken van een vitamine
D-spiegel die adequaat is voor een gezonde botstofwisseling.
Box 1: Aanbeveling van de Gezondheidsraad voor extra inname van vitamine D door kwetsbare personen7
Een deel van de bevolking heeft zo veel extra vitamine D nodig, dat dit niet volledig kan
worden gerealiseerd door het gebruik van een gezonde voeding volgens de Richtlijnen
Gezonde Voedselkeuze. De commissie van de Gezondheidsraad is verder van mening dat
de huidige aanbevolen niveaus voor de extra inname van vitamine D uit supplementen
of verrijkte voedingsmiddelen voor een deel te laag zijn. Zij vindt het wenselijk dat:
dagelijks 10 microgram vitamine D extra wordt gebruikt door:
kinderen tot 4 jaar (behalve als zij dagelijks meer dan een halve liter zuigelingenvoeding •
of opvolgmelk gebruiken)
personen van 4 tot 50 (vrouwen) of 70 (mannen) jaar die een donkere huidkleur hebben •
of onvoldoende buitenkomen
vrouwen tot 50 jaar die een sluier dragen•
vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven•
personen vanaf 50 (vrouwen) of 70 (mannen) jaar die een lichte huidkleur hebben en •
voldoende buitenkomen
dagelijks 20 microgram vitamine D extra wordt gebruikt door:
personen die osteoporose hebben of in een verzorgings- of verpleeghuis wonen•
personen vanaf 50 (vrouwen) of 70 (mannen) jaar die een donkere huidkleur hebben •
of onvoldoende buitenkomen
vrouwen vanaf 50 jaar die een sluier dragen•
Hierbij is verondersteld dat de inname van calcium op het niveau van de voedingsnorm ligt.
Biologische mechanismen van vitamine D
42 De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
43
3 Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
In dit hoofdstuk bespreekt de werkgroep de blootstelling aan UV-straling van de
zon, in het bijzonder die van mensen in Nederland. Ze gaat in op het verband
tussen blootstelling aan zonnestraling en de vorming van vitamine D in de huid.
Ook vergelijkt ze de zonblootstelling voor een adequate vitamine D-voorziening
met de hoeveelheid die zonverbranding veroorzaakt.
3.1 Inleiding
Zonnestraling staat aan de basis van alle leven op aarde. Zij bevat naast het
zichtbare gedeelte, het zonlicht, ook infrarode of warmtestraling en UV-straling.
Blootstelling van huid of oog aan UV-straling kan leiden tot gezondheidseffecten,
zowel op korte als op langere termijn. Kortetermijneffecten als zonverbranding en
bruining treden doorgaans op vanaf enkele uren tot dagen na de bestraling. Ook de
aanmaak van vitamine D door UV-bestraling van de huid is een kortetermijneffect
(zie hoofdstuk 2). Langetermijneffecten, zoals het ontstaan van huidkanker
(zie hoofdstuk 4), huidveroudering en staar, zijn het gevolg van blootstelling over
langere perioden: jaren tot vele tientallen jaren. De mogelijke gunstige invloed van
zonblootstelling op het ontstaan en de ontwikkeling van tumoren is onderwerp van
dit rapport.
De mate waarin de huid wordt blootgesteld aan UV-straling en de mate waarin dat
leidt tot effecten is afhankelijk van een groot aantal variabelen. Daarbij spelen de
zonnehoogte, atmosferische omstandigheden, omgevingsfactoren en gedrag een
rol. De eventuele gevolgen van blootstelling aan UV-straling hangen bovendien af
van de gevoeligheid van de huid, waarbij huiddikte, huidkleur en genetische aanleg
een rol spelen. Ook eerdere blootstelling aan zonnestraling is van invloed, omdat die
kan leiden tot gewenning of kort na voorafgaande bestraling tot extra gevoeligheid.
In dit hoofdstuk komen eerst de fysische kenmerken van het UV-stralingsspectrum
van de zon aan bod en de wijze waarop die vertaald kunnen worden in de voor
de gezondheid relevante UV-blootstelling. Het gaat om grootheden als
bestralings sterkte, bestralingsdosis en zonkracht. Diverse factoren die de intensiteit
van de zonnestraling beïnvloeden passeren de revue, evenals het UV-klimaat in
Nederland. De UV-blootstelling van de huid hangt overigens niet alleen af van de
intensiteit van de zon, maar ook van het gedrag van de blootgestelde en van de
omgeving waarin de blootstelling plaatsvindt. Tot slot is er aandacht voor de relatie
tussen de gevoelig heid van de huid, de mate van blootstelling, het optreden van
roodheid en de inschatting van de aanmaak van vitamine D in de huid.
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
44
Gebied Golflengten (nm)
UV-C 100 - 280
UV-B 280 - 315
UV-A 315 - 400
3.2 UV-straling van de zon: fysische begrippen en biologische weging
3.2.1 Indeling van het UV-golflengtegebiedUV-straling maakt net als licht deel uit van het zonnespectrum, maar is met het
menselijk oog niet waarneembaar. Het zonlicht is opgebouwd uit verschillende
kleuren, die corresponderen met verschillende golflengten van het licht. Ook de
UV-straling is samengesteld uit verschillende golflengten, het UV-spectrum. Zoals
de naamgeving ‘ultraviolet’ aangeeft, sluit het UV-spectrum aan bij de violette
golflengten, de kortste golflengten in het zichtbare stralingsgebied. De bovengrens
voor de golflengte in het UV-spectrum is 400 nm[a]. Voor de ondergrens van het
UV-gebied wordt doorgaans 100 nm gehanteerd. In de zonnestraling op
grondniveau komt vrijwel geen straling voor met golflengten kleiner dan 290 nm.
In de fotobiologie wordt het UV-spectrum meestal onderverdeeld in 3
golflengtegebieden, met als aanduidingen UV-A, UV-B en UV-C; zie tabel 11,2.
Tabel 1: Indeling van het UV-stralingsspectrum.
De grenzen tussen de 3 gebieden zijn enigszins arbitrair. Globaal geldt dat voor het
bereiken van eenzelfde effect veel minder stralingsenergie in het UV-C of UV-B nodig
is dan in het UV-A: UV-A is minder effectief dan UV-B of UV-C. Bij blootstelling aan
zonnestraling speelt UV-C in de praktijk geen rol, omdat het geheel door de
atmosfeer wordt weggevangen.
3.2.2 Bestralingssterkte en bestralingsdosisNaast de golflengte is ook de intensiteit van de straling van belang om te bepalen
hoe snel een effect kan optreden. Voor het optreden van biologische effecten is
doorgaans de hoeveelheid straling van belang die op een blootgesteld
(huid)oppervlak terechtkomt. Die wordt bepaald door de blootstellingsduur en
de bestralingssterkte of irradiantie. De bestralingssterkte is de hoeveelheid
stralingsenergie die per seconde een eenheidsoppervlak treft (eenheid: W×m-2 [watt
per m2]). Omdat de spectrale samenstelling van UV-straling bepalend is voor het
effect van de blootstelling, is het doorgaans nodig om de spectrale
bestralingssterkte te kennen: de stralingsenergie binnen een klein golflengtegebied
die per seconde een oppervlak treft (W×m-2×nm-1). De bestralingssterkte en de
spectrale bestralingssterkte zijn afhankelijk van de oriëntatie van het
eenheidsoppervlak: een naar de zon gericht oppervlak zal immers meer straling
ontvangen dan een van de zon afgekeerd oppervlak. Tenzij anders vermeld zal in dit
hoofdstuk voor de zonne-intensiteit op leefniveau de (spectrale) bestralingssterkte
[a] nm – nanometer (1 miljoenste millimeter).
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
45
op een horizontaal vlak gehanteerd worden. Voor de bestralingssterkte buiten de
atmosfeer is de oriëntatie loodrecht op de richting naar de zon. De (spectrale)
bestralingssterkte geïntegreerd over de blootstellingsperiode geeft de (spectrale)
bestralingsdosis (eenheid: J×m 2 [joule per m2] voor de spectrale bestralingsdosis
J×m-2×nm-1).
De fysische grootheden bestralingssterkte en bestralingsdosis zijn niet zonder meer
bepalend voor het optreden van biologische effecten. Daarvoor is het nodig om een
golflengte-afhankelijke weging uit te voeren van de spectrale bestralingsdosis op
basis van de biologische effectiviteit van de verschillende golflengten. De volgende
paragraaf gaat in op zo’n weging van het zonnespectrum.
3.2.3 UV-spectrum van de zon en effectgewogen bestralingssterkteIn figuur 2 is een voorbeeld van het UV-spectrum van de zon gegeven: de spectrale
bestralingssterkte op grondniveau bij een hoogstaande zon in Nederland. In het
UV-zonnespectrum op grondniveau bevindt zich aanzienlijk meer UV-A dan UV-B.
Toch bepaalt voor veel biologische effecten het UV-B-gedeelte van het spectrum de
effectiviteit van de zonnestraling: doorgaans is de UV-straling met golflengten in
het UV-B tot 100 of 1000 maal effectiever dan in het UV-A. Om hiermee rekening te
houden kan men de spectrale bestralingssterkte vermenigvuldigen met een van de
golflengte afhankelijke biologische weegfactor. In de fotobiologie wordt zo’n
weegfactor als functie van de golflengte actiespectrum genoemd. Elk effect heeft in
Figuur 2: Zonnespectrum in het UV-stralingsgebied: buitenaards en op grondniveau; actiespectrum voor
huid kankervorming (SCUP-h)3 en het met dit actiespectrum gewogen UV-stralingsspectrum op grondniveau.
Bron: RIVM.
Buitenaards
Grondniveau
SCUP-h actiespectrum
Effectief gewogen UV
300 320 340 360 380 400
100
10-1
10-2
10-3
10-4
Golflengte (nm)
Sp
ectr
ale
bes
tra
lin
gss
terk
te (
W×
m-2
× n
m-1)
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
46
principe een eigen actiespectrum; de diverse spectra lijken echter sterk op elkaar.
Figuur 2 geeft ook het berekende actiespectrum voor huidkanker3. Het is afgeleid uit
proefdieronderzoek4 en vervolgens vertaald naar de mens door rekening te houden
met verschillen in huiddikte; het wordt aangeduid als SCUP-h[b].
Het gebruik van actiespectra om een effectgewogen bestralingssterkte of
bestralingsdosis te bepalen veronderstelt dat:
de blootstellingeffectrelaties voor de verschillende golflengten een •
overeen komstige vorm bezitten;
de effecten van bestraling met verschillende golflengten bepaald worden •
door een optelling van de effectgewogen doses bij de verschillende
golflengten (additiviteit).
Hoewel voor veel effecten niet, of niet geheel, aan deze beide voorwaarden wordt
voldaan, is het concept goed bruikbaar gebleken om inzicht te krijgen in de gevolgen
van blootstelling en wordt het veelvuldig toegepast.
Figuur 2 illustreert het verschil tussen een wel en niet gewogen bestralingssterkte.
Het blauw gearceerde gebied in de figuur is de gemeten spectrale bestralingssterkte
op grondniveau per golflengte vermenigvuldigd met de waarde van het ook in de
figuur weergegeven huidkankeractiespectrum bij die golflengte. Het resulterende
‘effectiviteitspectrum’ kan worden opgeteld tot een spectraal voor huidkanker
gewogen totale bestralingssterkte (huidkankereffectieve bestralingssterkte).
Duidelijk is te zien in de figuur dat de piek van het effectiviteitspectrum in het UV-B
ligt. Aan de huidkankereffectieve bestralingssterkte dragen golflengten boven 325
nm bij een hoge (zomerse) zonnestand slechts 8 tot 10% bij. Voor andere effecten,
zoals erytheem of de productie van vitamine D, is op overeenkomstige wijze een
effectieve bestralingssterkte te berekenen.
Het zonnespectrum op grondniveau wordt vooral in het UV-B-gebied sterk
beïnvloed door de atmosfeer. In figuur 2 uit zich dat in de verschillen tussen het
buitenaardse spectrum en het spectrum op grondniveau. De steile flank in het UV-B
in het op grondniveau gemeten spectrum wordt vooral veroorzaakt door absorptie
van straling door de atmosferische ozonlaag. Omdat bij een hoge zonnestand de
weg van de straling door de atmosfeer korter is en de stralingsbundel over een
kleiner oppervlak wordt verdeeld dan bij een lage zonnestand, is de spectrale
bestralingssterkte groter bij hoge zonnestand. Daardoor is de intensiteit van de
zonnestraling bij lage zonnestand veel kleiner dan bij hoge zonnestand. In figuur 3
staan spectra die gemeten zijn op een onbewolkte zomerdag in Bilthoven, waar het
RIVM is gevestigd. Duidelijk is te zien dat er sprake is van grote dynamiek in het
zonnespectrum als gevolg van de dagelijkse gang van de zon. Dit geldt het sterkst in
het UV-B, omdat daar de invloed van de atmosfeer het grootst is door de sterke
absorptie door ozon. Ook de seizoensvariatie is groot als gevolg van de verschillen in
de hoogte van de zonnestand[c].
[b] SCUP-h: Skin Cancer Utrecht Philadelphia transferred to human skin.
[c] Voor nadere gegevens zie: http://www.rivm.nl/uv.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
47
3.2.4 Actiespectra: weegfactoren voor verschillende effectenIn figuur 4 zijn de actiespectra weergegeven:
voor de vorming van vitamine D in de huid• 5,6
voor huidkankerinductie• 3
voor de roodheid van de huid door UV-blootstelling (erytheem, ook wel •
zonverbranding genoemd)7,8
Voor al deze actiespectra geldt dat ze de hoogste waarde (grootste effectiviteit)
hebben bij golflengten in het UV-B, rond 300 nm. De effectiviteit neemt sterk af bij
straling in het UV-A-gebied: bij golflengten groter dan 320 nm is de effectiviteit 100
tot 10.000 maal kleiner dan rond 300 nm. In box 2 geeft de werkgroep een nadere
toelichting op de grondslag van het actiespectrum van vitamine D.
Figuur 3: Zonnespectra gemeten op verschillende tijdstippen op 14 juli 2003 in Bilthoven.
Bron: RIVM (http://www.rivm.nl/uv)
300 320 340 360 380 400
Golflengte (nm)
Bilthoven
14 juli 2003
Lat.: 52.12o Long.: 5.200
Sp
ectr
ale
bes
tra
lin
gss
terk
te (
W×
m-2
× n
m-1)
1
0.1
0.01
1E-3
1E-4
1E-5
1E-6
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
48
Box 2: Actiespectrum voor vitamine D-productie in de huid
Als actiespectrum voor vitamine D-vorming in de huid is de omzetting van pro- naar
previtamine D het internationaal gehanteerde uitgangspunt (zie figuur 4 en hoofdstuk 2). Dit
actiespectrum is ontleend aan onderzoek in het golflengtegebied van 260 tot 315 nm6 en is
door de Commission International de l’Éclairage5 geëxtrapoleerd tot 330 nm. Het hanteren van één
actiespectrum voor de nettoproductie van previtamine D3 is een vereenvoudiging van het
complex van fotochemische reacties die zijn beschreven in hoofdstuk 2. Het geldt alleen in
goede benadering bij geringe hoeveelheden previtamine D3 met verwaarloosbare
bijproductie van lumisterol en tachisterol.
Er bestaat onzekerheid over de precieze vorm van het actiespectrum en de extrapolatie in het
golflengtegebied boven 315 nm. Toch acht de werkgroep het aannemelijk dat, sterker nog dan
bij het erytheem, de UV-B-golflengten bepalend zijn voor de vorming van previtamine D3.
Door UV-blootstelling gevormde previtamine D3 zal bij voortgaande bestraling ook in de
inactieve metabolieten lumisterol en tachysterol worden omgezet. Naarmate er meer UV-A
aanwezig is in het stralingsspectrum zal meer en meer previtamine D omgezet worden in
lumisterol. Er resteert dan naar verhouding minder previtamine D3.
Metingen in de huid van proefpersonen laten zien dat er in Edmonton, Canada (52˚ NB), op
met Nederland overeenkomende geografische breedte, per uur niet meer dan 5 tot 6%
provitamine D in previtamine D3 wordt omgezet in de zomerse middagzon9, tot een
maximum van 11% in 3 uur10. Dit illustreert dat de vorming van vitamine D3 het meest effectief
verloopt in de eerste periode van de blootstelling.
Figuur 4: Actiespectra voor vitamine D-productie in de huid, huidkankervorming en roodheid (erytheem,
zonverbranding) van de huid.
Het actiespectrum van erytheemvorming is afkomstig van McKinlay en Diffey8 en als zodanig overgenomen door de
Commission International de l’Éclairage5. Dit erytheemactiespectrum wordt gebruikt bij de bepaling van de zonkracht.
Het actiespectrum voor vitamine D-productie is eveneens vastgelegd door de Commission International de l’Éclairage en
gebaseerd op metingen van Maclaughlin, Anderson en Holick6. Het huidkankeractiespectrum SCUP-h is van De Gruijl
en Van der Leun3.
280 290 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400
Golflengte (nm)
Rel
ati
eve
effe
ctiv
itei
t
1
0.1
0.01
0.001
0.0001
0.00001
Vitamine D
Huidkanker SCUP-h
Erytheem CIE
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
50
zonkracht. Bij een gesloten wolkendek met een optisch dikke bewolking neemt de
zonkracht tot enkele procenten van de onbewolkte waarde af (en in uitzonderlijke
gevallen nog minder). Gemiddeld vermindert de bewolking in Nederland de
zonkracht met ongeveer 35%12. Bewolking kan soms kortstondig voor hogere
zonkrachtwaarden zorgen dan in een onbewolkte situatie: in het bijzonder als
de zon tussen de wolken doorschijnt en reflecties optreden aan de zijkanten
van wolken.
Het bewolkingseffect wordt primair veroorzaakt door verstrooiing van de
zonnestraling, waardoor een belangrijk deel wordt gereflecteerd naar hoger
gelegen luchtlagen. Het effect hangt niet sterk af van de golflengte, maar als de
zon achter een wolk schuilgaat, wordt (zichtbaar) licht doorgaans sterker verzwakt
dan UV-straling12.
Aerosolen
Ook stofdeeltjes in de atmosfeer (aerosolen) beïnvloeden de zonkracht. Het effect is
enigszins te vergelijken met dat van de bewolking, maar zal zich vooral doen gelden
in onbewolkte condities. In Nederland, evenals in grote delen van Europa, bevinden
zich vrij veel aerosolen in de atmosfeer; die zorgen naar schatting voor een reductie
van de zonkracht met circa 15 tot 20%. De hoeveelheid aerosol in de lucht kan van
dag tot dag variëren afhankelijk van de windrichting en stabiliteit van de atmosfeer.
De meeste aerosolen bevinden zich in het onderste deel van de atmosfeer.
In afgelegen gebieden met weinig industrie en in hooggelegen gebieden is de
aerosolconcentratie doorgaans lager.
Overige factoren die zonkracht beïnvloeden
Andere factoren die de zonkracht beïnvloeden, zijn de hoogte van een locatie en de
reflectie door de bodem. In Nederland zijn die echter van minder belang. In het
hooggebergte leidt een toename van de hoogte met 1000 meter tot een toename
van het UV-stralingsniveau met 6 tot 13%. Voor een deel komt dit voor rekening van
de lagere aerosolconcentraties.
Sterk reflecterende grondoppervlakken, zoals (versgevallen) sneeuw, leiden tot
verhoogde UV-stralingsniveaus, omdat 60 tot 80% van de opvallende straling wordt
gereflecteerd. In de periode dat in Nederland sneeuw valt, is de zonkracht echter zo
laag dat het verhoogde stralingsniveau niet van belang is voor de effecten van
UV-blootstelling. In wintersportgebieden daarentegen kan de blootstelling aan UV-
straling vooral aan het einde van de winter en het begin van de lente (maart en april)
flink hoger worden door reflectie door (verse) sneeuw.
Asfalt, grasland of begroeiing kennen in het UV-B een betrekkelijk lage reflectie en
dragen niet veel bij aan de zonkracht13.
3.4 Zonkracht in Nederland
Figuur 5 geeft bij wijze van voorbeeld het dagverloop van de zonkracht op twee
achtereenvolgende dagen in mei 2007 in Bilthoven. Als er geen bewolking is, heeft
de curve een karakteristieke klokvorm met in Nederland in de zomer maxima tussen
6 en 8 (curve van 23 mei). Op 22 mei was het een bewolkte dag; dan kan de zonkracht
buitengewoon grillig veranderen in de loop van de dag. Bewolking zorgt voor grote
variatie in de zonkracht binnen een dag en van dag tot dag.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
51
Figuur 5: Verloop van de zonkracht in Nederland (Bilthoven) op 2 achtereenvolgende dagen in mei 2007.
Op 22 mei 2007 was het grotendeels zwaarbewolkt en bedroeg de maximale zonkracht minder dan de helft van de maximale
waarde op de vrijwel wolkeloze 23e mei 2007. Afgeleid uit RIVM-metingen, Bilthoven (http://www.rivm.nl/zonkracht).
Figuur 6: Verloop van de maximale dagelijkse zonkrachtwaarde over het jaar in Bilthoven.
Gegeven zijn de 5- en 95-percentielwaarden met daartussen elke 5% een kleurovergang. De donkerste tint geeft de
mediane waarde, oftewel de zonkrachtwaarde die in 50% van de gevallen wordt overschreden. De grafiek is gebaseerd
op de analyse van spectrale UV-metingen van 1996 tot en met 2006 in Bilthoven. Bron: RIVM (http://www.rivm.nl).
Jan Feb Mar Apr Mei Jun Jul Aug Sep Okt Nov Dec
Maand
Zon
kra
cht
8
7
6
5
4
3
2
1
0
6 9 12 15 18 21
23 mei22 mei
Tijd (uren)
Zon
kra
cht
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
52
Figuur 6 geeft de spreiding in het verloop van de maximale zonkracht over het jaar in
Bilthoven. De grafiek laat zien dat de maximale zonkracht op hoogzomerse dagen in
90% van de gevallen ligt tussen 2,5 en 7 en dat uitschieters naar 8 zeer zeld zaam zijn
in Nederland. In zuidelijk Europa, en zeker in gebieden nabij de evenaar, kan de
zonkracht, met name vanwege de hogere zonnestand, de waarde 10 overschrijden.
3.5 UV-straling, aantasting ozonlaag en klimaatverandering
De totale hoeveelheid ozon in de atmosfeer is de belangrijkste atmosferische
component die UV-B straling absorbeert. De sinds 1980 waargenomen aantasting
van de ozonkolom door de grootschalige emissie van CFK’s (chloorfluorkoolwater-
stofverbindingen) heeft in Nederland geleid tot een berekende toename van de
huidkankereffectieve bestralingsdosis over een jaar of UV-jaarsom[g] met 5 tot 10%.
Bij eenzelfde zonnehoogte zal een ozonlaagafname met ongeveer 1% doorgaans
leiden tot een 1 tot 1,4% hogere waarde van de zonkracht. Als gevolg van de
internationale afspraken over de beperking van de productie en emissie van stoffen
die de ozonlaag aantasten, wordt een langzaam herstel van de aantasting verwacht.
Volledig herstel zal naar verwachting echter pas tegen het midden van deze eeuw
optreden. Het kan overigens nog beïnvloed worden door interacties met
klimaatverandering. Veranderingen in atmosferische dynamica kunnen daarbij tot
regionale verschillen leiden in ozon- en UV-niveaus. Klimaatverandering kan door de
invloed op bewolkingspatronen ook directe invloed hebben op lokale en regionale
UV-jaarsommen14. In bijlage B staan verdere details over de gevolgen van aantasting
van de ozonlaag op het wereldwijde UV-klimaat.
3.6 Individuele blootstelling aan UV-straling van de zon
Of blootstelling aan UV-straling leidt tot biologische effecten hangt niet alleen af
van de bestralingssterkte op grondniveau. Ook de fractie daarvan die door de huid
wordt ontvangen en de individuele gevoeligheid spelen een rol. De productie van
vitamine D in de huid hangt bovendien af van de grootte van de blootgestelde
huidgedeelten. Voor het risico op huidkanker gaat het vooral om huidgedeelten die
veelvuldig zonverbranding oplopen en huidgedeelten die het meest veelvuldig aan
de zon zijn blootgesteld (doorgaans hoofd en handen).
De voornaamste bron van UV-blootstelling is de zon, al kunnen kunstmatige
bronnen bij sommigen een aanzienlijke bijdrage leveren15. Te denken valt aan
mensen die veel gebruikmaken van bruiningsapparatuur en die aan UV-straling
worden blootgesteld in verband met de behandeling van huidziekten, bijvoorbeeld
bij de behandeling van psoriasis.
[g] De totaal ontvangen huidkankereffectieve bestralingsdosis gedurende een jaar, op een horizontaal vlak,
duidt de werkgroep aan met UV-jaarsom.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
53
Blootstelling aan de zon levert doorgaans alleen in de buitenlucht een bijdrage aan
de effectgewogen UV-blootstelling, omdat venster- dan wel autoglas het voor
effecten relevante deel van het spectrum niet doorlaat. Ook kleding laat in het
algemeen UV-straling slechts in geringe mate door. Daarom ontvangen vrijwel
uitsluitend de niet-bedekte huidgedeelten een UV-bestralingsdosis. Hoe groot
die is, hangt dan af van de oriëntatie van het huidgedeelte, van de omgeving
waarin de blootstelling plaatsvindt en van het gebruik van persoonlijke
beschermings middelen, zoals antizonnebrandcrèmes.
Bij een onbewolkte hemel met een hoogstaande zomerzon is in Nederland ruwweg
de helft van de voor effecten relevante UV-straling direct afkomstig van de zon en de
andere helft indirect via diffuse verstrooiing in de atmosfeer. Bij een lagere
zonnestand wordt de bijdrage van verstrooide straling verhoudingsgewijs steeds
groter. De blootstelling aan deze diffuse component is veel minder afhankelijk van
de oriëntatie van de huid ten opzichte van de zon dan de blootstelling aan
de directe zonnestraling.
Gebouwen kunnen de zon en een deel van de hemel afschermen en zo de
blootstelling reduceren. Sterk UV-reflecterende oppervlakken, zoals bijvoorbeeld
verse sneeuw, zorgen ervoor dat 60 tot 80% van de UV-straling van de zon wordt
weerkaatst (zie paragraaf 3.3). Zoals eerder aangegeven kan dat in alpiene gebieden
aan het einde van de winter en het begin van de lente leiden tot een forse
blootstelling van de niet bedekte huid en de ogen. Helder lichtgekleurd, droog
strandzand kan UV-straling behoorlijk reflecteren (10 tot 20%)13,16.
Parasols, zonnebrillen en petten dragen ook bij aan een vermindering van de UV-
blootstelling. Daarbij moet wel worden bedacht dat de niet afgeschermde zichtbare
blauwe hemel ook bijdraagt aan de UV-blootstelling door de diffuse UV-straling.
Antizonnebrandcrèmes werken als absorberend filter en kunnen zo de blootstelling
sterk verminderen. De mate waarin dat gebeurt, hangt niet alleen af van de
zonbeschermingsfactoren van het middel (SPF), maar ook van de dikte van de
opgebrachte laag en de bestendigheid ervan. Zwemmen en zweten kunnen de mate
van bescherming in de praktijk verminderen. Ook smeren gebruikers vaak minder
dik dan nodig is om de mate van bescherming te realiseren die op de verpakking
is weergegeven.
In Nederland zijn niet veel recente gegevens beschikbaar over de individuele
zonblootstelling. De beschikbare gegevens dateren uit het midden van de jaren
tachtig van de afgelopen eeuw. Ze geven aan dat binnenwerkers op de meest
blootgestelde huidgedeelten gemiddeld ruim 3% van de (op een horizontaal vlak)
beschikbare UV-bestralingsdosis ontvingen (Slaper, 198717). Buitenwerkers
ontvingen gemiddeld ongeveer 7 tot 8% van de beschikbare bestralingsdosis. In een
recent onderzoek (samengevat in Thieden, 200818) is gevonden dat in Denemarken
in de zomermaanden de blootstelling 3,4% bedraagt van de op een horizontaal vlak
beschikbare bestralingsdosis en in de winter slechts 0,8%. In deze percentages zijn
ook vakanties in eigen land betrokken, terwijl in het eerder aangehaalde
Nederlandse onderzoek geen (zomer)vakantieperioden zijn betrokken. In het
Deense onderzoek werd bovendien gevonden dat ongeveer 22% van de jaarlijkse
blootstelling afkomstig is van buitenlandse vakanties en van het gebruik van
zonnebanken. De variaties tussen individuen zijn groot. In de groep van
binnenwerkers liepen de waarden met een factor 5 tot 10 uiteen.
In een groot Duits onderzoek naar de blootstelling in verschillende beroepen vond
men voor de binnenwerkers in de maanden mei en juni een blootstellingspercentage
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
54
van 2 tot 2,5%19. Daarbij zijn wel weekendblootstellingen inbegrepen, maar geen
vakanties. De bestralingsdosis die bouwvakkers in die periode hebben ontvangen,
komt neer op 7,3% van de op een horizontaal oppervlak gemeten bestralingsdosis.
Alle percentages gelden voor de meest blootgestelde huidgedeelten: doorgaans
hoofd, handen en onderarmen (in het Deense onderzoek werd gewerkt met
dosismeters, aangebracht op polsbanden). In het Duitse onderzoek is de effectieve
blootstelling van de verschillende huidgedeelten onderzocht in relatie tot het
gedrag. Voorhoofd, achterhoofd, nek, schouders en handen bleken, indien
onbeschermd blootgesteld, ongeveer de helft van de bestralingsdosis bovenop het
hoofd ontvangen. Dit geldt voor alledaagse activiteiten die staand of lopend
plaatsvinden. Wanneer huidgedeelten speciaal naar de zon toegekeerd worden,
zoals bij zonnebaden aan het strand, dan kan de blootstelling van grote
huidgedeelten groter zijn.
3.7 Huidgevoeligheid
De gevoeligheid van de huid voor het ontstaan van effecten hangt af van:
de dikte en natuurlijke pigmentatie van de huid•
de mate waarin voorgaande bestralingen hebben geleid tot gewenning •
(verdikking, bruining) van de huid
erfelijke factoren•
In de dermatologie wordt veelvuldig gewerkt met een huidtypering van I (voor
individuen met een lichte huidkleur die niet goed bruinen en snel verbranden)
tot VI (voor mensen met een donker gekleurde huid die (vrijwel) nooit verbrandt).
Zie tabel 220.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
55
Tabel 2: Karakterisering van gevoeligheid van de huid voor UV-straling.
3.8 Zonkracht en voor huidkanker en vitamine D-gewogen UV-blootstelling
In het algemeen geldt dat naarmate de zonkracht - die is gebaseerd op de
erytheemeffectieve bestralingssterkte - hoger is, ook de vitamine D-effectieve en
huidkankereffectieve bestralingssterkte toenemen. Toch zijn deze grootheden
niet volledig gelijk. Omdat de zonkracht in de publieksvoorlichting een belangrijke
plaats inneemt, vergelijkt de werkgroep de zonkracht met de vitamine D-effectieve
Huidtype Huid/oog/haar/kleur
UV-gevoeligheid
Huidreactie op UV- blootstelling
Minimale erytheem- bestralings dosis (MED)* (J×m-2)
HCF**
Type I Blank, lichte
huid, sproeten,
blauwe ogen,
blond of rood
haar
Zeer gevoelig Niet bruinend
en zeer snel
verbrandend
200 0,8
Type II Blank, lichte
huid, sproeten,
blond of rood
haar, blauwe
of groene ogen
Zeer gevoelig Bruint moeilijk,
meestal
makkelijk
verbrandend
250 1,0
Type III Blank met
donkere huid,
Aziatisch met
lichte huid
Gevoelig Verbrandt met
mate, bruint
geleidelijk
300 1,2
Type IV Zuid-Europees,
Aziatisch
Matig
gevoelig
Bruint altijd,
verbrandt zelden
450 1,8
Type V Midden-
Oosten, Latijns,
negroïde met
licht gekleurde
huid, Indiaas
Minimaal
gevoelig
Bruint heel
gemakkelijk,
verbrandt zeer
zelden, donkere
huidkleur
600 2,4
Type VI Negroïde met
donker
gekleurde huid
Ongevoelig Verbrandt nooit,
Zeer donkere
huidkleur
1000 4,0
* MED – erytheemeffectieve bestralingsdosis die leidt tot minimale roodheid bij ongewende huid (ontleend aan21). ** HCF – correctiefactor voor de huidgevoeligheid (3.9.3).
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
56
bestralingssterkte. In figuur 7 is de verhouding van de vitamine D-effectieve en de
erytheemeffectieve bestralingssterkte gegeven als functie van de zonnehoek voor
verschillende dikten van de ozonkolom. Die functie kan gebruikt worden om de
zonkracht of de erytheemeffectieve bestralingssterkte om te rekenen naar de voor
vitamine D relevante bestralingssterkte. Een soortgelijke vergelijking tussen
erytheemeffectieve en huidkankereffectieve bestralingssterkte laat een minder
sterke afhankelijkheid van de zonnehoek zien.
Uit figuur 7 valt tevens op te maken dat bij lagere waarden van de zonnestand (dat
wil zeggen grotere waarden van de zenithoek, SZA[h]) de vitamine D-gewogen
bestralingssterkte sterker afneemt dan de erytheemeffectieve bestralingssterkte.
Dit is in ook in overeenstemming met wat bekend is over het actiespectrum voor
vitamine D-vorming (zie box 2). De precieze vorm van de curven in figuur 7 is onzeker
vanwege de beperkte kennis van dat actiespectrum. Dit laatste geldt in het
bijzonder bij de lagere waarden van de zonnestand (bij grotere waarden van de
zenithoek). In de praktijk is dat echter minder van belang gezien de zeer lage
intensiteit van de zonnestraling, waardoor het niet mogelijk is een substantiële
vitamine D-productie te bereiken.
[h] SZA: solar zenith angle (stand van de zon).
Figuur 7: Verhouding van de vitamine D-gewogen en erytheemgewogen bestralingssterkte van zonnestraling
op grondniveau als functie van de zenithoek (SZA) voor verschillende ozonlaagdiktes.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Zenithoek (graden)
Ver
ho
ud
ing
R
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Meting RIVM 2008 dag 206200 DU300 DU400 DU500 DU
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
57
3.9 Vitamine D-productie en UV-straling
In hoofdstuk 2 heeft de werkgroep beschreven hoe vitamine D onder invloed van
UV-straling in de huid wordt gevormd. Hoeveel vitamine D wordt geproduceerd
door een bepaalde UV-bestralingsdosis is niet eenvoudig te berekenen. Bovendien
bereikt de productie van vitamine D in de huid bij voortdurende bestraling een
verzadigingsniveau (zie box 2). Bij welke bestralingsdosis daarvan sprake is en wat
de hoogte van het verzadigingsniveau is, is niet goed bekend. Een en ander hangt
onder meer af van de spectrale samenstelling van de UV-straling6.
Daarnaast speelt ook de huidgevoeligheid een rol bij de efficiëntie waarmee
vitamine D wordt gevormd.
Uit onderzoek van Holick en collega’s bleek dat blootstelling aan gesimuleerde
zonnestraling die overeenkwam met die van een hoogzomerse middagzon in Boston
na 30 tot 60 minuten leidde tot verzadiging bij personen met huidtype III22. Dat zou
betekenen dat onder invloed van de Nederlandse zomerzon bij iemand met huidtype
II hetzelfde het geval zou zijn. Uit metingen op een met Nederland vergelijkbare
geografische breedte in Canada volgde echter dat verzadiging pas na enkele uren
optrad (zie box 2). Wel was de blootstelling in het eerste uur aanzienlijk effectiever
dan die in de daarop volgende uren. De werkgroep ziet in deze bevindingen een
aanwijzing dat bij hoge zonkracht de productie in het eerste half uur tot uur van
blootstelling het meest effectief is. Bij voortdurende blootstelling remt de productie
van vitamine D in de huid af om vervolgens een verzadigingsniveau te bereiken.
De vitamine D-productie in de huid wordt vaak geschat door de toename van 25(OH)
D in het bloed na UV-blootstelling te vergelijken met de toename van 25(OH)D na
een orale inname van vitamine D (zie hoofdstuk 2). De productie in de huid kan op
die manier bij benadering worden bepaald in termen van een equivalente orale
inname. In bijlage C maakt de werkgroep een schatting van de vitamine D-productie
in de huid door blootstelling aan UV-straling van de zon.
3.9.1 Invloed van seizoen en locatieEen dagelijkse extra inname van vitamine D of een extra blootstelling aan
zonnestraling leidt doorgaans na 1 tot 3 maanden tot een nieuwe evenwichtswaarde
voor de bloedspiegel van 25(OH)D23,24. Het verschil tussen de oorspronkelijke 25(OH)
D-waarde en de nieuwe evenwichtswaarde kan inzicht geven in het effect van de
extra inname of extra UV-blootstelling aan de zon. Daarbij moet wel rekening
worden gehouden met seizoensinvloeden in de UV-blootstelling. Bij gezonde
personen zorgt de ‘normale’ dagelijkse zonblootstelling namelijk voor een duidelijk
seizoenpatroon in de 25(OH)D-waarden in het bloed. Figuur 8 geeft als illustratie
daarvan de seizoensafhankelijke 25(OH)D-waarden in het bloed (serum) van
bloeddonoren in Rotterdam26. Deze waarden zijn het hoogst aan het eind van de
zomer (augustus) - gemiddeld 97 nmol×L-1 - en het laagst bij de overgang van winter
naar voorjaar (februari, maart) - gemiddeld 45 nmol×L-1. Overeenkomstige resultaten
zijn gevonden bij een cohort van 7.437 blanken van 45 jaar oud in Engeland; de
geometrische gemiddelden piekten in september met waarden rond de 75 nmol×L-1
en waren minimaal in februari met waarden rond de 35 nmol×L-1 25.
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
58
In figuur 8 is te zien dat de periode waarin het serumgehalte van 25(OH)D maximaal
(augustus) dan wel minimaal (maart) is, 1 tot 2 maanden verschoven is ten opzichte
van de maanden met de maximale en minimale maandelijkse UV-bestralingsdoses.
Die verschuiving is te begrijpen als de bloedspiegelwaarde bepaald wordt door de
UV-blootstelling in de voorafgaande 1 tot 2 maanden. Dat komt goed overeen met de
eerder genoemde bevinding over de periode die nodig is voor het instellen van een
nieuw evenwicht van de vitamine D-spiegel23.
Hoewel de variatie in de vitamine D-spiegel over het jaar dus samenhangt met de
variaties in UV-B-blootstelling, laat zich die samenhang niet altijd duidelijk
vaststellen27. Zo liet een meta-analyse van ongeveer 400 onderzoeken geen
significant verloop in 25(OH)D-niveaus met de breedtegraad zien, ook niet na
correctie voor seizoenen28. Als de analyse beperkt werd tot blanken, werd een
statistisch significant maar zwak verloop met de breedtegraad gevonden van
-0,7±0,3 nmol×L-1 per graad. Zo’n meta-analyse wordt overigens bemoeilijkt door
mogelijke verschillen in de ijking van de 25(OH)D-metingen; hoewel geen
systematische verschillen tussen gebruikte meetmethodes werden gevonden, kan
de extra variatie door verschillen in ijking de verschillen in 25(OH)D-spiegels
versluieren. De geringe verschillen in vitamine D-spiegels tussen personen die op
verschillende breedtegraden leven, kunnen ook duiden op adaptatie van huid en
gedrag: de huid wordt ongevoeliger voor zonverbranding in de loop van de lente en
zomer. Ook eten mensen in arctische gebieden vaak meer vis en voorzien zo in hun
Figuur 8: Verloop van 25(OH)D-spiegel bij bloeddonoren en maandelijkse erytheemeffectieve bestralingsdosis in
Bilthoven over het jaar.
De gegevens van de bloeddonoren zijn verzameld in de periode 2003-2004; de bestralings dosis in Bilthoven is afgeleid uit
RIVM-metingen over de periode 1994 tot 2002.
0 2 4 6 8 10 12
Maand
UV
-ma
an
dd
osi
s (k
J× m
-2);
blo
edsp
ieg
el 2
5(O
H)D
(n
mo
l×L-1
)
120
100
80
60
40
20
0
Bloedspiegel 25(OH)D (nmol×L-1)
Maandelijkse erytheemeffectieve bestralingsdosis (kJ×m-2)
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
59
vitamine D-behoefte. Uit onderzoek onder de stedelijke bevolking in Frankrijk in de
wintermaanden (november tot april) van 1994 en 1995 bleek dat het 25(OH)D-niveau
in het noorden lager was dan in het zuiden: 43 tot 58 tegen 68 tot 94 nmol×L-1. Dit
onderzoek, dat etnisch overeenkomende bevolkingsgroepen met elkaar vergeleek,
liet ook zien dat het verloop van 25(OH)D-niveaus met de breedtegraad in de winter
groter is dan in de zomer. Dit is te begrijpen omdat de relatieve verschillen in UV-B-
straling tussen verschillende breedten in de zomer kleiner zijn dan in de winter.
3.9.2 De rol van antizonnebrandcrèmesAntizonnebrandcrèmes beschermen voornamelijk tegen UV-B-straling en
verminderen daarom de productie van (pre)vitamine D3 als ze op de huid zijn
aangebracht29. Bij strikt regelmatig en adequaat gebruik door een kleine groep
huidkankerpatiënten was een sterk effect op de vitamine D-status waarneembaar30.
Maar in andere onderzoeken werd gevonden dat het effect in praktijk zeer gering
kan zijn, zelfs bij gebruik van de crèmes op medisch voorschrift31. Vermoedelijk komt
dit omdat de crème niet altijd en niet voldoende wordt opgebracht. Ook bij normaal
gebruik tegen zonverbranding gedurende de zomer werd geen betekenisvol effect
gevonden op de vitamine D-status32-34.
3.9.3 De rol van huidkleurMensen met een van nature donkere huid zijn meestal minder gevoelig voor
erytheemvorming (zie tabel 2); ook de vitamine D-productie is bij hen minder
efficiënt. Wel wordt eenzelfde productie van vitamine D bereikt, indien personen
met verschillende gevoeligheid voor zonverbranding een bestralingsdosis
ontvangen die evenredig is met de persoonlijke drempeldosis voor een erytheem
(minimale erytheembestralingsdosis)35. Verschillen in 25(OH)D-bloedspiegels tussen
Amerikaanse blanke en zwarte vrouwen zijn hiermee in overeenstemming36.
De huidcorrectiefactoren (HCF) in tabel 2 geven een ruwe schatting van de factoren
waarmee de blootstellingstijd moet worden vermenigvuldigd om bij iemand
eenzelfde productie van vitamine D bij blootstelling aan de zon te verkrijgen als bij
een (blanke) referentiepersoon met huidtype II onder dezelfde
bestralingsomstandigheden.
3.9.4 Vitamine D-aanmaak en zonverbrandingIn Nederland zal een blootstelling bij zonkracht 7 in de zomer na 20 tot 25 minuten
tot roodheid kunnen leiden van ongewende huid van type II. Indien de helft van het
totale lichaamsoppervlak wordt blootgesteld is een blootstellingsduur van ongeveer
drie minuten voldoende voor een adequate vitamine D-productie. Bij blootstelling
van hoofd, nek en handen zijn ongeveer 15 minuten nodig, wat veel minder marge
laat tot het optreden van zonverbranding. Deze getallen zijn echter slechts indicatief
(bijlage C). Er kunnen namelijk grote individuele verschillen optreden in de
gevoeligheid van de huid, onder andere als gevolg van gewenning van de huid door
voorgaande bestralingen en als gevolg van de natuurlijke huidkleur. Daarbij komt
dat er aanwijzingen zijn dat ook het blootstellen van een groter huidoppervlak niet
altijd leidt tot een evenredige toename in vitamine D-productie[i].
Figuur 9 geeft de verhouding tussen de hoeveelheid tijd die nodig is voor een
[i] Persoonlijke mededeling van professor Hans-Christian Wulf tijdens het International Congress
of Photobiology, Düsseldorf, juni 2009.
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
60
vitamine D-productie van 1000 IE (25 μg) en de tijd die nodig is voor het optreden
van een juist waarneembare roodheid. Tot een zenithoek van circa 55° geldt dat met
het blootstellen van slechts 10% van het huidoppervlak een productie van 1000 IE
(25 μg) in principe mogelijk is zonder een zonverbranding op te doen. In Nederland
voldoet de dagelijkse hoogste zonnestand tussen half maart en begin oktober
daaraan. Maar uit fi guur 10 valt af te leiden dat medio maart en begin oktober (bij
een zenithoek van 55°) de blootstellingsperiode dan in het algemeen wel meer dan
1 uur moet bedragen (mediaan 80 minuten). Medio april en begin september (als bij
hoogste zonnestand de zenithoek 45° bedraagt) is minder dan 60 minuten nodig in
75% van de situaties en ligt de mediane tijd rond 40 minuten. Daarbij moet dan wel
de huidoriëntatie optimaal worden gekozen om deze vitamine D-productie in de
huid te realiseren.
Figuur 9: Verhouding van de blootstellingstijd die nodig is voor de aanmaak van 1000 IE (25 microgram) vitamine
D in de huid bij blootstelling van 10% van het lichaamsoppervlak (hoofd, nek en handen) en de tijd die nodig is
voor het ontvangen van een erytheemeffectieve bestralingsdosis van 250 J×m-2 als functie van de zenithoek.
Een zenithoek van 0 graden komt overeen met een recht bovenstaande zon, 90 graden met een ondergaande zon.
De erytheemeffectieve dosis van 250 J×m-2 geeft bij een ongewende huid van type II juist een zonverbranding. Als de
verhouding kleiner is dan 1 is het mogelijk deze hoeveelheid vitamine D te produceren zonder zonverbranding te krijgen.
Wordt een groter deel van het lichaam bestraald dan neemt deze verhouding in benadering omgekeerd evenredig met
het oppervlak af: bij blootstelling van 25% van het totale huidoppervlak wordt de verhouding een factor 2,5 kleiner.
Aangegeven datapunten zijn berekend op basis van alle spectrale RIVM-metingen in 2007.
20 30 40 50 60 70 80 90
Zenithoek (graden)
Ver
ho
ud
ing
blo
ots
telli
ng
stij
den
vo
or
vita
min
e D
-pro
du
ctie
en
ro
od
hei
d v
an
de
hu
id
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
61
3.9.5 InvloedvanseizoenentijdstipvandedagopdevitamineD-productieTijdstip van de dag en seizoen zijn van grote invloed op de mogelijke productie van
vitamine D in de huid, in de eerste plaats vanwege de variatie in zonnehoogte. In
deze paragraaf becijfert de werkgroep op basis van gegevens uit 2007 de mediane
blootstellingstijd die nodig is voor de productie van 1000 IE (25 µg) vitamine D in de
huid. Daarbij wordt uitgegaan van dezelfde huidgevoeligheid en overige condities
als in figuur 10. Voor wolkeloze condities zullen de blootstellingstijden ongeveer
twee derde bedragen van de mediane waarden.
In de maanden juni en juli bereikt de zon in Nederland tussen 10.00 uur en 16.00 uur
een zenithoek die kleiner is dan 40°. In ten minste de helft van de weersituaties leidt
dan een blootstelling van 30 tot 35 minuten tot een vitamine D-productie van 1000
IE. Buiten de periode van de hoogste zonnestand neemt het productietempo snel af.
Om 10.00 uur in de ochtend en om 17.15 uur is de zenithoek circa 51°. Uit figuur 10
valt dan af te leiden dat de mediane blootstellingstijd voor een vitamine D-productie
van 1000 IE bij die zonnehoogte ongeveer 1 uur bedraagt. De overeenkomstige
waarden voor 9.00 uur en 18.00 uur zijn 60° en ongeveer 2 uur.
Deze blootstellingstijden zijn echter slechts van theoretische betekenis. In de
Figuur10:Detijddienodigisvoordeproductievan1000IE(25µg)vitamineDalsfunctievandezenithoek(SZA)
bijbestralingvan10%vanhettotalehuidoppervlak(hoofd,nekenhanden)vooriemandmeteenongewende
huidvantypeII.
Elk punt is afgeleid uit spectrale metingen van het RIVM in 2007. De grote spreiding bij een bepaalde zonnehoek wordt
veroorzaakt door bewolkingsfluctuaties. De 3 lijnen geven de 75-, 50- (mediaan) en 25-percentielwaarden. Bij zenithoeken
groter dan 70° is het niet mogelijk om met een blootgesteld huidoppervlak van 10% binnen 200 minuten 1000 IE (25 µg)
vitamine D te produceren. Bij bestraling van een groter oppervlak neemt de bestralingsduur bij benadering omgekeerd
evenredig af met het oppervlak: bij blootstelling van 25% van het huidoppervlak zal de benodigde tijd een factor 2,5 korter
zijn. Bij gebruik van anti-zonnebrandcrèmes moeten de tijden vermenigvuldigd worden met de beschermingsfactor
(SPF), en voor andere huidtypes of gewenning van de huid moet met de huidgevoeligheidscorrectiefactor (HCF; Tabel 2)
vermenigvuldigd worden. Zie ook Bijlage C.
25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75
Zenithoek (graden)
Blo
ots
telli
ng
stij
d (
min
ute
n)
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Mediaan
25 Percentiel
75 Percentiel
Meetpunt
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
62
ochtend komt de zon immers steeds hoger te staan, wat leidt een toename van de
productiesnelheid. Daardoor is de mediane blootstellingstijd voor een vitamine
D-productie van 1000 IE bij een blootstelling die begint om 10.00 uur korter dan
ingeschat op basis van de zonnestand om 10.00 uur. Evenzo leidt de dalende zon in
de middag tot een langere mediane blootstellingstijd dan ingeschat op basis van de
zonnestand bij het begin van de blootstelling. Hiermee is in figuur 11 rekening
gehouden. De figuur geeft de blootstellingstijd die nodig is voor de productie van
1000 IE vitamine D die aanvangt op een bepaald tijdstip.
Uit figuur 11 valt af te lezen dat in de periode mei tot augustus de mediane
blootstellingstijd voor een vitamine D-productie van 1000 IE bij een blootstelling die
begint om 8.30 uur 2 uur bedraagt. Begint de blootstelling om 10.15 uur, dan bedraagt
die tijd ongeveer 60 minuten, vanaf 11.30 uur 40 minuten en in de periode tussen
12.30 uur en 14.30 uur 30 minuten. Daarna loopt de benodigde blootstellingsduur snel
op: vanaf 15.30 uur naar 40 minuten, vanaf circa 16.00 uur snel naar 1 tot 2 uur.
Buiten de 4 zomermaanden zullen in het voor- en najaar alleen de perioden rond
het middaguur (12.00 uur tot 15.00 uur) substantieel bijdragen aan de vitamine
D-productie. Begin april is de mediane blootstellingstijd voor een vitamine
D-productie van 1000 IE dan circa 1 uur. In de periode van november tot en met
februari zal de vitamine D-productie in de huid bij blootstelling aan de zon in
Nederland doorgaans gering zijn en zal zeker een waarde van 1000 IE vitamine D
op een dag niet bereikt worden.
Figuur11: Blootstellingstijddienodigisindezomerperiode(mei-augustus)vooreenvitamineD-productiein
dehuidvan1000IE(25µg)alsfunctievanhettijdstipwaaropdeblootstellingbegint.
Weergegeven zijn de mediane blootstellingstijd en de 25- en 75-percentielwaarden. Ze zijn afgeleid uit alle spectrale
meetgegevens voor de periode 1 mei tot 31 augustus 2007 in Bilthoven. De huidgevoeligheid en overige condities zijn
dezelfde als in figuur 10.
6 8 10 12 14 16 18
Tijdstip van de dag (zomertijd)
Blo
ots
telli
ng
stij
d (
min
ute
n)
200190180170160150140130120110
1009080706050403020100
Mediaan
25%
75%
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
63
3.10 Bevindingen hoofdstuk 3
3.10.1 Factoren die het stralingsniveau van de zon beïnvloedenUV-straling van de zon verandert op leefniveau voortdurend van intensiteit en
spectrale samenstelling. Factoren die de blootstelling aan UV-straling van de zon
beïnvloeden, zijn:
Hoogte van de zonnestand, die door geografische locatie, het seizoen en het •
tijdstip van de dag bepaald wordt
Atmosferische omstandigheden:•
dikte van de ozonkolom -
mate van bewolking -
hoeveelheid stofdeeltjes (aerosolen) -
Omgevingsfactoren:•
hoogte, in het bijzonder in het hooggebergte -
reflectie van verse sneeuw, droog zandstrand en beton -
afscherming van (een deel van de) de zon of de hemel door gebouwen of bomen -
en planten
Gedrag: •
waar, wanneer en hoe lang bevindt iemand zich buiten -
welke activiteit (zwemmen, zonnebaden, wandelen, fietsen e.d.) -
welke huidgedeelten worden blootgesteld en welke beschermende maatregelen -
zijn genomen (kleding, hoed, pet, sjaal, antizonnebrandcrème).
Zonnehoogte, dikte van de ozonlaag, bewolking en stofdeeltjes in de lucht zijn voor
Nederland de meest bepalende factoren voor de zonblootstelling. Hoogte en
reflectie van sneeuwoppervlakken kunnen in wintersportgebieden zorgen voor extra
blootstelling aan het eind van de winter en in het voorjaar en de zomer.
3.10.2 Effectgewogen UV-blootstelling en zonkrachtDe UV-B-golflengten vormen in alle gevallen het meest effectieve gedeelte in het
zonnespectrum. Straling in het UV-A-gebied draagt in de praktijk veel minder of
vrijwel niet bij tot de vorming van vitamine D, zonverbranding en huidkanker. Een
veel gebruikte maat voor de intensiteit van de zonnestraling in het UV-gebied is de
zonkracht (of UV-index), die samenhangt met de mate waarin de UV-straling een
zonverbranding kan veroorzaken. Bij hogere waarden van de zonkracht, die in
Nederland tussen 0 en 7 varieert, zal de huid al na een betrekkelijk korte tijd rood
worden. De zonkracht varieert binnen een dag met de klimmende en dalende zon en
kan soms van moment tot moment sterk fluctueren bij wisselende bewolking. De
dagelijkse maxima van de zonkracht liggen in de zomer in Nederland tussen 2,5 en 7
en vallen doorgaans tussen 11.00 uur en 16.00 uur (zomertijd). In december en begin
januari is de zonkracht vrijwel altijd kleiner dan 0,5. Door de hogere zonnestand is
de zonkracht in Europa gemiddeld groter in het zuiden dan in het noorden.
3.10.3 Blootstelling De gevolgen van blootstelling aan UV-straling van de zon voor de gezondheid
hangen niet alleen af van de op een horizontaal vlak beschikbare
UV-bestralings dosis, maar ook van het blootstellingsgedrag en de gevoeligheid
van de huid. Voor Nederland zijn niet veel gegevens beschikbaar over persoonlijke
blootstelling aan UV-straling. Uit Nederlands onderzoek uit de jaren tachtig van de
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
64
afgelopen eeuw en recenter onderzoek in Duitsland en Denemarken valt af te leiden
dat binnenwerkers in Nederland 3 tot 4% ontvangen van de op een horizontaal vlak
beschikbare bestralingsdosis en buitenwerkers ongeveer 2 maal zo veel. Het verschil
in blootstelling (erytheemeffectieve bestralingsdosis) tussen laag en hoog
blootgestelden in beide groepen bedraagt een factor 5 tot 10. Vakanties zullen naar
verwachting in belangrijke mate aan de blootstelling bijdragen, in het bijzonder
voor de binnenwerkers en mensen die zonvakanties houden in zonrijke gebieden.
3.10.4 HuidgevoeligheidAls indicator voor de huidgevoeligheid lijkt de minimale bestralingsdosis die nodig
is om roodheid van de huid te krijgen een goede maat, die ook bruikbaar blijkt voor
een inschatting van de vitamine D-productie in de huid na UV-blootstelling. Mensen
met een donkere huid zijn over het algemeen minder gevoelig. Dit geldt zowel voor
zonverbranding, vitamine D-aanmaak als voor het krijgen van huidkanker.
3.10.5 Aanmaak van vitamine D en zonverbrandingOm verbranding van de huid te vermijden en toch voldoende vitamine D-productie
in de huid te bereiken is een kortdurende blootstelling van een zo groot mogelijk
huidoppervlak bij hoogstaande zon, juist na het middaguur, de goede optie. In
Nederland zijn enkele minuten blootstelling van het hele lichaam aan de zomerzon
daartoe voldoende. Mensen met een zongevoelige huid hebben bij blootstelling van
hoofd, nek en handen in de zomer rond het middaguur voldoende aan een kwartier
bij wolkeloze condities tot dertig minuten onder gemiddelde omstandigheden,
indien zij geen beschermingsmiddelen gebruiken. Normaal gebruik van
antizonnebrandcrèmes blijkt geen nadelige invloed op de vitamine D-status te
hebben32,33. De blootstelling is op tijdstippen dat de crèmes niet gebruikt zijn
kennelijk voldoende. Daarnaast worden in de praktijk de crèmes veelal zodanig
gebruikt dat ze UV-straling niet volledig blokkeren.
Bij gevoelige huidtypen en blootstelling van ongewende huid kan bij wolkeloze
condities na een blootstelling van 20 tot 25 minuten al roodheid ontstaan. Voor
mensen met een donkere huid zal voor eenzelfde vitamine D-productie in de huid
meer UV-blootstelling nodig zijn dan voor mensen met een lichte huidkleur. De huid
van mensen die geregeld in de zomerzon vertoeven zal doorgaans gewenning
vertonen. Zij krijgen dan minder snel zonverbranding en hebben een wat langere
blootstelling nodig voor de vitamine D-productie. In de winterperiode is het in
Nederland niet mogelijk de vitamine D-status op peil te houden door blootstelling
aan de zon (zie hoofdstuk 2).
In bijlage C heeft de werkgroep enkele becijferingen uitgevoerd die behulpzaam
kunnen zijn bij een aanbeveling voor zonblootstelling waarbij een redelijke
vitamine D-productie wordt verkregen, althans door blanke mensen in Nederland,
zonder zonverbranding op te lopen.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
65
Referenties hoofdstuk 3International Organization for Standardization. Space environment (natural 1 and artificial) - Process for determining solar irradiances. Geneva, Switzerland:
International Organization for Standardization; 2007. Standard ISO 21348:2007.
Commission Internationale de l’Éclairage. Vocabulaire international de 2 l’éclairage, 3e ed. Paris: Bureau central de la CIE; 1970. Publication CIE 17 (E-1.1).
De Gruijl FR, Van der Leun JC. Estimate of the wavelength dependency of 3 ultraviolet carcinogenesis in humans and its relevance to the risk assessment
of a stratospheric ozone depletion. Health Phys. 1994;67:319-25.
De Gruijl FR, Sterenborg HJCM, Forbes PD, Davies RE, Cole C, Kelfkens G. 4 Wavelength dependence of skin cancer induction by ultraviolet radiation of
albino hairless mice. Cancer Res. 1993;53(1):53-60.
Commission Internationale de l’Éclairage. Action spectrum for the production of 5 previtamin D3 in human skin. Vienna: Commission Internationale de l’éclairage;
2006. Technical Report CIE 174:2006.
MacLaughlin JA, Anderson RR, Holick MF. Spectral character of sunlight 6 modulates photosynthesis of previtamin D3 and its photoisomers in human
skin. Science. 1982;216(4549):1001-3.
International Organization for Standardization, Commission Internationale de 7 l’Éclairage. Erythema Reference Action Spectrum and Standard Erythema Dose.
Geneva, Vienna: International Organization for Standardization, Commission
Internationale de l’éclairage; 1998. Joint ISO/CIE Standard ISO 17166:1999/CIE
S007-1998.
McKinlay AF, Diffey BL. A reference action spectrum for ultraviolet induced 8 erythema in human skin. CIE J. 1987;6(1):17-22.
Webb AR, Holick MF. The role of sunlight in the cutaneous production of vitamin 9 D. Ann Rev Nutr. 1988;8:375-99.
Webb AR, Kline L, Holick MF. Influence of season and latitude on the cutaneous 10 synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton
will not promote vitamin D3 synthesis in human skin. J Clin Endocrinol Metabol.
1988;67(2):373-8.
Global solar UV index. A practical guide. Geneva: World Health Organization; 11 2002. Publication WHO/SDE/OEH/02.2. A joint recommendation of: World
Health Organization, World Meteorological Organization, United Nations
Environment Programme, International Commission on Non-Ionizing Radiation
Protection. Internet: http://www.who.int/uv/publications/globalindex/en/
index.html, accessed 03-07-2009.
Den Outer PN, Slaper H, Tax RB. UV radiation in the Netherlands: Assessing 12 long-term variability and trends in relation to ozone and clouds. J Geophys Res.
2005;110:D02203, doi:10.1029/2004jd004824.
Feister U, Grewe R. Spectral albedo measurements in the UV and visible region 13 over different types of surfaces. Photochem Photobiol. 1995;62(4):736-44.
Ennis CA, editor. Scientific Assessment of Ozone Depletion: 2006. Geneva, 14 Nairobi, Washington DC, Washington DC, Brussels: World Meteorological
Organization, United Nations Environment Programme, U.S. National Oceanic
and Atmospheric Administration, National Aeronautics and Space
Administration, European Commission; 2007 February. Global Ozone Research
and Monitoring Project—Report No. 50. Internet: http://www.wmo.ch/pages/
prog/arep/gaw/ozone_2006/ozone_asst_report.html, accessed 03-07-2009.
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
66
Slaper H, Eggink GJ. Blootstelling aan ultraviolette straling. Een analyse van het 15 probleemveld. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 1991.
RIVM Rapport 249104002.
Sliney D, Wolbarsht M. Safety with lasers and other optical sources. Plenum 16 Press; 1980.
Slaper H. Skin cancer and UV exposure investigations on the estimation of risks 17 [PhD-thesis]. Utrecht: Utrecht University; 1987.
Thieden E. Sun exposure behaviour among subgroups of the Danish population. 18 Based on personal electronic UVR dosimetry and corresponding exposure
diaries. Dan Med Bull. 2008;55(1):47-68, doi:DMB3981 [pii].
Knuschke P, Unverricht I, Ott G, Janßen M. Personenbezogene Messung der 19 UV-Exposition von Arbeitnehmern im Freien. Dortmund, Deutschland
Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin 2007. Forschung Projekt F
177. Internet: http://www.baua.de/nn_11598/de/Publikationen/Fachbeitraege/
F1777.html, accessed 07-07-2009.
Fitzpatrick TB. The validity and practicality of sun-reactive skin types I through 20 VI. Arch Dermatol. 1988;124(6):869-71.
Webb AR, Engelsen O. Calculated Ultraviolet Exposure Levels for a Healthy 21 Vitamin D Status. Photochem Photobiol. 2006;82(6):1697-703.
Holick MF, MacLaughlin JA, Doppelt SH. Regulation of cutaneous previtamin D3 22 photosynthesis in man: skin pigment is not an essential regulator. Science.
1981;211(4482):590-3.
Chel VGM, Ooms ME, Popp-Snijders C, Pavel S, Schothorst AA, Meulemans CCE, 23 et al. Ultraviolet Irradiation Corrects Vitamin D Deficiency and Suppresses
Secondary Hyperparathyroidism in the Elderly. J Bone Min Res. 1998;13(8):1238-42.
Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and 24 safety. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):842-56.
Hyppönen E, Power C. Hypovitaminosis D in British adults at age 45 y: 25 nationwide cohort study of dietary and lifestyle predictors. Am J Clin Nutr.
2007;85(3):860-8.
Van Leeuwen JP. Personal communication to De Gruijl, F.R. Gegevens over 26 vitamine D-status van bloeddonoren in Rotterdam. Rotterdam: Erasmus MC;
2009.
Moan J, Porojnicu AC, Dahlback A, Setlow RB. Addressing the health benefits and 27 risks, involving vitamin D or skin cancer, of increased sun exposure. Proc Nat
Acad Sci. 2008;105(2):668-73.
Hagenau T, Vest R, Gissel TN, Poulsen CS, Erlandsen M, Mosekilde L, et al. Global 28 vitamin D levels in relation to age, gender, skin pigmentation and latitude: an
ecologic meta-regression analysis. Osteopor Int. 2009;20(1):133-40.
Matsuoka LY, Wortsman J, Hollis BW. Use of topical sunscreen for the evaluation 29 of regional synthesis of vitamin D3. J Am Acad Dermatol. 1990;22(5, Part 1):772-5.
Matsuoka LY, Wortsman J, Hanifan N, Holick MF. Chronic sunscreen use 30 decreases circulating concentrations of 25-hydroxyvitamin D. A preliminary
study. Arch Dermatol. 1988;124(12):1802-4.
Farrerons J, Barnadas M, RodrÍguez J, Renau A, Yoldi B, López-Navidad A, et al. 31 Clinically prescribed sunscreen (sun protection factor 15) does not decrease
serum vitamin D concentration sufficiently either to induce changes in
parathyroid function or in metabolic markers. Br J Dermatol. 1998;139(3):422-7.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
67
Marks R, Foley PA, Jolley D, Knight KR, Harrison J, Thompson SC. The effect of 32 regular sunscreen use on vitamin D levels in an Australian population. Results
of a randomized controlled trial. Arch Dermatol. 1995;131(4):415-21.
Norval M, Wulf HC. Does chronic sunscreen use reduce vitamin D production 33 to insufficient levels? Br J Dermatol. 2009;161(4):732-6.
Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie
68 De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
69
4 Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
De laatste jaren zijn de resultaten gepubliceerd van veel epidemiologisch onderzoek
naar het preventieve effect van zonnestraling op andere vormen van kanker dan
huidkanker. De werkgroep heeft een systematische literatuuranalyse verricht om
van die resultaten een zo volledig mogelijk overzicht te krijgen.
Dat zonnestraling een rol speelt bij het optreden van huidkanker is al geruime tijd
bekend. Zonnestraling is de voornaamste etiologische omgevingsfactor bij het
ontstaan van huidkanker1. De literatuur over huidkanker wordt hier niet uitgebreid
besproken. Wel wordt de stand van de wetenschap weergegeven aan de hand van
enkele recente overzichtspublicaties en meta-analyses, aangevuld met enkele
recente bevindingen (zie paragraaf 4.14).
De mogelijke preventieve werking van zonnestraling voor sommige vormen van
kanker wordt over het algemeen toegeschreven aan de fotosynthese van vitamine D
in de huid (zie hoofdstuk 2). Het werkingsmechanisme van vitamine D bij de
preventie van kanker wordt elders besproken (zie hoofdstuk 5). Er is veel
epidemiologisch onderzoek verricht naar de rol van vitamine D bij het ontstaan en
de ontwikkeling van kanker. De literatuur hierover is eveneens systematisch door de
werkgroep bestudeerd.
4.1 Zoekstrategie zonnestraling, vitamine D en kanker
Voor haar literatuuronderzoek raadpleegde de werkgroep twee gegevensbestanden:
EMBASE (1980 tot januari 2009) en MEDLINE (1966 tot januari 2009). Als zoektermen
werden gebruikt cancer (NOT skin cancer) en onafhankelijk daarvan de 21 in Europa
meest voorkomende vormen van kanker (prostate, bladder, breast, colon, rectal, pancreas,
gallbladder, stomach, oesophageal, liver, lung non-small cell, ovary, uterine cervix, uterus,
pharynx, larynx, brain, oral cavity, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin lymphoma en leukaemia).
Deze zoektermen werden gecombineerd met termen voor zonnestraling en
UV-straling. Het onderzoek naar de epidemiologische literatuur over vitamine D
werd op identieke wijze verricht: de genoemde zoektermen voor kanker werden
gecombineerd met de term vitamin D.
Vervolgens is nagegaan of de referenties in de aldus verkregen onderzoeksrapportages
verwezen naar ander relevant onderzoek. De werkgroep betrok rapportages bij haar
analyse van ecologisch onderzoek, patiënt-controle-, prospectief cohort- en
interventieonderzoek met originele gegevens, voorzien van een beschrijving van
de gebruikte methoden en met effectschattingen met statistische informatie
(p-waarde of betrouwbaarheids intervallen). Buiten beschouwing bleven
overzichts artikelen, commentaren en brieven aan de redactie van tijdschriften
zonder originele gegevens en andere rapportages die niet de hiervoor genoemde
gegevens bevatten. Dat geldt ook voor onderzoek naar beroepsmatige blootstelling
aan zonnestraling, omdat hier ook blootstelling aan andere risicofactoren een
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
70
belangrijke rol kan spelen. Voor verdere details van het literatuuronderzoek
verwezen zij naar elders2.
4.2 Kenmerken van de geselecteerde onderzoeksrapportages
Veel onderzoek naar de relatie tussen zonnestraling en (huid)kanker is ecologisch
van opzet (zie box 3). Dat soort onderzoek kan behept zijn met veel methodologische
problemen3 en is vooral nuttig voor hypothesevorming. In sommige onderzoeken
wordt een deel van de methodologische bezwaren ondervangen door op
groepsniveau andere bekende kankerrisicofactoren in rekening te brengen, zoals
voedingspatroon, inkomen en lichamelijke activiteit. Er is verschil tussen de oudere
en de meer recente ecologische onderzoeken: bij de oudere werd de breedtegraad of
woonplaats als maat voor zonblootstelling gecorreleerd met de kankerincidentie of
-mortaliteit (recent overzicht in Hagenau et al. 19904). Later ecologisch onderzoek
maakte gebruik van via satellieten en weerstations ‘gemeten’ UV-B-niveaus als maat
voor de blootstelling aan zonnestraling.
De bevindingen van het ecologische onderzoek hebben geleid tot de hypothese dat
zonnestraling een belangrijke oorzaak kan zijn van huidkanker en dat die straling
een preventief effect kan hebben op het ontstaan en beloop van andere vormen van
kanker. Vervolgens kwamen de resultaten van observationeel onderzoek in de vorm
van patiënt-controle- en prospectief cohortonderzoek (zie einde van deze paragraaf)
beschikbaar. Voordeel van deze typen onderzoek is dat op individueel niveau
blootstelling gemeten is en dat gecorrigeerd kan worden voor mogelijk verstorende
variabelen, omdat de verzamelde gegevens betrekking hebben op individuen en niet
op groepen. Voor het hierna te bespreken onderzoek geldt dat niet geheel voor 2 van
de 20 rapportages van patiënt-controleonderzoek en voor 6 van de 10 rapportages
van prospectief onderzoek, omdat de gegevens over zonblootstelling verkregen zijn
op ecologisch niveau en niet individueel bepaald zijn. In het observationele
onderzoek worden associaties voornamelijk uitgedrukt in de grootheden odds ratio
(OR), relatief risico (RR) en hazard ratio (HR), zie Begrippen.
Bij de studie van de relatie tussen vitamine D en het risico op kanker wordt het
effect onderzocht van een (extra) inname van vitamine D en de betekenis van
vitamine D-serumspiegels. Bij onderzoek van het effect van de inname van vitamine
D via de voeding dient er rekening mee te worden gehouden dat de voornaamste
bron van vitamine D de fotosynthese (onder invloed van zonnestraling) in de huid is.
Tevens is het niet eenvoudig om met vragenlijsten, zoals die in de meeste
onderzoeken worden gebruikt, de inname van vitamine D via de voeding te
schatten. Het blijkt dat de zo geschatte inname via de belangrijkste bronnen van
vitamine D in de voeding (voornamelijk vette vis en margarine) niet sterk correleert
met de vitamine D-gehaltes in het bloed. Dit kan te maken hebben met de grote
variatie van het vitamine D-gehalte in voedingsmiddelen, interacties met andere
componenten van de voeding en individuele verschillen in de absorptie van vitamine
D in het maagdarmkanaal. Tevens speelt de betrouwbaarheid van het geheugen een
rol, in het bijzonder als over langere tijd wordt teruggevraagd. Dat geldt overigens
ook voor vragenlijsten over zonexpositie in het verleden. Gemeten vitamine
D-serumspiegels zijn daarom te prefereren boven geschatte vitamine D-inname.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
71
In onderzoek naar de rol van de vitamine D-serumspiegel wordt de relatie tussen die
spiegel (hoofdzakelijk in de vorm van de 25(OH)D) en het risico op diverse vormen
van kanker bestudeerd. Het gaat hier om patiënt-controleonderzoek onder
kankerpatiënten en om prospectief cohortonderzoek. Bij de laatstgenoemde
categorie wordt achteraf bij personen die de bestudeerde vorm van kanker hebben
gekregen uit hetzelfde cohort een controlegroep zonder kanker gezocht. Deze
groepen worden met elkaar vergeleken in een zogenaamde nested case-control study.
Deze onderzoeksvormen kennen niet de bezwaren van het vaststellen van de
vitamine D-status met behulp van voedingsvragenlijsten: de vitamine
D-serumspiegel is de resultante van alle factoren die verantwoordelijk zijn voor de
aanwezigheid van vitamine D in het lichaam.
Het patiënt-controleonderzoek met een retrospectieve bepaling van de vitamine
D-spiegel heeft echter ook een beperkte betrouwbaarheid, omdat zowel de ziekte
zelf als het gedrag van de patiënt door de ziekte verantwoordelijk kunnen zijn voor
de gevonden verschillen. Voorbeelden hiervan zijn bemoeilijkte of eenzijdige
voedselinname en zonvermijding.
Naast veel rapportages van observationeel onderzoek omvat de literatuur ook de
resultaten van enkele interventieonderzoeken (zie box 3). Slechts 1 onderzoek van
geringe omvang met een relatief korte follow-up-periode beschreef het effect van
suppletie met hoge doseringen vitamine D van 1100 IE (27,5 µg) per dag.
Box 3: Typen epidemiologisch onderzoek
Ecologisch onderzoek: epidemiologisch onderzoek dat bij groepen mensen de frequentie van
ziekten in relatie tot blootstelling aan omgevingsfactoren bestudeert. Dit type onderzoek
heeft een beperkte bewijskracht en wordt vooral gebruikt voor hypothesevorming.
Een belangrijke beperking van een ecologisch onderzoek is dat het gebruikmaakt van
groepsgemiddelden en dat een waargenomen verband op dat geaggregeerde niveau niet
altijd een werkelijk verband op individueel niveau hoeft te weerspiegelen.
Patiënt-controleonderzoek of case-controlonderzoek: studie met een onderzoeksopzet waarbij
de personen ingedeeld worden op grond van het al dan niet aanwezig zijn van de bestudeerde
ziekte. Van de personen met de ziekte (de patiënten of cases) en de personen zonder de ziekte
(de controles) wordt vastgesteld of ze in het verleden wel of niet aan de beschouwde
determinant zijn blootgesteld.
Prospectief onderzoek of cohortonderzoek: studie met een onderzoeksopzet waarbij
personen op grond van hun blootstelling aan 1 of meer determinanten ingedeeld worden in 2
groepen: de blootgestelden en de niet-blootgestelden. Na verloop van tijd wordt vastgesteld
of en zo ja hoe vaak de bestudeerde gezondheidseffecten zijn opgetreden in beide groepen.
Het uitgangspunt is hier dus de blootstelling in tegenstelling tot een patiënt-
controleonderzoek waarbij de ziektestatus het uitgangspunt is.
Interventieonderzoek: experimenteel onderzoek waarbij de onderzoeker bepaalt wie wel en
wie niet wordt blootgesteld. Meestal worden 2 of meer groepen op basis van loting (random)
wel of niet toegewezen aan een bepaalde interventie, waarna de groepen worden gevolgd in
de tijd. De gezondheidsuitkomsten worden dan vergeleken tussen de groepen.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
72
4.3 Relatie tussen zonnestraling, vitamine D en kanker - Overzicht
Het aantal rapportages van onderzoek naar de relatie tussen zonnestraling en
diverse vormen van kanker - huidkanker uitgezonderd - is de afgelopen jaren snel
gegroeid. Tussen 2006 en 2009 is het ruim verdubbeld: van 27 naar 605. Over de
relatie tussen zonnestraling enerzijds en colon-, prostaat-, mamma-, long-,
ovariumcarcinoom en het non-Hodgkin lymfoom (NHL) anderzijds identificeerde de
werkgroep 25 ecologische en 9 prospectieve onderzoeken en 19 patiënt-
controleonderzoeken.
De uitkomsten van ecologisch onderzoek in landen met hoofdzakelijk blanke
inwoners laten een consistent beeld zien. Van de 23 onderzoeken is er bij 18 sprake
van een statistisch significante inverse correlatie tussen blootstelling aan
zonnestraling en de incidentie of mortaliteit van diverse tumoren: meer
zonnestraling is gerelateerd aan een lager risico.
Bij de 19 patiënt-controleonderzoeken is het beeld eveneens consistent: 17 laten een
statistisch significante inverse associatie zien tussen het krijgen van de bestudeerde
tumor(en) en de blootstelling aan zonlicht.
Van de 11 prospectieve onderzoeken resulteerden er 7 in statistisch significante
inverse associaties tussen incidentie of mortaliteit van de bestudeerde
tumorsoort(en) en de blootstelling aan zonnestraling.
Het onderzoek naar vitamine D en kanker laat over het algemeen een minder
duidelijk verband zien. Alleen voor het colorectaal[a] carcinoom is er een consistente
inverse associatie tussen de vitamine D-spiegel en het krijgen van kanker. Voor de
andere tumoren zijn de onderzoeksuitkomsten heterogeen.
Hieronder worden bevindingen van het systematische literatuurreview door de
werkgroep per tumorsoort besproken. Om een indruk te geven van de impact die
verschillende tumoren op individuele patiënten en op de volksgezondheid in
Nederland hebben, worden eerst de incidentie - en mortaliteitscijfers van 2006 -
zoals gepubliceerd door de Nederlandse Kankerregistratie - en de voornaamste
klinische gegevens beschreven. Recentere gegevens dan die van 2006 waren tijdens
het opstellen van dit rapport nog niet bekend.
Bij de bespreking van de literatuur zijn overzichtstabellen toegevoegd. Deze
omvatten de volgende gegevens:
aantal onderzoeken per onderzoekstype•
samenvatting van de onderzoeksuitkomsten•
aspecten van de wetenschappelijke kwaliteit•
[a] Colorectaal: colon en rectum.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
73
Tabel 3 geeft een overzicht van het patiënt-controleonderzoek naar de relatie tussen
blootstelling aan zonnestraling en incidentie en mortaliteit van een bepaalde vorm
van kanker. Vervolgens geven tabel 4 en tabel 5 een overzicht van het prospectieve
onderzoek naar de relatie tussen blootstelling aan zonnestraling en het risico op een
bepaalde vorm van kanker.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
74
Au
teu
rLa
nd
Po
pu
lati
e *
UV
-bep
alin
gK
an
ker
M/I
**O
R (
95%
CI)
***
Gec
orr
igee
rd v
oo
rF
reed
ma
n
et a
l.6
24 s
tate
n in
de
Ver
enig
de
Sta
ten
va
n A
mer
ika
(V
S)
153.
511 c
a, 1
53.5
02
co9
7.8
73 c
a, 8
3.4
21 c
o13
0.2
61 c
a, 7
0.0
81 c
o39
.00
2 ca
, 70
.08
1 co
Co
ntr
ole
s: N
iet
met
ka
nk
er
ger
ela
teer
de
ster
fgev
alle
n u
it
een
mo
rta
lite
itsd
ata
ba
se v
an
24
st
ate
n; e
xclu
sie
van
mo
rta
lite
it a
ls
gev
olg
va
n z
iek
tes
van
het
cen
tra
le
zen
uw
stel
sel
Wo
on
pla
ats
: h
og
e ve
rsu
s la
ge
zon
blo
ots
telli
ng
, ‘U
S W
eath
er
Bu
rea
u’
Co
lon
, MP
rost
aa
t, M
Ma
mm
a, M
Ova
riu
m, M
0,7
3 (0
,71-
0,7
4)
0,9
0 (
0,8
7-0
,93)
0,7
4 (
0,7
2-0
,76
)0
,84
(0
,81-
0,8
8)
Leef
tijd
, ges
lach
t, r
as,
b
ero
ep, f
ysie
ke
act
ivit
eit,
so
cio
-eco
no
mis
che
sta
tus
Sla
tter
y
et a
l.7
VS
, ka
nk
er-
reg
istr
ati
e N
oo
rd-C
ali
forn
ië,
Uta
h e
n
(alle
en c
ase
s m
et
colo
nca
rcin
oo
m)
Min
nes
ota
1.58
0 c
a, 1
.96
8 c
o79
7 ca
, 1.0
16 c
o‘P
op
ula
tio
n b
ase
d’
incl
usi
e pro
ced
ure
Vra
ag
ges
pre
k,
aa
nta
l ure
n b
uit
en
do
org
ebra
cht
per
se
izo
en
Co
lon
, IR
ectu
m, I
>23
CA
G r
epea
ts **
*
(la
ge
vers
us
ho
ge
zo
nex
po
siti
e):
Co
lon
: 1,5
1 (1,
09
-2,0
9)
Rec
tum
: 1,0
6 (
0,6
8-1
,66
)
Leef
tijd
, BM
I; fy
siek
e a
ctiv
itei
t, r
ok
en, e
ner
gie
- in
na
me,
ca
lciu
m e
n v
ezel
s
in d
e vo
edin
g
Joh
n
et a
l.8
Gre
ate
r S
an
F
ran
cisc
o B
ay
are
a, V
S
450
ca
, 455
co
Co
ntr
ole
s: B
lan
ke
ma
nn
en
(gee
n h
ispa
nics
)
Bro
n: ‘
Po
pu
lati
on
ba
sed
’ (g
era
nd
om
isee
rde
tele
fon
isch
e b
ena
der
ing
) vi
a ‘H
ealt
h C
are
F
ina
nci
ng
Ad
min
istr
ati
on
’
Wo
on
pla
ats
-
ger
ela
teer
d n
ivea
u
zon
nes
tra
lin
g,
zon
exp
osi
tie-
ind
ex
geb
ase
erd
op
p
igm
enta
tie;
h
oev
eelh
eid
tij
d
bu
iten
do
or-
geb
rach
t a
an
d
e h
an
d v
an
vr
ag
enli
jst
Pro
sta
at
, IZo
nex
po
siti
e-in
dex
(r
eflec
tom
etri
e):
0,5
1 (0
,33-
0,8
0)
Leef
tijd
, fa
mil
iea
na
mn
ese
m
et b
etre
kk
ing
to
t p
rost
aa
t-ca
rcin
oo
m, m
aa
nd
va
n
pig
men
tati
emet
ing
Ta
bel
3: O
ver
zich
t v
an
het
pa
tiën
t-co
ntr
ole
on
der
zoek
na
ar
de
rela
tie
tuss
en b
loo
tste
llin
g a
an
zo
nn
estr
alin
g e
n in
cid
enti
e en
mo
rta
litei
t
v
an
een
bep
aa
lde
vo
rm v
an
ka
nke
r (h
uid
kan
ker
uit
gez
on
der
d).
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
75
Au
teu
rLa
nd
Po
pu
lati
e *
UV
-bep
alin
gK
an
ker
M/I
**O
R (
95%
CI)
***
Gec
orr
igee
rd v
oo
rB
od
iwa
la
et a
l.9
Gro
ot-
Bri
tta
nn
iëZi
eken
hu
is4
53 c
a, 3
12 c
o (
BP
H)
Gev
ali
dee
rde
vra
gen
lijs
ten
P
rost
aa
t, I
Gem
idd
eld
aa
nta
l uu
r cu
mu
lati
eve
exp
osi
tie
per
ja
ar:
0,9
99
(0
,99
9-1
,00
0)
Zon
verb
ran
din
g o
p k
ind
er-
leef
tijd
ja v
ersu
s n
ee:
0,3
7 (0
,24
-0,5
6)
Zon
neb
ad
en o
p v
olw
ass
en
leef
tijd
; vee
l ver
sus
wei
nig
: 0
,81 (
0,7
7-0
,86
)V
oo
rges
chie
den
is v
an
re
gel
ma
tig
e b
uit
enla
nd
se
vak
an
ties
: 0,5
0 (
0,3
6-0
,69
)
Leef
tijd
Joh
n
et a
l.10
Gre
ate
r
Sa
n F
ran
cisc
o
Ba
y a
rea
, VS
1.78
6 c
a, 2
.127
co
‘Po
pu
lati
on
ba
sed
’: g
era
nd
om
i-se
erd
e te
lefo
nis
che
ben
ad
erin
g
Zon
exp
osi
tie-
ind
ex g
eba
seer
d
op
pig
men
tati
e
‘Ad
van
ced
’ (=G
) en
gel
ok
ali
seer
d
(=L)
ma
mm
a-
carc
ino
om
, I
Zon
exp
osi
tie-
ind
ex h
oo
g
vers
us
laa
g:
Lich
te c
on
stit
uti
on
ele
pig
men
tati
eG
: 0,5
3 (0
,31-
0,9
1)L:
1,10
(0
,74
-1,6
3)G
emid
del
de
con
stit
uti
on
ele
pig
men
tati
eG
: 1,2
6 (
0,7
4-2
,15)
L:
1,0
6 (
0,7
1-1,
60
)D
on
ker
e co
nst
itu
tio
nel
e p
igm
enta
tie
G: 1
,28
(0
,81-
2,0
5)L:
1,11
(0
,74
-1,6
7)
Leef
tijd
, ra
s/et
nic
itei
t,
op
leid
ing
, fa
mil
iea
na
mn
ese
met
bet
rek
kin
g t
ot
ma
mm
a-
carc
ino
om
, per
soo
nli
jke
voo
rges
chie
den
is m
et b
enig
ne
ma
mm
a-a
an
do
enin
g, a
an
tal
vold
rag
en z
wa
ng
ersc
ha
pp
en,
bo
rstv
oed
ing
, len
gte
, a
lco
ho
lgeb
ruik
, sa
men
ge-
stel
de
vari
ab
ele
van
BM
I,
men
op
au
sale
sta
tus
en h
et
geb
ruik
va
n h
orm
on
ale
th
era
pie
in h
et v
erle
den
Bla
ckm
ore
et
al.11
On
tari
o, C
an
ad
a75
9 c
a, 1
.135
co
‘Po
pu
lati
on
ba
sed
’V
raa
gg
esp
rek
: ep
iso
des
va
n
act
ivit
eite
n in
de
bu
iten
luch
t
Ma
mm
a-
carc
ino
om
ER
+/P
R+
(ER
: o
estr
og
een
- re
cep
tor;
PR
: p
rog
este
ron
- re
cep
tor)
Leef
tijd
10-1
9 ja
ar:
0,6
5 (0
,46
-0,9
1)Le
efti
jd 2
0-3
9 ja
ar:
0,6
7 (0
,48
-0,9
4)
Leef
tijd
45-
54 ja
ar:
1.0
0 (
0,6
3-1.
57)
Leef
tijd
, etn
icit
eit,
fam
ilie
-a
na
mn
ese,
oo
it b
ors
tvo
edin
g
geg
even
, op
leid
ing
, lee
ftij
d
tijd
ens
men
arc
he,
leef
tijd
ti
jden
s g
ebo
ort
e ee
rste
kin
d
Ver
vo
lg t
ab
el 3
Ver
volg
tab
el 3
op
pagi
na 7
6
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
76
Au
teu
rLa
nd
Po
pu
lati
e *
UV
-bep
alin
gK
an
ker
M/I
**O
R (
95%
CI)
***
Gec
orr
igee
rd v
oo
rF
reed
ma
n
et a
l.12
24 s
tate
n in
de
VS
33 .4
07
ca, 6
5.8
43
coC
on
tro
les:
nie
t-k
an
ker
-
ger
ela
teer
de
ster
fgev
alle
n
uit
mo
rta
lite
itd
ata
ba
ses
va
n 2
4 s
tate
n
Wo
on
pla
ats
: ho
ge
vers
us
lag
e zo
n -
exp
osi
tie,
‘US
W
eath
er B
ure
au
’ g
egev
ens,
ma
nn
en
en v
rou
wen
NH
L, M
Wo
on
pla
ats
: 0,8
3 (0
,81-
0,8
6)
Ber
oep
sma
tig
e zo
nex
po
siti
e:
0,8
8 (
0,8
1-0
,96
)
Leef
tijd
, ges
lach
t, r
as,
w
oo
np
laa
ts, b
ero
epsm
ati
ge
zon
exp
osi
tie,
so
cio
-eco
no
mi-
sch
e st
atu
s
So
ni
et a
l.13
VS
, Neb
rask
a38
7 ca
, 535
co
‘po
pu
lati
on
-ba
sed
’: g
era
nd
om
i-se
erd
e te
lefo
nis
che
ben
ad
erin
g
Tel
efo
nis
che
inte
rvie
ws
wa
ari
n
de
zon
blo
ots
tel-
lin
g p
er s
eizo
en
is b
epa
ald
, in
de
per
iod
e tw
ee ja
ar
voo
r h
et in
terv
iew
NH
L, I
To
tale
zo
nb
loo
tste
llin
g
(>30
uu
r ve
rsu
s <1
4 u
ur)
: 0
,7 (
0,5
-1,1
)
Leef
tijd
, ges
lach
t, fa
mil
ie-
an
am
nes
e m
et b
etre
kk
ing
to
t k
an
ker
Kri
cker
et
al.
14
Inte
rna
tio
na
le
(In
terL
ymp
h
con
sort
ium
) m
eta
-an
aly
se
8.2
43
ca, 9
.69
7 co
Dee
lnem
ers
van
Eu
rop
ese
afk
om
st
Gem
eng
de
con
tro
leg
roep
(p
op
ula
tio
n-b
ase
d, i
nd
ivid
uee
l g
ema
tch
ed)
Per
soo
nli
jke
of
tele
fon
isch
e vr
aa
gg
esp
rek
ken
NH
L, I
Zon
blo
ots
telli
ng
ti
jden
s re
crea
tie
(h
oo
gst
e ve
rsu
s la
ag
ste)
:0
,76
(0
,63-
0,9
1)
Co
rrec
tie
voo
r co
vari
ate
n in
d
e a
fzo
nd
erli
jke
on
der
zoek
en
Pet
rid
ou
et
al.15
Gri
eken
lan
d,
kin
der
en8
7 ca
, 16
4 c
o71
ca
, 16
4 c
o‘H
osp
ita
l ba
sed
’, co
ntr
ole
s:
kin
der
en o
pg
eno
men
met
‘m
ino
r p
edia
tric
ail
men
ts’
Vra
ag
ges
pre
k,
ges
tru
ctu
reer
de
vra
gen
lijs
t H
oev
eelh
eid
ti
jd p
er ja
ar
do
or g
ebra
cht
in
ba
dp
laa
ts
(als
ma
at
voo
r zo
nb
loo
tste
llin
g)
Lym
fom
en o
p
kin
der
leef
tijd
, N
on
-Ho
dg
kin
, IH
od
gk
in, I
>15
da
gen
ver
sus
0 d
ag
en:
0,6
0 (
0,4
3-0
,83)
0,8
3 (0
,58
-1,1
9)
So
cio
-eco
no
mis
che
sta
tus,
p
erin
ata
le v
ari
ab
elen
Ver
vo
lg t
ab
el 3
: O
ver
zich
t v
an
het
pa
tiën
t-co
ntr
ole
on
der
zoek
na
ar
de
rela
tie
tuss
en b
loo
tste
llin
g a
an
zo
nn
estr
alin
g e
n in
cid
enti
e en
mo
rta
litei
t v
an
een
bep
aa
lde
vo
rm v
an
ka
nke
r (h
uid
kan
ker
uit
gez
on
der
d).
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
77
Au
teu
rLa
nd
Po
pu
lati
e *
UV
-bep
alin
gK
an
ker
M/I
**O
R (
95%
CI)
***
Gec
orr
igee
rd v
oo
rG
ran
din
et
al.16
6 F
ran
se s
ted
en‘H
osp
ita
l-b
ase
d’
395
ca, 6
98
co
147
ca, 4
15 c
o16
8 c
a, 4
64
co
103
ca, 4
76 c
o
Vra
ag
ges
pre
k,
bu
iten
act
ivit
eite
n
sin
ds
het
ver
late
n
van
sch
oo
l
Lym
fom
enN
HL,
I H
od
gk
in, I
Lym
fo-p
roli
fera
-ti
eve
syn
dro
-m
en, I
Mu
ltip
el
mye
loo
m, I
Bu
iten
act
ivit
eite
n0
,9 (
0,6
-1,4
)0
,7 (
0,4
-1,5
)0
,8 (
0,5
-1,6
)
0,5
(0
,2-1
,3)
Co
rrec
tie
voo
r g
ebru
ik
ku
nst
ma
tig
e U
V-b
ron
nen
en
zo
nb
loo
tste
llin
g in
de
afg
elo
pen
wee
k
Bo
fett
a
et a
l.17
Fra
nk
rijk
, D
uit
sla
nd
, Ie
rla
nd
, Ita
lië,
S
pa
nje
1.51
8 c
a, 2
.124
co
268
ca
, 2.1
24 c
o24
2 ca
, 2.1
24 c
oC
on
tro
les
uit
Du
itsl
an
d e
n It
ali
ë:
bev
olk
ing
sreg
iste
rs, F
ran
kri
jk,
Ierl
an
d, S
pa
nje
: ‘h
osp
ita
l ba
sed
’
Per
soo
nli
jk
ing
evu
lde
vra
gen
lijs
ten
N
HL,
IH
od
gk
in, I
Mu
ltip
el
mye
loo
m, I
Vri
je t
ijd
in d
e zo
n o
p
volw
ass
en le
efti
jd (
ho
og
/la
ag
)0
,76
(0
,61-
0,9
5)0
,75
(0,4
2-1,
36)
1,4
9 (
0,8
8-2
,50
)
Leef
tijd
, ges
lach
t, m
edis
ch
on
der
zoek
scen
tru
m, o
ple
idin
g
* ca
: ca
ses;
co
: co
ntr
ole
s
**
M: m
ort
ali
teit
, I: i
nci
den
tie
***
OR
: odd
s ra
tio
****
CA
G: ‘
cyto
sin
e, a
den
ine,
gu
an
ine’
-tri
ple
ts in
het
an
dro
gee
nre
cep
torg
en
Ver
vo
lg t
ab
el 3
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
78
Ta
bel
4: O
ver
zich
t v
an
het
pro
spec
tiev
e o
nd
erzo
ek n
aa
r d
e re
lati
e tu
ssen
blo
ots
telli
ng
aa
n z
on
nes
tra
ling
en
het
ris
ico
op
een
bep
aa
lde
vo
rm v
an
ka
nke
r (h
uid
kan
ker
uit
gez
on
der
d).
Zie
ook
tab
el 5
Au
teu
rLa
nd
Po
pu
lati
eU
V-
en u
itko
mst
bep
alin
gK
an
ker
*R
R (
95%
CI)
**
Gec
orr
igee
rd v
oo
rJo
hn
et
al.18
VS
, N
HA
NE
S-I
c
3.4
14 b
lan
ke
ma
nn
en z
on
der
vo
org
esch
ied
enis
va
n p
rost
aa
t-ca
rcin
oo
m d
ie e
en b
asel
ine-
vr
ag
enli
jst
heb
ben
ing
evu
ld;
153
pro
sta
atc
arc
ino
om
-ca
ses
in
de
follo
w-u
p
Zon
blo
ots
telli
ng
in d
e re
gio
va
n d
e w
oo
np
laa
ts
(RR
Zu
id v
ersu
s N
oo
rd-O
ost
)
♂: P
rost
aa
t, I
0,6
8 (
0,4
1-1,
13)
Leef
tijd
, fa
mil
ie a
na
mn
ese
met
bet
rek
kin
g t
ot
pro
sta
at-
carc
ino
om
, vet
en
ca
lciu
m
inn
am
eH
oev
eelh
eid
zo
nu
ren
op
la
ng
st g
ewo
on
de
pla
ats
(R
R h
oo
g v
ersu
s la
ag
)
0,6
2 (0
,40
-0,9
5)
Ho
evee
lhei
d z
on
ure
n o
p
geb
oo
rtep
laa
ts
(RR
ho
og
ver
sus
laa
g)
0,4
9 (
0,3
0-0
,79
)
Joh
net
al.19
VS
, N
HA
NE
S I
5.0
09
bla
nk
e vr
ou
wen
zo
nd
er
voo
rges
chie
den
is v
an
ka
nk
er,
met
vo
lled
ige
die
eta
na
lyse
en
d
erm
ato
log
isch
on
der
zoek
;19
1 ma
mm
aca
rcin
oo
mca
ses
in
de
follo
w-u
p
Zon
blo
ots
telli
ng
in d
e re
gio
va
n d
e w
oo
np
laa
ts
(RR
Zu
id v
ersu
s N
oo
rd-O
ost
)
♀: M
am
ma
, I0
,71 (
0,4
9-1
,09
)Le
efti
jd, o
ple
idin
g, l
eeft
ijd
ti
jden
s m
ena
rch
e, le
efti
jd v
an
d
e m
eno
pa
use
, BM
I, h
oev
eelh
eid
a
lco
ho
l co
nsu
mp
tie,
fysi
eke
act
ivit
eit
Ho
evee
lhei
d z
on
ure
n o
p la
ng
st g
ewo
on
de
pla
ats
(R
R h
oo
g v
ersu
s la
ag
)
0,7
3 (0
,50
-1,0
8)
Ho
evee
lhei
d z
on
ure
n
op
geb
oo
rte
pla
ats
(R
R h
oo
g v
ersu
s la
ag
)
0,7
3 (0
,49
-1,0
9)
Zon
blo
ots
telli
ng
b
epa
ald
do
or
art
s (R
R a
an
zien
lijk
ver
sus
ger
ing
)
0,7
0 (
0,4
3-1,
14)
Zon
blo
ots
telli
ng
tij
den
s re
crea
tie
(fre
qu
ent
vers
us
no
oit
/zel
den
)0
,66
(0
,44
-0,9
9)
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
79
Ver
vo
lg t
ab
el 4
Au
teu
rLa
nd
Po
pu
lati
eU
V-
en u
itko
mst
bep
alin
gK
an
ker
*R
R (
95%
CI)
**
Gec
orr
igee
rd v
oo
rS
turg
eon
et a
l.20
VS
9.7
78 b
lan
ke
vro
uw
en, 1
.98
7 m
ort
ali
teit
cijf
ers.
Na
tio
na
l C
entr
e fo
r H
ealt
h S
tati
stic
s
Reg
io v
an
de
wo
on
pla
ats
, m
ort
ali
teit
s ra
tio
’s g
eco
rrig
eerd
vo
or
leef
tijd
en
ris
ico
fact
ore
n
(reg
io Z
uid
is r
efer
enti
ereg
io)
Ma
mm
a, I
:♀
20
-49
jr:
Wes
tM
idw
est
No
ord
oo
stLe
efti
jd >
50 jr
:W
est
Mid
wes
tN
oo
rdo
ost
0,9
4 (
0,7
6-1
,16
)1,
05
(0,9
2-1,
18)
0,9
9 (
0,8
6-1
,14
)
1,13
(1,
04
-1,2
3)1,
08
(1,
01-
1,16
)1,
13 (
1,0
4-1
,23)
Gec
orr
igee
rd v
oo
r d
e ve
rdel
ing
va
n r
isic
ofa
cto
ren
vo
or
m
am
ma
carc
ino
om
en
vo
or
h
et g
ebru
ik v
an
ma
mm
og
rafi
e
in d
e re
gio
va
n d
e w
oo
np
laa
ts,
bek
end
e ri
sico
en
pro
gn
ost
isch
e fa
cto
ren
Lad
en
et a
l.21
VS
, N
urs
es
Hea
lth
S
tud
y C
oh
ort
Ver
ple
egk
un
dig
en in
11 s
tate
n,
ten
min
ste
10 ja
ar
wo
nen
d in
d
ezel
fde
sta
at.
3.6
03
ma
mm
a-
carc
ino
om
case
s
Wo
on
pla
ats
in 19
76, g
estr
ati
fice
erd
in
4 r
egio
’s; l
eeft
ijd
sgec
orr
igee
rde
RR
(re
gio
Zu
id is
ref
eren
tier
egio
)
Ma
mm
a, I
C
ali
forn
iëN
oo
rdo
ost
Mid
wes
t
1,16
(1,
02-
1,32
)1,
02
(0,9
2-1,
14)
1,0
2 (0
,90
-1,1
5)
Leef
tijd
Wo
on
pla
ats
in 19
76; m
ult
iva
ria
at
RR
(re
gio
Zu
id is
ref
eren
tier
egio
) O
pm
erk
ing
: De
pre
vale
nti
e va
n r
isi-
cofa
cto
ren
vo
or
ma
mm
aca
rcin
oo
m
wa
s h
og
er in
het
zu
iden
ver
gel
eken
m
et h
et N
oo
rdo
ost
en e
n M
idw
est,
m
aa
r la
ger
da
n in
Ca
lifo
rnië
C
ali
forn
ië: h
oo
gst
e m
am
ma
carc
i-n
oo
m-m
ort
ali
teit
scij
fers
in d
e re
gio
, Sa
n F
ran
cisc
o h
eeft
het
h
oo
gst
e in
cid
enti
ecij
fer
van
alle
re
gis
ters
in h
et la
nd
Ma
mm
a, I
Ca
lifo
rnië
No
ord
oo
stM
idw
est
1,13
(0
,99
-1,2
9)
1,0
5 (0
,94
-1,1
7)1,
03
(0,9
1-1,
17)
Leef
tijd
in 5
ca
teg
ori
eën
, le
efti
jd t
ijd
ens
men
arc
he,
a
an
tal k
ind
eren
, lee
ftij
d t
ijd
ens
geb
oo
rte
eers
te k
ind
, geb
ruik
va
n o
rale
an
tico
nce
pti
va,
men
op
au
zale
sta
tus,
du
ur
van
h
orm
on
ale
th
era
pie
, fa
mil
ie-
an
am
nes
e m
am
ma
carc
ino
om
, vo
org
esch
ied
enis
va
n b
enig
ne
ma
mm
a-a
an
do
enin
g, B
MI
(5 c
ate
go
rieë
n)
Ad
am
i et
al.22
Zwed
enZw
eed
se k
an
ker
reg
istr
ati
e 4
.171
.175
per
son
en z
ijn
bet
rok
ken
b
ij d
e a
na
lyse
s; 10
.38
1 NH
L-ca
ses
zijn
geï
den
tifi
ceer
d
Bre
edte
gra
ad
va
n d
e w
oo
np
laa
ts-
zuid
en v
ersu
s h
og
e n
oo
rden
; RR
♂: N
HL,
I♀
: NH
L, I
1,21
(1,
08
-1,3
5)1,
26 (
1,0
8-1
,40
)Le
efti
jd
* M
: mo
rta
lite
it; I
: in
cid
enti
e; ♂
: ma
n, ♀
: vro
uw
**
R
R: r
ela
tief
ris
ico
; 95%
CI:
95%
-bet
rou
wb
aa
rhei
dsi
nte
rva
l**
* N
HA
NE
S: N
ati
on
al H
ealt
h A
nd
Nu
trit
ion
Su
rvey
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
80
Ta
bel
5: O
ver
zich
t v
an
het
pro
spec
tiev
e o
nd
erzo
ek n
aa
r d
e re
lati
e tu
ssen
blo
ots
telli
ng
aa
n z
on
nes
tra
ling
en
het
ris
ico
op
een
bep
aa
lde
vo
rm v
an
ka
nke
r (h
uid
kan
ker
uit
gez
on
der
d).
Zie
ook
tab
el 4
Stu
die
Lan
dP
op
ula
tie
(aa
nta
l ca
ses)
*U
V-
en u
itko
mst
bep
alin
gK
an
ker
*H
R (
95%
CI)
**
Gec
orr
igee
rd v
oo
r
Ro
bsa
hm
et
al.23
No
orw
egen
, k
an
ker
-re
gis
tra
tie
Co
lon
♀: 1
7.8
78
Co
lon
♂: 1
5.6
47
Pro
sta
at:
39
.58
3 M
am
ma
: 41.
98
8
Sei
zoen
va
n d
iag
no
se,
risi
co o
p s
terf
te a
an
ka
nk
er
Co
lon
, ♀C
olo
n, ♂
Pro
sta
at
Ma
mm
a
Her
fst
(sep
t. t
ot
no
v.)
vers
us
win
ter
(d
ec. t
ot
feb
r.):
0,6
8 (
0,6
4-0
,72)
0,7
1 (0
,66
-0,7
7)0
,70
(0
,66
-0,7
4)
0,7
0 (
0,6
5-0
,75)
Leef
tijd
bij
dia
gn
ose
, geb
oo
rtec
oh
ort
, p
erio
de
van
dia
gn
ose
, sta
diu
m v
an
d
e zi
ekte
bij
dia
gn
ose
, pa
rite
it,
op
leid
ing
sniv
eau
, zo
nb
loo
tste
llin
g
in w
erk
- en
wo
on
om
gev
ing
Lim
et
al.24
Zuid
oo
st
En
gel
an
d,
ka
nk
er-
reg
istr
ati
e
Ma
mm
aca
rcin
oo
m:
182.
89
5P
rost
aa
tca
rcin
oo
m:
92.
312
Co
lore
ctaa
lcar
cin
oo
m:
♂: 7
1.72
3 , ♀
: 76
.26
6Lo
ng
carc
ino
om
: ♂
: 131
.770
, ♀: 6
0.3
53
Ger
egis
tree
rd in
‘T
ha
mes
Ca
nce
r R
egis
try’
Zon
blo
ots
telli
ng
in d
e w
oo
no
mg
evin
g (
Bri
tish
M
eteo
rolo
gic
al O
ffice
):
To
taa
l aa
nta
l ma
an
del
ijk
se
zon
ure
n s
ind
s 19
59.
Uit
ko
mst
: HR
vo
or
mo
rta
lite
it
als
gev
olg
va
n k
an
ker
Ma
mm
aC
olo
rect
aa
lP
rost
aa
tLo
ng
HR
nie
t g
eco
rrig
eerd
vo
or
gem
idd
eld
e cu
mu
lati
eve
zon
exp
osi
tie:
dia
gn
ose
zo
mer
ver
sus
win
ter
0,8
6 (
0,8
3-0
,89
)0
,99
(0
,97-
1,0
2)0
,92
(0,8
6-0
,99
)0
,94
(0
,92-
0,9
5)
Leef
tijd
, per
iod
e va
n d
iag
no
se
Po
rojn
icu
et a
l.25
No
orw
egen
, k
an
ker
-re
gis
tra
tie
Ho
dg
kin
-lym
foo
m:
3.13
9S
eizo
en v
an
dia
gn
ose
Uit
ko
mst
: Ris
ico
op
ste
rfte
a
ls g
evo
lg v
an
ka
nk
er
Ho
dg
kin
- ly
mfo
om
Her
fst
vers
us
win
ter
0,7
8 (
0,6
2-0
,99
)Le
efti
jd b
ij d
iag
no
se, g
ebo
ort
eco
ho
rt,
dec
enn
ium
bij
dia
gn
ose
, reg
io v
an
de
wo
on
pla
ats
, ges
lach
t
Zho
u
et a
l.26
Ver
enig
de
Sta
ten
, O
mg
evin
g
Bo
sto
n
(Ma
ssa
-ch
use
tts)
472
nie
t-k
lein
celli
g
lon
gca
rcin
oo
m in
vr
oeg
sta
diu
m, i
n
on
der
zoek
bet
rok
ken
tu
ssen
199
2 to
t 20
00
Sei
zoen
va
n o
per
ati
e U
itk
om
st: z
iek
tevr
ije
ove
rlev
ing
, (H
R)
to
tale
ove
rlev
ing
.
Lon
g-
carc
ino
om
(n
iet-
k
lein
celli
g)
Ziek
tevr
ije
ove
rlev
ing
, ve
rgel
eken
met
de
win
ter:
le
nte
: 0,9
8 (
0,7
3-1,
31)
zom
er: 0
,75
(0,5
6-1
,01)
To
tale
ove
rlev
ing
len
te: 0
,96
(0
,70
-1,3
1)zo
mer
: 0,7
7 (0
,55-
1,0
6)
Leef
tijd
, ges
lach
t, a
ctu
ele
geb
ruik
va
n s
iga
rett
en, k
lin
isch
sta
diu
m
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
81
Ver
vo
lg t
ab
el 5
Stu
die
Lan
dP
op
ula
tie
(aa
nta
l ca
ses)
*U
V-
en u
itko
mst
bep
alin
gK
an
ker
*H
R (
95%
CI)
**
Gec
orr
igee
rd v
oo
r
Po
rojn
icu
et a
l.27
No
orw
egen
, k
an
ker
-re
gis
tra
tie
Lon
gca
rcin
oo
m:
45.
68
1S
eizo
en v
an
dia
gn
ose
U
itk
om
st: r
isic
o o
p s
terf
te
als
gev
olg
va
n k
an
ker
Lon
g-
carc
ino
om
Her
fst
vers
us
win
ter
0,8
5 (0
,73-
0,9
9)
Leef
tijd
bij
dia
gn
ose
, sta
diu
m v
an
de
ziek
te b
ij d
iag
no
se, h
isto
log
ie,
ges
lach
t, g
ebo
ort
eco
ho
rt, r
egio
va
n d
e w
oo
np
laa
ts
Po
rojn
icu
et
al.28
N
oo
rweg
en,
ka
nk
er-
reg
istr
ati
e
Ova
riu
mca
rcin
oo
m:
42.
09
6
Bla
asc
arc
ino
om
: 23
.89
0
Sei
zoen
va
n d
iag
no
seU
itk
om
st: r
isic
o o
p s
terf
te
als
gev
olg
va
n k
an
ker
Ova
riu
mB
laa
s
Her
fst
vers
us
win
ter
1,0
(0
,8-1
,3)
1,0
(0
,9-1
,1)
Leef
tijd
, ges
lach
t (i
nd
ien
rel
eva
nt)
, g
ebo
ort
eco
ho
rt, s
tad
ium
va
n d
e zi
ekte
, sei
zoen
va
n d
iag
no
se, r
egio
va
n
de
wo
on
pla
ats
* ♂
: ma
n; ♀
: vro
uw
**
H
R: h
aza
rd r
ati
o; 9
5% C
I: 9
5%-b
etro
uw
ba
arh
eid
sin
terv
al
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
82
4.4 Colon- en rectumcarcinoom
4.4.1 Epidemiologie en kliniekIn 2006 bedroeg de incidentie (ESR2 [b]) van colorectaal carcinoom in Nederland 55,7
per 100.000 inwoners met een aantal nieuwe diagnosen van ongeveer 11.200. De
aantallen zijn voor mannen en vrouwen ongeveer gelijk. In 2006 stierven 4.700
patiënten aan de gevolgen van deze aandoening29. Risicofactoren zijn onder andere
leeftijd, een eerstegraads familielid met een colorectaal carcinoom, overgewicht,
lichamelijke inactiviteit, voedingsfactoren, alcohol, roken, darmziekten als de ziekte
van Crohn en colitis ulcerosa en de status na cholecystectomie30.
Na histologische diagnose wordt gestreefd naar volledige chirurgische verwijdering
van de tumor en regionale lymfeklieren. Bij het rectumcarcinoom gebeurt dit vaak
na voorbestraling, waarna een totale mesorectale resectie[c] wordt uitgevoerd.
Daarna is er bij een coloncarcinoom van stadium III (tumorpositieve lymfeklieren)
een indicatie voor adjuvante[d] chemotherapie. Dit kan ook het geval zijn bij een
coloncarcinoom van stadium II met extra risicofactoren. Voor het rectumcarcinoom
geldt nog geen standaardadvies voor adjuvante chemotherapie31,32. Bij patiënten met
een gemetastaseerd colorectaal carcinoom kan resectie van levermetastasen of
palliatieve chemotherapie al dan niet in combinatie met angiogeneseremmers tot
langdurige remissies5 [e] leiden.
4.4.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep bestudeerde 13 onderzoeken, waaronder 8 van het ecologische, 3 van
het patiënt-controle en 2 van het prospectieve type.
In de ecologische onderzoeken33-40 werd de correlatie nagegaan tussen de sterfte
door of incidentie van het coloncarcinoom (in respectievelijk de Verenigde Staten
van Amerika (VS), Spanje, Japan en China) en de breedtegraad34,35,38,40 of gemeten
UV-stralingsniveaus33,36,37,39. Op een enkele uitzondering38 na waren de correlaties
met zonnestraling statistisch significant invers. Bij de uitkomsten van een analyse
van Chinese gegevens gold deze inverse correlatie alleen voor vrouwen40. In 1
onderzoek38 - waarin Spaanse mortaliteitsgegevens werden gecorreleerd met de
breedtegraad, na correctie voor huidkanker (met uitzondering van melanomen) en
voor longkanker - werd geen statistische correlatie met het coloncarcinoom
gevonden. Wel werd een correlatie gevonden met het rectumcarcinoom: met het
toenemen van de breedtegraad (en dus het afnemen van de doorsneeblootstelling
aan zonnestraling) nam de mortaliteit statistisch significant toe.
Van de 3 patiënt-controleonderzoeken6,7,41 maakten er 27,41 gebruik van dezelfde
patiëntenpopulatie. Kampman et al. vonden een statistisch niet-significante inverse
associatie tussen zonblootstelling en de kans op coloncarcinoom7. Slattery et al.
stratificeerden dezelfde populatie voor genetische variaties in de androgeenreceptor
(AR)[f] en de vitamine D-receptor (VDR). Mannen met een geringe blootstelling aan
zonnestraling en meer dan 23 voor polyglutamine coderende cytosine-adenosine-
[b] ESR: European Standardized Rate. Direct voor leeftijd gestandaardiseerde incidentie, gebruikmakend van
de Europese standaardbevolking.
[c] Resectie: operatieve verwijdering.
[d] Adjuvante: aanvullend op een operatie.
[e] Remissie: tijdelijke objectiveerbare vermindering van de ziekteverschijnselen.
[f] De androgeenreceptor regelt de activiteit van de vitamine D-receptor.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
83
guanine (CAG)-‘repeats’ van het AR-gen[g] hadden het hoogste risico op
coloncarcinoom (OR: 1,51; 95% CI[h]=1,09-2,09). Iets minder dan de helft van de
mannelijke populatie had zo’n variant van het AR-gen. Dus voor een subgroep van de
oorspronkelijke populatie waren de bevindingen wel statistisch significant.
Freedman et al. vonden een inverse associatie tussen zonblootstelling en de
mortaliteit door het coloncarcinoom6.
Volgens de 2 prospectieve onderzoeken23,24 wordt de prognose van een
coloncarcinoom mede bepaald door het seizoen ten tijde van de diagnose: bij een
diagnose in de winter is de mortaliteit aanzienlijk groter dan bij een diagnose in de
zomer of het begin van de herfst. Lim et al. vonden tevens een gering, maar
statistisch significant gunstig effect van de cumulatieve blootstelling aan
zonnestraling in de maanden voorafgaand aan de diagnose op de mortaliteit24. Beide
groepen onderzoekers schrijven de seizoensinvloeden toe aan de omstandigheid dat
de vitamine D-serumspiegels in de winter het laagst zijn en vanwege de invloed van
de zomerzon in het begin van de herfst het hoogst (zie ook hoofdstuk 3). Een andere
verklaring voor deze bevindingen sluit de werkgroep echter niet uit.
Details van het patiënt-controleonderzoek en het prospectieve onderzoek zijn
gegeven in tabel 3, tabel 4 en tabel 5.
In verscheidene van de besproken onderzoeken7,24,33,36,38-40 wordt ook de invloed van
zonnestraling op de incidentie en de mortaliteit van het rectumcarcinoom
beschreven. De bevindingen komen vrijwel overeen met die van het
coloncarcinoom.
4.4.3 Relatie met vitamine DDe werkgroep betrok 24 onderzoeken bij haar analyse:
8 patiënt-controleonder zoeken, 12 prospectieve onderzoeken en 3 interventie-
onderzoeken; 8 patiënt-contro le onderzoeken en 5 prospectieve onderzoeken
hadden betrekking op inname via de voeding.
Inname van vitamine D
In 4 patiënt-controleonderzoeken41-44 werd geen associatie tussen inname van
vitamine D en het krijgen van een coloncarcinoom gevonden; 4 andere7,45-47
resulteerden in een inverse associatie, die overigens in 1 geval45 niet statistisch
significant was. Kampman et al. vonden geen associatie voor vitamine D-inname via
de voeding en een statistisch niet-significante inverse associatie met de vitamine
D-inname in de vorm van supplementen41. Zoals hierboven is vermeld, is de
onderzoekspopulatie in de rapportage van deze onderzoekers dezelfde als die in de
publicatie van Slattery et al.7, waarin ook de genetische variatie in de VDR- en AR-
receptor werd bestudeerd. Hetzelfde fenomeen deed zich voor als bij het leggen van
een verband met blootstelling aan zonnestraling: alleen subgroepen met bepaalde
receptor-genotypes vertoonden een statistisch significante verlaging van het risico
door vitamine D-inname via voedsel en voedingssupplementen.
Van de 5 prospectieve onderzoeken zijn er 2 met een zeer gering aantal cases: Jarvinen
et al.48 met 38 cases vonden geen relatie tussen de vitamine D-inname en de kans op
een colorectaal carcinoom, terwijl Garland et al.49 met 29 cases een statistisch
[g] CAG: ‘cytosine, adenine, guanine’-triplets in het androgeen-receptorgen.
[h] CI: betrouwbaarheidsinterval; een 95% CI wil zeggen dat statistisch gezien de werkelijk waarde
met een kans van 5% buiten het interval ligt.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
84
significante inverse associatie concludeerden. De overige 3 onderzoeken50-52 met vele
honderden cases laten statistisch niet-significante inverse associaties zien.
Een recente meta-analyse concludeerde dat de inname van vitamine D was
geassocieerd met een niet-significante reductie van 6% van het risico op een
coloncarcinoom53. De onderzoekers maakten de kanttekening dat de lage
innameniveaus in de bestudeerde populaties het lastig maakten een eventueel
beschermend effect te kunnen ontdekken.
Vitamine D-gehaltes in het serum
De werkgroep betrok bij haar analyse 8 prospectieve onderzoeken54-61 naar de relatie
tussen 25(OH)D-spiegels in serum en het krijgen van een coloncarcinoom. In alle
onderzoeken werden inverse associaties gevonden tussen verhoogde serumspiegels
en het krijgen van een colon- of rectumcarcinoom. In 4 gevallen56,57,60,61 waren deze
niet statistisch significant.
In een meta-analyse62 werden de gegevens van 5 onderzoeken55-58,63 samengevoegd.
De gepoolde resultaten lijken erop te wijzen dat het risico op het coloncarcinoom bij
een 25(OH)D-serumspiegel groter dan 80 nmol×L-1 50% lager is vergeleken met
waarden van de spiegel kleiner dan 30 nmol×L-1.
Details van deze onderzoeken zijn vermeld in tabel 6.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
85
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
86
Ta
bel
6: O
ver
zich
t v
an
de
on
der
zoek
en n
aa
r d
e re
lati
e tu
ssen
pre
dia
gn
ost
isch
e 25
(OH
)D-s
eru
msp
ieg
els
en in
cid
enti
e v
an
en
ste
rfte
aa
n
ee
n c
olo
rect
aa
l ca
rcin
oo
m.
Au
teu
r,
Jaa
rLa
nd
Stu
die
op
zet
Po
pu
lati
eK
an
ker
*R
R (
95%
CI)
**
Gec
orr
igee
rd v
oo
r
Bra
un
et
al.57
Wa
shin
gto
n
Co
un
ty,
Ma
ryla
nd
, VS
Gen
est
pa
tiën
t-co
ntr
ole
on
der
zoek
Een
co
ho
rt v
an
inw
on
ers
uit
Wa
shin
gto
n C
ou
nty
, M
ary
lan
d, d
ie b
loed
heb
ben
ged
on
eerd
aa
n e
en
seru
mb
an
k, 1
0 t
ot
17 ja
ar
voo
rda
t d
e d
iag
no
se
colo
nca
rcin
oo
m w
erd
ges
teld
Co
lon
carc
ino
om
-ca
ses:
57
Gem
atc
hte
co
ntr
ole
s 2:
1
Co
lon
IQ
5 ve
rsu
s Q
10
,4 (
0,1
-1,4
)
Ta
ng
rea
et
al.56
Zuid
wes
t F
inla
nd
Gen
est
pa
tiën
t-co
ntr
ole
on
der
zoek
Dee
lnem
ers
aa
n e
en a
lfa
toco
fero
l-, b
èta
caro
teen
-k
an
ker
pre
ven
tie-
on
der
zoek
(A
TB
C);
gem
atc
hte
co
ntr
ole
s 2:
1, d
ie in
leve
n z
ijn
zo
nd
er c
olo
rect
aa
lca
r-ci
no
om
tij
den
s d
iag
no
sest
elli
ng
va
n d
e p
ati
ënt
Co
lon
carc
ino
om
ca
ses:
91,
co
ntr
ole
s: 18
1R
ecta
alc
arc
ino
om
ca
ses:
55,
co
ntr
ole
s: 10
9
♂: C
olo
n I
♂: R
ectu
m I
Q4
ver
sus
Q1:
0,8
(0
,4-1
,6)
0,4
(0
,1-1
,1)
Beh
an
del
ing
sgro
ep,
an
tro
po
mo
rfisc
he
eig
en-
sch
ap
pen
, ro
ken
, fys
iek
e a
ctiv
itei
t, o
ple
idin
g,
voed
ing
spa
tro
on
Gio
van
nu
cci
et a
l.54
VS
Co
ho
rtst
ud
ie; d
e vo
ors
pel
de
25(O
H)
D-s
pie
gel
wer
d
geb
ruik
t a
ls
con
tin
ue
vari
ab
ele;
h
et r
ela
tiev
e ri
sico
b
ij e
en v
erh
og
ing
va
n 2
5 n
mo
l×L-1
va
n d
e vo
ors
pel
de
25(O
H)D
-sp
ieg
el
wer
d b
erek
end
Hea
lth
Pro
fess
iona
ls F
ollo
w-u
p St
udy
69
1 ca
ses
♂
Co
lore
c ta
al I
0,6
3 (0
,48
-0,8
3)Le
efti
jd, l
eng
te, r
ok
en, i
nn
am
e to
taa
l aa
nta
l ca
lori
eën
, a
lco
ho
l, r
oo
d v
lees
, ca
lciu
m,
reti
no
l, e
n t
ota
le h
oev
eelh
eid
g
roen
te e
n fr
uit
Wu
et
al.55
VS
Gen
est
pa
tiën
t-co
ntr
ole
on
der
zoek
Hea
lth
Pro
fess
iona
ls F
ollo
w-u
p St
udy
and
Nur
ses’
Hea
lth
Stud
y; c
on
tro
les
zijn
2:1
gem
atc
ht
op
leef
tijd
en
ja
ar
en m
aa
nd
va
n b
loed
do
na
tie
Co
lon
carc
ino
om
case
s 13
9
Rec
taa
lca
rcin
oo
mca
ses
40
To
taa
l aa
nta
l co
ntr
ole
s 35
6
Co
lon
I
Rec
tum
I
Q5
vers
us
Q1:
0,5
4 (
0,3
4-0
,86
)h
oo
gst
e ve
rsu
s la
ag
ste
tert
iel:
0,1
5 (0
,02-
1,0
5)
Fa
mil
iea
na
mn
ese,
fysi
eke
act
ivit
eit,
men
op
au
zale
st
atu
s, p
ost
men
op
au
saa
l h
orm
oo
ng
ebru
ik, a
spir
ine-
geb
ruik
, ro
ken
, alc
oh
ol-
geb
ruik
, in
na
me
van
fo
liu
mzu
ur,
ro
od
vle
es,
reti
no
l en
ca
lciu
m
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
87
Ver
vo
lg t
ab
el 6
Au
teu
r,
Jaa
rLa
nd
Stu
die
op
zet
Po
pu
lati
eK
an
ker
*R
R (
95%
CI)
**
Gec
orr
igee
rd v
oo
r
Fre
edm
an
et
al.59
VS
Co
ho
rto
nd
erzo
ekN
HA
NE
S II
I***
Co
lore
cta
alc
arc
ino
om
case
s 6
6C
olo
rect
aa
l M
≥80
nm
ol×
L-1
vers
us
<50
n
mo
l×L-1
0,2
8 (
0,1
1-0
,68
)
Ra
s/et
nic
itei
t, g
esla
cht,
le
efti
jd, r
etin
ols
tatu
s
Ga
rla
nd
et
al.
58
VS
Gen
est
pa
tiën
t-co
ntr
ole
on
der
zoek
Wa
shin
gto
n C
ou
nty
, Ma
ryla
nd
, US
A
34 c
ase
s, 6
7 co
ntr
ole
sC
olo
n I
≥ 50
nm
ol×
L-1
vers
us
<50
n
mo
l×L-1
OR
=0,3
(p
=0,0
5)
Ota
ni
et a
l.6
0
Jap
an
Gen
est
pa
tiën
t-co
ntr
ole
on
der
zoek
Jap
an
, pro
spec
tief
on
der
zoek
geb
ase
erd
op
ce
ntr
um
vo
or
de
volk
sgez
on
dh
eid
; co
ntr
ole
s zi
jn
2:1 g
ema
tch
t o
p g
esla
cht,
leef
tijd
, da
tum
va
n
blo
eda
fna
me,
geb
ruik
ma
ken
d v
an
inci
denc
e de
nsit
y sa
mpl
ing;
375
co
lore
cta
alc
arc
ino
om
case
s;
750
co
ntr
ole
s
Co
lore
cta
al I
Co
lon
IR
ectu
mI
Co
lore
cta
al I
Co
lon
IR
ectu
m I
♂: Q
1 ver
sus
Q4
0,7
3 (0
,35
– 1,
5)1,
2 (0
,51-
2,7)
0,0
8 (
0,0
06
-0
,99
)♀
: Q1 v
ersu
s Q
41,
1 (0
,50
– 2
,3)
2,1 (
0,7
8-5
,6)
0,3
3 (0
,08
-1,3
)
Ro
ken
, alc
oh
olg
ebru
ik, B
MI,
fy
siek
e a
ctiv
itei
t, v
ita
min
e-g
ebru
ik, f
am
ilie
an
am
nes
e
Ng
et
al.
61
VS
Co
ho
rto
nd
erzo
ekH
ealt
h P
rofe
ssio
nals
Fol
low
-up
Stud
y en
N
urse
s’ H
ealt
h St
udy;
30
4 c
olo
rect
aa
lca
rcin
oo
mca
ses.
B
loed
do
na
tie
> 2
jaa
r vo
or
de
dia
gn
ose
Co
lore
cta
al
MQ
4 v
ersu
s Q
10
,61 (
0,3
1-1,
19)
Leef
tijd
, sei
zoen
va
n
blo
eda
fna
me,
ges
lach
t,
sta
diu
m v
an
de
ziek
te,
dif
fere
nti
ati
egra
ad
tu
mo
r,
lok
ali
sati
e p
rim
air
e tu
mo
r,
jaa
r va
n d
iag
no
se, B
MI,
fy
siek
e a
ctiv
itei
t
*M
: mo
rta
lite
it; I
: in
cid
enti
e
**
RR
: rel
ati
ef r
isic
o; O
R: o
dd
s ra
tio
; ♂: m
an
nen
; ♀: v
rou
wen
; 95
% C
I: 9
5%-b
etro
uw
ba
arh
eid
sin
terv
al;
Q1,
5: la
ag
ste,
ho
og
ste
kw
inti
el; Q
1,4
: la
ag
ste,
ho
og
ste
kw
art
iel
***
NH
AN
ES
: Na
tio
na
l Hea
lth
An
d N
utr
itio
n S
urv
ey
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
88
Interventieonderzoek
De werkgroep identificeerde 3 interventieonderzoeken63-65 waarin het effect van
vitamine D-suppletie werd nagegaan. Botbreuken waren het primaire eindpunt en
in 1 geval65 tevens mortaliteit. Secundaire eindpunten in deze onderzoeken waren de
incidentie van kanker64,65 of van colorectaal carcinoom63. Bij dat laatstgenoemde
onderzoek werd gedurende 7 jaar 400 IE (10 µg) vitamine D per dag gegeven aan
postmenopausale vrouwen. Er werden geen significante verschillen gevonden in de
incidentie van colorectaal carcinoom tussen de behandelde (cases: 168) en de
placebogroep (controles: 154).
De onderzoeksgroep van Trivedi et al. behandelde de proefpersonen met gemiddeld
ongeveer 800 IE (20 µg) vitamine D per dag, namelijk 100.000 IE (2,5 mg) eens per 4
maanden) met een follow-up-periode van 5 jaar65. In de placebogroep (1.341
personen) werd vaker de diagnose kanker gesteld dan in de behandelde groep (1.345
personen): 72 tegen 63, maar dit verschil was niet statistisch significant. Wel was er
een statistisch significant verschil tussen het aantal coloncarcinomen
gediagnosticeerd bij vrouwen: in de behandelde groep 0 en in de placebogroep 4.
De studiegroep van Lappe et al. werd behandeld met 1100 IE (27,5 µg) per dag met een
follow-upperiode van 4 jaar64. Aan het eind daarvan was bij de behandelde groep
(446 personen) de diagnose kanker statistisch significant minder vaak gesteld dan
bij de placebogroep (288 personen): 13 tegen 20. Voor het coloncarcinoom was de
uitkomst 1 tegen 2 gevallen. Een zwak punt van deze twee laatste onderzoeken is het
zeer kleine aantal gevallen van kanker en de betrekkelijk korte follow-upperiode.
4.4.4 Overwegingen en conclusiesDe uitkomsten van de diverse onderzoeken naar een relatie met zonnestraling zijn
consistent: alle 12 laten ze een inverse correlatie of associatie zien (zie tabel 7). Een
zwak punt is dat slechts bij 1 onderzoek7 de gegevens over zonblootstelling
herleidbaar waren tot individuen. De onderzoeken die een blootstelling-
responsrelatie bestudeerden6,7,33-35, lijken erop te wijzen dat het effect sterker is
naarmate de zonexpositie hoger is.
Type onderzoek
Aantal Studies met inverse associatie zonblootstelling en incidentie of sterfte coloncarcinoom
Opmerkingen
Ecologisch 8 8 (100%) 40: alleen voor vrouwen
Patiënt-controle
2 2 (100%) 7: alleen bij bepaalde geno types van de androgeenreceptor6: zonblootstelling op groeps - niveau bepaald
Prospectief 2 2 (100%) 23: associatie van seizoen van diagnose met case fatality. Beide onderzoeken gebruiken blootstelling op groepsniveau
Tabel 7: Samenvatting van het epidemiologisch onderzoek naar de relatie tussen bloot- stelling aan zonnestraling en incidentie van en sterfte aan het coloncarcinoom.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
89
Hoge vitamine D-serumspiegels (van de orde van grootte van 80 nmol×L-1 of meer)
zijn geassocieerd met een verlaagde incidentie van het coloncarcinoom (zie tabel 8).
Aangezien blootstelling aan zonnestraling de voornaamste oorzaak is van deze hoge
spiegels, vormt deze bevinding een extra argument voor een mogelijk preventief
effect van zonnestraling op het krijgen van een coloncarcinoom.
De kwaliteit van de onderzoeken acht de werkgroep over het algemeen goed. De
uitkomsten van de onderzoeken die de vitamine D-status afleiden uit 25(OH)
D-serumspiegels zijn consistent. In de meeste onderzoeken wordt een blootstelling-
responsrelatie gevonden. De resultaten van het onderzoek naar de invloed van
vitamine D-inname zijn inconsistent. De uitkomsten het interventieonderzoek laten
geen conclusie toe.
Op grond van deze overwegingen concludeert de werkgroep het volgende:
Het epidemiologisch onderzoek geeft aanwijzingen dat blootstelling aan •
zonnestraling is geassocieerd met een verlaagde incidentie en mortaliteit van
coloncarcinoom.
Het geeft ook aanwijzingen dat hoge vitamine D-spiegels (80 nmol×L• -1 en hoger)
zijn geassocieerd met een lagere incidentie van coloncarcinoom.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat vitamine D-suppletie •
leidt tot een verlaging van incidentie van coloncarcinoom.
4.5 Prostaatkanker
4.5.1 Epidemiologie en kliniekProstaatkanker is na huidkanker de tumor die bij mannen het meest frequent
voorkomt. In 2006 werd in Nederland bij ongeveer 9.500 mannen de diagnose
prostaatkanker gesteld. De incidentie (ESR) is daarmee 52,2 per 100.000 mannen. In
2006 stierven ongeveer 2.400 patiënten aan de gevolgen van deze aandoening29. De
sterftekans is in de afgelopen jaren met 4% per jaar gedaald, met name door vroege
Type onderzoek
Aantal Onderzoeken met een inverse associatie tussen vitamine D en coloncarcinoom
Opmerkingen
Vitamine D-inname
Patiënt-controle
Prospectief
Interventie
8
5
3
4 (50%), waarvan 3 statistisch significant
4 (80%), waarvan 1 statistisch significant
1 (33%) 65: alleen bij vrouwen
Vitamine D-spiegel
Vitamine
D-spiegel
8 8 (100%), waarvan 4 statistisch significant
Tabel 8: Samenvatting van het onderzoek naar de relatie tussen vitamine D en het risico op coloncarcinoom.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
90
opsporing en een betere behandeling. In 1982 was er in de VS bij 30% van de nieuwe
patiënten sprake van metastasen op afstand, anno 2009 is dat nog 5%. Dit hangt
ook samen met de detectie van indolente (langzaam groeiende) vormen van deze
ziekte in 30 tot 50% van de nieuwe gevallen. Risicofactoren zijn leeftijd, het familiair
voorkomen van prostaatkanker, voedingsfactoren, ontstekingen van de prostaat en
androgenen66. De diagnose van prostaatcarcinoom wordt gesteld op grond van de
analyse van biopten van de prostaat, eventueel na lokalisatie via MRI[i] of CT[j]. De
bepaling van het tumorstadium gebeurt volgens de TNM-classificatie[k], gradering
door de Gleasonscore (som van dominante differentiatiescores op 2 plaatsen in de
tumor). Bij onderzoek naar uitzaaiingen op afstand wordt met name botscintigrafie
verricht. De lokale of regionale behandeling varieert - afhankelijk van stadium,
Gleasonscore en hoogte van de PSA[l]-spiegel - van expectatief beleid tot
prostatectomie, al dan niet met lymfeklierdissectie en -bestraling. Volgens de
huidige richtlijn kunnen patiënten met een hoge Gleasonscore na bestraling in
aanmerking komen voor adjuvante endocriene therapie (androgenendepletie).
Bij lokale of regionale recidieven kan na een eerdere operatie bestraling en na
bestraling alsnog een operatie plaatsvinden. Bij uitzaaiingen op afstand komen de
volgende behandelingen in aanmerking: palliatieve endocriene therapie,
behandeling met bisfosfonaten, lokale bestraling en eventueel chemotherapie67.
4.5.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep betrok 15 onderzoeken bij haar analyse, waaronder 10 ecologische, 3
van het patiënt-controletype en 2 van het prospectieve type.
De ecologische onderzoeken analyseerden gegevens uit de VS33,36,37,68-71, Spanje38, en
Japan39. Bij 2 studies werden gegevens uit meerdere landen betrokken, namelijk uit
32 verschillende landen (met voornamelijk blanke inwoners72) en uit 71 verschillende
landen68. In alle onderzoeken, met uitzondering van die op basis van gegevens uit
Spanje38 en uit Japan39, werd een inverse correlatie gevonden tussen blootstelling
aan zonnestraling en incidentie37 of mortaliteit33,36,68-70,72 van prostaatcarcinoom.
In alle patiënt-controleonderzoeken6,8,9 en prospectieve onderzoeken18,23,24 werd een
statistisch significante inverse associatie gevonden tussen zonblootstelling en
incidentie en mortaliteit van prostaatkanker. In de Noorse prospectieve studie23
werd alleen de relatie tussen seizoen van diagnose en mortaliteit onderzocht.
Details van het patiënt-controleonderzoek en het prospectieve onderzoek zijn
vermeld in tabel 3, tabel 4 en tabel 5.
4.5.3 Relatie met vitamine DDe werkgroep betrok de informatie van 25 onderzoeken bij haar analyse:
8 (3 patiënt-controle- en 5 prospectieve) onderzoeken gaan over het effect van •
vitamine D-inname via de voeding en in enkele gevallen ook via supplementen
16 prospectieve onderzoeken gaan over het verband tussen 25(OH)D- en 1,25(OH)•
D-spiegels en het risico van prostaatkanker
[i] MRI: magnetische resonantie-beeldvorming (magnetic resonance imaging).
[j] CT: computertomografie.
[k] TNM: classificatiesysteem van kwaadaardige tumoren, ontwikkeld door de International Union
Against Cancer.
[l] PSA: prostaatspecifiek antigen.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
91
De werkgroep identificeerde geen interventieonderzoeken naar het effect van
vitamine D-suppletie op het risico van prostaatkanker.
Inname via de voeding
In geen van de patiënt-controleonderzoeken73-75 werd een relatie gevonden tussen de
inname van vitamine D en het vóórkomen van prostaatkanker. Dat was eveneens
het geval in 4 van de 5 prospectieve onderzoeken76-79. Ook in het prospectieve
onderzoek van Ahn et al.80 werd een overeenkomstig resultaat gemeld, zij het met 1
uitzondering: mannen die meer dan 600 IE (15 µg) vitamine D in de vorm van
supplementen per dag hadden ingenomen, hadden een risicoreductie van 40%
vergeleken met mannen die geen supplementen gebruikten (RR= 0,61; 95%
CI=0,41-0,89).
Een recente meta-analyse concludeerde dat de inname van vitamine D was
geassocieerd met een niet-significante reductie van 6% van het risico op een
prostaatcarcinoom81. De onderzoekers maakten de kanttekening dat de lage
innameniveaus in de bestudeerde populaties het lastig maakten een eventueel
beschermend effect te kunnen ontdekken.
Vitamine D-gehaltes in het serum
De werkgroep betrok 16 prospectieve onderzoeken bij haar analyse. In 8 daarvan59,82-88
werd geen associatie tussen vitamine D-serumgehalten en prostaatcarcinoom
gevonden. Ahn et al.89 vonden een toename van agressieve varianten van
prostaatkanker bij stijgende 25(OH)D-spiegels, die zich op de grens van statistische
significantie bevond (p=0,05).
Daarnaast vermeldden de rapportages van 7 onderzoeken54,90-95 een inverse
associatie, waarvan er 254,92 niet statistisch significant waren. Ahonen et al.94
bestudeerden in Finland prospectief de 25(OH)D-spiegels bij een groep van 19.000
Finse mannen.
Mannen met een 25(OH)D-spiegel onder de mediaan hadden een OR voor
prostaatkanker van 1,7 (95% CI=1,2-2,6) vergeleken met mannen met een waarde
boven de mediaan.
Het risico op prostaatkanker was het hoogst onder mannen die bij aanvang van het
onderzoek jonger dan 52 jaar waren en een lage serum 25(OH)D-waarde hadden
(OR=3.5; 95% CI=1.7-7.0). Later werd de onderzoekspopulatie met behulp van
gegevens van lopende studies in Noorwegen en Zweden uitgebreid tot meer dan
200.000 mannen93. In deze grotere populatie bleek onder de mannen met een lage
25(OH)D-waarde (kleiner dan of gelijk aan 19 nmol×L-1; OR= 1,5; 95%
CI=0,8-2,7) én onder mannen met een hoge 25(OH)D-waarde (groter dan of gelijk aan
80 nmol×L-1; OR= 1,7; 95% CI=1,1-2,4) meer prostaatkanker voor te komen dan onder de
mannen met een doorsneewaarde (40-60 nmol×L-1).
De groep van Giovannucci betrok ook genetische variaties in receptoren bij de
risicoberekeningen90,91,95. De onderzoekers rapporteerden de afwezigheid van
statistisch significante associaties tussen VDR-polymorfisme en
prostaatkankerrisico; ook de 25(OH)D- en 1,25(OH)D-spiegels waren niet
geassocieerd met het kankerrisico. Wel waren er interacties tussen de 25(OH)D- en
1,25(OH)D-spiegels enerzijds en VDR-polymorfisme anderzijds, die statistisch
significant van invloed waren op het risico. Combinaties van lage serumspiegels en
bepaalde receptor-genotypes leidden tot een significant hoger relatief risico dan
hoge serumwaardes gecombineerd met een ander genotype.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
92
Zo hadden mannen met een lage of suboptimale 25(OH)D-spiegel en Fok1 ff-VDR-
genotype twee keer zo veel kans op prostaatkanker als mannen met 25(OH)
D-spiegels boven de mediaan en Fok1 FF- of Ff-VDR-genotype (OR=1,9; 95% CI=1,1-3,3).
4.5.4 Overwegingen en conclusiesDe uitkomsten van de diverse onderzoeken naar een verband met zonnestraling
zijn redelijk consistent (zie tabel 9). De effecten gerapporteerd op grond van de
patiënt-controle en prospectieve onderzoeken zijn in het algemeen groter dan die
uit het ecologisch onderzoek. De meeste onderzoeken die een blootstelling-
responsrelatie bestudeerden6,8,9,18,23,24,33,69,70 lijken erop te wijzen dat bij toenemende
zonexpositie de afname van het kankerrisico groter wordt.
De werkgroep acht de bevindingen uit het onderzoek naar de relatie tussen vitamine
D-status of -inname inconsistent (zie tabel 10).
Type onderzoek
Aantal Studies met inverse associatie zonlicht en incidentie van of sterfte aan prostaatkanker
Opmerkingen
Ecologisch 10 8 (80%) 38,39: 2 maal positieve associatie
(Spanje en Japan)
Patiënt-controle
3 3 (100%) 6: zonblootstelling op
groepsniveau bepaald
Prospectief 3 3 (100%) 23: associatie van seizoen van
diagnose met case fatality. 23,24: blootstelling op
groepsniveau bepaald
Tabel 9: Samenvatting van het epidemiologische onderzoek naar de relatie tussen zonblootstelling en incidentie van en sterfte aan prostaatkanker.
Tabel 10: Samenvatting van de studies naar de relatie tussen vitamine D en risico van prostaatkanker.
Studietype Aantal Studies met inverse associatie tussen vitamine D en prostaatkanker
Opmerkingen
Vitamine D-inname
Patiënt-controle
Prospectief
Interventie
3
5
0
1 (33%)
1 (20%), waarvan 1 statistisch significant
0
Niet statistisch significant
Alleen voor mannen
met supplementen
> 600 IE per dag
Vitamine D-spiegel 16 7 (44%), waarvan 5 statistisch significant 89,93: verhoogd risico bij
hoge vitamine D-spiegels
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
93
Op grond van deze overwegingen concludeert de werkgroep het volgende:
Het epidemiologisch onderzoek geeft aanwijzingen dat zonlicht is geassocieerd •
met verlaagde incidentie en mortaliteit van prostaatkanker.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat hoge vitamine •
D-spiegels (80 nmol×L-1 en hoger) geassocieerd zijn met een lagere incidentie van
prostaatkanker.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat vitamine D-suppletie •
leidt tot een verlaging van incidentie van prostaatkanker.
4.6 Borstkanker
4.6.1 Epidemiologie en kliniekBij vrouwen is borstkanker (mammacarcinoom) de meest frequent voorkomende
vorm van kanker met in 2006 in Nederland een incidentie (ESR) van 63,8 per
100.000 vrouwen (totaal ongeveer 12.500 patiënten)29. Bij mannen is het een relatief
zeldzame aandoening met in 2006 in Nederland 79 nieuwe patiënten. Histologisch
zijn het meestal invasieve melkgangcarcinomen (tot 75%) of lobulaire carcinomen
(tot 15%). De sterfte aan borstkanker is de afgelopen jaren sterk afgenomen van
ongeveer 50% naar 30%, vooral door vroege opsporing (screening) en betere
primaire behandeling, met name in de vorm van adjuvante systemische therapie.
In 2006 stierven ongeveer 3.350 vrouwen en 15 mannen aan de gevolgen van
deze ziekte.
Risicofactoren zijn onder meer leeftijd, familiair voorkomen van borstkanker,
vroege menarche en late menopauze, geen of late eerste zwangerschap, korte
menstruele cyclus, hormonale substitutie, toegenomen borstdensiteit, eerdere
goedaardige afwijking, eerdere bestraling van de borstklier, lichamelijke
inactiviteit, postmenopausaal overgewicht en alcohol96. Na histologische diagnose
en stadiëring volgt, eventueel na neo-adjuvante chemotherapie, al dan niet
borstsparende chirurgie en mogelijk bestraling. Rond 70% van de patiënten komt
daarna in aanmerking voor adjuvante chemotherapie of langdurige endocriene
therapie en mogelijk behandeling met trastuzumab, een monoklonaal antilichaam
gericht tegen de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER-2). Het is van
belang dat bij langdurige oestrogenendepletie, naast voldoende lichaamsbeweging,
een optimale calciuminname en vitamine D-status wordt nagestreefd. Behandeling
met bisfosfonaten kan in aanmerking komen97. Indien metastasen op afstand
(voorbij de regionale lymfklieren) worden vastgesteld, dan zijn deze bepalend voor
de prognose en het te kiezen (palliatieve) beleid.
4.6.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep betrok bij haar analyse 18 onderzoeksrapportages, waaronder 9 over
ecologisch onderzoek met gegevens uit totaal 107 landen, 3 over patiënt-
controleonderzoek en 5 over prospectief onderzoek.
In 6 ecologische onderzoeken werd een statistisch significante inverse associatie
gevonden tussen zonblootstelling en mortaliteit33,37,98,99 en incidentie37,100,101. In
3 onderzoeken38-40 werd geen associatie waargenomen.
Ook de patiënt-controleonderzoeken laten een statistisch significant inverse
associatie zien tussen blootstelling aan zonnestraling en het krijgen van10,11 of
het sterven aan6 borstkanker.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
94
In 1 patiënt-controleonderzoek102 werd geen associatie gevonden.
In 4 prospectieve onderzoeken werd een inverse associatie tussen zonblootstelling
en borstkanker waargenomen. Dat was niet het geval in het vijfde prospectieve
onderzoek21 - waarbij gegevens van de Nurses’ Health Study werden gebruikt. Dit
onderzoek liet geen significante verschillen zien in de incidentie van borstkanker
tussen 4 regio’s in de VS (Californië, het noordoosten, de Midwest en het zuiden).
Details van de patiënt-controle- en prospectieve onderzoeken zijn vermeld in tabel 3,
tabel 4 en tabel 5.
4.6.3 Relatie met vitamine DDe werkgroep betrok de resultaten van 20 onderzoeken bij haar analyse: in 10 ervan
werd de relatie tussen vitamine D-inname via de voeding en het risico op
borstkanker onderzocht en in 7 de relatie tussen de 25(OH)D- en 1,25(OH)2D-spiegels
en borstkanker. Het beschikbare materiaal omvatte 3 interventieonderzoeken.
Inname via de voeding
In 10 onderzoeken werd het effect van de inname van vitamine D via de voeding
(in enkele gevallen tevens via voedingssupplementen) bestudeerd: 2 van het
patiënt-controle en 8 van het prospectieve type.
In 1 van de patiënt-controleonderzoeken103 werd geen associatie waargenomen
tussen de inname van vitamine D en het vóórkomen van borstkanker, terwijl dat in
het andere104 wel het geval was. Het laatstgenoemde onderzoek toonde een
statistisch significante inverse associatie voor de hoogste ten opzicht van de laagste
innamecategorie: OR=0,50 (95% CI=0,26-0,96).
De prospectieve onderzoeken laten een zeer uiteenlopend beeld zien: de helft vond
geen relatie tussen de vitamine D-inname en borstkanker105-108. Bij de andere was het
effect zeer uiteenlopend. Het onderzoek van John et al.19 liet een niet statistisch
significante trend zie naar een inverse associatie. Robien et al.109 vonden een inverse
associatie tussen een hoge vitamine D-inname (meer dan 800 IE, 20 µg, per dag) en
het risico op borstkanker (RR = 0,66; 95% CI=0,46-0,94) ten opzichte van een lage
inname (minder dan 400 IE, 10 µg per dag). Lin et al.110 vonden een inverse associatie
voor postmenopausale vrouwen (RR=0,65; 95% CI=0,42 -1,0) en niet voor
premenopausale vrouwen. Het onderzoek van Shin et al.111 daarentegen toonde wel
een inverse associatie bij premenopausale vrouwen (RR voor hoge versus lage
vitamine D-inname 0,72; 95% CI=0,55-0,94).
Vitamine D-gehaltes in het serum
De werkgroep betrok 7 onderzoeken bij haar analyse: 1 ecologisch onderzoek en 5
van het patiënt-controleonderzoek en 1 van het prospectieve type. De resultaten zijn
niet consistent.
In een ecologisch onderzoek vonden Mohr et al.101 een inverse relatie tussen de
hoogte van de 25(OH)D-spiegel en de incidentie van borstkanker. De 25(OH)
D-spiegels werden niet gemeten, maar voor 107 verschillende landen op
populatieniveau berekend volgens de methode van Giovannucci et al.54.
In 2 patiënt-controleonderzoeken112,113 werd geen statistisch significante associatie
gevonden tussen de 25(OH)D-spiegels en het vóórkomen van borstkanker. Drie
andere 104,114,115 vonden wel statistisch significant lagere odds ratio bij vrouwen met
hoge 25(OH)D-spiegels ten opzichte van vrouwen met lage spiegels. Lowe et al.115
constateerden dat dit risico ook beïnvloed wordt door VDR-polymorfismen. De voor
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
95
leeftijd en menopauze gecorrigeerde OR voor borstkanker voor vrouwen met een
lage 25(OH)D-spiegel en het bb-BsmI-genotype van de VDR vergeleken met vrouwen
met een hoge spiegel en het BB- of Bb-BsmI-genotype was 6,82 (95% CI=2,31-14,7),
terwijl alleen een lage 25(OH)D-spiegel een OR opleverde van 3,54 (95% CI=1,89-6,61).
In het enige prospectieve onderzoek116 werd een niet statistisch significante inverse
associatie tussen hoge 25(OH)D- en 1,25(OH)D-spiegels en het risico op borstkanker
gevonden.
Interventieonderzoek
In 2 van de 3 interventieonderzoeken werd na toediening van 400 IE vitamine D
(10 µg) per dag63, dan wel 800 IE (20 µg) per dag65, geen verschil tussen de
behandelde en de placebogroep gevonden. Een derde onderzoek64 met toediening
van 1100 IE (27,5 µg) per dag liet wel verschillen zien (4 tegen 7 gevallen), maar de
onderzoekers vermeldden niet of dit verschil statistisch significant is.
4.6.4 Overwegingen en conclusiesDe werkgroep acht de uitkomsten van het onderzoek naar zonblootstelling redelijk
consistent (zie tabel 11). Van de 18 bestudeerde onderzoeken werd in 3 ecologische
onderzoeken (waaronder 1 in China en 1 in Japan), 1 patiënt-controleonderzoek en
1 prospectief onderzoek geen relatie gevonden. De meeste onderzoeken die een
blootstelling-responsrelatie bestudeerden6,11,18,19,23,24,33,98-100 lijken erop te wijzen dat het
effect toeneemt met de mate van zonexpositie.
Type onderzoek
Aantal Onderzoeken met een inverse associatie tussen zonblootstelling en de incidentie van of de sterfte aan borstkanker
Opmerkingen
Ecologisch 9 6 (66%) 38-40: geen associatie
(Japan, China, Spanje)
Patiënt-
controle
4 3 (75%) 6: zonblootstelling op
groepsniveau bepaald10: alleen statistisch significant voor
gevorderde vormen van kanker bij
vrouwen met lichte constitutionele
pigmentatie
Prospectief 5 4 (80%) 23: associatie van het seizoen van
diagno-se met case fatality20,23,24: blootstelling op groepsniveau
bepaald
Tabel 11: Samenvatting van het epidemiologisch onderzoek naar de relatie tussen zonblootstelling en incidentie van en sterfte aan borstkanker.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
96
De werkgroep acht de bevindingen van het onderzoek naar de relatie tussen
vitamine D en het risico op borstkanker niet geheel consistent (zie tabel 12).
Op grond van deze overwegingen concludeert de werkgroep het volgende:
Het epidemiologisch onderzoek geeft aanwijzingen dat blootstelling aan •
zonnestraling is geassocieerd met een verlaagde incidentie en mortaliteit van
borstkanker.
Het biedt enige aanwijzingen dat hoge vitamine D-spiegels (80 nmol×L• -1 en hoger)
geassocieerd zijn met een lagere incidentie van borstkanker.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat vitamine D-suppletie •
leidt tot een verlaging van incidentie van borstkanker.
4.7 Lymfomen
4.7.1 Epidemiologie en kliniek van het non-Hodgkin-lymfoomDe maligne lymfomen worden onderverdeeld in B-cel- en T-cel-lymfomen.
Hodgkin-lymfomen vormen een afzonderlijke groep binnen die van het B-celtype.
Non-Hodgkin-lymfomen (NHL) zijn van het B-cel- of T-cel-type. Het NHL komt
meestal voor bij oudere mensen (mediane leeftijd tussen de 60 tot 65 jaar). De
incidentie (ESR) in Nederland in 2006 bedroeg 14,0 per 100.000 inwoners, en was
hoger bij mannen dan bij vrouwen (16,1 respectievelijk 11,9 per 100.000)29. In 2006
waren er in totaal ongeveer 2.700 nieuwe patiënten. In Nederland stierven in dat
jaar ongeveer 1.100 patiënten aan NHL.
Tot de risicofactoren voor maligne lymfomen horen eerdere virale infecties met het
Epstein-Barr-virus, het humane T-cel-lymfotroop-virus Type I en het humane-
immunodeficiëntievirus (hiv). Bij clustering van aandoeningen in families kunnen
deze infecties een rol spelen. Ook bacteriële infecties, zoals infectie met
Helicobacter pylori (bij het mucosa geassocieerd lymfatisch weefseltype-lymfoom of
MALT-lymfoom van de maag) en met Borrelia zijn etiologische factoren. Daarnaast
speelt langdurige immuunsuppressie, blootstelling aan bepaalde chemische stoffen
of ioniserende straling een belangrijke rol bij het ontstaan van NHL117.
Bij het NHL worden op grond van klinisch onderzoek, biochemische, histologische
Tabel 12: Samenvatting van het onderzoek naar de relatie tussen vitamine D en het risico op borstkanker.
Type onderzoek
Aantal Onderzoek met een inverse associatie tussen vitamine D en borstkanker
Opmerkingen
Vitamine D-inname
Patiënt-controle
Prospectief
Interventie
2
8
3
1 (50%)
4 (50%)
1 (33%)
Waarvan 3 statistisch significant
Statistische significantie van het
resultaat niet vermeld
Vitamine D-spiegel 6 3 (50%)
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
97
en immununohistochemische analyses en in toenemende mate moleculair
biologisch onderzoek veel subcategorieën onderscheiden met verschillende
verschijningsvormen, beloop en behandeladvies. Na weefseldiagnose vindt
stadiëring plaats. Lokale bestraling zonder verdere behandeling kan in aanmerking
komen bij gelokaliseerde, laaggestadieerde lymfomen. Meestal is er een indicatie
voor chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Bij recidieven of
bij tumoren die minder gevoelig zijn voor chemotherapie, kan chemotherapie met
hoge doses en autologe of allogene stamceltransplantatie worden toegepast. Ook
monoklonale antistoffen tegen tumorspecifieke antigenen (zoals rituximab tegen
CD-20) zijn onderdeel van het therapie-arsenaal. Lymfatisch weefsel en ook
lymfomen bezitten receptoren voor corticosteroïdhormonen. Toediening van hoge
doses van een corticosteroïd is een wezenlijk onderdeel van de therapie118.
4.7.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingVan de maligne lymfomen is het non-Hodgkin-lymfoom verreweg het meest
onderzocht als het gaat om de mogelijke effecten van zonblootstelling. In totaal
vond de werkgroep 21 artikelen die aan haar analysecriteria voldeden: 10 ecologische
onderzoeken, 10 patiënt-controleonderzoeken en 1 prospectief onderzoek.
Non-Hodgkin-lymfoom
In 3 ecologische onderzoeken werd een positieve correlatie gevonden tussen
zonblootstelling enerzijds en de NHL-incidentie119,120 of -mortaliteit121 anderzijds; de
correlatie in het laatstgenoemde onderzoek was niet statistisch significant. Deze
onderzoeken maakten gebruik van relatief oude lymfoomclassificaties. De 7 overige
onderzoeken resulteerden in een inverse correlatie met de incidentie37,122 of
mortaliteit (soms beide)33,36-38,123,124, die in één geval122 niet statistisch significant was.
De 10 patiënt-controleonderzoeken12-16,125-129 lieten met 2 uitzonderingen16,129 statistisch
significante inverse associaties tussen zonblootstelling en NHL zien. Purdue et al.128,
die dezelfde populatie onderzochten als Hartge et al.130, vonden dat VDR-
polymorfismen het risico op NHL beïnvloedden. Van de twee uitzonderingen vonden
Zhang et al.129 een positieve associatie met zonblootstelling en Grandin et al.16 geen
associatie. Vermeldenswaardig is verder de rapportage van Kricker et al.14, die een
meta-analyse omvatte van de resultaten van 5 gepubliceerde onderzoeken125-127,129,130
en van 5 onderzoeken die niet elders in de openbare literatuur als zodanig waren
gerapporteerd. In totaal had de meta-analyse betrekking op 8.243 patiënten en 9.697
controles uit de VS, Europa en Australië. Er werd een statistisch significante inverse
associatie gevonden tussen de NHL-incidentie en expositie aan zonnestraling.
Het prospectieve onderzoek van Adami et al.22 liet een statistisch significante
positieve associatie zien tussen de NHL-incidentie en de breedtegraad als maat voor
zonblootstelling (die afneemt met toenemende breedtegraad).
Details van de patiënt-controleonderzoeken en prospectieve onderzoeken zijn
gegeven in tabel 3, tabel 4 en tabel 5.
Andere lymfomen en andere hematologische maligniteiten
De werkgroep betrok 9 onderzoeken naar de ziekte van Hodgkin bij haar analyse.
In 3 ecologische onderzoeken36,37,124 werden inverse correlaties tussen de ziekte van
Hodgkin en zonblootstelling gevonden, die in 1 geval124 niet statistisch significant
was. Een vierde onderzoek38 vond geen correlatie tussen de breedtegraad en de
ziekte van Hodgkin. In 1 van de ecologische onderzoeken37 wordt melding gemaakt
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
98
van een statistisch significante negatieve correlatie tussen leukemie, respectievelijk
myeloom en zonblootstelling.
Vier van de 6 patiënt-controleonderzoeken15,16,126,127 resulteerden in een inverse
associatie tussen de ziekte van Hodgkin en zonblootstelling. Slechts in 1 geval127 was
deze associatie statistisch significant. Volgens een groot Europees patiënt-
controleonderzoek17 had zonexpositie geen effect op de mate van voorkomen van de
ziekte van Hodgkin. Wel werd in dit onderzoek een positieve associatie tussen
myeloom en zonblootstelling gevonden.
Volgens het Noorse prospectieve onderzoek25 was de sterfte onder patiënten met de
ziekte van Hodgkin (case fatality) aanzienlijk gunstiger als de diagnose en
behandeling plaatsvond in de late zomer of de vroege herfst in plaats van in de
winter (RR=0,78; 95% CI=0,62-0,99).
In 1 ecologisch onderzoek37 werd melding gemaakt van een statistisch significante,
inverse relatie tussen leukemie, respectievelijk myeloma en zonblootstelling. Eén
patient-controleonderzoek17 gaf als resultaat een positieve associatie tussen
myeloom en blootstelling aan zonnestraling.
4.7.3 Relatie met vitamine DDe werkgroep betrok 4 patiënt-controleonderzoeken en 2 prospectieve onderzoeken
bij haar analyse.
Het patiënt-controleonderzoek richtte zich op het effect van de inname van
vitamine D via de voeding en het risico op NHL: in 2130,131 van de 3 onderzoeken werd
geen effect gevonden. In het onderzoek van Polesel et al.132 had het tertiel met de
hoogste vitamine D-inname een lager risico op NHL vergeleken met het laagste
tertiel (OR=0,6; 95% CI=0,4 -0,9). Het prospectieve onderzoek van Freedman et al.59
resulteerde niet in een associatie tussen de 25(OH)D-serumspiegel en de sterfte aan
NHL. Giovannucci et al.54 berekenden met behulp van gegevens uit de Health
Professionals Follow-up Study dat een toename van de 25(OH)D-serumspiegel met
25 nmol×L-1 geassocieerd is met een - overigens niet statistisch significante -
verlaging van het risico op het ontstaan van NHL.
De werkgroep trof geen rapportages van interventieonderzoek in de literatuur aan.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
99
4.7.4 Overwegingen en conclusiesDe werkgroep acht uitkomsten van het onderzoek naar de relatie tussen
zonblootstelling en non-Hodgkin-lymfoom redelijk consistent (zie tabel 13). In het
merendeel werd een statistisch significante inverse associatie gevonden. Drie
onderzoeken waarin een oude lymfoomclassificatie werd gebruikt, resulteerden in
statistisch significante, positieve relaties; het betrof 2 ecologische onderzoeken
(mortaliteit) en 1 prospectief onderzoek (incidentie). De auteurs van een meta-analyse
van patiënt-controleonderzoeken schatten het effect van veel tegenover weinig
recreatieve zonblootstelling op het risico van non-Hodgkin-lymfoom als beduidend in:
gepoolde OR=0,74; 95% CI=0,63-0,91. Ook werd in deze analyse, evenals in enkele
ecologische onderzoeken, een blootstelling-responsrelatie gevonden.
Type onderzoek
Aantal Studies met inverse associatie zonlicht en incidentie en/of sterfte van non-Hodgkin lymfoom
Opmerkingen
Ecologisch 10 7 (70%) 122: niet statistisch significante
inverse associatie; andere 6
statistisch significant119-121: positieve associatie, waarvan 119,120: statistisch significant, maar
oude lymfoomclassificatie;
Patiënt-
controle
10 8 (80%) 14: meta-analyse129: positieve associatie16: geen associatie12: zonblootstelling op groepsniveau
Prospectief 1 0 (0%) 22: zonblootstelling op groepsniveau
Tabel 13: Samenvatting van het onderzoek naar de relatie tussen blootstelling aan zonnestraling en de incidentie van en de sterfte aan non-Hodgkin-lymfoom.
Tabel 14: Samenvatting van het onderzoek naar de relatie tussen vitamine D en risico op non-Hodgkin-lymfoom.
Type onderzoek
Aantal Onderzoeken met een inverse associatie tussen vitamine D en non-Hodgkin-lymfoom
Opmerkingen
Vitamine D-inname
Patiënt-controle
Prospectief
Interventie
4
0
0
1 (25%)
0
0
Vitamine D-spiegel
Prospectief; nested case-control
2 1 (50%) 54: niet statistisch
significant
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
100
De werkgroep meent dat de in tabel 14 samengevatte bevindingen weinig steun
bieden voor het bestaan van een relatie tussen NHL en vitamine D. Het aantal
onderzoeken naar de ziekte van Hodgkin is te beperkt om er een conclusie op te
baseren. Bovendien zijn de resultaten inconsistent.
Op grond van deze overwegingen concludeert de werkgroep het volgende:
Het epidemiologisch onderzoek geeft aanwijzingen dat zonblootstelling is •
geassocieerd met een verlaagde incidentie van non-Hodgkin-lymfoom.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat blootstelling aan •
zonnestraling invers is geassocieerd met de mortaliteit van non-Hodgkin-lymfoom.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat blootstelling aan •
zonnestraling invers is geassocieerd met de incidentie of de mortaliteit van de
ziekte van Hodgkin.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat hoge vitamine •
D-spiegels geassocieerd zijn met een verlaging van de incidentie van het
Hodgkin en het non-Hodgkin-lymfoom.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat suppletie van •
vitamine D leidt tot een verlaging van de incidentie van de ziekte van Hodgkin
en van het non-Hodgkin-lymfoom.
4.8 Longkanker
4.8.1 Epidemiologie en kliniekIn 2006 bedroeg de incidentie (ESR) van carcinomen van de lage luchtwegen
(longkanker) in Nederland 54,8 per 100.000 inwoners. In totaal waren er dat jaar
ongeveer 10.500 nieuwe patiënten. De sterfte is hoog: ongeveer 9.400 patiënten
stierven in 2006, waaronder 6.350 mannen en 3.050 vrouwen29. De belangrijkste
risicofactor voor longkanker is roken. De standaardbehandeling voor kleincellig
longcarcinoom (ongeveer 25% van alle gevallen van longkanker) bestaat uit
chemotherapie met bestraling van het primaire tumorbed en eventuele andere
lokalisaties. Bij patiënten met een zeer goede respons op chemotherapie wordt
profylactische schedelbestraling geadviseerd133.
Bij het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC, meestal een plaveiselcelcarcinoom)
is bij lagere stadia resectie van de tumor de aangewezen behandeling. De
uitgebreidheid daarvan is afhankelijk van het tumorstadium en de longcapaciteit
van de desbetreffende patiënt. Bestralen geldt als alternatief voor opereren, maar
wordt ook toegepast na chirurgie, om de kans op lokale of regionale recidieven te
verkleinen133. Bij hogere stadia komt bestraling, al dan niet in combinatie met
chemotherapie, in aanmerking.
Bij patiënten met een lokaal of regionaal uitgebreid of uitgezaaid NSCLC kunnen
chemotherapie, bisfosfonaten en lokale behandeling van grote palliatieve waarde
zijn. Uitzaaiingen kunnen in alle organen optreden, waarbij het skelet en het
centraal zenuwstelsel de belangrijkste lokalisaties zijn.
Chemotherapie met cis-platinum is de eerste behandelkeuze voor alle typen
longcarcinoom. Bij het NSCLC kan hieraan bevacizumab worden toegevoegd.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
101
4.8.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep betrok 7 onderzoeken bij haar analyse: 4 van het ecologische33,38,40,134 en
3 van het prospectieve type24,26,27. In 3 van de 4 ecologische onderzoeken33,40,134 werd
een inverse correlatie tussen de mortaliteit ten gevolge van longkanker en
zonblootstelling gevonden. Net zoals bij de eerder besproken tumortypen gaf het
Spaanse onderzoek38 afwijkende resultaten: voor mannen was er een positieve
relatie met de breedtegraad; voor vrouwen was er noch een positieve, noch een
negatieve relatie.
Uit de 3 prospectieve onderzoeken lijkt te volgen dat het seizoen van diagnose en
behandeling een belangrijke prognostische factor is voor de overleving. Details van
deze onderzoeken zijn gegeven in tabel 5.
4.8.3 Relatie met vitamine DZhou et al.26 vonden in de resultaten van een prospectief onderzoek geen
aanwijzingen dat de vitamine D-inname een onafhankelijke risicofactor is. Wel leek
vitamine D-inname in combinatie met het seizoen van behandeling van belang:
vergeleken met patiënten behandeld in de winter en met de laagste vitamine
D-inname - minder dan 239 IE (6 µg) per dag en geen supplementen - hadden
patiënten met een behandeling in de zomer en de hoogste vitamine D-inname -
meer dan 596 IE (15 µg) per dag - een statistisch significante gunstiger overleving
zonder terugval (relapse free) (HR gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en roken e.d.
0,33; 95% CI=0,15-0,74) en algemene overleving (HR=0,25; 95% CI=0,10-0,63).
Dezelfde populatie werd op VDR-polymorfisme onderzocht135. Bij
adenocarcinoompatiënten werd geen associatie gevonden tussen VDR-
polymorfisme en overleving. Patiënten met een plaveiselcelcarcinoom en het
G/A+A/A-genotype van het Cdx-2-polymorfisme bleken een betere algemene
overleving (overall survival, OS) te hebben: de 5-jaars-OS-verhoudingen zijn 41%
(95% CI= 28 -53%) voor de G/G- en 55% (95% CI=39-71%) voor de G/A+A/A-genotypes van
de VDR, respectievelijk (P = 0,04, log-rank-test).
Van dezelfde patiëntenpopulatie is daarnaast de associatie tussen de 25(OH)
D-spiegels en de overleving onderzocht, gecorrigeerd voor demografische factoren,
kankertype en stadium, aard en seizoen van de chirurgische ingreep en mate van
roken136. Voor de algemene overleving was de gecorrigeerde HR 0,74 (95% CI=0,50-
1,10; p-trend = 0,07) voor het hoogste versus het laagste kwartiel van 25(OH)
D-serumspiegels. Gestratificeerd naar ziektestadium werd een sterke associatie
gevonden voor patiënten met een tumor van stadium IB-IIB (gecorrigeerde
HR 0,45; 95% CI=0,24-0,82), maar niet voor patiënten met een tumor van stadium IA.
In het prospectieve onderzoek van Freedman et al.59 werd geen associatie gevonden
tussen de hoogte van de 25(OH)D-spiegels en de sterfte als gevolg van longkanker.
Giovannucci et al.54 berekenden met behulp van gegevens uit de Health Professionals
Follow-up Study dat een toename van de 25(OH)D-serumspiegel met 25 nmol×L-1
geassocieerd is met een niet statistisch significante verlaging van de kans op het
krijgen van longkanker.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
102
4.8.4 Overwegingen en conclusiesDe kwaliteit van de besproken onderzoeken is matig. Op grond van de in tabel 15
samengevatte resultaten ziet de werkgroep daarom geen mogelijkheid uitspraken
te doen over een gunstige invloed van zonblootstelling of vitamine D-status op de
incidentie van of de sterfte aan longkanker.
Op grond van deze overwegingen concludeert de werkgroep het volgende:
Het epidemiologisch onderzoek biedt onvoldoende aanwijzingen om te •
concluderen dat zonblootstelling invers is geassocieerd met de incidentie en
de mortaliteit van longkanker.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat hoge vitamine •
D-spiegels (80 nmol×L-1 en hoger) geassocieerd zijn met een verlaging van de
incidentie van longkanker.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat vitamine D-suppletie •
leidt tot een verlaging van de incidentie van longkanker.
Type onderzoek
Aantal Studies met inverse associatie zonlicht en incidentie en/of sterfte van non-Hodgkin-lymfoom
Opmerkingen
Ecologisch 4 3 (75%) 138: in Spanje voor mannen een
positieve associatie
Patiënt-
controle
0 0
Prospectief 3 3 (100%) 26,27: associatie van seizoen van
diagnose met case fatality24,27: blootstelling op groepsniveau
Tabel 15: Samenvatting van het epidemiologisch onderzoek naar de relatie tussen blootstelling aan zonnestraling en de incidentie van en de sterfte aan longkanker.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
103
4.9 Ovariumcarcinoom
4.9.1 Epidemiologie en kliniekIn 2006 bedroeg de incidentie (ESR) van het ovariumcarcinoom (eierstokkanker) in
Nederland 5,4 per 100.000 vrouwen, dat wil zeggen ongeveer 1.100 vrouwen. De
sterfte aan de gevolgen van ovariumkanker is hoog. In 2006 bedroeg die ongeveer
400 patiënten29.
Risicofactoren voor het krijgen van een ovariumcarcinoom zijn een met de ziekte
belaste familie (met name als er mutaties in BRCA1- of BRCA2-gen zijn vastgesteld)
en kinderloosheid. Gebruik van orale anticonceptiva verlaagt de kans op het krijgen
van ovariumcarcinoom.
Bijna alle (meer dan 90%) maligne ovariumtumoren zijn van het epitheliale type.
Zogenoemde borderline-ovariumcarcinomen zijn niet of minimaal invasief. Indien
de tumor niet volledig wordt verwijderd, is de kans op een infiltratief recidief
groot137,138. De belangrijkste prognostische factoren zijn het stadium en het resultaat
van chirurgie.
Voor vrijwel alle patiënten met een ovariumcarcinoom komt adjuvante (of neo-
adjuvante) chemotherapie met platinum en taxaan bevattende combinaties in
aanmerking. Een uitzondering hierop zijn patiënten met goed gedifferentieerde
carcinomen in een laag stadium. Intraperitoneale chemotherapie is effectief en
heeft een beperkte toxiciteit139.
4.9.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep betrok de rapportages van 9 onderzoeken bij haar analyse: 7 van het
ecologische type, 1 van het patiënt-controletype en 1 van het prospectieve type.
Van de 7 ecologische onderzoeken resulteerden er 533,36,38,140,141 in een inverse relatie
tussen zonblootstelling en mortaliteit door het ovariumcarcinoom, zij het in het
onderzoek met Spaanse gegevens38 niet statistisch significant. In 2 onderzoeken37,39
werd geen relatie gevonden.
In het patiënt-controleonderzoek6 werd een inverse associatie gevonden tussen
zonblootstelling en mortaliteit door het ovariumcarcinoom.
Het prospectieve onderzoek uit Noorwegen28 resulteerde niet in een waarneembaar
effect van het seizoen van diagnose op de mortaliteit als gevolg van
ovariumcarcinoom.
Details van het patiënt-controleonderzoek en het prospectieve onderzoek zijn
gegeven in respectievelijk tabel 3 en tabel 5.
4.9.3 Relatie met vitamine DIn 2 prospectieve onderzoeken142,143 werd de associatie tussen vitamine D-inname via
de voeding en het risico op ovariumcarcinoom bestudeerd. In geen van beide werd
een associatie gevonden.
4.9.4 Overwegingen en conclusiesOp grond van de besproken onderzoeksresultaten ziet de werkgroep geen
mogelijkheid uitspraken te doen over een gunstige invloed van zonblootstelling of
vitamine D-status op de incidentie van of de sterfte aan ovariumkanker.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
104
Op grond van deze overwegingen concludeert de werkgroep het volgende:
Het epidemiologisch onderzoek biedt onvoldoende aanwijzingen om te •
concluderen dat zonblootstelling invers is geassocieerd met de incidentie en de
mortaliteit van ovariumcarcinoom.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat hoge vitamine •
D-spiegels (80 nmol×L-1 en hoger) geassocieerd zijn met een verlaging van de
incidentie van het ovariumcarcinoom.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat vitamine D-suppletie •
leidt tot een verlaging van de incidentie van ovariumcarcinoom.
4.10 Endometrium-, maag-, pancreas-, oesofagus- en niercarcinoom
4.10.1 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep raadpleegde 5 ecologische onderzoeken naar de relatie tussen
zonblootstelling en het risico op sterfte ten gevolge van het
endometriumcarcinoom. In 4 werd een statistisch significante inverse associatie
gevonden tussen zonblootstelling en mortaliteit33,36,37,144 of incidentie37. In een
onderzoek met Spaanse gegevens38 werd een positieve relatie gevonden.
Voor de andere tumortypen resulteerden alle door de werkgroep bestudeerde
ecologische onderzoeken in statistisch significante negatieve correlaties tussen
zonblootstelling en de incidentie of de mortaliteit van maag-33,36-38,40,
pancreas-33,36-39,71,145, oesofagus-33,36,37,39,40 en niercarcinoom33,36,37,146.
4.10.2 Relatie met vitamine DMcCullough et al.147 poolden de gegevens van 3 patiënt-controleonderzoeken. Zij
vonden geen statistisch significante associatie tussen de inname van vitamine D en
de kans op een endometriumcarcinoom (baarmoederkanker).
La Vecchia et al.148 vonden in een patiënt-controleonderzoek geen associatie tussen
de inname van vitamine D via de voeding en de kans op maagkanker. In een
prospectief onderzoek vonden Chen et al.149 geen relatie tussen de 25(OH)
D-serumspiegels en de incidentie van maagkanker. In een ander prospectief
onderzoek concludeerden Giovannucci et al.54 met behulp van gegevens uit de Health
Professionals Follow-up Study dat een toename van de 25(OH)D-serumspiegel met
25 nmol×L-1 in een niet statistisch significante vermindering van het risico op een
maagcarcinoom resulteerde (RR=0,58; 95% CI=0,26-1,33).
De laatstgenoemde auteurs54 vonden ook dat eenzelfde toename van de 25(OH)
D-serumspiegel was geassocieerd met een substantiële verlaging van de kans op het
krijgen van een pancreascarcinoom (RR=0,49; 95% CI=0,28 -0,86). Skinner et al.150
bestudeerden prospectief vanaf 1986 de effecten van de inname van vitamine D en
het risico op pancreascarcinoom (alvleesklierkanker) bij 2 cohorten: 46.771 mannen
(Health Professionals Follow-up Study) en 75.427 vrouwen (Nurses’ Health Study). Na 16 jaar
follow-up identificeerden zij 365 patiënten met een pancreascarcinoom. Vergeleken
met de categorie met de laagste vitamine D-inname (minder dan 150 IE, 3,75 µg, per
dag), was het relatieve risico voor een pancreascarcinoom, aangepast voor andere in
het onderzoek bepaalde risicofactoren:
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
105
0,78 (95% CI=0,59-1,01) voor de categorie 150 tot 299 IE (3,8-7,4 µg) per dag;•
0,57 (95% CI=0,40-0,83) voor de categorie 300 tot 449 IE (7,5-11,2 µg) per dag;•
0,56 (95% CI=0,36-0,87) voor de categorie 450 tot 599• IE (11,3-14,9 µg) per dag;
0,59 (95% CI=0,40-0,88) voor de hoogste categorie met een inname van 600 IE •
(15 µg) en meer per dag (ptrend
=0,01).
Stolzenberg et al.151 constateerden in hun onderzoek onder het Alpha-Tocopherol,
Beta-Carotene Cancer Prevention Cohort dat bestaat uit mannelijke Finse rokers, het
omgekeerde, namelijk dat de hoogste prediagnostische 25(OH)D-concentraties in
serum geassocieerd waren met een substantiële toename van het risico op een
pancreascarcinoom: hoogste (meer dan 65,5 nmol×L-1) tegenover laagste (minder
dan 32,0 nmol×L-1) - OR=2,92; 95% CI=1,56-5,48, ptrend
=0,001.
In een patiënt-controleonderzoek152 werd een statistisch significante inverse
associatie gevonden tussen een hoge vitamine D-inname en het risico op een
oesofaguscarcinoom (slokdarmkanker). In een prospectief onderzoek werd geen
associatie gevonden tussen de sterfte aan oesofaguscarcinoom en de 25(OH)
D-concentraties in het serum59. In een ander prospectief onderzoek werd gevonden
dat bij mannen (niet bij vrouwen) hoge 25(OH)-concentraties geassocieerd waren
met een verhoogd risico op een oesofaguscarcinoom149.
Uit de gegevens van de Health Professionals Follow-up Study leidden Giovannucci et al.54
een substantiële vermindering van het risico op een oesophaguscarcinoom af bij
een toename van de 25(OH)D-serumspiegel met 25 nmol×L-1
(RR=0,37; 95% CI=0,17-0,80).
In het patiënt-controleonderzoek van Bosetti et al.153 werd een verlaging van de kans
op nierkanker gevonden bij een hoge inname van vitamine D via de voeding
(hoogste tegenover het laagste kwintiel: OR=0,76; 95% CI=0,57-1,01). Giovannucci et
al.54 concludeerden op grond van gegevens uit de Health Professionals Follow-up Study
dat een toename van de 25(OH)D-serumspiegel met 25 nmol×L-1 een, zij het niet
statistisch significante, verlaging van het risico op nierkanker geeft.
4.10.3 Overwegingen en conclusiesOp grond van de besproken onderzoeksresultaten ziet de werkgroep geen
mogelijkheid uitspraken te doen over een gunstige invloed van zonblootstelling
of vitamine D-status op de incidentie van of de sterfte aan endometrium-, maag-,
pancreas-, oesofagus- en nierkanker.
Op grond van deze overwegingen concludeert de werkgroep het volgende:
Het epidemiologisch onderzoek biedt onvoldoende aanwijzingen om te •
concluderen dat zonblootstelling invers is geassocieerd met de incidentie en de
mortaliteit van het endometrium-, maag-, pancreas-, oesofagus- of niercarcinoom.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat hoge vitamine •
D-spiegels (80 nmol×L-1 en hoger) geassocieerd zijn met een verlaging van de
incidentie van het maag-, pancreas-, oesofagus- of niercarcinoom.
Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat vitamine D-suppletie •
leidt tot een verlaging van de incidentie van het endometrium-, maag-, pancreas-,
oesofagus- of niercarcinoom.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
106
4.11 Overige tumortypen
In enkele, voornamelijk ecologische onderzoeken28,33,36-38,40,54 is de invloed van
zonblootstelling of vitamine D op de incidentie of de mortaliteit van cervix-, vulva-,
blaas-, dunne darm-, galblaas-, lever-, larynx-, orofarynx-, nasofarynx-, pleura-,
schildklier- en hersencarcinoom bestudeerd. De gegevens die deze onderzoeken
hebben opgeleverd, zijn zo summier of heterogeen dat de werkgroep er geen
conclusies uit kan trekken.
4.12 Blootstelling-responsrelaties voor blootstelling aan zonnestraling
In het voorafgaande is enkele malen melding gemaakt van blootstelling-
responsrelaties. Dan gaat het erom dat voor een traject van waarden van de
zonblootstelling er een verband is gevonden tussen een maat voor de blootstelling
aan zonnestraling en het optreden van of de sterfte aan een bepaalde vorm van
kanker. Dit in tegenstelling tot de situatie waarin slechts gegevens van 2
blootstellingregiems, bijvoorbeeld hoog en laag, worden geanalyseerd. In deze
paragraaf vat de werkgroep de gegevens over blootstelling-responsrelaties samen.
In verscheidene ecologische onderzoeken20,33,68-70,98,100,119,122,124,140,141,146 werd een
blootstelling-responsrelatie bestudeerd. De onderzoekers kwamen zonder
uitzondering tot de conclusie dat er (zowel op het zuidelijk als noordelijk halfrond)
een geleidelijk toenemende gradiënt is van de incidentie of de mortaliteit van de
onderzochte vorm van kanker, huidkanker uitgezonderd, met afnemende niveaus
van zonnestraling en daarmee van UV-B-stralingsniveaus in de leefomgeving
(zie hoofdstuk 3).
De uitkomsten van de patiënt-controleonderzoeken6,7,9,10,13,14,16,18,102,125-130,146 - waarin de
zonblootstelling van onderzochte bevolkingsgroepen in tertielen, kwartielen of
kwintielen is weergegeven - lieten ook statistisch significante trends zien, zij het
soms alleen voor bepaalde subgroepen of bepaalde maten voor de zonblootstelling.
Die trends lijken te wijzen op een toename van het preventieve effect met de mate
van zonblootstelling. Zo vonden Bodiwala et al.9 bij prostaatkanker bij rangschikking
van de kwartielen naar oplopende chronische zonblootstelling voor de eerste 3
kwartielen ten opzichte van het vierde kwartiel de volgende OR’s: 3,21 (95% CI=1,61-
6,40), 1,68 (95% CI=0,91-3,09) en 1,40 (95% CI=0,78-2,52).Voor het verband met een
maat voor zonnebaden (van 1 - nooit tot 4 - vaak) waren de waarden: 5,33 (95% CI=2,38
-11,6), 3,89 (95% CI=2,02-7,49) en 2,29 (95% CI=1,14-4,62).
Ook de 2 prospectieve onderzoeken19,36 die de relatie met zonblootstelling
onderzochten, vonden een overeenkomstige gradiënt: lager risico bij toenemende
zonblootstelling.
4.13 Invloed van leeftijd
Van de door de werkgroep geanalyseerde onderzoeken hielden zich 119,14-
16,18,19,101,125,126,128,130 bezig met de vraag op welke leeftijd het preventieve effect van
zonblootstelling het sterkst is. Uit al deze onderzoeken kwam naar voren dat
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
107
zonexpositie op kinder- én volwassen leeftijd van belang is. Bij 2125,126 leek de
zonexpositie op jeugdige leeftijd belangrijker, bij 3 andere16,101,130 leek blootstelling
aan zonnestraling in de 10 jaar voorafgaand aan de diagnose van kanker het grootste
effect te hebben. Petridou et al.15 bestudeerden in een patiënt-controleonderzoek het
risico op non-Hodgkin-lymfoom bij kinderen: zij vonden dat op kinderleeftijd
zonblootstelling preventief werkt.
4.14 Blootstelling aan zonnestraling en huidkanker: algemeen
In deze paragraaf bespreekt de werkgroep de epidemiologische gegevens over de
invloed van blootstelling aan zonnestraling op het risico op huidkanker aan de hand
van enkele overzichtsartikelen en meta-analyses1,154-159. De wijze van selectie komt
overeen met die van de eerder in dit hoofdstuk behandelde onderwerpen. De
geselecteerde overzichtspublicaties en meta-analyses geven een compleet overzicht
van de wetenschappelijke kennis over huidkanker en zonblootstelling tot 2002.
Waar relevant wordt informatie uit recenter onderzoek vermeld.
Een literatuursearch naar vitamine D en huidkanker leverde geen relevante hits op.
De geschiedenis van het wetenschappelijk onderzoek naar het ongunstige effect van
blootstelling aan zonnestraling op het ontstaan van huidkanker vertoont
opmerkelijke overeenkomsten met die van het mogelijk gunstige effect op andere
vormen van kanker, met dat verschil dat het onderzoek naar huidkanker enkele
decennia eerder een aanvang nam.
Artsen vermoedden al lang geleden dat er een relatie bestond tussen blootstelling
aan zonnestraling en huidkanker. Zij leidden dat af uit observaties bij vissers160 en bij
mensen die werkten in wijngaarden161. Later werd UV-straling als factor
aangewezen162-164. De invloed van de zon bleek ook uit een Australisch onderzoek:
4,5 jaar strikt gebruik van antizonnebrandcrème leidde tot een vermindering van het
aantal nieuwe plaveiselcelcarcinomen (de reductie van het aantal
basaalcelcarcinomen was statistisch niet significant)165,166.
In de jaren zeventig en tachtig van de twintigste eeuw werd begonnen met het
verzamelen van gegevens over huidkanker via ecologisch onderzoek. De eerste
publicatie over melanoom dateert overigens uit 1956: Lancaster167 berichtte toen dat
de geografische spreiding van de sterfte aan melanoom een oorzakelijke rol van
zonnestraling deed vermoeden. De meest geciteerde onderzoeken zijn die van
Scotto et al.168 en van Muir et al.169.
Later, in de jaren tachtig en negentig van de vorige eeuw, werd veel patiënt-
controleonderzoek uitgevoerd. Het aantal prospectieve onderzoeken naar de
associatie tussen huidkanker en zonblootstelling is gering en minder dan het aantal
van zulke onderzoeken naar de associatie tussen andere vormen van kanker en
zonblootstelling.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
108
4.15 Basaalcelcarcinoom
4.15.1 Epidemiologie en kliniekHet basaalcelcarcinoom (BCC) is een maligne tumor die ontstaat in de opperhuid.
Van alle typen huidkanker komt BCC het vaakst voor. Het betreft ongeveer 80% van
alle gevallen. Landelijke gegevens ontbreken, maar volgens een schatting aan de
hand van registratiegegevens van het Integraal Kankercentrum Zuid kregen in 2007
28.200 mensen in Nederland een eerste primair BCC. Aangezien nogal wat patiënten
in de loop van de tijd verscheidene primaire BCC’s krijgen, is het werkelijke aantal
gevallen waarschijnlijk veel groter. In de loop van de jaren is de incidentie sterk
gestegen, in het bijzonder van BCC’s van de romp170. Aangezien deze tumor vrijwel
nooit letaal is, zijn er geen sterftecijfers bekend. De gemiddelde leeftijd van een
patiënt met een BCC is op het moment van diagnose 60 jaar. Van alle patiënten met
een BCC is 95% op het moment van diagnose ouder dan 40 jaar. De voornaamste
risicofactoren voor BCC zijn zonblootstelling, familiair voorkomen, leeftijd,
mannelijk geslacht en een licht huidtype.
Het BCC groeit langzaam en zaait zeer zelden uit, maar onbehandeld kan het
invasief en destructief in de omgeving doorgroeien, waardoor grote defecten
kunnen ontstaan. Het BCC komt vooral voor in het hoofd- en halsgebied (meer dan
70% van alle BCC’s) en op de romp (vooral het superficiële BCC). Het merendeel van
de BCC’s wordt behandeld met chirurgische excisie: een eenmalige kortdurende
therapie met snelle wondgenezing. De gerapporteerde recidiefkans is voor de
primaire BCC’s na 5 jaar 0,7 tot 5% en voor de recidief-BCC’s 12 tot 27%. De recente
richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie171
hanteert het volgende controleschema voor patiënten met een BCC:
eenmalig BCC en radicaal verwijderd: geen nacontrole;•
multipele BCC’s: jaarlijkse controle.•
4.15.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingHet aantal ecologische onderzoeken naar het voorkomen van het BCC is beperkt. Dit
komt vermoedelijk door het ontbreken van een goede registratie van deze vorm van
kanker in veel landen. De meeste onderzoeken richten zich op ‘non-melanoma skin
cancer’ (NMSC); het BCC en het SCC (spinocellulair of plaveiselcelcarcinoom) worden
niet afzonderlijk bestudeerd. Het veel aangehaalde onderzoek van Scotto et al.168
vond in 10 populaties in grote steden in de VS, variërend in breedtegraad van 47,58
(Seattle) tot 30,08 (New Orleans), stijgende incidenties voor het BCC bij
toenemende niveaus van zonnestraling. Onder de veronderstelling dat de
blootstelling exponentieel samenhangt met de incidentie van huidkanker zijn
correlatiecoëfficiënten gevonden van 0,81 voor mannen en 0,80 voor vrouwen. Deze
coëfficiënt (R2) geeft de fractie van de totale variantie weer die verklaard wordt door
de relatie tussen blootstelling aan zonnestraling en kanker. Hoewel het aantal
onderzoeken naar de relatie tussen breedtegraad of UV-bestralingsdoses enerzijds
en incidentie van BCC anderzijds beperkt is, is het evident dat een toename van
zonblootstelling gepaard gaat met toename van incidentie van het BCC. Zo is in
Australië de incidentie van het BCC ter hoogte van de 37° ZB 3 maal groter vergeleken
met die op 29° ZB. De incidentie van BCC bij migranten is de helft van die van in
Australië geboren blanken156.
In enkele tientallen patiënt-controleonderzoeken is de associatie tussen
zonblootstelling en het risico op BCC onderzocht. Deze relatie is complex: BCC’s van
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
109
de romp gedragen zich, door een wat ander expositiepatroon, anders dan die van
het hoofd- en halsgebied. Alleen de meest recente patiënt-controleonderzoeken
maken onderscheid tussen de verschillende typen BCC. Dat is vermoedelijk de reden
dat het oudere onderzoek ten aanzien van verschillende expositieparameters geen
consistent beeld liet zien. Zonverbranding in de jeugd is positief geassocieerd met
het krijgen van een BCC. Uit meer recent onderzoek komt het beeld naar voren dat
vooral onregelmatige blootstelling aan zonnestraling effect heeft op het ontstaan
van superficiële BCC’s van de romp. Op het ontstaan van een BCC in het hoofd- en
halsgebied is zowel onregelmatige als chronische expositie van invloed. Opvallend
is dat op de handen - een lokalisatie met veel chronische expositie - relatief weinig
BCC’s voorkomen. De associatie met cumulatieve en beroepsmatige blootstelling
aan zonnestraling is bij het BCC zwak, in het bijzonder voor de superficiële BCC’s.
In een prospectief onderzoek onder 44.591 voornamelijk blanke mannen in de VS
(Health Professionals Study) werden 3.273 gevallen van zelfgerapporteerde BCC’s
gedocumenteerd. De volgende endogene factoren bleken geassocieerd met een
verhoogd risico op BCC: rood haar, groene, lichtbruine of blauwe ogen, het
vermogen om snel te verbranden in de zon en afkomst uit Noord-Europa. Het totaal
aantal episoden met zonverbranding was eveneens positief geassocieerd met de
BCC-incidentie (ptrend
<0,0001). Mannen die als tiener wekelijks buiten verbleven en
mannen die dagelijks buiten kwamen, hadden in vergelijking met mannen die
minder dan wekelijks buiten kwamen een relatief risico van respectievelijk 1,30
(95 % Cl=1,14-1,47) en 1,42 (95% Cl=1,24-1,63). Ook het op volwassen leeftijd wonen in
een gebied met veel zon was geassocieerd met een verhoogd risico (RR=1,48; 95%
Cl=1,36-1,60), terwijl dat op kinderleeftijd geen effect heeft172.
Een tweede prospectief onderzoek naar de risicofactoren voor huidkanker maakte
gebruik van de gegevens van het cohort van de Nurses’ Health Study173. Ook uit dit
onderzoek kwamen als voornaamste exogene risicofactoren voor het BCC naar
voren: het aantal episoden van zonverbranding in de jeugd (meer dan 9 tegenover
geen episode van zonverbranding: RR=1,37; 95% CI=0,84-2,21), de cumulatieve
zonexpositie tijdens het dragen van zwemkleding (veel tegenover weinig: RR=2,05;
95% CI=1,38-3,06) en wonen in het zuiden of westen (veel zon) tegenover het
noordoosten (weinig zon) (RR=1,65; 95% CI=1,17-2,24). Naast de reeds genoemde
factoren als haarkleur, kleur van de ogen en huidtype werden het aantal
moedervlekken en een positieve familie-anamnese als endogene risicofactoren voor
BCC genoemd.
4.16 Plaveiselcelcarcinoom
4.16.1 Epidemiologie en kliniekHet spinocellulair of plaveiselcelcarcinoom (squamous cell carcinoma, SCC) is een
maligne tumor van de opperhuid die uitgaat van de keratinocyten. De laatste
decennia is de incidentie van het SCC sterk gestegen. In 2006 werd in Nederland bij
ongeveer 5.500 personen een SCC vastgesteld29. Gelukkig overlijden slechts weinig
patiënten aan een SCC: in 2006 ongeveer 100.
De belangrijkste risicofactoren voor het SCC zijn zonblootstelling, familiair
vóórkomen van SCC, roken, leeftijd, mannelijk geslacht en huidtype.
Ook het SCC groeit, net als het BCC, relatief langzaam, maar onbehandeld kan het
invasief en destructief in de omgeving doorgroeien waardoor grote defecten kunnen
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
110
ontstaan. Anders dan bij het BCC bestaat er bij het SCC wel het risico op een,
voornamelijk lymfogene, uitzaaiing in ongeveer 5% van de gevallen. Het SCC is een
tumor van de oudere mens (50 tot 70 jaar) en komt meer bij mannen dan bij
vrouwen voor. Bij nier- en harttransplantatiepatiënten - bij wie de werking van het
afweersysteem met medicijnen wordt onderdrukt - is het SCC de meest
voorkomende vorm van huidkanker.
Het SCC kan ontstaan op basis van een actinische keratose of uit een nieuwe
mutatie de novo, meestal op aan de zon blootgestelde huid. De tumor bevindt zich
vooral op de handruggen, de strekzijden van de onderarmen en het gezicht.
Het merendeel van de SCC’s wordt behandeld met chirurgische excisie: een
eenmalige kortdurende therapie met snelle wondgenezing. Betrouwbare gegevens
over het recidiefpercentage na de verschillende vormen van behandeling zijn niet
beschikbaar. Richtlijnen voor controle van patiënten met een SCC zijn momenteel in
ontwikkeling. Een jaarlijkse controle gedurende ten minste 5 jaar lijkt gewenst.
4.16.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingUit de weinige ecologische onderzoeken volgt duidelijk een positieve relatie tussen
de breedtegraad, dan wel het UV-stralingsniveau in de leefomgeving en de
incidentie van het SCC. Uit het eerder genoemde onderzoek van Scotto et al.168
volgden onder de veronderstelling van een exponentiële relatie tussen een maat
voor de erytheemeffectieve bestralingssterkte en de incidentie van het SCC
correlatiecoëfficiënten (R2) van 0,82 voor mannen en 0,78 voor vrouwen. Ook het
ecologische onderzoek naar de incidentie van het SCC liet lagere incidentie zien bij
de migranten dan bij in Australië geboren blanken174.
Uit het patiënt-controlonderzoek (10 rapportages in de literatuur) komt een
consistent beeld naar voren. Alle patronen van zonexpositie zijn positief
geassocieerd met het SCC-risico. Vooral de chronische, de cumulatieve en de
beroepsmatige blootstelling aan de zon zijn geassocieerd met het SCC, maar ook
episoden van zonverbranding in de jeugd en onregelmatige blootstelling.
Uit het enige prospectieve onderzoek172 naar SCC - op basis van gegevens van het
Nurses’ Health Study cohort - volgden als voornaamste exogene risicofactoren: aantal
episoden van zonverbranding in de jeugd (meer dan 9 tegenover geen episode met
zonverbranding: RR=1,67; 95% CI=1,02-2,21); cumulatieve zonexpositie tijdens het
dragen van zwemkleding (veel tegenover weinig: RR=2,15; 95% CI= 1,45-3,19); wonen
in het zuiden of westen (veel zon) tegenover het noordoosten (weinig zon)
(RR=1,50; 95% CI=1,07-2,12).
4.17 Melanoom
4.17.1 Epidemiologie en kliniekHet melanoom is een maligne tumor die uitgaat van de melanocyten in de
opperhuid. De tumor komt relatief weinig voor; in 2006 werd in Nederland bij
ongeveer 3.500 mensen de diagnose gesteld. Ongeveer 650 personen overleden in
dat jaar aan een melanoom van de huid29. De laatste decennia is de incidentie van
het melanoom sterk gestegen. Parallel daaraan daalde de Breslow-dikte[m] (een
[m] De Breslow-dikte is de door de patholoog-anatoom gemeten dikte van het melanoom. De 5-jaarsoverleving
is gerelateerd aan de Breslow-dikte.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
111
belangrijke maat voor de dieptegroei en de prognose) van de melanomen op het
moment van de diagnose. Deze ontwikkeling wordt toegeschreven aan de steeds
vroegere detectie van de tumor. In een recente analyse van alle melanomen die
tussen 1994 en 2005 in Nederland zijn gediagnosticeerd, constateerden Bastiaannet
et al.175 dat deze ontwikkeling stagneert. Bij vrouwen boven de 55 jaar bleek de
Breslow-dikte zelfs weer toe te nemen. De auteurs trokken daaruit de conclusie dat
hernieuwde aandacht voor vroegtijdige detectie gewenst is.
Het melanoom is de meest agressieve variant van de drie maligne huidtumoren, al is
de overleving recentelijk sterk verbeterd. Zeker als de diagnose niet in een vroeg
stadium wordt gesteld, is er sterke neiging tot lymfogene en hematogene
uitzaaiing. De tumor komt veel voor bij relatief jonge mensen (gemiddelde leeftijd
bij diagnose ongeveer 55 jaar). De voorkeurslokalisaties zijn de romp (vooral op de
rug bij mannen) en de ledematen (vooral vrouwen).
De behandeling bestaat uit excisie in twee stappen: eerst een diagnostische excisie
met een marge van 2 mm en daarna, afhankelijk van de Breslow-dikte, een re-excisie
met een marge van 1 of 2 cm.
Bij ongeveer 20% van de melanoompatiënten treedt een lokaal recidief of uitzaaiing
op. De behandeling van recidieven en uitzaaiingen is in principe ook chirurgisch.
Goede immunologische of chemotherapeutische behandelingen zijn niet
voorhanden voor melanoompatiënten.
De huidige richtlijn ‘melanoom’176 schrijft voor melanoompatiënten het volgende
controleschema voor:
Breslow-dikte kleiner dan of gelijk aan 1 mm (het merendeel van de melanomen): •
in principe eenmalige controle na een maand;
Breslow-dikte groter dan 1 mm (tumoren met een hoog risico): 5 jaar lang controle •
in een afnemende frequentie.
4.17.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingUit het ecologisch onderzoek volgt een heterogeen beeld van de associatie van de
breedtegraad of het UV-stralingsniveau in de leefomgeving met de incidentie van
het melanoom. In Europa is de incidentie in het noorden hoger dan in het zuiden.
Onder de veronderstelling van een exponentiële relatie tussen blootstelling aan
zonnestraling en de incidentie van het melanoom in de periode 1978 tot 1982 werden
correlatiecoëfficiënten (R2) bepaald van 0,02 voor mannen en 0,07 voor vrouwen169.
Dit wijst op een zwakke correlatie tussen de melanoomincidentie en de
breedtegraad. De relatie tussen de melanoomsterfte en de breedtegraad is veel
sterker. Voor de VS en Canada zijn de correlatiecoëfficiënten in die periode 0,44 voor
mannen en 0,31 voor vrouwen.
Uit veel migratiestudies blijkt dat als Europeanen uit gebieden met relatief weinig
zon en een lage melanoomincidentie emigreren naar gebieden met veel zon en een
hoge incidentie, de incidentieverhouding binnen deze populatie vervolgens hoger
wordt dan die van het emigratieland, maar lager blijft dan die van het
immigratieland. De leeftijd waarop gemigreerd wordt is bij het melanoom verder
een belangrijke factor.
De meta-analyse van Gandini et al.159 geeft een goed overzicht van de tot 2002
verzamelde kennis. De analyse omvatte gegevens van 57 patiënt-
controleonderzoeken. Dat onderzoek bood een vrij heterogeen beeld. De auteurs
onderscheidden onregelmatige (intermittent) en chronische expositie aan
zonnestraling, waarbij de laatstgenoemde vorm vooral betrekking had op
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
112
beroepsmatige blootstelling. Voor alle vormen van blootstelling tezamen vonden zij
na poolen van de resultaten van alle onderzoeken en vergelijking van de hoogste met
de laagste blootgestelde groep een matig verhoogd relatief risico (RR=1,34; 95%
CI=1,02-1,77). Een gestratificeerde analyse van onderzoeken gepubliceerd na 1990 gaf
een hogere waarde (RR=1,75; 95% CI=1,31-2,35) dan die van onderzoeken van voor 1990
(RR=0,92; 95% CI=0,59-2,71). Voor zonverbranding was het gepoolde relatieve risico
2,03 (95% CI=1,73-2,37), voor onregelmatige expositie 1,61 (95% CI=1,31-1,99) en voor
chronische zonexpositie 0,95 (95% CI=0,87-1,04). Eerdere meta-analyses
rapporteerden overeenkomstige resultaten. Neelemans et al.154 vonden op grond van
een meta-analyse van 25 patiënt-controleonderzoeken in 1995 de volgende waarden:
RR=1,57 (95% CI=1,29-1,91) voor onregelmatige expositie en RR=0,89 (95% CI=0,60-
0,89) voor chronische expositie. Het resultaat van de meta-analyse van 21 patiënt-
controleonderzoeken van Elwood en Jopson uit 1997157 was: RR=1,71 (95% CI=1,54-1,90)
voor onregelmatige expositie en RR=0,86 (95% CI=0,77-0,96) voor chronische
expositie. In alle meta-analyses is een inverse associatie gevonden tussen
beroepsmatige blootstelling aan zonnestraling en melanoom.
Whiteman et al.158 publiceerden een systematisch review van de zonblootstelling op
jeugdige leeftijd. Met name het onderzoek onder migranten leverde veel gegevens
op: migreren op jonge leeftijd (jonger dan 15 jaar) van een land met weinig zon naar
een land met veel zon resulteerde in een risico dat overeenkomt met dat van mensen
geboren in het immigratieland. Eén onderzoeksrapport beschreef de gevolgen van
migreren van een land met veel naar een land met weinig zon: mensen die
migreerden na het tiende levensjaar hebben een sterk verhoogd risico ten opzichte
van inwoners van het ‘gastland’. De opzet van de patiënt-controleonderzoeken die
de auteurs bij hun review betrokken is zo gevarieerd, de leeftijdsgrenzen van de
studiepopulaties zijn zo uiteenlopend en de resultaten zijn zo heterogeen, dat
hieruit geen harde conclusies zijn te trekken over de invloed van leeftijd op het
optreden van en de sterfte aan het melanoom.
Opvallend is de uitkomst van een patiënt-controleonderzoek onder
melanoompatiënten van Berwick et al177. De onderzoekers betrokken episoden van
zonverbranding, onregelmatige blootstelling en de aanwezigheid van solaire
elastose van de huid bij hun onderzoek. Zij vonden dat die factoren geassocieerd
waren met een verlaagd risico. De hazard ratio voor episoden van zonverbranding
versus geen zonverbranding was 0,5 (95% CI=0,3-0,9), voor veel versus weinig
onregelmatige expositie 0,6 (95% CI=0,3-1,0) (p=0,04) en voor aanwezigheid versus
afwezigheid van solaire elastose 0,5 (95% CI=0,3-0,9). In 2 eerdere onderzoeken178,179
onder melanoompatiënten werd eveneens een verlaagd risico op
melanoommortaliteit bij aanwezigheid van solaire elastose in de histologie
gevonden. Recent werd deze laatste bevinding nog eens bevestigd180.
Ten slotte is een bevinding van Boniol et al.181 vermeldenswaardig. Zij onderzochten
retrospectief de invloed van het seizoen van diagnose op de prognose bij 25.845
melanoompatiënten uit de New South Wales Central Cancer Registry. De verhouding van
de mortaliteit van patiënten met een diagnose in de zomer en van patiënten met
een diagnose in de winter was 0,72 (95% CI=0,65-0,81); de 5-jaarsoverleving is 92,1%
voor patiënten gediagnosticeerd in de zomer en 89,0% voor patiënten met een
winterdiagnose. Recent bevestigde Rosso deze bevinding182.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
115
Clin Gastroenterol. 2007 Sep;41(8):731-46.
Landelijke werkgroep Gastro Intestinale Tumoren. Landelijke richtlijn 31 coloncarcinoom. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 2008 januari
9. Versie: 2.0. Internet: http://www.oncoline.nl/, accessed 12-07-2009.
Landelijke werkgroep Gastro Intestinale Tumoren. Landelijke richtlijn 32 rectumcarcinoom. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 2008
januari 9. Versie: 2.1. Internet: http://www.oncoline.nl/, accessed 12-07-2009.
Grant WB. An estimate of premature cancer mortality in the U.S. due to 33 inadequate doses of solar ultraviolet-B radiation. Cancer. 2002;94(6):1867-75.
Garland CF, Garland FC. Do sunlight and vitamin D reduce the likelihood of 34 colon cancer? Int J Epidemiol. 1980;9(3):227-31.
Garland CF, Garland FC. Do sunlight and vitamin D reduce the likelihood of 35 colon cancer? [reprint]. Int J Epidemiol. 2006;35(2):217-20.
Grant WB, Garland CF. The association of solar ultraviolet B (UVB) with reducing 36 risk of cancer: multifactorial ecologic analysis of geographic variation in age-
adjusted cancer mortality rates. Anticancer Res. 2006 Jul-Aug;26(4A):2687-99.
Boscoe FP, Schymura MJ. Solar ultraviolet-B exposure and cancer incidence and 37 mortality in the United States, 1993-2002. BMC Cancer. 2006;6:264.
Grant WB. An ecologic study of cancer mortality rates in Spain with respect to 38 indices of solar UVB irradiance and smoking. Int J Cancer. 2007;120(5):1123-8.
Mizoue T. Ecological study of solar radiation and cancer mortality in Japan. 39 Health Phys. 2004;87(5):532-8.
Grant WB. Does solar ultraviolet irradiation affect cancer mortality rates in 40 China? Asian Pac J Cancer Prev. 2007;8(2):236-42.
Kampman E, Slattery ML, Caan B, Potter JD. Calcium, vitamin D, sunshine 41 exposure, dairy products and colon cancer risk (United States). Cancer Causes
Control. 2000;11(5):459-66.
Benito E, Stiggelbout A, Bosch FX, Obrador A, Kaldor J, Mulet M, et al. 42 Nutritional factors in colorectal cancer risk: a case-control study in Majorca. Int
J Cancer. 1991;49(2):161-7.
Ferraroni M, La Vecchia C, D’Avanzo B, Negri E, Franceschi S, Decarli A. Selected 43 micronutrient intake and the risk of colorectal cancer. Br J Cancer.
1994;70(6):1150-5.
Boutron MC, Faivre J, Marteau P, Couillault C, Senesse P, Quipourt V. Calcium, 44 phosphorus, vitamin D, dairy products and colorectal carcinogenesis: a French
case--control study. Br J Cancer. 1996;74(1):145-51.
Peters RK, Pike MC, Garabrant D, Mack TM. Diet and colon cancer in Los Angeles 45 County, California. Cancer Causes Control. 1992;3(5):457-73.
Pritchard RS, Baron JA, Gerhardsson de Verdier M. Dietary calcium, vitamin D, 46 and the risk of colorectal cancer in Stockholm, Sweden. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 1996;5(11):897-900.
Marcus PM, Newcomb PA. The association of calcium and vitamin D, and colon 47 and rectal cancer in Wisconsin women. Int J Epidemiol. 1998;27(5):788-93.
Jarvinen R, Knekt P, Hakulinen T, Aromaa A. Prospective study on milk products, 48 calcium and cancers of the colon and rectum. Eur J Clin Nutr. 2001;55(11):1000-7.
Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Dietary 49 vitamin D and calcium and risk of colorectal cancer: a 19-year prospective study
in men. Lancet. 1985;325(8424):307-9.
Kearney J, Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. 50
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
116
Calcium, vitamin D, and dairy foods and the occurrence of colon cancer in men.
Am J Epidemiol. 1996;143(9):907-17.
Martinez ME, Giovannucci EL, Colditz GA, Stampfer MJ, Hunter DJ, Speizer FE, et 51 al. Calcium, vitamin D, and the occurrence of colorectal cancer among women.
J Natl Cancer Inst. 1996;88(19):1375-82.
Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, McKenzie DR, Kushi LH, Folsom AR. Relation 52 of calcium, vitamin D, and dairy food intake to incidence of colon cancer among
older women. The Iowa Women’s Health Study. Am J Epidemiol.
1993;137(12):1302-17.
Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B. Colorectal Cancer Risk and Dietary Intake 53 of Calcium, Vitamin D, and Dairy Products: A Meta-Analysis of 26,335 Cases
From 60 Observational Studies. Nutr Cancer. 2009;61(1):47-69.
Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, Hollis BW, Fuchs CS, Stampfer MJ, et al. 54 Prospective Study of Predictors of Vitamin D Status and Cancer Incidence and
Mortality in Men. J Natl Cancer Inst. 2006;98(7):451-9.
Wu K, Feskanich D, Fuchs CS, Willett WC, Hollis BW, Giovannucci EL. A nested 55 case control study of plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations and risk of
colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2007;99(14):1120-9.
Tangrea J, Helzlsouer K, Pietinen P, Taylor P, Hollis B, Virtamo J, et al. Serum 56 levels of vitamin D metabolites and the subsequent risk of colon and rectal
cancer in Finnish men. Cancer Causes Control. 1997;8(4):615-25.
Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW. Colon cancer and serum 57 vitamin D metabolite levels 10-17 years prior to diagnosis. Am J Epidemiol.
1995;142(6):608-11.
Garland CF, Comstock GW, Garland FC, Helsing KJ, Shaw EK, Gorham ED. Serum 58 25-hydroxyvitamin D and colon cancer: eight-year prospective study. Lancet.
1989;334(8673):1176-8.
Freedman DM, Looker AC, Chang SC, Graubard BI. Prospective Study of Serum 59 Vitamin D and Cancer Mortality in the United States. J Natl Cancer Inst.
2007;99(21):1594-602.
Otani T, Iwasaki M, Sasazuki S, Inoue M, Tsugane S. Plasma vitamin D and risk 60 of colorectal cancer: the Japan Public Health Center-Based Prospective Study.
Br J Cancer. 2007;97(3):446-51.
Ng K, Meyerhardt JA, Wu K, Feskanich D, Hollis BW, Giovannucci EL, et al. 61 Circulating 25-hydroxyvitamin d levels and survival in patients with colorectal
cancer. J Clin Oncol. 2008;26(18):2984-91.
Gorham ED, Garland CF, Garland FC, Grant WB, Mohr SB, Lipkin M, et al. 62 Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention: a quantitative meta
analysis. Am J Prev Med. 2007;32(3):210-6.
Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O’Sullivan 63 MJ, et al. Calcium plus Vitamin D Supplementation and the Risk of Colorectal
Cancer. The New England Journal of Medicine. 2006;354(7):684-96.
Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D 64 and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial.
Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-91.
Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly oral vitamin D3 65 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and
women living in the community: randomised double blind controlled trial.
Br Med J. 2003;326(7387):469.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
117
Nelson WG, De Marzo AM, Isaacs WB. Prostate cancer. N Engl J Med. 66 2003;349(4):366-81.
De Reijke TM, Battermann JJ, Van Moorselaar RJ, De Jong I, Visser AP, Burgers JS. 67 Richtlijn ‘Prostaatcarcinoom: diagnostiek en behandeling’. Nederlands
Tijdschrift voor Geneeskunde. 2008;152(32):1771-5.
Colli JL, Colli A. International comparisons of prostate cancer mortality rates 68 with dietary practices and sunlight levels. Urol Oncol. 2006;24(3):184-94.
Hanchette CL, Schwartz GG. Geographic patterns of prostate cancer mortality. 69 Evidence for a protective effect of ultraviolet radiation. Cancer. 1992;70(12):2861-9.
Schwartz GG, Hanchette CL. UV, latitude, and spatial trends in prostate cancer 70 mortality: all sunlight is not the same (United States). Cancer Causes Control.
2006;17(8):1091-101, doi:10.1007/s10552-006-0050-6.
Colli JL, Grant WB. Solar ultraviolet B radiation compared with prostate cancer 71 incidence and mortality rates in United States. Urology. 2008;71(3):531-5.
Grant WB. A Multicountry Ecologic Study of Risk and Risk Reduction Factors for 72 Prostate Cancer Mortality. Eur Urol. 2004;45(3):271-9.
Chan JM, Giovannucci E, Andersson SO, Yuen J, Adami HO, Wolk A. Dairy 73 products, calcium, phosphorous, vitamin D, and risk of prostate cancer
(Sweden). Cancer Causes Control. 1998;9(6):559-66.
Kristal AR, Cohen JH, Qu P, Stanford JL. Associations of energy, fat, calcium, and 74 vitamin D with prostate cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2002;11(8):719-25.
Tavani A, Bertuccio P, Bosetti C, Talamini R, Negri E, Franceschi S, et al. Dietary 75 intake of calcium, vitamin D, phosphorus and the risk of prostate cancer. Eur
Urol. 2005;48(1):27-33.
Berndt SI, Carter HB, Landis PK, Tucker KL, Hsieh LJ, Metter EJ, et al. Calcium 76 intake and prostate cancer risk in a long-term aging study: the Baltimore
Longitudinal Study of Aging. Urology. 2002;60(6):1118-23,
doi:S009042950201991X [pii].
Park SY, Murphy SP, Wilkens LR, Stram DO, Henderson BE, Kolonel LN. Calcium, 77 Vitamin D, and Dairy Product Intake and Prostate Cancer Risk: The Multiethnic
Cohort Study. Am J Epidemiol. 2007;166(11):1259-69.
Rodriguez C, McCullough ML, Mondul AM, Jacobs EJ, Fakhrabadi-Shokoohi D, 78 Giovannucci EL, et al. Calcium, dairy products, and risk of prostate cancer in a
prospective cohort of United States men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2003;12(7):597-603.
Tseng M, Breslow RA, Graubard BI, Ziegler RG. Dairy, calcium, and vitamin D 79 intakes and prostate cancer risk in the National Health and Nutrition
Examination Epidemiologic Follow-up Study cohort. Am J Clin Nutr.
2005;81(5):1147-54.
Ahn J, Albanes D, Peters U, Schatzkin A, Lim U, Freedman M, et al. Dairy 80 Products, Calcium Intake, and Risk of Prostate Cancer in the Prostate, Lung,
Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev. 2007;16(12):2623-30, doi:10.1158/1055-9965.epi-07-0601.
Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B. Dairy Products, Dietary Calcium and 81 Vitamin D Intake as Risk Factors for Prostate Cancer: A Meta-Analysis of 26,769
Cases From 45 Observational Studies. Nutr Cancer. 2008;60(4):421-41.
Faupel-Badger JM, Diaw L, Albanes D, Virtamo J, Woodson K, Tangrea JA. Lack of 82 association between serum levels of 25-hydroxyvitamin D and the subsequent
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
118
risk of prostate cancer in Finnish men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2007;16(12):2784-6.
Jacobs ET, Giuliano AR, Martinez ME, Hollis BW, Reid ME, Marshall JR. Plasma 83 levels of 25-hydroxyvitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D and the risk of prostate
cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;89-90(1-5):533-7.
Nomura AM, Stemmermann GN, Lee J, Kolonel LN, Chen TC, Turner A, et al. 84 Serum vitamin D metabolite levels and the subsequent development of prostate
cancer (Hawaii, United States). Cancer Causes Control. 1998;9(4):425-32.
Gann PH, Ma J, Hennekens CH, Hollis BW, Haddad JG, Stampfer MJ. Circulating 85 vitamin D metabolites in relation to subsequent development of prostate
cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996;5(2):121-6.
Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW. Prostate cancer and 86 prediagnostic levels of serum vitamin D metabolites (Maryland, United States).
Cancer Causes Control. 1995;6(3):235-9.
Corder EH, Guess HA, Hulka BS, Friedman GD, Sadler M, Vollmer RT, et al. 87 Vitamin D and prostate cancer: a prediagnostic study with stored sera. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 1993;2(5):467-72.
Baron JA, Beach M, Wallace K, Grau MV, Sandler RS, Mandel JS, et al. Risk of 88 prostate cancer in a randomized clinical trial of calcium supplementation.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(3):586-9.
Ahn J, Peters U, Albanes D, Purdue MP, Lost D, Chatterjee N, et al. Serum 89 vitamin D concentration and prostate cancer risk: a nested case-control study.
J Natl Cancer Inst. 2008;100(11):796-804.
Mikhak B, Hunter DJ, Spiegelman D, Platz EA, Hollis BW, Giovannucci E. Vitamin 90 D receptor (VDR) gene polymorphisms and haplotypes, interactions with
plasma 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D, and prostate cancer
risk. Prostate. 2007;67(9):911-23, doi:10.1002/pros.20570.
Li H, Stampfer MJ, Hollis JB, Mucci LA, Gaziano JM, Hunter D, et al. A prospective 91 study of plasma vitamin D metabolites, vitamin D receptor polymorphisms, and
prostate cancer. PLoS Med. 2007;4(3):e103.
Platz EA, Leitzmann MF, Hollis BW, Willett WC, Giovannucci E. Plasma 92 1,25-dihydroxy- and 25-hydroxyvitamin D and subsequent risk of prostate
cancer. Cancer Causes Control. 2004;15(3):255-65.
Tuohimaa P, Tenkanen L, Ahonen M, Lumme S, Jellum E, Hallmans G, et al. Both 93 high and low levels of blood vitamin D are associated with a higher prostate
cancer risk: a longitudinal, nested case-control study in the Nordic countries.
Int J Cancer. 2004;108(1):104-8.
Ahonen MH, Tenkanen L, Teppo L, Hakama M, Tuohimaa P. Prostate cancer risk 94 and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels (Finland). Cancer Causes
Control. 2000;11(9):847-52.
Ma J, Stampfer MJ, Gann PH, Hough HL, Giovannucci E, Kelsey KT, et al. Vitamin 95 D receptor polymorphisms, circulating vitamin D metabolites, and risk of
prostate cancer in United States physicians. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
1998 May;7(5):385-90.
Pruthi S, Brandt KR, Degnim AC, Goetz MP, Perez EA, Reynolds CA, et al. A 96 multidisciplinary approach to the management of breast cancer, part 1:
prevention and diagnosis. Mayo Clin Proc. 2007;82(8):999-1012.
Nationaal Borstkanker Overleg Nederland. Landelijke richtlijn 97 mammacarcinoom. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 2008
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
119
januari 9. Versie: 1.1. Internet: http://www.oncoline.nl/, accessed 14-07-2009.
Garland FC, Garland CF, Gorham ED, Young JF. Geographic variation in breast 98 cancer mortality in the United States: a hypothesis involving exposure to solar
radiation. Prev Med. 1990;19(6):614-22.
Grant WB. An ecologic study of dietary and solar ultraviolet-B links to breast 99 carcinoma mortality rates. Cancer. 2002;94(1):272-81.
Gorham ED, Garland FC, Garland CF. Sunlight and breast cancer incidence in the 100 USSR. Int J Epidemiol. 1990;19(4):820-4.
Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Grant WB, Garland FC. Relationship between 101 low ultraviolet B irradiance and higher breast cancer risk in 107 countries.
Breast J. 2008;14(3):255-60.
Knight JA, Lesosky M, Barnett H, Raboud JM, Vieth R. Vitamin D and reduced 102 risk of breast cancer: a population-based case-control study. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 2007;16(3):422-9.
Simard A, Vobecky J, Vobecky JS. Vitamin D deficiency and cancer of the breast: 103 an unprovocative ecological hypothesis. Can J Public Health. 1991;82(5):300-3.
Abbas S, Linseisen J, Chang-Claude J. Dietary vitamin D and calcium intake and 104 premenopausal breast cancer risk in a German case-control study. Nutr Cancer.
2007;59(1):54-61.
McCullough ML, Stevens VL, Diver WR, Feigelson HS, Rodriguez C, Bostick RM, 105 et al. Vitamin D pathway gene polymorphisms, diet, and risk of
postmenopausal breast cancer: a nested case-control study. Breast Cancer Res.
2007;9(1):R9.
McCullough ML, Rodriguez C, Diver WR, Feigelson HS, Stevens VL, Thun MJ, et 106 al. Dairy, calcium, and vitamin D intake and postmenopausal breast cancer risk
in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 2005;14(12):2898-904.
Hiatt RA, Krieger N, Lobaugh B, Drezner MK, Vogelman JH, Orentreich N. 107 Prediagnostic serum vitamin D and breast cancer. J Natl Cancer Inst.
1998;90(6):461-3.
Frazier AL, Ryan CT, Rockett H, Willett WC, Colditz GA. Adolescent diet and risk 108 of breast cancer. Breast Cancer Res. 2003;5(3):R59-64, doi:10.1186/bcr600.
Robien K, Cutler GJ, Lazovich D. Vitamin D intake and breast cancer risk in 109 postmenopausal women: the Iowa Women’s Health Study. Cancer Causes
Control. 2007;18(7):775-82, doi:10.1007/s10552-007-9020-x.
Lin J, Manson JE, Lee IM, Cook NR, Buring JE, Zhang SM. Intakes of calcium and 110 vitamin D and breast cancer risk in women. Arch Intern Med. 2007;167(10):1050-9.
Shin MH, Holmes MD, Hankinson SE, Wu K, Colditz GA, Willett WC. Intake of 111 dairy products, calcium, and vitamin d and risk of breast cancer. J Natl Cancer
Inst. 2002;94(17):1301-11.
De Lyra EC, Da Silva IA, Katayama ML, Brentani MM, Nonogaki S, Goes JC, et al. 112 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 serum concentration and breast tissue expression of
1alpha-hydroxylase, 24-hydroxylase and Vitamin D receptor in women with and
without breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;100(4-5):184-92.
Janowsky EC, Lester GE, Weinberg CR, Millikan RC, Schildkraut JM, Garrett PA, 113 et al. Association between low levels of 1,25-dihydroxyvitamin D and breast
cancer risk. Public Health Nutr. 1999;2(3):283-91, doi:S1368980099000385 [pii].
Colston KW, Lowe LC, Mansi JL, Campbell MJ. Vitamin D status and breast 114 cancer risk. Anticancer Res. 2006;26(4A):2573-80.
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
120
Lowe LC, Guy M, Mansi JL, Peckitt C, Bliss J, Wilson RG, et al. Plasma 25-hydroxy 115 vitamin D concentrations, vitamin D receptor genotype and breast cancer risk
in a UK Caucasian population. Eur J Cancer. 2005;41(8):1164-9.
Bertone-Johnson ER, Chen WY, Holick MF, Hollis BW, Colditz GA, Willett WC, et 116 al. Plasma 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D and risk of breast
cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(8):1991-7.
Zeeb H, Blettner M. Steigende Inzidenz und Mortalität der Non-Hodgkin-117 Lymphome. Eine epidemiologische Übersicht Über neuere Studien zu Risiko-
faktoren des Non-Hodgkin-Lymphoms. Med Klin (Munich). 2001;96(2):87-100.
De Jong D, J. R. Maligne aandoeningen van het lymfatische systeem. In: Van de 118 Velde CJH, Van Krieken JHJM, De Mulder PHM, Vermorken JB, editors.
Oncologie. 7e druk. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2005. p. 461-74.
Bentham G. Association between incidence of non-Hodgkin’s lymphoma and 119 solar ultraviolet radiation in England and Wales. Br Med J. 1996;312(7039):1128-31.
McMichael AJ, Giles GG. Have increases in solar ultraviolet exposure contributed 120 to the rise in incidence of non-Hodgkin’s lymphoma? Br J Cancer. 1996;73(7):945-50.
Langford IH, Bentham G, McDonald AL. Mortality from non-Hodgkin lymphoma 121 and UV exposure in the European Community. Health Place. 1998;4(4):355-64.
Hu S, Ma FC, Collado-Mesa F, Kirsner RS. Ultraviolet radiation and incidence of 122 non-Hodgkin’s lymphoma among Hispanics in the United States. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(1):59-64.
Hartge P, Devesa SS, Grauman D, Fears TR, Fraumeni JF, Jr. Non-Hodgkin’s 123 lymphoma and sunlight. J Natl Cancer Inst. 1996;88(5):298-300.
Uehara M, Takahashi K, Hoshuyama T, Pan G, Feng Y. Geographical correlation 124 between ambient UVB level and mortality risk of leukemia in Japan. Environ
Res. 2003;92(2):78-84, doi:S0013935103000343 [pii].
Hughes AM, Armstrong BK, Vajdic CM, Turner J, Grulich AE, Fritschi L, et al. Sun 125 exposure may protect against non-Hodgkin lymphoma: a case-control study.
Int J Cancer. 2004;112(5):865-71.
Smedby KE, Hjalgrim H, Melbye M, Torrang A, Rostgaard K, Munksgaard L, et al. 126 Ultraviolet radiation exposure and risk of malignant lymphomas. J Natl Cancer
Inst. 2005;97(3):199-209.
Weihkopf T, Becker N, Nieters A, Mester B, Deeg E, Elsner G, et al. Sun exposure 127 and malignant lymphoma: a population-based case-control study in Germany.
Int J Cancer. 2007;120(11):2445-51, doi:10.1002/ijc.22492.
Purdue MP, Hartge P, Davis S, Cerhan JR, Colt JS, Cozen W, et al. Sun exposure, 128 vitamin D receptor gene polymorphisms and risk of non-Hodgkin lymphoma.
Cancer Causes Control. 2007;18(9):989-99, doi:10.1007/s10552-007-9039-z.
Zhang Y, Holford TR, Leaderer B, Boyle P, Zhu Y, Wang R, et al. Ultraviolet 129 Radiation Exposure and Risk of Non-Hodgkin‘s Lymphoma. Am J Epidemiol.
2007;165(11):1255-64.
Hartge P, Lim U, Freedman DM, Colt JS, Cerhan JR, Cozen W, et al. Ultraviolet 130 radiation, dietary vitamin D, and risk of non-Hodgkin lymphoma (United
States). Cancer Causes Control. 2006;17(8):1045-52.
Franceschi S, Serraino D, Carbone A, Talamini R, La VC. Dietary factors and 131 non-Hodgkin’s lymphoma: a case-control study in the northeastern part of Italy.
Nutr Cancer. 1989;12(4):333-41.
Polesel J, Talamini R, Montella M, Parpinel M, Dal ML, Crispo A, et al. Linoleic 132 acid, vitamin D and other nutrient intakes in the risk of non-Hodgkin
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
121
lymphoma: an Italian case-control study. Ann Oncol. 2006;17(4):713-8.
Landelijke Werkgroep Longtumoren. Landelijke richtlijn niet-kleincellig 133 longcarcinoom. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 2004 oktober
15. Versie: 1.3. Internet: http://www.oncoline.nl/, accessed 14-07-2009.
Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Grant WB, Garland FC. Could ultraviolet B 134 irradiance and vitamin D be associated with lower incidence rates of lung
cancer? J Epidemiol Community Health. 2008;62(1):69-74.
Zhou W, Heist RS, Liu G, Neuberg DS, Asomaning K, Su L, et al. Polymorphisms 135 of vitamin D receptor and survival in early-stage non-small cell lung cancer
patients. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2006 Nov;15(11):2239-45.
Zhou W, Heist RS, Liu G, Asomaning K, Neuberg DS, Hollis BW, et al. Circulating 136 25-hydroxyvitamin D levels predict survival in early-stage non-small-cell lung
cancer patients. J Clin Oncol. 2007;25(5):479-85.
Landelijke Werkgroep Oncologische Gynaecologie. Landelijke richtlijn epithaal 137 ovariumcarcinoom. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 2004 juni
2. Versie: 1.3. Internet: http://www.oncoline.nl/, accessed 14-07-2009.
Cadron I, Leunen K, Van GT, Amant F, Neven P, Vergote I. Management of 138 borderline ovarian neoplasms. J Clin Oncol. 2007;25(20):2928-37.
Ottevanger PB. Intraperitoneale chemotherapie bij het ovariumcarcinoom 139 levensverlengend bij geselecteerde patiëntengroepen. Nederlands Tijdschrift
voor Geneeskunde. 2009;153:B24.
Lefkowitz ES, Garland CF. Sunlight, vitamin D, and ovarian cancer mortality 140 rates in US women. Int J Epidemiol. 1994;23(6):1133-6.
Garland CF, Mohr SB, Gorham ED, Grant WB, Garland FC. Role of ultraviolet B 141 irradiance and vitamin D in prevention of ovarian cancer. Am J Prev Med.
2006;31(6):512-4.
Tworoger SS, Lee IM, Buring JE, Rosner B, Hollis BW, Hankinson SE. Plasma 142 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D and risk of incident ovarian
cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2007;16(4):783-8.
Koralek DO, Bertone-Johnson ER, Leitzmann MF, Sturgeon SR, Lacey JV, Jr., 143 Schairer C, et al. Relationship between calcium, lactose, vitamin D, and dairy
products and ovarian cancer. Nutr Cancer. 2006;56(1):22-30, doi:10.1207/
s15327914nc5601_4.
Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Grant WB, Garland FC. Is ultraviolet B 144 irradiance inversely associated with incidence rates of endometrial cancer:
an ecological study of 107 countries. Prev Med. 2007;45(5):327-31.
Kato I, Tajima K, Kuroishi T, Lost D. Latitude and pancreatic cancer. Jpn J Clin 145 Oncol. 1985;15(2):403-13.
Mohr SB, Gorham ED, Garland CF, Grant WB, Garland FC. Are low ultraviolet B 146 and high animal protein intake associated with risk of renal cancer? Int J
Cancer. 2006;119(11):2705-9, doi:10.1002/ijc.22213.
McCullough ML, Bandera EV, Moore DF, Kushi LH. Vitamin D and calcium intake 147 in relation to risk of endometrial cancer: a systematic review of the literature.
Prev Med. 2008;46(4):298-302.
La Vecchia C, Ferraroni M, D’Avanzo B, Decarli A, Franceschi S. Selected 148 micronutrient intake and the risk of gastric cancer. Cancer Epidemiology,
Biomarkers & Prevention. 1994;3(5):393-8.
Chen W, Dawsey SM, Qiao YL, Mark SD, Dong ZW, Taylor PR, et al. Prospective 149 study of serum 25(OH)-vitamin D concentration and risk of oesophageal and
Gegevens uit epidemiologisch onderzoek
122
gastric cancers. Br J Cancer. 2007;97(1):123-8.
Skinner HG, Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. 150 Vitamin D Intake and the Risk for Pancreatic Cancer in Two Cohort Studies.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(9):1688-95.
Stolzenberg-Solomon RZ, Vieth R, Azad A, Pietinen P, Taylor PR, Virtamo J, et al. 151 A prospective nested case-control study of vitamin D status and pancreatic
cancer risk in male smokers. Cancer Res. 2006;66(20):10213-9.
Launoy G, Milan C, Day NE, Pienkowski MP, Gignoux M, Faivre J. Diet and 152 squamous-cell cancer of the oesophagus: a French multicentre case-control
study. Int J Cancer. 1998;76(1):7-12.
Bosetti C, Scotti L, Maso LD, Talamini R, Montella M, Negri E, et al. 153 Micronutrients and the risk of renal cell cancer: a case-control study from Italy.
Int J Cancer. 2007;120(4):892-6.
Nelemans PJ, Rampen FH, Ruiter DJ, Verbeek AL. An addition to the controversy 154 on sunlight exposure and melanoma risk: a meta-analytical approach. J Clin
Epidemiol. 1995;48(11):1331-42.
English DR, Armstrong BK, Kricker A, Fleming C. Sunlight and cancer. Cancer 155 Causes Control. 1997;8(3):271-83.
Armstrong BK, Kricker A. The epidemiology of UV induced skin cancer. J 156 Photochem Photobiol B, Biol. 2001;63(1-3):8-18.
Elwood JM, Jopson J. Melanoma and sun exposure: an overview of published 157 studies. Int J Cancer. 1997;73(2):198-203.
Whiteman DC, Whiteman CA, Green AC. Childhood sun exposure as a risk factor 158 for melanoma: a systematic review of epidemiologic studies. Cancer Causes
Control. 2001;12(1):69-82.
Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Picconi O, Boyle P, et al. Meta-159 analysis of risk factors for cutaneous melanoma: II. Sun exposure. Eur J Cancer.
2005;41(1):45-60.
Unna PG. Die Histopathologie der Hautkrankheiten. Berlin: Hirschwald; 1894.160 Dubreuilh W. Des Hyperkeratoses circonscriptes. Annal Dermatol Syphiligr. 161 1896;7:1158-204.
Peller S. Symposium on Skin Cancer Epidemiology of Skin Cancer1. J Invest 162 Dermatol. 1948;11(1):73-80.
Roffo AH. Cancer et soleil. Carcinomes et sarcomes provoqué par l’action du 163 soleil in toto. Bull Assoc Fr Etud Cancer. 1934;23:590-616.
Findlay GM. Ultra-violet Light and Skin Cancer. Lancet. 1928;212(5491):1070-3.164 Van der Pols JC, Williams GM, Pandeya N, Logan V, Green AC. Prolonged 165 Prevention of Squamous Cell Carcinoma of the Skin by Regular Sunscreen Use.
Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2006;15(12):2546-8,
doi:10.1158/1055-9965.epi-06-0352.
Green A, Williams G, Nèale R, Hart V, Leslie D, Parsons P, et al. Daily sunscreen 166 application and betacarotene supplementation in prevention of basal-cell and
squamous-cell carcinomas of the skin: a randomised controlled trial. Lancet.
1999;354(9180):723-9.
Lancaster HO. Some geographical aspects of the mortality from melanoma in 167 Europeans. Med J Aust. 1956;43(26):1082-7.
Scotto J, Fears TR, Fraumeni JF. Incidence of non-melanoma skin cancer in the 168 United States. Bethesda, MD: US Department of Health and Human Services,
National Institutes of Health; 1983. NIH Publication no. 83-2433. Internet:
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
124 De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
125
5 Experimenteel onderzoekIn dit hoofdstuk presenteert de werkgroep een beknopt overzicht van
onderzoeksgegevens die een oorzakelijke relatie tussen de vitamine D-status,
dan wel de blootstelling aan UV-straling en het optreden van of de sterfte aan
kanker kunnen onderbouwen. Het gaat om dierexperimenten en experimenten
met cellen of moleculaire analyses van veranderingen in (tumor)cellen.
5.1 Biologische effecten van vitamine D in relatie tot kanker
5.1.1 Remming van tumorgroei door 1,25(OH)2DIn 1981 werd voor het eerst aangetoond dat de actieve vorm van vitamine D
(1,25(OH)2D) de groei van tumorcellen kan remmen1. De onderzoekers bestudeerden
kwaadaardige melanoomcellen zowel in kweek, als geïnjecteerd in muizen die de
tumor niet konden afstoten. Zij lieten ook zien dat deze melanoomcellen de VDR
bevatten. In hetzelfde jaar rapporteerde de groep van Suda dat myeloïde
leukemiecellen uitrijpen (differentiëren) onder invloed van 1,25(OH)2D en daarmee
ook geremd worden in hun groei2. Dit ‘pro-differentiatie’- en groeiremmend effect in
celkweken is daarna vele malen bevestigd in onderzoek met normale cellen en
tumorcellen die de VDR bevatten, zoals colonkankercellen3, borstkankercellen4,5 en
prostaatkankercellen6. Ook werd de receptor aangetoond in een meerderheid van
cellijnen afkomstig van melanomen en van darmtumoren, maar relatief weinig in
die van primaire darmtumoren7. Dit kan te maken hebben met de beperkte
gevoeligheid van de toegepaste meetmethoden. Later onderzoek liet zeer
wisselende niveaus van de receptor zien: laag in normale cellen van de dikke darm,
maar hoog in voor- en vroege stadia van colonkanker en vervolgens nihil in late
stadia en metastasen8. In de jaren negentig vonden onderzoekers dat 1,25(OH)2D ook
in tumorcellen celdood (apoptose) kan veroorzaken9 en remmend kan werken op
tumorinvasie, uitzaaiing (metastase) en vaatgroei (‘angiogenese’, nodig bij de groei
van de tumor)10,11. Dit onderzoek toont dat de gevonden antitumoreffecten van
vitamine D voornamelijk zijn toe te schrijven aan een remmend effect op de
tumorgroei en niet zo zeer aan een remmend effect op het ontstaan van een eerste
kwaadaardige cel. Experimenten met transgene muizen lieten zien dat 1,25(OH)2D
de groei van long-12, prostaat-13, borst-14 en darmtumoren15 en van leukemie remde.
Naast de onderzoeken die een antitumorwerking van 1,25(OH)2D rapporteerden,
werd in de jaren tachtig ook enkele malen een tumorbevorderende werking gemeld.
De eerder genoemde groep van Suda vond dat chemisch geïnduceerde transformatie
in bindweefselcellen van de muis (3T3-fibroblasten) versneld werd door vitamine D16.
Andere onderzoekers vonden een soortgelijk effect bij embryonale hamstercellen17
en bij een cellijn uit de opperhuid van een muis18. Ook bleek dat 1,25(OH)2D de
(chemisch geïnduceerde) differentiatie van Friend-erythroleukemische cellen
remde19,20 en in huidcellen van muizen een tumorachtig (hechtingsvrij) groeigedrag
stimuleerde21. Anderen stelden door onderzoek bij muizen vast dat 1,25(OH)2D de
Experimenteel onderzoek
126
door middel van TPA[a] gestimuleerde groei van huidtumoren kon remmen22. Maar
eveneens dat vitamine D het ontstaan van tumoren versnelde23 door chronische
blootstelling aan de DNA-beschadigende (genotoxische) stof DMBA
(dimethylbenz[a]anthraceen). Hausslers groep implanteerde bij muizen
osteosarcomen die rijk waren aan de VDR en zag een versnelde groei van deze
tumoren onder invloed van 1,25(OH)2D24. De cellen in de bijnier van de rat bleken
onder invloed van 1,25(OH)2D versneld te delen en vergroeiingen te vormen25. Het
aantal onderzoeken dat een tumorbevorderend effect van 1,25(OH)2D en
overeenkomstige verbindingen liet zien, is echter zeer beperkt in vergelijking tot de
vele onderzoeksrapportages waarin een remmend effect op tumorontwikkeling
werd gemeld.
In het dierexperimentele onderzoek waarin een antitumorwerking van 1,25(OH)2D
werd gevonden, had de toegediende dosis soms echter ernstige bijwerkingen tot
gevolg vanwege calciumvergiftiging (hypercalcemie)11,15,26. De toegediende hoge
systemische doses leidden tot veel hogere concentraties dan normaal. In dit
onderzoek is niet naar het effect van lage doseringen gekeken. Kunstmatig
gesynthetiseerde aan 1,25(OH)2D verwante stoffen (deltanoïden) bleken de
tumorgroei ook te kunnen remmen zonder de bijwerking van een
calciumvergiftiging11,15,27.
5.1.2 Vorming van 1,25(OH)2D buiten de nier, ook in tumorcellenDe ontdekking dat de omzetting van 25(OH)D in 1,25(OH)
2D in kleine hoeveelheden
ook buiten de nier kon plaatsvinden in de directe omgeving van cellen met de VDR,
— in de schedel28, maar ook in andere weefsels29 — gaf een aanwijzing dat deze
omzetting lokaal regulerend zou kunnen werken. Cellen die een enzym
(1α-hydroxylase of CYP27B1) voor deze omzetting bevatten, bevinden zich onder meer
in de placenta, bijnier, huid, hersenen, alvleesklier, dikke darm30, baarmoeder31,
eierstokken, borstklieren32,33 en prostaat34. Kankercellen uit deze weefsels vertoonden
vaak een verhoogde concentratie van dit enzym, maar in late agressieve stadia ging
de concentratie weer omlaag35,36.
In onderzoek met muizen bleek dat de productie van 1,25(OH)2D buiten de nier
anders gereguleerd wordt dan in de nier37. Voor de lokale productie van 1,25(OH)2D in
allerlei weefsels (tot meer dan een 100 maal hogere concentratie dan in het bloed)
bleek de beschikbaarheid van 25(OH)D belangrijk en daarmee de concentratie van
die verbinding in het bloed. Zoals in hoofdstuk 2 is aangegeven, wordt de
concentratie in het bloed van 1,25(OH)2D gereguleerd en blijft ze min of meer
constant, terwijl die van 25(OH)D sterk kan variëren (gerelateerd aan de vitamine
D-inname of de door UV-straling geïnduceerde productie in de huid). Een lage
vitamine D-status, dat wil zeggen een laag 25(OH)D-niveau in het bloed, kan dan
lokaal leiden tot te lage niveaus 1,25(OH)2D37,38. Langs deze weg zou 25(OH)D in plaats
van 1,25(OH)2D de ontwikkeling van kanker kunnen bepalen, en gebruikt kunnen
worden om kankergroei af te remmen38.
[a] TPA: 12-O-tetradecanoylforbol-13-acetaat, een forbolester.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
127
5.1.3 Vitamine D-inname en kankerontwikkeling Effect van verhoogde vitamine D-inname
In 1966 speculeerde Verhoeff al op een mogelijk remmend effect van vitamine D op
tumoren van het netvlies (retinablastoom), omdat de groei van deze tumoren soms
stagneerde en de tumoren ‘verkalkten’ (hoge concentraties calcium, typisch gevolg
van verhoogde activiteit van het vitamine D-hormoon)39. In 1988 werd inderdaad
vastgesteld dat de behandeling van muizen met geïmplanteerde menselijke
retinoblastomen met vitamine D (in dit geval ergocalciferol of vitamine D2) de
tumorgroei remt, zij het met als ernstige bijwerking vergiftigingsverschijnselen
door hypercalcemie (verhoogd calcium)40. De hoge dosis vitamine D leidde
klaarblijkelijk via een sterk verhoogde vitamine D-status tot een verstoorde
calcium- en bothuishouding.
Effect van verlaagde vitamine D-inname
Een typisch ‘westers’ dieet vertoont nogal wat onevenwichtigheden: naast een hoog
gehalte aan (verzadigde) vetten en calorieën, bevat het in de regel ook weinig
calcium en vitamine D. Dit voedselpatroon wordt voor een groot deel
verantwoordelijk gehouden voor de mate waarin (dikke)darmkanker in westerse
bevolkingsgroepen voorkomt. In experimenten met muizen en ratten bleek een
‘westers dieet’ (zie tabel 16) inderdaad een ’stressdieet’ te zijn dat afwijkingen
veroorzaakte in de darmwand: in het bijzonder een verhoogde celdeling en
verdikking van het epitheel41. De hiermee gepaard gaande verhoogde celdeling geldt
als een risico voor tumorvorming42. Zulke afwijkingen werden met dit dieet ook
gevonden in de borstklieren, de alvleesklier en de prostaat43. Een calciumtekort werd
hier grotendeels verantwoordelijk voor gehouden, aangezien voeding met een hoog
calciumgehalte dit probleem in de darm ophief44. Vitamine D, als belangrijke
component van de calciumhuishouding, bleek in combinatie met calcium zeer
succesvol in het tegengaan van deze effecten in de borstklieren, alvleesklier en de
prostaat45. Yoghurt met daarin calcium en vitamine D was ook effectief tegen deze
veranderingen in de borstklieren46.
5.1.4 Belang van vitamine D ten opzichte van calciumEen dieet dat alleen een tekort vertoonde aan vitamine D, had bij muizen echter ook
een verhoogde celdeling en een verdikt epitheel tot gevolg in de wand van de dikke
darm (maar niet van de twaalfvingerige darm)47. Het bevorderende effect van een
westers dieet op het ontstaan van chemisch geïnduceerde darmkanker bij ratten
gevoegd bij blootstelling aan het kankerverwekkende 1,2-dimethydrazine, kon
worden tegengegaan met vitamine D zonder verdere aanvullingen. De oorspron-
kelijke voeding verlaagde de 25(OH)D-spiegel van 45 naar 25 nmol×L-1, waarna de
vitamine D-suppletie het niveau op 35 nmol×L-1 bracht48.
Het belang van vitamine D ten opzichte van calcium kon worden afgeleid uit
proeven met transgene muizen (‘Tokyo VDR-null’) met een defect in de VDR. De
muizen werden in verband met een optimale gezondheid gevoederd met een dieet
hoog aan calcium. Desondanks vertoonde hun dikke darm toch een verhoogde
celdeling en een verdikt epitheel49. Dat betekent dat een intacte vitamine
D-signaalroute essentieel is voor een normaal epitheel in de dikkedarmwand en
tevens een voorwaarde voor het normaliserend effect van calcium.
Het westerse dieet leidde in oudere muizen (C57Bl/6) tot goedaardige poliepen en
Experimenteel onderzoek
128
kwaadaardige tumoren in de dikke darm50. Het voedsel op zich bleek geen
veranderingen (mutaties) in genen te veroorzaken51. Daaruit valt af te leiden dat het
voedsel waarschijnlijk geen invloed heeft op de mogelijk kwaadaardige genetische
transformatie van cellen, maar meer op de uitgroei van klonen van genetisch
veranderde cellen naar grote tumoren. Zo’n effect werd bevestigd in experimenten
met in muizen ingespoten cellen uit een dikkedarmtumor. De resulterende tumoren
groeiden sneller in muizen op een vitamine D-arm dieet52.
5.1.5 Muizen met een defecte vitamine D-receptorEen moderne methode om de oorzakelijkheid tussen afwijkingen in bepaalde
eiwitten en kanker aan te tonen, is door muizen zodanig genetisch te manipuleren
dat ze aangeboren afwijkingen vertonen in de bewuste eiwitten. De VDR speelt een
prominente rol in de vitamine D-signaalroute54-57. Zogenoemde knock-out-muizen (de
‘Boston VDR-null’-muizen) vertoonden een verhoogde gevoeligheid voor de inductie
van huidkanker58, borstkanker59 en lymfomen60.
Het zou echter voorbarig zijn om alleen op basis van deze resultaten te concluderen
dat vitamine D dus een belangrijke rol speelt bij het ontstaan en het beloop van deze
vormen van kanker. Als lid van een familie van zogenoemde nucleaire
steroïdreceptoren kan de VDR ook zonder binding aan ‘zijn’ hormoon (vitamine D)
actief zijn. Dat wil zeggen dat de VDR ook onafhankelijk van vitamine D of vitamine
D-metabolieten bepaalde functies kan uitoefenen, bijvoorbeeld in de haarcyclus61.
Ellison en collega’s toonden aan dat de VDR als transcriptiefactor actief kan zijn
zonder 1,25(OH)2D62, maar 1,25(OH)
2D kan nog wel de activiteit versterken63. Het Wnt-
signaalpad (spreek uit ‘Wint’) is betrokken bij de haarcyclus, maar ook bij de
kankervorming in de dikke darm. Het is gebleken dat het eiwit β-catenine uit de
Wnt-signaaltransductie interacties kan aangaan met diverse nucleaire
steroïdreceptoren, waaronder die voor 1,25(OH)2D, en zo de (transcriptie)activiteit
van de receptoren beïnvloedt64. De VDR beïnvloedt eveneens het Wnt-signaal
‘stroomafwaarts’ van β-catenine in dikkedarmkanker65.
Ingrediënt (per gewichtseenheid)
AIN-76A Westers dieet +Calcium en vitamine D
Vet (maïs, olie, %) 5 20 20
Calcium, mg×g-1 5 0,5 7,0
Vitamine D, IE×g-1 1 0,11 2,3
Fosfor, mg×g-1 4 3,6 3,6
Vezel (cellulose, %) 5 2 2
Foliumzuur, µgxg-1 2 0,23 0,23
DL-methionine, % 0,3 - -
L-Cysteine, % - 0,3 0,3
Cholinebitartraat, % 0,2 0,12 0,12
Energie kcal×g-1 (bij benadering) 3,6 4,5 4,5
Tabel 16: Gestandaardiseerde voeding voor proefdiermuizen (AIN-76A), westers dieet en westers dieet met toevoegingen53.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
129
In de huid vormt het complex tussen β-catenine en de VDR zich onder invloed van
1,25(OH)2D of een analogon ervan66.
1,25(OH)2D induceert in dikkedarmkanker ook het eiwit ‘Dickkopf-1’, dat de cellen
aanzet tot rijping (differentiatie)67, en onderdrukt ‘Dickkopf-4’, dat invasief gedrag
van de tumor tegengaat68.
5.2 Biologische effecten van UV-straling in relatie tot kanker
5.2.1 HuidkankerIn de negentiende eeuw werd al geconcludeerd dat huidkanker (in het bijzonder het
plaveiselcelcarcinoom) samenhangt met hoge blootstelling aan zonnestraling. In de
jaren twintig van de vorige eeuw werd aangetoond dat UV-straling huidkanker
veroorzaakt in muizen69, in het bijzonder UV-B-straling van de zon70 (zie hoofdstuk 4).
UV-straling blijkt het DNA in huidcellen te beschadigen en op deze wijze mutaties in
genen te kunnen veroorzaken waardoor een cel kwaadaardig kan worden71. In veel
epidemiologisch onderzoek is een relatie tussen breedtegraad, zonblootstelling,
zonverbranding en diverse vormen van huidkanker aangetoond. In 1992 gaf het
International Agency for Research on Cancer in Lyon hier een rapport over uit72.
Plaveiselcelcarcinomen konden met een dagelijkse blootstelling aan geringe UV-
bestralingsdoses worden geïnduceerd in de huid van haarloze muizen. UV-B-straling
(golflengte rond 300 nm) bleek het meest effectief73. Basaalcelcarcinomen konden
worden geïnduceerd met UV-B-straling in muizen met een defect in het
zogenoemde Ptch-gen[b] afkomstig van 1 van de ouders. Het functionele Ptch-gen
van de andere ouder was veelal verloren gegaan in de uiteindelijke tumor74. Deze
Ptch-genen bleken ook gemuteerd en verloren gegaan in de meeste
basaalcelcarcinomen van de mens75. Veel van de door UV-straling geïnduceerde
plaveisel- en basaalcelcarcinomen in muizen vertoonden mutaties in het p53-
tumorsuppressiegen die karakteristiek zijn voor UV-B-straling, net zoals gevonden
is in deze typen huidcarcinomen bij de mens.
Hoewel er al veel bekend is over de genetische veranderingen in kwaadaardige
melanomen van de huid, is het nog onduidelijk hoe UV-straling bijdraagt aan de
ontwikkeling van deze tumoren. Net zoals zonblootstelling tijdens de jeugd risico
verhogend bleek te werken bij de mens, bleek neonatale UV-B-blootstelling bij
buidelratten (Modelphis domestica) melanomen te veroorzaken, maar blootstelling
aan langergolvige UV-A straling deed dat niet76. In muizen met een actief Hgf-
transgen[c] in de melanocyten (pigmentcellen) verhoogde een neonanatale
blootstelling aan UV-B-straling de ontwikkeling van agressieve melanomen77. In
tegenstelling tot eerdere meldingen van de desbetreffende onderzoeksgroep78, kon
UV-A-straling dit effect ook sorteren in gepigmenteerde Hgf-muizen79. In
experimenten met vissen (Xiphophorus) was eerder gevonden dat naast UV-B-
straling, UV-A-straling bij neonatale blootstelling relatief effectief was in het
verhogen van de melanoomincidentie80. Van deze verschillen in UV-A- en
[b] Ptch-1 gen: humane patched gen.
[c] Hgf: Hepatocyten groeifactor, groeifactor voor verschillende cellen, onder andere hepatocyten.
Experimenteel onderzoek
130
UV-B-effectiviteit werd aangetoond dat zij parallellen vertonen met die bij de
vorming van pigmentradicalen81.
5.2.2 Het immuunsysteemUit muisexperimenten bleek dat UV-straling een systemische onderdrukking van
immuunreacties tegen door de UV-straling veroorzaakte huidtumoren tot gevolg
had. Hierbij ontwikkelde zich een specifieke tolerantie voor deze tumoren die
overdraagbaar bleek met witte-bloedcellen uit de milt82, zogenoemde UV-tumor-
specifieke ‘suppressor T-cellen’83. UV-bestraling bleek ook de sensibilisatie tegen
contactallergenen te onderdrukken en een allergeen-specifieke tolerantie in plaats
van een contactallergie te veroorzaken; deze allergeen-specifieke tolerantie was
ook overdraagbaar met ‘suppressor-’ of ‘regulerende T-cellen’84,85. Hoewel deze
T-cellen allergeen-specifiek zijn, kunnen ze na allergeen-specifieke activatie ook
andere (cellulaire) immuunreacties onderdrukken (via de productie van
interleukine-10, IL-10).
Ook bij de mens bleek deze immuunsuppressie en tolerantie door blootstelling aan
UV-straling aanwezig. Mensen met eerdere huidcarcinomen waren hiervoor
bijzonder gevoelig86. In principe onderdrukt ieder mens bij voldoende UV-
blootstelling op deze wijze de (cellulaire) immuniteit87, wat aangeeft dat dit een
normale fysiologische reactie is die waarschijnlijk allergische reacties tegen de UV-
bestraalde huid onderdrukt (mensen met ‘zonneallergiën’ - polymorfe lichteruptie -
laten inderdaad afwijkende reacties zien na blootstelling aan UV-straling88,89).
UV-straling kan op diverse manieren bijdragen tot deze immuunmodulerende
reacties: via DNA-beschadiging90, maar onder meer ook via vitamine D91. In muizen
bleek dat de door UV-straling veroorzaakte immuunsuppressie het verloop van
infecties nadelig kan beïnvloeden92. Een voorbeeld bij de mens is de koortslip
veroorzaakt door het Herpes Simplex-virus. Een door UV-straling verergerde
huidinfectie met humane papilloom-virussen zou een verhoogd risico op
plaveiselcelcarcinomen kunnen verklaren93.
Deze door UV veroorzaakte immunologische effecten zouden bijvoorbeeld door
signaalstoffen (cytokines, zoals IL10) mogelijk ook immuunreacties tegen andere
tumoren kunnen beïnvloeden, maar hiervoor bestaan geen experimentele
aanwijzingen.
5.2.3 UV-straling en andere vormen van kanker dan huidkankerEr is bijzonder weinig onderzoek gedaan naar de effecten van UV-straling op andere
vormen van kanker dan huidkanker en op huidtumoren waarbij UV-straling niet bij
het ontstaan was betrokken. De werkgroep kwam van het eerste type slechts 2
onderzoeksrapporten op het spoor94,95 en van de tweede categorie 2 publicaties van
1 onderzoeksgroep96,97.
Eén van de eerstgenoemde onderzoeken had betrekking op lymfomen94. In muizen
met een defect p53-gen van 1 van de ouders (heterozygote p53-knockouts) werd na
blootstelling aan UV-straling een toename gevonden in T-cellymfomen. In deze
lymfomen werden geen mutaties of verlies gevonden van het functionele p53-gen
van de andere ouder, maar wel veel (13/20) uitval van een gen voor een ander
tumorsuppressor-eiwit (p16Ink4a). Het mechanisme waarmee de UV-straling dit
effect sorteert is onduidelijk. De onderzoekers stelden dat dit onderzoek een
aanwijzing vormt dat blootstelling aan zonnestraling het optreden van lymfomen
bevordert. In dit verband is het interessant dat er een seizoensafhankelijkheid is
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
131
gemeld in de frequentie van genetische afwijkingen in witte bloedcellen bij de
mens98. Deze afwijkingen waren niet van het type dat wordt veroorzaakt door UV-B-
straling, en zijn dus wellicht op een indirecte wijze ontstaan. Eén van de gevonden
afwijkingen was een translocatie (t14:18 van het B-cel-leukemie-lymfoomgen, BCL-2-
gen), die veel voorkomt in non-Hodgkin-lymfomen. Maar hier valt niet met
zekerheid uit af te leiden dat UV-straling van de zon bijdraagt tot het ontstaan van
deze lymfomen.
Bij chemisch geïnduceerde huidtumoren (de tweede categorie) zijn twee
tegengestelde systemische effecten van blootstelling aan UV-straling
gerapporteerd: een versterkend effect als de bestralingen (13 weken, dorsaal)
voorafgingen aan de chronische blootstelling aan een kankerverwekkende stof
(benzo[a]pyreen, ventraal)96, maar ook een vermindering van tumoren als er een
irriterende stof (TPA) chronisch aangebracht werd om de tumorgroei te stimuleren97.
Met het oog op de verschillen in deze experimenten, concludeert de werkgroep dat
in het eerste geval UV-straling - mogelijk via de productie van vitamine D - kan
bijdragen aan de vorming van de eerste kankercellen (de ‘maligne transformatie’). In
het tweede geval zou UV-straling - mogelijk eveneens via vitamine D - de promotie
van tumorgroei door chronische irritatie kunnen tegengaan. Zij tekent hierbij
echter aan dat het standaardvoer van laboratoriummuizen (zie tabel 16) dusdanig
hoge concentraties vitamine D bevat, dat een aanvullend effect van UV-straling op
vitamine D niet waarschijnlijk is. Maar deze verschillende effecten van
voorafgaande blootstelling aan UV-straling zouden ook op een andere manier
veroorzaakt kunnen worden, bijvoorbeeld doordat UV-straling immuunreacties
tegen de tumoren moduleert.
De Nederlandse onderzoeker Waterman deed experimenten met UV-straling met
muizen die spontaan longkanker ontwikkelden95. Hij rapporteerde dat bij het
induceren van huidkanker door regelmatige blootstelling aan UV-straling het risico
op longkanker verminderde (echter zonder adequate statistische analyse).
Waterman wees erop dat zijn resultaten een oude hypothese van Peller99 lijken te
ondersteunen, namelijk dat andere vormen van kanker dan huidkanker voorkómen
konden worden door blootstelling aan UV-straling of sterke zonnestraling. Maar hij
verwierp deze gevolgtrekking, omdat een Franse groep een soortgelijk effect op
lymfomen en leukemie gevonden had na chemische inductie van huidkanker. De
resultaten leken er dus op te wijzen dat de inductie van huidtumoren zelf de kans op
het ontstaan van die vormen van kanker verminderde (wellicht door productie van
vitamine D in de huidtumoren of voorstadia daarvan)100,101.
Recent werd aangetoond dat blootstelling aan UV-straling102 de uitgroei remde van
xenotransplantaten van borstkanker onder de huid van een muis. Deze remming
trad alleen op als de kankercellen de VDR bevatten. Maar niet is vastgesteld hoe
UV-straling het ontstaan van (primaire) borstkanker beïnvloedt.
5.3 Conclusie
1,25(OH)2D en overeenkomstige verbindingen zijn in dierexperimenten bij hoge
doseringen effectief gebleken tegen allerlei vormen van kanker. Slechts in een klein
aantal onderzoeken is een tumorbevorderend effect gevonden.
Hoewel 25(OH)D niet biologisch actief is, is het niveau van deze metaboliet van
vitamine D in het bloed (de ‘vitamine D-status’) van belang. De omzetting van
Experimenteel onderzoek
132
25(OH)D in het actieve 1,25(OH)2D kan namelijk ook buiten de nieren, in andere
weefsels én in tumorcellen plaatsvinden. Daar kan het gevormde 1,25(OH)2D lokaal
via vitamine D-receptoren (ook in tumorcellen) celactiviteiten zoals
deling beïnvloeden.
Het gerapporteerde onderzoek biedt duidelijke aanwijzingen dat bepaalde vormen
van kanker bevorderd worden als gevolg van een dieet deficiënt in vitamine D, met
als gevolg een verlaagde vitamine D-status (25(OH)D-niveau in het bloed).
De gevoeligheid voor kankervorming van muizen met een defect in de VDR bewijst
niet zonder meer dat vitamine D een essentiële rol speelt bij het tegengaan van
kankervorming. Wel zijn de interacties tussen het oncogene Wnt-signaalpad en de
VDR onder invloed van 1,25(OH)2D plausibele mechanismen waarlangs vitamine D de
tumorgroei kan afremmen.
Dierexperimenten wijzen erop dat UV-B-straling veel efficiënter huidcarcinomen
induceert dan UV-A-straling. Voor het melanoom ligt dat minder duidelijk, UV-A-
straling zou relatief efficiënt kunnen zijn in vergelijking met UV-B-straling.
Hoewel UV-straling op velerlei wijzen het immuunsysteem kan beïnvloeden, zijn er
geen experimentele gegevens voorhanden die aantonen dat langs deze weg andere
vormen van kanker dan huidkanker beïnvloed worden. Er zijn geen goede directe
experimentele aanwijzingen voorhanden dat normale blootstelling aan UV-straling
- naast de rol bij het ontstaan van huidkanker - beschermt tegen diverse vormen
van kanker.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
133
Referenties hoofdstuk 5 Colston K, Colston MJ, Feldman D. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and malignant 1 melanoma: the presence of receptors and inhibition of cell growth in culture.
Endocrinology. 1981;108(3):1083-6.
Abe E, Miyaura C, Sakagami H, Takeda M, Konno K, Yamazaki T, et al. 2 Differentiation of mouse myeloid leukemia cells induced by 1 alpha,
25-dihydroxyvitamin D3. Proceedings of the National Academy of Sciences
of the United States of America. 1981;78(8):4990-4.
Wargovich MJ, Lointier PH. Calcium and vitamin D modulate mouse colon 3 epithelial proliferation and growth characteristics of a human colon tumor cell
line. Can J Physiol Pharmacol. 1987;65(3):472-7.
Gross M, Kost SB, Ennis B, Stumpf W, Kumar R. Effect of 1,25-dihydroxyvitamin 4 D3 on mouse mammary tumor (GR) cells: evidence for receptors, cellular
uptake, inhibition of growth and alteration in morphology at physiologic
concentrations of hormone. J Bone Min Res. 1986;1(5):457-67.
Buras RR, Schumaker LM, Davoodi F, Brenner RV, Shabahang M, Nauta RJ, et al. 5 Vitamin D receptors in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. 1994;31
(2-3):191-202.
Schwartz GG, Oeler TA, Uskokovic MR, Bahnson RR. Human prostate cancer 6 cells: inhibition of proliferation by vitamin D analogs. Anticancer Res.
1994;14(3A):1077-81.
Frampton RJ, Suva LJ, Eisman JA, Findlay DM, Moore GE, Moseley JM, et al. 7 Presence of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Receptors in Established Human Cancer
Cell Lines in Culture. Cancer Res. 1982;42(3):1116-9.
Cross HS, Bajna E, Bises G, Genser D, Kallay E, Potzi R, et al. Vitamin D receptor 8 and cytokeratin expression may be progression indicators in human colon
cancer. Anticancer Res. 1996;16(4B):2333-7.
Vandewalle B, Wattez N, Lefebvre J. Effects of vitamin D3 derivatives on growth, 9 differentiation and apoptosis in tumoral colonic HT 29 cells: possible
implication of intracellular calcium. Cancer Lett. 1995;97(1):99-106.
Tanaka Y, Wu A-YS, Ikekawa N, Iseki K, Kawai M, Kobayashi Y. Inhibition of 10 HT-29 Human Colon Cancer Growth under the Renal Capsule of Severe
Combined Immunodeficient Mice by an Analogue of 1,25-Dihydroxyvitamin D3,
DD-003. Cancer Res. 1994;54(19):5148-53.
Lokeshwar BL, Schwartz GG, Selzer MG, Burnstein KL, Zhuang S-H, Block NL, et 11 al. Inhibition of Prostate Cancer Metastasis in Vivo: A Comparison of
1,25-Dihydroxyvitamin D (Calcitriol) and EB1089. Cancer Epidemiology,
Biomarkers & Prevention. 1999;8(3):241-8.
Mernitz H, Smith D, E., Wood R, J., Russell R, M. , Wang X-D. Inhibition of lung 12 carcinogenesis by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D<SUB><FONT SIZE=’-1’>3</
FONT></SUB> and 9-<I>cis</I> retinoic acid in the A/J mouse model: Evidence of
retinoid mitigation of vitamin D toxicity. Int J Cancer. 2007;120(7):1402-9.
Banach-Petrosky W, Ouyang X, Gao H, Nader K, Ji Y, Suh N, et al. Vitamin D 13 Inhibits the Formation of Prostatic Intraepithelial Neoplasia in Nkx3.1; Pten
Mutant Mice. Clin Cancer Res. 2006;12(19):5895-901, doi:10.1158/1078-0432.ccr-
06-1039.
Milliken EL, Zhang X, Flask C, Duerk JL, MacDonald PN, Keri RA. EB1089, a 14 vitamin D receptor agonist, reduces proliferation and decreases tumor growth
rate in a mouse model of hormone-induced mammary cancer. Cancer Lett.
Experimenteel onderzoek
134
2005;229(2):205-15.
Huerta S, Irwin RW, Heber D, Go VLW, Koeffler HP, Uskokovic MR, et al. 15 1{alpha},25-(OH)2-D3 and Its Synthetic Analogue Decrease Tumor Load in the
Apcmin Mouse. Cancer Res. 2002;62(3):741-6.
Kuroki T, Sasaki K, Chida K, Abe E, Suda T. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 16 markedly enhances chemically-induced transformation in BALB 3T3 cells. Gann.
1983;74(5):611-4.
Jones CA, Callaham MF, Huberman E. Enhancement of chemical-carcinogen-17 induced cell transformation in hamster embryo cells by 1 alpha,25-
dihydroxycholecalciferol, the biologically active metabolite of vitamin D3.
Carcinogenesis. 1984;5(9):1155-9.
Chang P-L, Lee T-F, Garretson K, Prince CW. Calcitriol enhancement of TPA-18 induced tumorigenic transformation is mediated through vitamin D receptor-
dependent and -independent pathways. Clinical and Experimental Metastasis.
1997;15(6):580-92.
Suda S, Enomoto S, Abe E, Suda T. Inhibition by 1[alpha], 25-dihydroxyvitamin 19 D3 of dimethyl sulfoxide-induced differentiation of friend erythroleukemia cells.
Biochem Biophys Res Commun. 1984;119(2):807-13.
Wang JK, Johnson MD, Morgan JI, Spector S. 20 Vitamin D3 derivatives inhibit the
differentiation of Friend erythroleukemia cells. Mol Pharmacol. 1986;30(6):639-42.
Hosoi J, Abe E, Suda T, Colburn NH, Kuroki T. Induction of Anchorage-21 independent Growth of JB6 Mouse Epidermal Cells by 1{alpha},25-
Dihydroxyvitamin D3. Cancer Res. 1986;46(11):5582-6.
Wood AW, Chang RL, Huang M-T, Uskokovic M, Conney AH. 1[alpha],25-22 Dihydroxyvitamin D3 inhibits phorbol ester-dependent chemical carcinogenesis
in mouse skin. Biochem Biophys Res Commun. 1983;116(2):605-11.
Wood AW, Chang RL, Huang M-T, Baggiolini E, Partridge JJ, Uskokovic M, et al. 23 Stimulatory effect of 1[alpha],25-dihydroxyvitamin D3 on the formation of skin
tumors in mice treated chronically with 7, 12-dimethylbenz[a]anthracene.
Biochem Biophys Res Commun. 1985;130(2):924-31.
Yamaoka K, Marion SL, Gallegos A, Haussler MR. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 24 enhances the growth of tumors in athymic mice inoculated with receptor rich
osteosarcoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 1986;139(3):1292-8.
Tischler AS, Powers JF, Pignatello M, Tsokas P, Downing JC, McClain RM. 25 Vitamin D3-induced proliferative lesions in the rat adrenal medulla. Toxicol Sci.
1999;51(1):9-18, doi:10.1093/toxsci/51.1.9.
Sharabani H, Izumchenko E, Wang Q, Kreinin R, Steiner M, Barvish Z, et al. 26 Cooperative antitumor effects of vitamin D<SUB><FONT SIZE=’-1’>3</FONT></
SUB> derivatives and rosemary preparations in a mouse model of myeloid
leukemia. Int J Cancer. 2006;118(12):3012-21.
Zhou JY, Norman AW, Lubbert M, Collins ED, Uskokovic MR, Koeffler HP. Novel 27 vitamin D analogs that modulate leukemic cell growth and differentiation with
little effect on either intestinal calcium absorption or bone mobilization. Blood.
1989;74(1):82-93.
Turner RT, Puzas JE, Forte MD, Lester GE, Gray TK, Howard GA, et al. In vitro 28 synthesis of 1 alpha,25-dihydroxycholecalciferol and
24,25-dihydroxycholecalciferol by isolated calvarial cells. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America. 1980;77(10):5720-4.
DeLuca HF, Schnoes HK. Vitamin D: recent advances. Annu Rev Biochem. 29
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
135
1983;52:411-39, doi:10.1146/annurev.bi.52.070183.002211.
Zehnder D, Bland R, Williams MC, McNinch RW, Howie AJ, Stewart PM, et al. 30 Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin d(3)-1 alpha-hydroxylase. J Clin
Endocrinol Metabol. 2001;86(2):888-94.
Friedrich M, Rafi L, Mitschele T, Tilgen W, Schmidt W, Reichrath J. Analysis of 31 the vitamin D system in cervical carcinomas, breast cancer and ovarian cancer.
Recent Results Cancer Res. 2003;164:239-46.
Friedrich M, Villena-Heinsen C, Tilgen W, Schmidt W, Reichrat J, Axt-Fliedner R. 32 Vitamin D receptor (VDR) expression is not a prognostic factor in breast cancer.
Anticancer Res. 2002;22(3):1919-24.
Kemmis CM, Salvador SM, Smith KM, Welsh J. Human Mammary Epithelial Cells 33 Express CYP27B1 and Are Growth Inhibited by 25-Hydroxyvitamin D-3, the Major
Circulating Form of Vitamin D-3. J Nutr. 2006;136(4):887-92.
Schwartz GG, Whitlatch LW, Chen TC, Lokeshwar BL, Holick MF. Human 34 prostate cells synthesize 1,25-dihydroxyvitamin D3 from 25-hydroxyvitamin D3.
Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 1998;7(5):391-5.
Cross HS, Bareis P, Hofer H, Bischof MG, Bajna E, Kriwanek S, et al. 35 25-Hydroxyvitamin D3-1[alpha]-hydroxylase and vitamin D receptor gene
expression in human colonic mucosa is elevated during early cancerogenesis.
Steroids. 2001;66(3-5):287-92.
Hsu J-Y, Feldman D, McNeal JE, Peehl DM. Reduced 1{{alpha}}-hydroxylase 36 Activity in Human Prostate Cancer Cells Correlates with Decreased
Susceptibility to 25-Hydroxyvitamin D3-induced Growth Inhibition. Cancer Res.
2001;61(7):2852-6.
Kallay E, Bises G, Bajna E, Bieglmayer C, Gerdenitsch W, Steffan I, et al. Colon-37 specific regulation of vitamin D hydroxylases--a possible approach for tumor
prevention. Carcinogenesis. 2005;26(9):1581-9, doi:10.1093/carcin/bgi124.
Peterlik M, Cross HS. Dysfunction of the Vitamin D Endocrine System as 38 Common Cause for Multiple Malignant and other Chronic Diseases. Anticancer
Res. 2006;26(4A):2581-8.
Verhoeff FH. Retinoblastoma undergoing spontaneous regression. Calcifying 39 agent suggested in treatment of retinoblastoma. Am J Ophthalmol.
1966;62(3):573-4.
Albert DM, Saulenas AM, Cohen SM. Verhoeff’s query: is vitamin D effective 40 against retinoblastoma? Arch Ophthal. 1988;106(4):536-40.
Newmark HL, Lipkin M, Maheshwari N. Colonic Hyperplasia and 41 Hyperproliferation Induced by a Nutritional Stress Diet With Four Components
of Western-Style Diet. J Natl Cancer Inst. 1990;82(6):491-6, doi:10.1093/
jnci/82.6.491.
Müller-Decker K, Fürstenberger G. The cyclooxygenase-2-mediated 42 prostaglandin signaling is causally related to epithelial carcinogenesis.
Molecular Carcinogenesis. 2007;46(8):705-10.
Lipkin M, Yang K, Edelmann W, Newmark H, Fan K-H, Risio M, et al. Inherited 43 and acquired risk factors in colonic neoplasia and modulation by
chemopreventive interventions. J Cell Biochem. 1996;63(S25):136-41.
Richter F, Newmark HL, Richter A, Leung D, Lipkin M. Inhibition of Western-44 diet induced hyperproliferation and hyperplasia in mouse colon by two sources
of calcium. Carcinogenesis. 1995;16(11):2685-9.
Xue L, Lipkin M, Newmark H, Wang J. Influence of Dietary Calcium and Vitamin 45
Experimenteel onderzoek
136
D on Diet-Induced Epithelial Cell Hyperproliferation in Mice. J Natl Cancer Inst.
1999;91(2):176-81, doi:10.1093/jnci/91.2.176.
Kurihara N, Fan K, Thaler HT, Yang K, Lipkin M. Effect of a Western-Style Diet 46 Fortified with Increased Calcium and Vitamin D on Mammary Gland of C57Bl/6
Mice. J Med Food. 2008;11(2):201-6, doi:doi:10.1089/jmf.2007.619.
Sadava D, Remer T, Petersen K. Hyperplasia, hyperproliferation and decreased 47 migration rate of colonic epithelial cells in mice fed a diet deficient in vitamin
D. Biol Cell. 1996;87(1-2):113-5.
Mokady E, Schwartz B, Shany S, Lamprecht SA. A Protective Role of Dietary 48 Vitamin D3 in Rat Colon Carcinogenesis. Nutr Cancer. 2000;38(1):65 - 73.
Kallay E, Pietschmann P, Toyokuni S, Bajna E, Hahn P, Mazzucco K, et al. 49 Characterization of a vitamin D receptor knockout mouse as a model of
colorectal hyperproliferation and DNA damage. Carcinogenesis. 2001;22(9):1429-
35, doi:10.1093/carcin/22.9.1429.
Newmark HL, Lipkin M, Maheshwari N. Colonic hyperplasia and 50 hyperproliferation induced by a nutritional stress diet with four components of
Western-style diet. J Natl Cancer Inst. 1990;82(6):491-6.
Hernández LG, Heddle JA. A carcinogenic western diet does not induce somatic 51 mutations in various target tissues of transgenic C56BL/6 mice. Mut Res.
2005;570(2):185-96.
Spina C, Tangpricha V, Yao M, Zhou W, Wolfe MM, Maehr H, et al. Colon cancer 52 and solar ultraviolet B radiation and prevention and treatment of colon cancer
in mice with vitamin D and its Gemini analogs. J Steroid Biochem Mol Biol.
2005;97(1-2):111-20.
Yang K, Yang W, Mariadason J, Velcich A, Lipkin M, Augenlicht L. Dietary 53 Components Modify Gene Expression: Implications for Carcinogenesis. J Nutr.
2005;135(11):2710-4.
Boyan BD, Wang L, Wong KL, Jo H, Schwartz Z. Plasma membrane requirements 54 for 1[alpha],25(OH)2D3 dependent PKC signaling in chondrocytes and
osteoblasts. Steroids. 2006;71(4):286-90.
Vertino AM, Bula CM, Chen J-R, Almeida M, Han L, Bellido T, et al. 55 Nongenotropic, Anti-Apoptotic Signaling of 1{alpha},25(OH)2-Vitamin D3 and
Analogs through the Ligand Binding Domain of the Vitamin D Receptor in
Osteoblasts and Osteocytes: mediation by Src, phosphatidylinositol 3-, and jnk
kinases. J Biol Chem. 2005;280(14):14130-7, doi:10.1074/jbc.M410720200.
Farach-Carson MC, Nemere I. Membrane receptors for vitamin D steroid 56 hormones: potential new drug targets. Current Drug Targets. 2003 Jan;4(1):67-76.
Norman AW, Bishop JE, Bula CM, Olivera CJ, Mizwicki MT, Zanello LP, et al. 57 Molecular tools for study of genomic and rapid signal transduction responses
initiated by 1[alpha],25(OH)2-vitamin D3. Steroids. 2002;67(6):457-66.
Zinser GM, Sundberg JP, Welsh J. Vitamin D3 receptor ablation sensitizes skin to 58 chemically induced tumorigenesis. Carcinogenesis. 2002;23(12):2103-9,
doi:10.1093/carcin/23.12.2103.
Zinser GM, Welsh J. Vitamin D receptor status alters mammary gland 59 morphology and tumorigenesis in MMTV-neu mice. Carcinogenesis.
2004;25(12):2361-72, doi:10.1093/carcin/bgh271.
Zinser GM, Suckow M, Welsh J. Vitamin D receptor (VDR) ablation alters 60 carcinogen-induced tumorigenesis in mammary gland, epidermis and
lymphoid tissues. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;97(1-2):153-64.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
137
Skorija K, Cox M, Sisk JM, Dowd DR, MacDonald PN, Thompson CC, et al. 61 Ligand-Independent Actions of the Vitamin D Receptor Maintain Hair Follicle
Homeostasis. Mol Endocrinol. 2005 April 1, 2005;19(4):855-62, doi:10.1210/
me.2004-0415.
Ellison TI, Eckert RL, MacDonald PN. Evidence for 1,25-Dihydroxyvitamin D3-62 independent Transactivation by the Vitamin D Receptor: UNCOUPLING THE
RECEPTOR AND LIGAND IN KERATINOCYTES. J Biol Chem. 2007;282(15):10953-62,
doi:10.1074/jbc.M609717200.
Engelhard A, Bauer R, C., Casta A, Djabali K, Christiano A, M. Ligand-63 independent Regulation of the hairless Promoter by Vitamin D
Receptor<sup>†</sup>. Photochem Photobiol. 2008;84(2):515-21.
Mulholland DJ, Dedhar S, Coetzee GA, Nelson CC. Interaction of nuclear 64 receptors with the Wnt/beta-catenin/Tcf signaling axis: Wnt you like to know?
Endocr Rev. 2005 Dec;26(7):898-915.
Larriba MJ, Valle N, Palmer HG, Ordonez-Moran P, Alvarez-Diaz S, Becker K-F, et 65 al. The inhibition of Wnt/{beta}-catenin signalling by 1{alpha},25-
dihydroxyvitamin D3 is abrogated by Snail1 in human colon cancer cells. Endocr
Rel Cancer. 2007;14(1):141-51, doi:10.1677/erc-06-0028.
Pálmer HG, Anjos-Afonso F, Carmeliet G, Takeda H, Watt FM. The Vitamin D 66 Receptor Is a Wnt Effector that Controls Hair Follicle Differentiation and
Specifies Tumor Type in Adult Epidermis. PLoS ONE. 2008;3(1):e1483, doi:10.1371/
journal.pone.0001483 [doi].
Aguilera O, Pena C, Garcia JM, Larriba MJ, Ordonez-Moran P, Navarro D, et al. 67 The Wnt antagonist DICKKOPF-1 gene is induced by 1{alpha},25-
dihydroxyvitamin D3 associated to the differentiation of human colon cancer
cells. Carcinogenesis. 2007;28(9):1877-84, doi:10.1093/carcin/bgm094.
Pendas-Franco N, Garcia JM, Pena C, Valle N, Palmer HG, Heinaniemi M, et al. 68 DICKKOPF-4 is induced by TCF//[beta]-catenin and upregulated in human colon
cancer, promotes tumour cell invasion and angiogenesis and is repressed by
1[alpha],25-dihydroxyvitamin D3. Oncogene. 2008;27(32):4467-77.
Findlay GM. Ultra-violet Light and Skin Cancer. Lancet. 1928;212(5491):1070-3.69 Roffo AH. Cancer et soleil. Carcinomes et sarcomes provoqué par l’action du 70 soleil in toto. Bull Assoc Fr Etud Cancer. 1934;23:590-616.
De Gruijl FR, Van Kranen HJ, Mullenders LHF. UV-induced DNA damage, repair, 71 mutations and oncogenic pathways in skin cancer. J Photochem Photobiol B,
Biol. 2001;63(1-3):19-27.
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Solar 72 and Ultraviolet Radiation. Lyon, France: International Agency for Research on
Cancer; 1992. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to
Humans. Volume 55. Internet: http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/
vol55/index.php, accessed 11-07-2009.
De Gruijl FR, Sterenborg HJCM, Forbes PD, Davies RE, Cole C, Kelfkens G. 73 Wavelength dependence of skin cancer induction by ultraviolet radiation of
albino hairless mice. Cancer Res. 1993;53(1):53-60.
Aszterbaum M, Epstein J, Oro A, Douglas V, LeBoit PE, Scott MP, et al. 74 Ultraviolet and ionizing radiation enhance the growth of BCCs and
trichoblastomas in patched heterozygous knockout mice. Nat Med.
1999;5(11):1285-91, doi:10.1038/15242.
Experimenteel onderzoek
138
Reifenberger J, M. W, Knobbe CB, Köhler B, Schönicke A, Scharwächter C, et al. 75 Somatic mutations in the PTCH, SMOH, SUFUH and TP53 genes in sporadic
basal cell carcinomas. Br J Dermatol. 2005;152(1):43-51.
Robinson ES, Hill JRH, Kripke ML, Setlow RB. The Monodelphis Melanoma 76 Model: Initial Report on Large Ultraviolet A Exposures of Suckling Young.
Photochem Photobiol. 2000;71(6):743-6, doi:10.1562/0031-
8655(2000)071<0743:TMMMIR>2.0.CO;2.
Noonan FP, Recio JA, Takayama H, Duray P, Anver MR, Rush WL, et al. Neonatal 77 sunburn and melanoma in mice. Nature. 2001;413(6853):271-2.
De Fabo EC, Noonan FP, Fears T, Merlino G. Ultraviolet B but not Ultraviolet 78 A Radiation Initiates Melanoma. Cancer Res. 2004;64(18):6372-6,
doi:10.1158/0008-5472.can-04-1454.
De Fabo EC. Two pathways to UV-induced melanoma; 2009. Presentation at the 79 15th International Congress on Photobiology, Düsseldorf, Germany, June 18-23,
2009.
Setlow RB, Grist E, Thompson K, Woodhead AD. Wavelengths effective in 80 induction of malignant melanoma. Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America. 1993;90(14):6666-70.
Wood SR, Berwick M, Ley RD, Walter RB, Setlow RB, Timmins GS. UV causation 81 of melanoma in Xiphophorus is dominated by melanin photosensitized oxidant
production. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America. 2006;103(11):4111-5, doi:10.1073/pnas.0511248103.
Fisher MS, Kripke ML. Further Studies on the Tumor-Specific Suppressor Cells 82 Induced by Ultraviolet Radiation. J Immunol. 1978;121(3):1139-44.
Kripke ML. Immunological Unresponsiveness Induced by Ultraviolet Radiation. 83 Immunological Reviews. 1984;80(1):87-102.
Schwarz T. 25 years of UV-induced Immunosuppression Mediated by T Cells-84 From Disregarded T Suppressor Cells to Highly Respected Regulatory T Cells.
Photochem Photobiol. 2008;84(1):10-8.
Maeda A, Beissert S, Schwarz T, Schwarz A. Phenotypic and Functional 85 Characterization of Ultraviolet Radiation-Induced Regulatory T Cells. J
Immunol. 2008;180(5):3065-71.
Yoshikawa T, Rae V, Bruins-Slot W, Van den Berg JW, Taylor JR, Streilein JW. 86 Susceptibility to effects of UVB radiation on induction of contact
hypersensitivity as a risk factor for skin cancer in humans. J Invest Dermatol.
1990;95(5):530-6.
Cooper KD, Oberhelman L, Hamilton TA, Baadsgaard O, Terhune M, LeVee G, 87 et al. UV exposure reduces immunization rates and promotes tolerance to
epicutaneous antigens in humans: relationship to dose, CD1a-DR+ epidermal
macrophage induction, and Langerhans cell depletion. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America. 1992;89(18):
8497-501.
Kölgen W, Van Weelden H, Den Hengst S, Guikers KLH, Kiekens RCM, Knol EF, 88 et al. CD11b+ Cells and Ultraviolet-B-Resistant CD1a+ Cells in Skin of Patients
with Polymorphous Light Eruption1. J Invest Dermatol. 1999;113(1):4-10.
Van de Pas CB, Kelly DA, Seed PT, Young AR, Hawk JL, Walker SL. Ultraviolet-89 radiation-induced erythema and suppression of contact hypersensitivity
responses in patients with polymorphic light eruption. J Invest Dermatol.
2004;122(2):295-9.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
139
Kripke ML, Cox PA, Alas LG, Yarosh DB. Pyrimidine dimers in DNA initiate 90 systemic immunosuppression in UV-irradiated mice. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America. 1992;89(16):7516-20.
Kuritzky LA, Finlay-Jones JJ, Hart PH. The controversial role of vitamin D in the 91 skin: immunosuppression vs. photoprotection. Clinical and Experimental
Dermatology. 2008;33(2):167-70.
Norval M. The Effect of Ultraviolet Radiation on Human Viral Infections. 92 Photochem Photobiol. 2006;82(6):1495-504, doi:doi:10.1562/2006-07-28-IR-987.
Bouwes Bavinck JN, Plasmeijer EI, Feltkamp MCW. [beta]-Papillomavirus 93 Infection and Skin Cancer. J Invest Dermatol. 2008;128(6):1355-8.
Jiang W, Ananthaswamy HN, Muller HK, Ouhtit A, Bolshakov S, Ullrich SE, et al. 94 UV irradiation augments lymphoid malignancies in mice with one functional
copy of wild-type p53. Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America. 2001;98(17):9790-5, doi:10.1073/pnas.171066498.
Waterman N. Observations on the Carcinogenic Effect of Ultra-Violet Rays of 95 Different Wavelengths on the Skin of Mice, with Some Remarks on
Carcinogenesis. Geneeskd Bl. 1963;50:297-347.
Gensler HL. Enhancement of Chemical Carcinogenesis in Mice by Systemic 96 Effects of Ultraviolet Irradiation. Cancer Res. 1988;48(3):620-3.
Gensler HL. 97 Prevention of chemically induced two-stage skin carcinogenesis in
mice by systemic effects of ultraviolet irradiation. Carcinogenesis. 1988;9(5):767-9.
Bentham G, Wolfreys AM, Liu Y, Cortopassi G, Green MHL, Arlett CF, et al. 98 Frequencies of hprt- mutations and bcl-2 translocations in circulating human
lymphocytes are correlated with United Kingdom sunlight records.
Mutagenesis. 1999;14(6):527-32, doi:10.1093/mutage/14.6.527.
Peller S. Symposium on Skin Cancer Epidemiology of Skin Cancer1. J Invest 99 Dermatol. 1948;11(1):73-80.
Guerin M, Cuzin JL. Cancerisation cutanee de la souris par le goudron de fumee 100 de cigarettes; nouvelles recherches. Bull Assoc Fr Etud Cancer. 1958;45(4):400-16.
Guerin M, Cuzin JL. Action carcinogene du goudron de fumee de cigarette sur la 101 peau de souris. Bull Assoc Fr Etud Cancer. 1957;44(3):387-408.
Valrance ME, Brunet AH, Welsh J. Vitamin D Receptor-Dependent Inhibition of 102 Mammary Tumor Growth by EB1089 and Ultraviolet Radiation in Vivo.
Endocrinology. 2007;148(10):4887-94, doi:10.1210/en.2007-0267.
Experimenteel onderzoek
140 De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
141
6 Synthese en conclusiesIn dit slothoofdstuk vat de werkgroep haar bevindingen samen en trekt ze uit de
hiervoor beschreven wetenschappelijke gegevens haar conclusie.
6.1 Aanleiding tot de vraagstelling
De hoofdvraag in dit rapport is: wat is er wetenschappelijk bekend over de relatie
tussen kanker, zonnestraling en vitamine D, en welke conclusies voor zongedrag
kunnen op basis hiervan worden getrokken?
De aanleiding tot deze vraagstelling was het vermoeden dat zonnestraling en
vitamine D een rol spelen bij het voorkómen van kanker. Dat vermoeden stamt uit
waarnemingen van de blootstelling aan deze factoren in relatie tot het optreden van
of het overlijden aan kanker. Zo rapporteerde Peller reeds in 1936 en 1937 een verlaagd
risico op prostaat- en darmkanker onder marinepersoneel dat huidkanker had
gekregen vanwege een hoge zonblootstelling1. In 1980 opperden de gebroeders
Garland dat de toenemende sterfte aan colonkanker met de breedtegraad toe te
schrijven was aan verschillen in vitamine D-niveaus veroorzaakt door verschillen in
zonblootstelling2. Omdat onder invloed van zonnestraling vitamine D in de huid
wordt gevormd, zou voor vitamine D een rol kunnen zijn weggelegd. De op grond
van de variatie in UV-stralingsniveaus veronderstelde breedtegraadafhankelijkheid
van de vitamine D-status bleek echter niet aan te tonen3. Zoals de werkgroep eerder
aangaf, vormen dit soort bevindingen bovendien geen ‘bewijs’ voor een
gezondheidsbevorderlijk effect van zonnestraling of vitamine D in verband met
kanker maar wel een aanleiding tot nader, gericht onderzoek.
6.2 Interpretatie van de wetenschappelijke gegevens
Hoewel er in de vorige hoofdstukken een indrukwekkende reeks publicaties de revue
is gepasseerd, kan de werkgroep de hoofdvraag van het rapport niet eenvoudig
beantwoorden. De uitkomsten van veel onderzoeken laten zich lastig interpreteren.
Verder ontbreken overtuigende uitkomsten van interventieonderzoek - de vorm van
onderzoek met de grootste mate van zeggingskracht. Uit de enkele
interventieonderzoeken met vitamine D-suppletie valt geen duidelijke conclusie
over een beschermend effect te trekken. Langdurig interventieonderzoek met
zonnestraling is in de praktijk niet te realiseren.
Het antwoord op de hoofdvraag moet daarom op meer indirecte wijze worden
verkregen, namelijk door het in samenhang interpreteren van resultaten van diverse
typen onderzoek. Laboratoriumonderzoek met cellulaire systemen en proefdieren
kan informatie leveren over de wijze waarop UV-straling of zonnestraling, dan wel
vitamine D een rol kan spelen bij het ontstaan en het uitgroeien van een tumor of bij
het tegengaan daarvan. Als zo’n rol redelijkerwijs te verwachten is, dan zou
epidemiologisch onderzoek dat kunnen bevestigen. Een associatie tussen
zonblootstelling of vitamine D-inname of -status en het optreden van of de sterfte
Synthese en conclusies
142
aan kanker is op zich geen afdoend bewijs voor zo’n rol. De persoonlijke
zonblootstelling of UV-bestralingsdosis kan immers geassocieerd zijn met een
verborgen risicoverlagende factor voor de bestudeerde vorm van kanker,
bijvoorbeeld intensieve lichamelijke verzorging of een sportief leven. Hetzelfde geldt
voor de vitamine D-inname of -status.
De werkgroep beschouwt overigens een associatie die gevonden wordt in
verscheidene onderzoeken, en gegevens over de aanwezigheid van een
‘blootstelling-responsrelatie’, als een indicatie voor een oorzakelijk verband[a], ook
los van ondersteunende resultaten van laboratoriumonderzoek. Daarbij dient dan
wel sprake te zijn van een associatie die gevonden wordt in onderzoek bij
verschillende populaties. Verder is van belang dat de bevindingen zijn gebaseerd op
individuele blootstellingsgegevens (zoals in cohort- en patiënt-controleonderzoek)
en niet op gegevens over de gemiddelde blootstelling van groepen (zoals bij het
vergelijken van populaties op verschillende geografische breedten). Het onderzoek
waarin de kankerincidentie of kankersterfte van bevolkingsgroepen in verband
wordt gebracht met, bijvoorbeeld, groepsgewijze gegevens over zonblootstelling of
vitamine D-inname - zogeheten ecologisch onderzoek - is bruikbaar om een
veronderstelling over een mogelijk verband te formuleren. Maar ook niet meer
dan dat.
De werkgroep zal de aan haar gestelde vraag voor de diverse vormen van kanker dan
ook beantwoorden in termen van plausibiliteit. Plausibiliteit heeft 2 aspecten: is het
biologisch aannemelijk dat er een verband is tussen blootstelling aan zonnestraling,
dan wel vitamine D en kanker? En daarnaast: hoe waarschijnlijk is het dat
zonnestraling of vitamine D daadwerkelijk van invloed is op het optreden van of de
sterfte aan kanker? Om tot een uitspraak te komen combineert de werkgroep - zoals
zojuist aangegeven - informatie uit epidemiologisch (zie hoofdstuk 4), klinisch
(zie hoofdstuk 2), atmosferisch-fysisch en biofysisch (zie hoofdstuk 3) en
laboratoriumonderzoek (zie hoofdstuk 5). Zij condenseert haar bevindingen in een
eenvoudig schema: voldoende bewijs, aanwijzingen, onvoldoende bewijs (zie box 4:
‘Niveaus van wetenschappelijke zekerheid’).
[a] Zie bijvoorbeeld ‘criteria for causality’ in referentie 4 en 5 op blz. 154.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
143
Box 4: Niveaus van wetenschappelijke zekerheid
De werkgroep formuleert haar conclusies in dit hoofdstuk in termen van niveaus van
wetenschappelijke zekerheid. Zij heeft gekozen voor een indeling in 3 niveaus, te weten
‘voldoende bewijs’, ‘aanwijzingen’, ‘onvoldoende bewijs’. De 3 niveaus licht ze als volgt toe:
Voldoende bewijs (niveau 1)
De werkgroep spreekt van ‘voldoende bewijs’ als zij meent dat de resultaten van
wetenschappelijk onderzoek de conclusie rechtvaardigen dat een risicofactor (bijvoorbeeld
zonblootstelling) van invloed is op de gezondheid (bijvoorbeeld een beschermende invloed
op kanker). Het betekent dat er een wetenschappelijk plausibel mechanisme is om die
invloed te verklaren en dat in onderzoek bij bevolkingsgroepen de invloed van de risicofactor
waargenomen is. Voldoende bewijs betekent niet absolute zekerheid. De mogelijkheid dat
andere factoren een rol spelen of dat in bepaalde situaties de invloed niet tot uiting komt,
valt niet uit te sluiten.
Aanwijzingen (niveau 2)
De werkgroep spreekt van ‘aanwijzingen’ als zij meent dat de resultaten van wetenschappelijk
onderzoek weliswaar wijzen op een invloed van een risicofactor (bijvoorbeeld
zonbloot stelling) op de gezondheid (bijvoorbeeld een beschermende invloed op kanker), maar
zij niet overtuigd is van een oorzakelijk verband. Hoewel een werkingsmechanisme plausibel
is, kan zij niet uitsluiten dat andere, niet bekende factoren de hoofdrol spelen. Dat komt
omdat de onderzoekgegevens beperkt dan wel niet eenduidig zijn. Veelal is er ook sprake van
een indirecte redenering, bijvoorbeeld zonblootstelling beïnvloedt de productie van vitamine
D; en vitamine D speelt een rol bij de ontwikkeling van een bepaalde vorm van kanker.
Onvoldoende bewijs (niveau 3)
De werkgroep spreekt van ‘onvoldoende bewijs’ als zij meent dat de resultaten van
weten schappelijk onderzoek geen conclusie rechtvaardigen over de invloed van een
risicofactor (bijvoorbeeld zonblootstelling) op de gezondheid (bijvoorbeeld een beschermende
invloed op kanker). Dat hoeft niet te betekenen dat er in het geheel geen argumenten zijn voor
een plausibel mechanisme, maar in elk geval zijn de resultaten van het onderzoek of zeer
beperkt of verre van eenduidig en wijzen ze soms zelfs in een andere richting.
6.3 Betrouwbaarheid van metingen
Dat de uitkomsten van epidemiologisch onderzoek ook bij duidelijke aanwijzingen
uit laboratoriumonderzoek toch vaak lastig zijn te interpreteren, hangt voor een
belangrijk deel samen met onzekerheden bij het vaststellen van de factoren die het
vóórkomen of het verloop van een ziekte kunnen beïnvloeden. Dat betekent hier dus
een goede bepaling van de blootstelling aan zonnestraling, de vitamine D-inname of
-status, en de vaststelling van de aanwezigheid van een tumor. Dat laatste berust
meestal op goede ziekenhuiszorg met juiste diagnostiek en therapie waarvan de
resultaten nauwgezet worden bijgehouden en waaruit patiënten geselecteerd
kunnen worden. Het vaststellen van de persoonlijke blootstelling aan zonnestraling
en van de persoonlijke vitamine D-inname is alleen bij benadering mogelijk. Iemand
vragen naar zijn zonblootstelling of eetgewoontes in het verleden resulteert in
Synthese en conclusies
144
schattingen die vaak ingedeeld worden in grove categorieën als ‘zeer weinig’ tot
‘zeer veel’.
Bij zonnestraling speelt daarbij het feit dat de hoeveelheid UV over de loop van de
dag en het jaar en van de ene naar de andere locatie varieert. In hoofdstuk 3 is
aangegeven dat de UV-bestralingssterkte sterk verschilt met de zonnehoogte en de
atmosferische omstandigheden, in het bijzonder de bewolking. Hoewel de
bestralingssterkte van zonnestraling buiten goed meetbaar is, zegt de locatie waar
iemand leeft betrekkelijk weinig over zijn of haar persoonlijke UV-bestralingsdosis.
Indicatoren als woonlocatie worden desondanks noodzakelijkerwijs gebruikt in
epidemiologisch onderzoek als indicatie van die grootheid. Hoewel ze goed te
bepalen zijn, zijn de breedtegraad van de woonplaats, de jaarlijkse UV-
bestralingsdosis ter plaatse of het seizoen weinig specifiek, daar ze voorbijgaan aan
persoonlijke gedrag.
Ook het vaststellen van de inname van vitamine D op basis van informatie over het
voedselpatroon is niet eenvoudig: de hoeveelheid in bepaalde voedingsmiddelen is
slechts grof te schatten en ook gegevens over het gebruik van vitaminepreparaten
geven niet meer dan een indicatie (zie hoofdstuk 4). Het meten van vitamine
D-niveaus in het bloed is een betrouwbaarder manier om informatie over de
vitamine D-status te verkrijgen, maar niet altijd mogelijk. Bovendien is het moment
van de meting belangrijk, daar de vitamine D-spiegel sterk kan variëren met het
seizoen (zie hoofdstuk 3).
6.4 UV-blootstelling en vitamine D-niveaus
Experimenten met mensen en biopten van menselijke huid hebben aangetoond dat
UV-B-straling de productie van vitamine D bewerkstelligt (zie hoofdstuk 2) en dat
bij bestraling van meer huid meer vitamine D wordt geproduceerd. Met simpele
theoretische modellen worden wel berekeningen gemaakt van deze productie
(zie hoofdstuk 3 en bijlage C), maar de precieze kwantitatieve relaties tussen diverse
zonnespectra, blootstellingspatronen, huidoppervlak en huidtypen met de vitamine
D-productie in de huid of 25(OH)D-niveaus in het bloed zijn niet goed bekend. Wel
weten we dat de vitamine D-productie toeneemt bij blootstelling van een groter
huidoppervlak, en dat een verzadiging in de huidproductie optreedt indien
eenzelfde huidgedeelte langdurig wordt blootgesteld. Lang blootstellen van
eenzelfde huidgedeelte kan leiden tot verbranding en is vanwege de verzadiging van
de vitamine D-productie in de huid ook uit dat oogpunt niet effectief. Uit oogpunt
van vitamine D-productie verdient korter blootstellen van een groter huidoppervlak
dan ook de voorkeur. Om deze relaties te preciseren is systematisch onderzoek
nodig naar de verbanden tussen zonblootstelling en huidkenmerken enerzijds en
vitamine D-productie anderzijds. Van belang daarbij is ook om na te gaan hoe
gewenning van de huid aan UV-blootstelling die productie beïnvloedt.
Hoewel antizonnebrandcrèmes de UV-B-straling absorberen en zo de vitamine
D3-productie verminderen als ze op de huid zijn aangebracht, blijkt dat bij normaal
gebruik van de crèmes in de zomer geen wezenlijke verlaging van de vitamine
D-status valt waar te nemen. De blootstelling van huidgedeelten waarop geen of te
weinig crème is aangebracht, is in de praktijk blijkbaar voldoende om het vitamine
D-niveau op peil te houden6,7.
De beschikbare gegevens wijzen erop dat dagelijkse matige blootstelling van hoofd,
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
145
handen en onderarmen gedurende 15 tot 30 minuten aan de zomerzon rond het
middaguur (12.00 uur tot 15.00 uur) voldoende is voor een adequate vitamine
D-voorziening bij blanken in Nederland; kortere tijden volstaan als er meer huid
wordt blootgesteld. Zoals in hoofdstuk 3 is aangegeven is rond het middaguur de
mogelijkheid om te voorzien in de vitamine D-behoefte door de zon zonder
zonverbranding het gunstigst. Naar schatting komt de aangegeven blootstelling in
grootte-orde overeen met een dagelijkse inname van om en nabij 1000 IE of 25 µg
vitamine D (zie hoofdstuk 3 en bijlage C). Een preciezere schatting is niet mogelijk,
omdat de beschikbare gegevens het niet toelaten rekening te houden met
uitputting van de productie na herhaalde dagelijkse blootstelling of met de effecten
van gewenning van de huid aan UV-blootstelling. Wel kan over de invloed van het
huidtype iets worden gezegd: zo produceert een lichte huid die gemakkelijk
verbrandt in de zon bij een bepaalde blootstellingsduur meer vitamine D dan een
donkerder huid (zie tabel 2 in hoofdstuk 3). Een persoon met een van nature bruine
huid die ongevoelig is voor zonverbranding, heeft naar schatting al gauw 2 tot 4
maal meer zonblootstelling nodig om dezelfde hoeveelheid vitamine D te
produceren dan een blanke in Nederland.
Voor een gezonde botstofwisseling acht de Gezondheidsraad 25(OH)D-niveaus in
het bloed nodig groter dan 30 nmol×L-1, en bij ouderen groter dan 50 nmol×L-1 8.
Anderen noemen hogere waarden tot 75 nmol×L-1 9. Gegevens over vitamine
D-niveaus laten zien dat deze in de zomer bij meer mensen adequaat geachte
waarden bereiken dan in de winter (zie hoofdstuk 3)10-13. De vitamine D-status lijkt de
zonkracht (UV-index) te volgen, zij het met een vertraging van 1 tot 2 maanden.
De werkgroep concludeert dat voor mensen met een blanke huid geregelde
blootstelling aan zonnestraling kan leiden tot een adequate vitamine D-voorziening.
Blootstelling van hoofd, handen en onderarmen van 15 tot 30 minuten rond het
middaguur (12.00 uur tot 15.00 uur) van april tot november in Nederland is hiertoe
voldoende, in elk geval vanuit het oogpunt van de botstofwisseling (zie hoofdstuk 3
en bijlage C). Kortere tijden volstaan als er meer huid wordt blootgesteld. De
benodigde blootstelling op andere tijdstippen is noodzakelijkerwijs langer, waarbij
het risico op zonverbranding groter is. In de winter staat in onze streken de zon
echter te laag aan de hemel, nog afgezien van bewolking en andere atmosferische
omstandigheden, zodat zonblootstelling dan in de praktijk tekortschiet voor een
adequate vitamine D-voorziening. In elk geval voor bepaalde bevolkingsgroepen is
hier aanvulling via de voeding of supplementen gewenst (zie hoofdstuk 2 en een
advies van de Gezondheidsraad over vitamine D uit 20088).
6.5 Effect van UV-straling en vitamine D op kanker (biologisch mechanisme)
Zoals de werkgroep aangaf kan laboratoriumonderzoek informatie verschaffen over
een biologisch mechanisme waarlangs UV-straling of vitamine D het ontstaan en de
groei van tumoren beïnvloedt. In hoofdstuk 5 is een overzicht van dat type
onderzoek gegeven. Het valt op dat er bijzonder weinig experimenteel onderzoek is
gedaan naar het effect van UV-straling op kanker van andere organen dan de huid.
De beperkte gegevens laten zowel kankerbevorderende als kankerremmende
effecten zien.
Synthese en conclusies
146
Wel is de invloed van vitamine D, in het bijzonder van de actieve metaboliet
1,25(OH)2D, uitgebreid onderzocht. De meeste experimenten laten een remmend
effect op de kankerontwikkeling zien, in het bijzonder op de ontwikkeling van
darmkanker. Een uitzondering vormden de resultaten van onderzoek naar
osteosarcomen met hoge doseringen van de actieve metaboliet 1,25(OH)2D waarbij
sprake was van een stimulering van de tumorgroei.
Een mogelijk werkingsmechanisme voor een kankerremmende werking is
modificatie van het zogeheten Wnt-transductiesignaal in de kankercel. Van een
tekort aan vitamine D zijn alleen stimulerende effecten op tumorontwikkeling
gemeld. De werkgroep concludeert dat een verband tussen vitamine D en remming
van de kankerontwikkeling biologisch plausibel is.
UV-straling zou daarom theoretisch via vitamine D-productie de
kankerontwikkeling in inwendige organen kunnen beïnvloeden. Er zijn echter
onvoldoende directe experimentele aanwijzingen dat blootstelling aan UV-straling
van de zon de vorming van kanker onder fysiologische omstandigheden remt. De
werkgroep tekent daarbij aan dat het effect van UV-straling via vitamine
D-productie in de gebruikelijke experimenten moeilijk is aan te tonen, daar het
standaardvoer van laboratoriummuizen hoge concentraties vitamine D bevat en
UV-straling daarom de vitamine D-status nauwelijks meer beïnvloedt.
6.6 Zonnestraling, vitamine D en kanker bij de mens
In deze paragraaf trekt de werkgroep haar conclusies over het effect van
blootstelling aan zonnestraling en de vitamine D-voorziening op het optreden van
en de sterfte aan kanker bij de mens. Zij baseert zich op de in de voorgaande
hoofdstukken besproken gegevens, in het bijzonder die uit het epidemiologische
onderzoek (zie hoofdstuk 4) en het laboratoriumonderzoek (zie hoofdstuk 5).
Met betrekking tot het epidemiologisch onderzoek tekent de werkgroep het
volgende nog aan. Zoals hiervoor aangegeven kunnen goed opgezette
observationele studies in de vorm van cohort- en patiënt-controleonderzoek, waarin
specifiek de persoonlijke zonblootstelling, vitamine D-consumptie of vitamine
D-status is geregistreerd, indicaties opleveren voor een oorzakelijk verband met
kanker. In sommige van die onderzoeken werd de zonblootstelling echter niet op
individueel niveau vastgesteld maar op groepsniveau, te weten naar woonplaats of
seizoen van diagnose. Daarmee krijgt zo’n onderzoeksresultaat een ‘ecologisch’
karakter en minder zeggingskracht. Dit probleem deed zich het minst voor bij
patiënt-controleonderzoeken naar het non-Hodgkin-lymfoom (slechts bij 1 van 10
onderzoeken).
Uit de diverse onderzoeken tezamen komt een duidelijk verband naar voren waarbij
het risico op het non-Hodgkin-lymfoom afneemt met een toename in
gerapporteerde zonblootstelling; voor details zie hoofdstuk 4. Experimenteel is er
weinig over deze relatie bekend, maar de meest plausibele verklaring hiervoor lijkt
een effect dat door vitamine D wordt gemedieerd.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
147
De werkgroep concludeert dat er ‘aanwijzingen’ (niveau 2) zijn voor een oorzakelijke
samenhang tussen een toename in zonblootstelling en een verlaagd risico op het
non-Hodgkin-lymfoom.
Voor colon-, prostaat- en borstkanker is de zonblootstelling in 5 van de 12 patiënt-
controle- en cohortonderzoeken gebaseerd op woonplaats of seizoen. Al die
onderzoeken laten een verlaging van het risico zien met een hoger niveau van
zonnestraling. De resultaten van het onderzoek met individuele schattingen van de
zonblootstelling zijn minder eenduidig. Voor colonkanker werd een verhoogd risico
vastgesteld bij een groep mannen met bepaalde varianten van de
androgeenreceptor en bij een groep vrouwen met bepaalde varianten van de
vitamine D-receptor14. Voor borstkanker werd een verminderd risico gevonden bij
hoge zonblootstelling vanwege recreatie-activiteiten of een buitenberoep15. Eén
patiënt-controleonderzoek liet een verlaagd risico op prostaatkanker zien bij
mensen die aangaven dat ze veel zonnebaden en veel met vakantie naar het
buitenland gaan16.
Uit het meeste onderzoek volgt dat de zonblootstelling op kinder- én volwassen
leeftijd correspondeert met een verlaagd risico op het optreden van de bestudeerde
tumor16-18. Dat zonblootstelling ook op latere fasen van tumorontwikkeling van
invloed is, volgt uit onderzoek waarin een samenhang is gevonden tussen de
kankersterfte en het seizoen waarin de tumor gediagnosticeerd en behandeld
wordt. Ook hier geldt dat experimenteel onderzoek weinig specifieke gegevens over
deze verbanden heeft opgeleverd, maar dat de meest plausibele verklaring lijkt te
zijn een effect dat door vitamine D wordt gemedieerd.
De werkgroep tekent hierbij aan dat een betekenisvolle vermindering van het
optreden van of de sterfte aan deze vormen van kanker een belangrijke
gezondheidskundige betekenis heeft. In Nederland treden jaarlijkse enkele
tienduizenden nieuwe gevallen op waarvan ongeveer een derde aan de
kwaadaardige ziekte overlijdt.
De werkgroep concludeert dat er ‘aanwijzingen’ (niveau 2) zijn voor een oorzakelijke
samenhang tussen een verlaagd risico op en sterfte aan colon-, borst- en
prostaatkanker en een toegenomen zonblootstelling. De uitkomsten van onderzoek
naar andere typen tumoren leveren ‘onvoldoende bewijs’ (niveau 3) voor een
dergelijk verband. Dat kan samenhangen met de beperkte omvang van het
onderzoek, dan wel problemen bij de schatting van de blootstelling.
Uit het patiënt-controle- en cohortonderzoek volgt geen duidelijk consistente
relatie tussen de geschatte vitamine D-inname en het kankerrisico. Voor
borstkanker werd in 1 van de 2 patiënt-controleonderzoeken en 3 van de 8
cohortonderzoeken een statistisch significant verlaagd risico gevonden bij een hoge
vitamine D-inname. Voor colonkanker werd in 8 van de 13 onderzoeken zo’n verlaagd
risico bij hoge vitamine D-inname gevonden, zij het slechts in 5 statistisch
significant.
De vitamine D-status bleek ook in de helft van de 6 onderzoeken naar het optreden
van borstkanker, waaronder 1 prospectief cohortonderzoek, een omgekeerde relatie
te vertonen met het risico. Bij colonkanker lieten alle 8 prospectieve onderzoeken
zo’n relatie zien, waarvan de helft statistisch significant was. Over het algemeen
levert het onderzoek naar colonkanker een consistenter beeld op, vooral waar het de
Synthese en conclusies
148
vitamine D-status betreft, dan dat naar de relatie tussen vitamine D en andere
vormen van kanker.
Drie interventieonderzoeken lieten geen consistent effect zien van vitamine
D-suppletie op het optreden van colonkanker. Wel werd in 2 onderzoeken bij
doseringen van meer dan 800 IE (20 µg) per dag een vermindering van het aantal
tumoren waargenomen na een volgperiode van 4 tot 5 jaar, zij het in 1 geval niet
statistisch significant19 en in het andere geval20 bij bijzonder lage aantallen. De
vitamine D-status werd helaas niet gemeten in deze onderzoeken.
De gegevens uit laboratoriumonderzoek leveren aanwijzingen op voor een
remmend effect op de ontwikkeling van diverse vormen van kanker in geval van een
adequate vitamine-D status. Voor details verwijst de werkgroep naar hoofdstuk 5.
De werkgroep concludeert dat er ‘aanwijzingen’ (niveau 2) zijn voor een oorzakelijke
invloed van de vitamine D-status op het risico op borstkanker: een voldoende
voorziening vermindert het risico. In het geval van colonkanker acht ze dat er sprake
is van een ‘voldoende bewijs’ (niveau 1) voor zo’n relatie.
6.7 Zonnestraling en huidkanker
Het verband tussen blootstelling aan zonnestraling en huidkanker is in veel
onderzoek in de twintigste eeuw bevestigd, voor met name het
plaveiselcelcarcinoom en het veel voorkomende basaalcelcarcinoom. Voor
carcinomen op huidgedeelten die regelmatig aan de zon worden blootgesteld,
neemt het risico toe met toenemende blootstelling. Voor basaalcelcarcinomen op de
romp wordt ook een verhoogd risico waargenomen, na onregelmatige hoge
blootstelling bij recreatief zonnen en bij zonverbranding in de jeugd. Een belangrijke
bevinding is ook dat in huidcarcinomen mutaties in het p53-tumorsuppressiegen
vóórkomen die karakteristiek zijn voor blootstelling aan UV-straling.
De relatie tussen zonblootstelling en de kwaadaardigste vorm van huidkanker, het
melanoom, is gecompliceerder. Uit verscheidene onderzoeken volgt dat het risico
lager is bij mensen die chronisch zijn blootgesteld aan zonnestraling (zoals
wegwerkers, landbouwers en vissers) dan bij anderen. Deze groepen hebben wel een
verhoogd risico op een plaveiselcelcarcinoom. Het risico op melanomen lijkt vooral
samen te hangen met onregelmatige zonblootstelling en ernstige zonverbranding,
waarbij blootstelling in de jeugd extra lijkt aan te tellen.
Voor zowel de huidcarcinomen als de huidmelanomen geldt dat het risico het
hoogst is voor mensen die gemakkelijk verbranden in de zon en die niet of
nauwelijks bruin worden, dat wil zeggen mensen met huidtypen I en II.
Uit onderzoek met proefdieren is gebleken dat UV-straling huidcarcinomen en
melanomen kan veroorzaken of de ontwikkeling daarvan kan versnellen. UV-B-
straling is hierbij het effectiefst. Over de relatieve effectiviteit van UV-A-straling bij
de vorming van huidmelanomen zijn de experimenten niet eensluidend.
Verder wijst de werkgroep nog op de diverse evaluatierapporten die alle een relatie
tussen zonblootstelling en huidkanker concludeerden4,21-25.
Over de gezondheidskundige impact van een betekenisvolle verandering van het
optreden van de sterfte aan huidkanker merkt de werkgroep het volgende op. Per
jaar doen zich enkele tienduizenden gevallen van huidkanker voor waarvan echter
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
149
minder dan een procent aan de ziekte overlijdt, in het merendeel van de gevallen aan
een melanoom.
De werkgroep concludeert dat er ‘voldoende bewijs’ (niveau 1) is voor een oorzakelijk
verband tussen blootstelling aan zonnestraling en het risico op huidcarcinomen
en melanomen: een hogere blootstelling, zij het afhankelijk van het
blootstellings patroon, verhoogt het risico. Daarbij is gevonden dat het optreden van
zonverbran ding het risico op basaalcelcarcinomen en op melanomen verhoogt.
6.8 Hoeveel zonblootstelling?
Met het oog op de nog steeds toenemende incidentie van huidkanker in Nederland26
is het raadzaam te streven naar een matiging van de zonblootstelling. Maar een
zekere hoeveelheid zonnestraling heeft ook zijn voordelen, omdat ons westerse
voedingspatroon niet voldoende voorziet in onze vitamine D-behoefte8. Daarnaast
heeft de werkgroep geconcludeerd dat er ‘aanwijzingen’ zijn dat zonblootstelling
het risico op colonkanker vermindert. Voor zo’n invloed van voldoende hoge
vitamine D-niveaus acht zij ‘voldoende bewijs’ aanwezig. Voor borstkanker,
prostaatkanker en non-Hodgkin-lymfoom concludeerde de werkgroep dat er
‘aanwijzingen’ voor zo’n effect zijn. Wat genoeg en wat te veel zonblootstelling is,
laat zich echter niet gemakkelijk vaststellen, maar de werkgroep kan wel indicaties
geven voor een wenselijke mate van blootstelling aan hoofd, nek en handen. Bij
blootstelling van grotere huidgedeelten (armen, benen, rug of buik) kan de
blootstellingstijd die nodig is voor vitamine D-productie aanzienlijk worden
beperkt. Aannemende dat vitamine D een mediërende rol speelt bij de verlaging van
het risico op andere vormen van kanker dan huidkanker, zouden die indicaties
idealiter met de vitamine D-status in verband moeten worden gebracht. Uit
onderzoek lijkt te volgen dat een verlaging van het risico op colonkanker
bewerkstelligd kan worden bij niveaus van meer dan 80 nmol 25(OH)D per liter27. De
werkgroep onderschrijft in elk geval de aanbevelingen van de Gezondheidsraad, die
25(OH)D-niveaus van meer dan 50 nmol per liter bepleit voor ouderen, gebaseerd op
de rol van vitamine D bij de botvorming8.
Ten eerste constateert de werkgroep dat zonverbranding vermeden moet worden
om het risico op melanomen en basaalcelcarcinomen niet te verhogen. Bovendien
draagt een overmatige zonblootstelling niet bij aan een adequate vitamine
D-voorziening, omdat de productie van vitamine D onder invloed van zonlicht een
plafond kent. Uit eerder vermelde gegevens (zie paragraaf 6.4 en hoofdstuk 3) blijkt
dat veel mensen in Nederland in de zomer adequate vitamine D-niveaus hebben
(meer dan 70 nmol 25(OH)D per liter), maar in de winter niet (velen hebben niveaus
van minder dan 50 nmol×L-1). Volgens een schatting zou bij blanken in Nederland
blootstelling aan 15 à 30 minuten zomerzon op hoofd, handen en onderarmen rond
het middaguur (12.00 uur tot 15.00 uur) voldoende zijn voor een adequate vitamine
D-productie in de huid (zie hoofdstuk 3). Kortere tijden volstaan als er meer huid
wordt blootgesteld. Dat betekent dat uitvoerig zonnebaden daartoe niet nodig is.
Hoewel vitamine D het effectiefst geproduceerd wordt als de zon hoog aan de hemel
staat, wordt in de zomer ook onder invloed van de ochtend- en de middagzon nog
vitamine D gevormd, zij dat dan het risico op zonverbranding relatief toeneemt. In
de winter staat de zon in Nederland echter te laag om vitamine D in de huid te
Synthese en conclusies
150
kunnen vormen (zie hoofdstuk 3). Als men dan de vitamine D-niveaus op zomerse
niveaus wil houden, is vitamine D-suppletie dan wel aanpassing van het
voedingspatroon een goede methode. Het is echter niet duidelijk of de lage vitamine
D-niveaus in de winter mede bepalend zijn voor het risico op andere vormen van
kanker dan huidkanker.
6.9 Risicogroepen
Het bovenstaande geldt voor de doorsnee-blanke in Nederland. Bij bepaalde
bevolkingsgroepen kan de zonblootstelling en de vitamine D-voorziening via
zonblootstelling echter aanmerkelijk afwijken. Bij personen met een donkere huid
die vrijwel nooit verbrandt in de zon, is de productie van vitamine D door
zonnestraling beduidend lager dan bij personen met een lichte huid die makkelijk
verbrandt. Bij gelijke inname van vitamine D met de voeding moeten de
eerstgenoemden zich langer blootstellen aan de zon om eenzelfde vitamine
D-niveau te halen. Volgens becijferingen van de werkgroep in bijlage C is bij
negroïde personen ongeveer een 4 keer langere en bij mediterrane personen met
huidtype IV een 2 maal langere blootstelling nodig dan bij blanken in Nederland
huidtype I of II (zie tabel 2 van hoofdstuk 3).
Personen die zich weinig blootstellen aan de zon en dit niet op andere wijze
compenseren lopen het risico van een tekort aan vitamine D. Dit doet zich voor bij
bejaarde mensen, in het bijzonder bij mensen in verpleeghuizen28, en bij niet-
westerse vrouwen met een donkere huid, die vaak weinig buiten komen en als ze
buiten komen kleding dragen die vrijwel het gehele lichaam bedekt29. In de jaren
tachtig van de vorige eeuw werden bij kinderen van Marokkaanse en Turkse afkomst
vitamine D-tekorten geconstateerd30. Tekorten komen ook voor bij niet-westerse
groepen met een van nature donkere huid, zoals Ghanezen, Hindoestanen en
creolen. Zwangere vrouwen zouden mogelijk nog een extra risico lopen29. Onder
deze groepen zijn de consumptie van vette vis, het slikken van vitamine
D-supplementen en het percentage blootgestelde huid bepalende factoren voor de
vitamine D-status31.
De werkgroep meent dat bij aanbevelingen voor zonblootstelling ter voorziening in
de vitamine D-behoefte personen met een van nature donkere huid, personen die
buiten nagenoeg volledig lichaamsbedekkende kleding dragen, zwangere vrouwen
en personen die zelden buiten komen, zoals veel bejaarde mensen en mensen in
verpleegtehuizen, speciale aandacht verdient.
6.10 Vergelijking met eerdere rapporten
Ook andere organisaties hebben zich beziggehouden met de vragen die in dit
rapport centraal staan. De werkgroep geeft in deze paragraaf een kort overzicht van
hun bevindingen.
In een verklaring uit 2007 van de Cancer Council Australia32 werden de gunstige tegen
de nadelige gezondheidseffecten van zonblootstelling afgewogen, met name de
productie van vitamine D tegen het risico op huidkanker, dat bijzonder hoog is in
Australië. Enkele minuten blootstelling per dag in de zomer zouden voldoende zijn
voor de vitamine D-productie, terwijl bij een zonkracht (UV-index) van 3 of meer de
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
151
huid beschermd moet worden. De overweging over wat voldoende is met het oog op
de vitamine D-voorziening was gebaseerd op een gezonde botstofwisseling. De
Council erkende wel dat UV-straling in zonlicht via de vorming van vitamine D andere
gunstige gezondheidseffecten zou kunnen hebben, in het bijzonder verlaging van de
incidentie van en de sterfte aan borst-, prostaat-, colonrectumkanker, non-Hodgkin-
lymfoom, diabetes en multiple sclerose. Maar de Council meende dat hierover te
weinig bekend is om concrete cijfers voor de gewenste vitamine D-doses of -niveaus
te kunnen geven.
De directeur van de Canadian Cancer Society beval in 2007 aan om in de herfst en de
winter elke dag 1000 IE (25 µg) vitamine D te slikken met het oog op de mogelijke
gunstige effecten op de incidentie van prostaat-, borst- en colonkanker33.
De American Academy of Dermatology pleitte in 2008 voor het zo veel mogelijk beperken
van de UV-blootstelling. Zij meende dat een tekort aan vitamine D het best
aangevuld kan worden door het slikken van supplementen34.
Cancer Research UK stelde zich begin 2009 op het standpunt dat een ‘beetje zon’
voldoende is voor vitamine D, dat wil zeggen minder zonblootstelling dan nodig is
voor zonverbranding of bruinen van de huid. Bestralingsdoses die de
zonverbranding en bruining bewerkstelligen, dragen voornamelijk bij aan het
verhogen van het risico op huidkanker. Volgens deze organisatie is de hoeveelheid
vitamine D die het lichaam opslaat gedurende de zomer toereikend om ons de
winter door te helpen5.
Een werkgroep van de International Agency for Research on Cancer (IARC) (2008)
concludeerde dat een hogere vitamine D-status het risico op colorectaal kanker
verlaagt36. De aanwijzingen voor zo’n associatie bij borstkanker werden als zwak
gekwalificeerd. Volgens die werkgroep liet het onderzoek naar prostaatkanker geen
duidelijke associatie zien tussen de kankerincidentie en de vitamine D-status. Voor
andere tumoren waren te weinig onderzoeksgegevens voorhanden om tot een
conclusie te kunnen komen. De IARC-werkgroep pleitte voor gerandomiseerd
interventieonderzoek om een oorzakelijke relatie tussen de vitamine D-status en
colorectale kanker vast te stellen.
De werkgroep meent dat deze eerdere rapportages niet haaks staan op haar
bevindingen. De nuanceverschillen hangen samen met verschillen in uitgangspunt,
maar in het bijzonder met de verschillende publieken waarvoor de rapporten zijn
bedoeld. Het voorliggende rapport richt zich specifiek op de situatie in Nederland.
6.11 Conclusies
De veronderstelling dat zonblootstelling andere vormen van kanker dan huidkanker
kan terugdringen, stamt vooral uit een vergelijking van de kankerincidentie of
-sterfte van bevolkingsgroepen in locaties met verschillen in zonblootstelling.
Laboratoriumonderzoek met cellulaire systemen en proefdieren heeft voor de
remmende effecten van vitamine D op kanker ondersteuning gegeven, in het
bijzonder voor colonkanker. Gezien de productie van vitamine D in de huid onder
invloed van UV-straling van de zon, is een beschermende rol van zonblootstelling bij
de vorming en uitgroei van tumoren theoretisch plausibel. Resultaten van direct
experimenteel onderzoek daarnaar ontbreken echter.
Het epidemiologisch onderzoek van het patiënt-controle- en cohorttype heeft
gegevens verschaft voor een gunstige, kankerremmende rol van zonblootstelling en
Synthese en conclusies
152
een adequate vitamine D-status. Voor wat betreft colonkanker en vitamine D-status
acht de werkgroep voor deze rol ‘voldoende bewijs’. Voor de invloed van
zonblootstelling op colon-, prostaat- en borstkanker en het non-Hodgkin-lymfoom
houdt ze een slag om de arm (‘aanwijzingen’), evenals voor de laatste 3 vormen van
kanker en de vitamine D-status. Voor andere vormen van kanker kan op basis van de
beschikbare kennis geen uitspraak worden gedaan (‘onvoldoende bewijs’).
Voor de diverse vormen van huidkanker - basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom en
melanoom - acht de werkgroep in navolging van anderen een tumorbevorderende
rol van zonblootstelling zo goed als zeker (‘voldoende bewijs’). Vooral in het geval
van het melanoom zijn er echter nog onzekerheden over de rol van het
blootstellingspatroon en de relatieve effectiviteit van de diverse typen UV-straling
(UV-A, UV-B).
6.12 Aanbevelingen
Deze bevindingen leiden tot de aanbeveling dat een zonblootstelling van hoofd,
handen en onderarmen gedurende 15 tot 30 minuten rond het middaguur (12.00 uur
tot 15.00 uur) in de zomer (mei tot augustus) voldoende is voor blanke mensen in
Nederland om te voorzien in de vitamine D-behoefte voor de botstofwisseling.
Kortere blootstelllingstijden volstaan als er meer huid wordt blootgesteld. Deze
aanbeveling volgt de richtlijnen van de Gezondheidsraad voor een adequate
vitamine D-voorziening. Op andere tijdstippen van de dag zijn langere tijden nodig
om adequate hoeveelheden vitamine D aan te maken; daarbij neemt dan het risico
op zonverbranding relatief toe. In de winter (november tot februari) is de zon niet
krachtig genoeg om voldoende vitamine D te bewerkstelligen. Om dan het door de
Gezondheidsraad aanbevolen vitamine D-niveau te bereiken, gericht op een
gezonde botstofwisseling, is voorziening via de voeding aangewezen of het gebruik
van supplementen. In de overgangsmaanden zal de vitamine D-productie via de zon
in het algemeen beperkt zijn.
In welke mate met deze aanbeveling de mogelijke gunstige effecten op incidentie
van en sterfte aan colon-, borst- en prostaatkanker en het non-Hodgkin-lymfoom
worden behaald, laat zich niet kwantitatief voorspellen. Hoge vitamine D-spiegels
lijken daarbij van belang en met geregelde zonblootstelling kunnen die in Nederland
alleen in de zomer worden verkregen.
Om in de zomerperiode (mei tot augustus) in Nederland voldoende vitamine D aan
te maken in de huid, maar verbranding van de huid te vermijden en het risico op
huidkanker te beperken, is theoretisch de beste optie: een kortdurende blootstelling
van een zo groot mogelijk huidoppervlak bij hoogstaande zon, juist na het
middaguur. In Nederland is dan voor mensen met een blanke, niet aan de zon
gewende huid enkele minuten blootstelling van het hele lichaam al voldoende.
Mensen met een zongevoelige huid hebben bij blootstelling van hoofd, nek en
handen in de zomer net na het middaguur voldoende aan een kwartier bij
onbewolkte condities tot 30 minuten onder gemiddelde omstandigheden. Zij
gebruiken dan geen beschermingsmiddelen. Bij gevoelige huidtypen kan onder
onbewolkte condities bij een blootstelling van 20 tot 25 minuten al roodheid
ontstaan. Het afwisselend, en in beperkte mate, blootstellen van verschillende
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
153
huidgedeelten is beter dan steeds dezelfde huidgedeelten blootstellen. Bij mensen
met een donker gekleurde huid kan 2 tot 4 maal zo veel blootstelling nodig zijn om
eenzelfde productie te realiseren als bij de blanke ongewende huid. Bij regelmatige
UV-blootstelling van dezelfde huidgedeelten kan gewenning optreden van de huid.
Dat leidt tot een verminderde vitamine D-productie bij latere blootstelling.
Synthese en conclusies
157
Afkortingen
Afkorting Voluit Toelichting1,25(OH)2D 1,25-dihydroxyvitamine-D actieve metaboliet van vitamine D
25(OH)D 25-hydroxyvitamine-D metaboliet van vitamine D, waarvan de
concentratie in de bloedsomloop wordt
gebruikt als maat voor de vitamine
D-status
AR androgeenreceptor eiwit in de celkern dat testoron bindt
BCC basaalcercarcinoom carcinoom uitgaande van de basaalcellen
in de opperhuid
CFK chloorfluorkoolwater- groep van verbindingen die onder meer
stofverbinding zijn gebruikt als koelvloeistoffen en een
rol spelen bij aantasting van de
atmosferische ozonlaag
CI betrouwheidsinterval Intervalschatting van een grootheid
(confidence interval)
CT computertomografie techniek om met behulp van
röntgen straling inwendige organen
driedimensionaal af te beelden
DMBA dimethylbenz[a]anthraceen kankerverwekkende stof die veel wordt
gebruikt in laboratoriumonderzoek naar
het ontstaan en het beloop van tumoren
DU Dobson Eenheid speciale eenheid voor de dikte van de
(Dobson Unit) atmosferische ozonkolom;
1 DU=2,1415×10-5 kgxm-2; het is de
hoeveel heid ozon die bij een druk van
1 atmosfeer en een temperatuur van 0°C
past in een laag van 0,01 mm (10 µm)
ESR European voor leeftijd gestandaardiseerde
Standardized Rate incidentie, gebruikmakend van de
Europese standaardbevolking
HR hazard ratio zie begrippenlijst
IE internationale eenheid maat voor de hoeveelheid vitamine D;
1 IE = 0,025 µg
MED minimale erytheemdosis bestralingsdosis die bij mensen met een
niet aan de zon gewende blanke huid een
juist waarneembaar erytheem geeft
MRI magnetische resonantie- techniek om met behulp van
beeldvorming (magnetic magneetvelden inwendige organen en
resonance imaging) processen af te beelden
NHL non-Hodgkin-lymfoom vorm van kanker van het lymfestelsel
nm nanometer lengte-eenheid: 1 nm is één miljardste
meter; hier gebruikt als eenheid van
golflengte
NSCLC niet-kleincellig bepaalde vorm van longkanker
longcarcinoom
Afkortingen
158
Afkorting Voluit ToelichtingOR odds ratio zie lijst Begrippen
PSA prostaatspecifiek antigen eiwit gevormd in de prostaat
PTH parathyroïdhormoon hormoon dat samen met vitamine D het
calciumgehalte van het lichaam reguleert
RR relatief risico zie lijst Begrippen
SCC plaveiselcelcarcinoom carcinoom uitgaande van de
(squamous cell carcinoma) keratinocyten in de opperhuid
SED standaard-erytheemdosis gestandaardiseerde waarde voor de
erytheemeffectieve bestralingsdosis.
1 SED = 100 J×m-2
SPF zonbeschermingsfactor factor die op gestandaardiseerde wijze
(sun protection factor) weergeeft in welke mate de
erytheem effectieve bestralingssterkte op
de huid wordt verminderd door gebruik
van een antizonnebrandmiddel
SZA zenithoek hoek tussen de richting van de zon en de
(solar zenith angle) zenitrichting; een recht bovenstaande zon
heeft SZA=0°, aan de horizon is dat 90°
TPA 12-O-tetradecanoyl- tumorbevorderende verbinding
forbol-13-acetaat
UV ultraviolet(te) deel van het elektromagnetisch spectrum
met golflengten van 100-400 nm
UV-A ultraviolet A UV-straling met golflengten van 315 - 400 nm
UV-B ultraviolet B UV-straling met golflengten van 280 - 315 nm
UV-C ultraviolet C UV-straling met golflengten van 100 - 280 nm
VDR vitamine D-receptor eiwit in de celkern dat 1,25 (OH)2D bindt
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
159
BegrippenActiespectum: Maat voor de effectiviteit van straling van een bepaalde golflengte
om een bepaald effect teweeg te brengen. Het actiespectrum, ook spectrale
werkingsfunctie genoemd, wordt meestal bij de golflengte waarbij de effectiviteit
maximaal is op 1 genormeerd.
Bestralingsdosis: De hoeveelheid stralingsenergie die een bepaald oppervlak op
een bepaalde plaats treft, gedeeld door de grootte van dat oppervlak. Eenheid: J×m-2.
De spectrale bestralingsdosis is de bestralingsdosis in een klein golflengte-interval
gedeeld door de grootte van dat interval. Meestal wordt de eenheid J×m-2×nm-1
gebruikt. De effectieve bestralingsdosis is het product van een spectrale
werkings functie of actiespectrum en de spectrale bestralingsdosis, geïntegreerd
over het totale golflengtegebied. Eenheid: J×m-2. De erytheemeffectieve
bestralingsdosis is een effectieve bestralingsdosis gebaseerd op een actiespectrum
voor erytheem (bij 297 nm op 1 genormeerd).
Bestralingssterkte: De stralingsenergiestroom (hoeveelheid stralingsenergie per
tijdseenheid) die een bepaald oppervlak op een bepaalde plaats treft, gedeeld door
de grootte van dat oppervlak. Eenheid: W×m-2. Voor de begrippen ‘spectrale
bestralingssterkte’, ‘effectieve bestralingssterkte’ en ‘erytheemeffectieve
bestralingssterkte’ zie de analoge definities bij ‘bestralingsdosis’.
Erytheem: De medische term voor een rode kleurverandering van de huid, ontstaan
als gevolg van vaatverwijding. In dit rapport is blootstelling aan UV-straling (van de
zon) de oorzaak. Een alternatieve term is zonverbranding of ook wel zonnebrand.
Vitamine D: Aanduiding van groep van prohormonen, waarvan de twee
belangrijk ste vormen zijn: vitamine D3 (cholecalciferol) en vitamine D2 (ergocalciferol).
Epidemiologische begrippen
Odds ratio (OR): De odds ratio (OR) geeft aan hoeveel vaker blootstelling voorkomt
in de groep mensen met een ziekte ten opzicht van een overeenkomstige groep
mensen zonder de ziekte. De OR wordt met name gebruikt om de resultaten van
patient-controleonderzoek te beschrijven. De grootheid kan worden
geïnterpreteerd als een relatieve verhoging (OR>1) of verlaging (OR<1) van het risico
(kans op de ziekte). De waarde van de odds ratio benadert die van het relatief risico,
als de kans op de ziekte verbonden aan de determinant klein is. Evenals het relatief
risico (zie hierna) is de odds ratio een vaak gebruikte maat voor de associatie van
een risicofactor met een ziektetoestand.
Relatief risico (RR): Het relatief risico (RR) is de verhouding tussen de kans op de
ziekte binnen een groep mensen die blootgesteld is aan een bepaalde determinant
en de kans op ziekte binnen een groep mensen die dat niet is. Het relatieve risico is
dus het quotiënt van 2 (absolute) risico’s. Als het RR groter dan 1 is, is de kans om
ziek te worden hoger voor mensen die blootgesteld zijn, als het RR kleiner dan 1 is,
dan is die kans lager. De grootheid drukt dus het belang van determinanten
(‘risicofactoren’) voor een bepaalde aandoening uit.
Hazard ratio (HR): De hazard ratio (HR) is een maat voor de kans op ziekte of sterfte
per tijdseenheid. Vereenvoudigd is een HR een relatief risico van een gebeurtenis
(meestal overlijden), wanneer groepen mensen over de tijd gevolgd worden en het
tijdstip van de gebeurtenis wordt vastgelegd (geanalyseerd met Cox regressiemodel).
Begrippen
160 De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
161
Bijlage A Informatie over de SCK en haar werkgroepen
De Signaleringscommissie Kanker (SCK) is in 1997 geïnstalleerd door het bestuur
van KWF Kankerbestrijding met als taak het bestuur van advies te dienen over
de te verwachten ontwikkelingen binnen de kankerbestrijding. De SCK heeft
verschillende (tijdelijke) werkgroepen van experts ingesteld die studie verrichten
naar uiteenlopende deelgebieden. De SCK fungeert hierbij als overkoepelend
orgaan.
In de SCK heeft een aantal vaste leden zitting, alsmede de voorzitters van de door de
SCK ingestelde werkgroepen gedurende de looptijd van de studie. Zowel vaste als
tijdelijke leden worden benoemd door het Bestuur van KWF Kankerbestrijding. De
werkgroepen hebben net als de SCK zelf een brede samenstelling en bestaan over het
algemeen grotendeels uit niet-SCK-leden. De SCK-leden en de SCK-werkgroepleden
verlenen hun medewerking op vrijwillige basis.
De SCK kan haar adviezen publiceren in de vorm van een Signaleringsrapport of een
beknopt Signalement. Deze rapporten zijn bestemd voor het Bestuur van KWF
Kankerbestrijding, maar ook voor diverse andere doelgroepen, zoals zorgverleners,
patiëntenverenigingen, zorgverzekeraars en voorlichters. Het beoogde doel van
deze Signaleringsrapporten is beleid op het gebied van de kankerbestrijding te
initiëren, te sturen en zo nodig bij te stellen. De Signaleringsrapporten zijn als
pdf te downloaden vanaf de website van KWF Kankerbestrijding:
www.kwfkankerbestrijding.nl.
Eerder verschenen SignaleringsrapportenSignaleringsrapport Kanker 1999 en bijbehorend ‘Deelrapport Zorg’(1999)•
Ultraviolette straling en huidkanker (2002)•
De rol van voeding bij het ontstaan van kanker (2004)•
Vroege opsporing van dikkedarmkanker; Minder sterfte door bevolkingsonderzoek •
(2004)
Kanker in Nederland; Trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag (2004)•
Beeldvormende technieken binnen de kankerbestrijding; Vizier op de toekomst •
(2005)
De rol van lichaamsbeweging bij preventie van kanker (2005)•
Advies inzake wachttijdnormen in de kankerzorg (2006)•
Allochtonen en kanker; Sociaal-culturele en epidemiologische aspecten (2006)•
Biomarkers en kankerbestrijding (2007)•
Kwaliteit van kankerzorg in Nederland (2010)•
De samenstelling van de SCK per 1 december 2009
Voorzitter
Prof. dr. Cock van de Velde, hoogleraar Chirurgie, hoofd afdeling Gastrointestinale,
Endocriene en Oncologische Chirurgie van de afdeling Heelkunde, Leids Universitair
Medisch Centrum, Leiden
Bijlage A
162
Vice-voorzitter
Drs. Ronald Keus, directeur Arnhems Radiotherapeutisch Instituut, Arnhem
Overige leden
Dr. Els Borst, voorzitter Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties•
Prof. dr. Hans Bos, hoogleraar Fysiologische Chemie, afdeling Fysiologische •
Chemie, Universitair Medisch Centrum Utrecht
Prof. dr. Frits van Dam, emeritus bijzonder hoogleraar ‘Kwaliteit van leven bij •
chronische en/of levensbedreigende ziekten’, psycholoog afdeling Psychosociaal
Onderzoek en Epidemiologie, Nederlands Kanker Instituut - Antoni van
Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam
Dr. Frank de Gruijl, universitair hoofddocent, Laboratorium voor Huidonderzoek, •
Afdeling Huidziekten, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Prof. dr. Bart Kiemeney, hoogleraar Kankerepidemiologie, afdeling Epidemiologie •
en Biostatistiek & afdeling Urologie, Universitair Medisch Centrum St Radboud,
Nijmegen
Prof. dr. Jan Klijn, emeritus bijzonder hoogleraar Endocriene Oncologie, afdeling •
Medische Oncologie, Erasmus MC-Daniel den Hoed, Rotterdam
Prof. dr. André Knottnerus, hoogleraar Huisartsgeneeskunde, vakgroep •
Huisartsgeneeskunde, Universiteit Maastricht en voorzitter Gezondheidsraad,
Den Haag
Prof. dr. Harry de Koning, bijzonder hoogleraar Evaluatie van vroege opsporing, •
Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam
Prof. dr. Chris Meijer, hoogleraar Pathologie, hoofd afdeling Pathologie en •
directeur Onderzoeksinstituut oncologie, VU medisch centrum, Amsterdam
Dr. Jean Muris, universitair hoofddocent, vakgroep Huisartsgeneeskunde, •
Maastricht Universitair Medisch centrum, Maastricht
Prof. dr. Sjoerd Rodenhuis, directeur zorg & ontwikkeling, Nederlands Kanker •
Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam
Prof. dr. Jaap Stoker, hoogleraar Radiologie, afdeling Radiologie, Academisch •
Medisch Centrum, Amsterdam
Prof. dr. Rudi Westendorp, hoogleraar Ouderengeneeskunde, hoofd afdeling •
Ouderengeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Prof. dr. Theo de Witte, hoogleraar Hematologie, Universitair Medisch Centrum •
St Radboud, Nijmegen
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
163
Bijlage B Het UV-klimaat in Europa en Nederland:
variaties en trends
Klimatologie EuropaDe totaal ontvangen effectieve UV-bestralingsdosis gedurende een jaar op een
horizontaal vlak duidt de werkgroep aan met UV-jaarsom. De UV-jaarsom op
gematigde breedten wordt door de hogere zonnestand en de langere daglengte
vooral bepaald door het zomerhalfjaar. De verschillen in het ‘UV-klimaat’ in Europa
worden gedomineerd door de verschillen in de zonnehoogte. In Europa is dan ook
sprake van een sterke toename van de UV-jaarsom van noord naar zuid. De
verschillen tussen Noord- en Zuid-Europa worden nog versterkt door de geringere
invloed van bewolking in het zuiden van Europa. Figuur 12 geeft de gemiddelde
huidkanker-effectieve UV-jaarsom voor heel Europa. In Nederland dragen de vier
zomermaanden (mei tot augustus) 67% bij aan deze jaarsom, voor- en najaar (maart
tot april en september tot oktober) samen 30% en de winter (november tot februari)
slechts 3%. Mondiaal komen de hoogste UV-jaarsommen voor in het gebied tussen
de keerkringen[a].
Veranderingen en variaties in het UV-klimaat door aantasting van de ozonlaag
Als gevolg van de grootschalige emissies van ozonaantastende stoffen in de
afgelopen decennia is de atmosferische ozonlaag dunner geworden.
[a] Voor nadere informatie zie http://www.rivm.nl/uv.
Figuur 12: Gemiddelde UV-jaarsom in Europa.
De kaart geeft de gemiddelde UV-jaarsom in Europa op basis van het actiespectrum voor huidkankervorming (SCUP-h)
en is berekend uit satellietwaarnemingen van ozon en gegevens over de bewolking in de periode 1979 tot 20051
(http://www.rivm.nl/uv).
< 0.4
0.4 - 0.6
0.6 - 0.8
0.8 - 1
1 - 1.2
1.2 - 1.6
1.6 - 2.2
2.2 - 2.8
2.8 - 3.6
> 3.6
Gemiddelde UV-jaarsom (MJ× m-2) inclusief bewolking
Bijlage B
164
De ozon aantasting werd voor het eerst waargenomen in het Zuidpoolgebied, waar
vanaf begin 1980 in het vroege Zuidpoolvoorjaar (oktober) de ozonlaagdikte jaarlijks
sterk afneemt2. Dat CFK’s (chloorfluorkoolwaterstoffen) de ozonlaag konden
aantasten, was al eerder voorspeld3. Het optreden van deze sterke aantasting in het
Zuidpoolgebied, beter bekend als het ozongat, was echter een verrassing. Nader
onderzoek toonde aan dat dit mede het gevolg is van de combinatie van de
aanwezigheid van ozonaantastende stoffen in de stratosfeer en de zeer specifieke
atmosferische omstandigheden in het Zuidpoolgebied in het vroege voorjaar.
Extreem lage temperaturen in de Zuidpolaire stratosfeer spelen daarbij een
belangrijke rol. Een systematisch lagere temperatuur in de stratosfeer is één van de
voorspelde gevolgen van klimaatverandering. Daardoor kunnen de tot extra afbraak
leidende omstandigheden zich ook aan de Noordpool wat vaker voordoen. Sterke
polaire afbraak van ozon heeft ook gevolgen voor de hoeveelheid ozon op meer
gematigde geografische breedten4. Op gematigde breedten kunnen lagere
temperaturen in de stratosfeer ook een gunstig effect hebben op de dikte van de
ozonlaag door het verschuiven van het fotochemische evenwicht in de richting van
de aanmaak van ozon. Het netto-effect van deze complexe processen is moeilijk te
voorspellen. Bovendien kunnen door klimaatverandering veranderingen in de
atmosferische dynamica optreden die leiden tot (blijvende) regionale verschillen in
de ontwikkeling van de ozonlaagdikten.
Ontwikkeling van de UV-blootstellingToch is de verwachting dat de ozonlaag zich op wereldschaal op termijn zal
herstellen. In de afgelopen decennia zijn verstrekkende internationale afspraken
gemaakt om de uitstoot van ozonaantastende stoffen terug te dringen en zo de
ozonlaag te beschermen. In 1987 zijn binnen het United Nations Environment Programme
(UNEP) de eerste mondiale afspraken vastgelegd in het Montreal-Protocol ter
bescherming van de ozonlaag. Het geheel beëindigen van de productie van CFK’s
door het Kopenhagen-Amendement was een noodzakelijke aanscherping van het
Montreal-Protocol, dat in een reductie met 50% voorzag5. Op basis van het
Kopenhagen-Amendement (en recentere aanpassingen) wordt een langzame
teruggang van het UV-niveau verwacht naar een niveau van rond 1980[b]. Doordat
de ozonaantastende stoffen lang in de atmosfeer verblijven, duurt het lang voor
volledig herstel optreedt: naar verwachting nog zeker tot het midden van deze
eeuw6. De internationale afspraken om de ozonlaag te beschermen hebben
waarschijnlijk een explosieve stijging van de blootstelling aan UV-straling
op grondniveau7,8.
Klimaatverandering kan ook leiden tot veranderingen in bewolkingspatronen en zo
direct van invloed zijn op het regionale UV-klimaat. De rol en het belang van deze
wisselwerking tussen klimaat en ozonproblematiek zijn nog moeilijk te voorspellen,
in het bijzonder voor het regionale en lokale UV-klimaat.
Toename UV in onze omgevingFiguur 13 geeft ter illustratie van de mogelijke regionale verschillen de relatieve
verandering in de UV-jaarsom door bewolking en ozon. De gemiddelde UV-jaarsom
van 2003 tot 2005 is vergeleken met de gemiddelde UV-jaarsom van 1979 tot 1981. Er
is sprake van een toename van de UV-jaarsom die het grootst is in het centrale deel
[b] Zie http://www.rivm.nl/uv voor scenario’s UV en huidkankerrisico’s in relatie tot ozonaantasting.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
165
van West-Europa ten zuiden van Nederland. Overigens leiden bewolkingsvariaties
van jaar tot jaar tot grote verschillen.
Analyses voor dezelfde periode maar voor een wolkeloze hemel laten duidelijker de
gevolgen van ozonafbraak zien (zie figuur 14). Nederland ligt midden in het gebied
met voor Europa de grootste relatieve toename in de UV-jaarsom.
Figuur 13: Relatieve toename van de huidkanker-effectieve (SCUP-h3) UV-jaarsom van de periode 1979 tot 1981
tot de periode 2003 tot 2005.
De verschillen worden veroorzaakt door de combinatie van de veranderingen in ozon en in bewolking. Analyse gebaseerd
op satellietwaarnemingen. Bron: RIVM (http://www.rivm.nl/uv).
< -5
-5 - 0
0 - 5
5 - 10
10 - 15
15 - 20
20 - 25
> 25
Relatieve toename UV-jaarsom in % (1979-1981) -> (2003-2005)
Figuur 14: Als figuur 13 maar nu voor de berekende wolkeloze UV-jaarsom.
De verschillen tusen de twee perioden worden veroorzaakt door zonveranderingen. Bron: RIVM.
< 0
0 - 2
2 - 4
4 - 6
6 - 7
7 - 8
8 - 9
9 - 10
10 - 11
> 11
Relatieve toename wolkeloze UV-jaarsom in % (1979-1981) -> (2003-2005)
Bijlage B
166
Historische trends in NederlandDe huidkanker-effectieve UV-jaarsom in Nederland is inmiddels tussen 5 en 10%
hoger dan in het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw. In de afgelopen 25
jaar was de UV-jaarsom in 1995 en in 2003 het hoogst9 [c]. De bewolking zorgt voor
de grootste fluctuaties van jaar tot jaar en de ozonveranderingen dragen het
duidelijkst bij aan de opwaartse trend. Die trend is met name zichtbaar in de
periode van 1980 tot midden jaren negentig van de vorige eeuw (zie figuur 15). De
figuur toont de UV-metingen in Bilthoven en de resultaten van modelberekeningen.
In de bovenste curve in figuur 15 zijn de meetresultaten gecorrigeerd voor de
aanwezige bewolking. De onderste curve beschrijft de gemeten jaarsommen en de
modelberekeningen inclusief (gemodelleerde) bewolkingseffecten. In beide gevallen
is sprake van een toename van de huidkanker-effectieve UV-jaarsom van ongeveer
4 kJ×m-2 per jaar.
Scenario’s voor UV in onze omgevingOm een beleid te kunnen uitstippelen is ook inzicht nodig in het verloop van de
UV-stralingsniveaus in de komende decennia. Om de gevolgen van een toename van
de UV-blootstelling zichtbaar te maken gebruikt het RIVM scenario’s voor emissies
en concentraties van de ozonaantastende stoffen in de atmosfeer.
[c] Zie ook http://www.rivm.nl/uv.
Figuur 15: Door het RIVM berekende en gemeten huidkanker-effectieve jaarsom in Nederland (Bilthoven).
De bovenste curve geeft de UV-jaarsom voor de onbewolkte situatie en de onderste geeft de UV-jaarsom inclusief
bewolking. Bron: RIVM.
1980 1990 2000 2010
1500
1400
1300
1000
900
800
UV
-ja
ars
om
(k
J× m
-2)
Jaar
Zonder bewolking
Met bewolking
Model
Metingen
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
168
Bijlage C Productie van vitamine D in de huid door UV-straling van de zon
In deze bijlage presenteert de werkgroep gegevens over de productie van vitamine D
na blootstelling aan UV-stralingsbronnen met een spectrum dat lijkt op dat van de
zon. De analyse gaat uit van een lineair verband tussen bestralingsdosis en respons,
wat overigens niet geheel correct is (zie hoofdstuk 2).
Slaper en Van der Leun schatten in 1985 de vitamine D-productie in de huid bij een
blootstelling van 1 cm2 aan 1 MED1[a]. Uit de literatuur leidden zij waarden af
overeenkomend met een inname van vitamine D 0,7-1,7 IE2, 1,2±0,9 IE3 en 1,6-7,2 IE4.
In een Nederlands onderzoek bij bejaarde vrouwen werd 1000 cm2 huid gedurende 12
weken 3 maal per week blootgesteld aan een bestralingsdosis die overeenkwam met
0,5 MED5. De toename in de bloedspiegelwaarden bleek overeen te komen met die
van een soortgelijke groep die 400 IE vitamine D per dag oraal innam. Deze
productie komt overeen met 1,9 IE per cm2 per MED. Daarbij moet worden
aangetekend dat de productie bij bejaarden vermoedelijk in het algemeen lager is
dan bij jongeren, omdat in de huid minder provitamine D aanwezig. Daar staat
tegenover dat in deze onderzoeken veelal UV-B-lampen zijn gebruikt die minder
UV-A bevatten dan zonnestraling, hetgeen leidt tot een efficiëntere vitamine
D-productie6.
De Commission Internationale de l’Éclairage geeft op geleide van gegevens van
Holick7 aan dat een blootstelling aan 1 MED op het gehele huidoppervlak leidt tot
een productie van vitamine D in de huid die overeenkomt met een orale inname
tussen 10.000 en 25.000 IE (250 en 625 µg)8. Bij een huidoppervlak van 2 m2 betekent
dit dat per cm2 0,5-1,25 IE vitamine D geproduceerd kan worden bij een blootstelling
aan 1 MED.
Ten behoeve van de berekening hierna is uitgegaan van een productie van 0,8 IE bij
een blootstelling van 1 cm2 aan 1 MED veroorzaakt door zonnestraling bij een
zenithoek van 42 graden. Dit komt overeen met de waarden die in recente
publicaties zijn gebruikt9,10, en die waren afgeleid uit het werk van Holick en
collega’s. De werkgroep veronderstelt een aanmaak die lineair toeneemt met de UV-
blootstelling (net als in9,10), hetgeen bij blootstelling aan hoge erytheemeffectieve
bestralingsdoses (2 tot 3 MED) een overschatting van de vitamine D-productie geeft,
vanwege het feit dat de previtamine D3-productie een plateauwaarde bereikt (zie
hoofdstuk 2 en box 2). De berekeningen zijn gebaseerd op een erytheemeffectieve
bestralingsdosis die aanzienlijk kleiner is dan 1 MED (om roodheid van de huid te
voorkomen). Daarom speelt de verzadiging in de berekening van de
blootstellingstijd die nodig is voor vitamine D-productie een minder belangrijke rol.
Blootstelling van oplossingen van provitamine D aan zonnestraling op winterdagen
op gematigde breedten leidde niet tot de vorming van previtamine D11.
[a] MED - minimale erytheemdosis, de bestralingsdosis die bij een bepaald individu roodheid van een niet aan
de zon blootgesteld huidgedeelte geeft; als referentie gebruikt de werkgroep een erytheemeffectieve
bestralingsdosis van 250 Jxm-2 voor iemand met een ongewende huid van type II (zie tabel 2).
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
169
De onderzoekers spraken van een vitamine D-winter, die voor Boston, op 42° NB van
november tot en met februari duurt. In Edmonton, op een met Nederland
vergelijkbare breedte (52° NB), duurt deze van oktober tot en met maart. Deze
bevindingen lijken niet geheel in overeenstemming met de huidige inzichten over
het actiespectrum voor previtamine D-vorming (zie ook10). Recent onderzoek leverde
aanwijzingen dat op 68° NB in Noorwegen zonblootstelling al vanaf begin maart in
staat is bij te dragen aan de productie van vitamine D bij personen met een lage
25(OH)D-bloedspiegelwaarde (kleiner dan 30 nmol×L-1)12. Bij personen met een
hogere 25(OH)D-spiegel bleek in het vroege voorjaar geen effect van de
zonblootstelling merkbaar. De onderzoekers schreven dit toe aan een hogere
inname van vitamine D met de voeding.
Schatting van vitamine D-productie uit UV-blootstelling en vergelijking met 25(OH)D-bloedspiegelwaarden
Uit de seizoensvariatie van de 25(OH)D-spiegels kan de vitamine D-productie in de
huid worden geschat. Vervolgens kan die vergeleken worden met verhogingen die
zijn waargenomen na vitamine D-suppletie. Het combineren van de vitamine
D-productie in de huid met een schatting van de zonblootstelling en de
blootgestelde huidgedeelten geeft een op UV-blootstelling gebaseerde schatting
van de totale vitamine D-productie in de huid. De werkgroep gaat uit van een
blootstelling van 3,5% van de op een horizontaal vlak beschikbare UV-jaarsom (in
Nederland overeenkomend met een erytheemeffectieve bestralingsdosis van circa
430 kJ×m-2) en een bestraald huidoppervlak van 2000 cm2 (ongeveer 10% van het
totale huidoppervlak). De door zonblootstelling geschatte vitamine D-jaarproductie
komt dan voor een persoon met huidtype II (1 MED = 250 J×m-2) overeen met een
gemiddelde dagproductie van 264 IE (6,6 µg).
Uit de gegevens over de 25(OH)D-waarden in het bloed van Rotterdamse
bloeddonoren26 (zie figuur 8) leidt de werkgroep een jaargemiddelde bloedspiegel
van 25(OH)D af van 68 nmol×L-1. Het minimum in de maanden februari en maart is
ongeveer 23 nmol×L-1 lager. Als de UV-blootstelling van de zon het seizoensverschil
veroorzaakt, kan hieruit door vergelijking met de resultaten van onderzoek naar de
gevolgen van orale vitamine D-suppletie een schatting worden gemaakt van de
equivalente orale inname.
Uit onderzoek bij Nederlandse bejaarden valt af te leiden dat een toename in de
25(OH)D-spiegel van 23 nmol×L-1 ongeveer overeenkomt met een dagelijkse (extra)
orale vitamine D-inname van 300 IE (7,5 µg) (400 IE per dag13 gaf een toename van
32±5 nmol×L-1en 600 IE per dag14 45 nmol×L-1). Uit de literatuur is bekend dat eenzelfde
extra vitamine D-inname bij mensen met een lagere beginwaarde van de 25(OH)
D-bloedspiegel tot een grotere toename van de bloedspiegel leidt dan bij mensen
met een hogere beginwaarde (zie bijvoorbeeld52). Als dat hier in rekening wordt
gebracht, zou de orale equivalente daginname ongeveer 20 tot 25% toenemen,
omdat de uitgangsniveaus bij de bejaarde groep ongeveer 20 nmol×L-1 lager zijn dan
de minimale niveaus bij de bloeddonoren. De literatuur laat echter een behoorlijke
spreiding zien in de toename van de bloedspiegelwaarden bij een overeenkomstige
orale inname15.
In de zomermaanden met de hoogste UV-blootstelling leidt dit dan tot een zomerse
productie van bijna 580 IE (14,5 µg) per dag op basis van de blootstellingsanalyse.
Eenzelfde vergelijking op basis van de bloedspiegeltoename (van 45 nmol×L-1 in
februari-maart naar 96 nmol×L-1 in augustus) met de bevindingen uit studies met
Bijlage C
170
een orale inname bij bejaarden13,14 levert 640-680 IE (16-17 µg) per dag voor de
zomerse productie. Ook hier neemt de equivalente orale schatting met 20 tot 25%
toe wanneer we rekening houden met de lage achtergrondwaarden in de
patiëntengroepen.
Uit bovenstaande gegevens valt op te maken dat de aanname voor de vitamine
D-productie in de huid redelijk overeen lijkt te komen met waarden die afgeleid
kunnen worden uit de seizoensinvloed op de 25(OH)D-spiegels in Nederland bij de
groep van bloeddonoren (zie figuur 8).
Blootstellingstijd voor vitamine D-vorming en erytheemvorming (zonverbranding) in relatie tot de zonkracht
Hoe verhoudt zich nu de blootstelling die leidt tot een erytheem tot de blootstelling
die nodig is voor het bereiken van een bepaalde vitamine D-productie? Hoewel
bovengenoemde onzekerheden over de relatie tussen dosis en effect deze
inschatting onzeker maken, kan de werkgroep wel een indicatieve analyse
uitvoeren. Daarbij is zij ervan uitgegaan dat de productie van vitamine D in de huid
evenredig is met de grootte van het blootgestelde huidoppervlak.
Voor een referentiepersoon met huidtype II leidt de blootstelling van ongewende
huid aan een erytheemeffectieve bestralingsdosis van 250 J×m-2 tot een juist
waarneembaar erytheem (zie tabel 2). De tijd met blootstelling aan zonnestraling
(Te) die nodig is voor het oplopen van een juist waarneembaar erytheem, hangt
samen met de zonkracht en kan geschreven worden als:
met:
T• e - bestralingsduur in minuten
SPF - effectieve beschermingsfactor door antizonnebrandcrème•
UVI - zonkracht•
HCF - huidgevoeligheidscorrectiefactor (zie tabel 2); voor een persoon met •
ongewende huid en huidtype II heeft HCF de waarde 1
De blootstellingsduur TD
die nodig is voor een productie van 1000 IE (25 µg) vitamine
D kan op basis van bovenstaande uitgedrukt worden als:
met:
R - de verhouding tussen de vitamine D-gewogen en erytheemgewogen •
bestralingssterkte (op basis van figuur 7) afhankelijk van zonnehoogte en
ozonlaagdikte)
A - de fractie van het totale huidoppervlak dat bestraald wordt•
De verhouding tussen TD
en Te (= 0,12/(R×A)) bepaalt de marge tussen een adequate
vitamine D-productie en het ontstaan van een erytheem. Deze marge is het grootst,
en dus het gunstigst, indien de blootstelling plaatsvindt op een zo groot mogelijk
lichaamsoppervlak. Ook situaties waarbij de R-factor (zie figuur 7) zo groot mogelijk
is, zijn gunstig. Uit figuur 7 kunnen we daarbij afleiden dat de meest gunstige
situatie optreedt indien de blootstelling plaatsvindt bij hoge zonnestand, ofwel bij
Te = 166,6 × [min]SPF×HCF
UVI
TD
= 20 × [min]SPF×HCFUVI×R×A
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
171
hoge zonkracht. Korte tijd in de zon rond het middaguur in de zomer zou in dit geval
gunstiger zijn dan een langere blootstellingsduur in de vroege ochtend of avond.
Indien bekend is hoe snel de eigen huid onder de gegeven omstandigheden een
zonverbranding oploopt, dan kan de benodigde blootstellingstijd voor de vitamine
D-productie van 1000 IE (25 µg) eenvoudig ingeschat worden met:
Opgemerkt moet nog worden dat de productie van 1000 IE per dag geen officiële
aanbeveling is. Het is een illustratieve waarde, die wel in de literatuur wordt
genoemd als aanbevolen vitamine D-productie in de huid die gemiddeld om de dag
moet plaatsvinden16,7,17.
TD
= 0,12 × [min]Te
R×A
Bijlage C
172
Referenties bijlage CSlaper H, Van der Leun JC. Ultraviolette straling op de menselijke huid. Den 1 Haag: Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer;
1985. Rapport Stralenbescherming 85/2.
Toss G, Andersson R, Diffey BL, Fall PA, Larko O, Larsson L. Oral vitamin D and 2 ultraviolet radiation for the prevention of vitamin D deficiency in the elderly.
Acta Med Scand. 1982;212(3):157-61.
Davie MW, Lawson DE, Emberson C, Barnes JL, Roberts GE, Barnes ND. Vitamin 3 D from skin: contribution to vitamin D status compared with oral vitamin D in
normal and anticonvulsant-treated subjects. Clin Sci. 1982;63(5):461-72.
Holick MF, MacLaughlin JA, Doppelt SH. Regulation of cutaneous previtamin D3 4 photosynthesis in man: skin pigment is not an essential regulator. Science.
1981;211(4482):590-3.
Chel VGM, Ooms ME, Popp-Snijders C, Pavel S, Schothorst AA, Meulemans CCE, 5 et al. Ultraviolet Irradiation Corrects Vitamin D Deficiency and Suppresses
Secondary Hyperparathyroidism in the Elderly. J Bone Min Res. 1998;13(8):1238-42.
MacLaughlin JA, Anderson RR, Holick MF. Spectral character of sunlight 6 modulates photosynthesis of previtamin D3 and its photoisomers in human
skin. Science. 1982;216(4549):1001-3.
Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, 7 heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr. 2004;79(3):362-71.
Commission Internationale de l’Éclairage. Action spectrum for the production of 8 previtamin D3 in human skin. Vienna: Commission Internationale de l’éclairage;
2006. Technical Report CIE 174:2006.
Webb AR, Engelsen O. Calculated Ultraviolet Exposure Levels for a Healthy 9 Vitamin D Status. Photochem Photobiol. 2006;82(6):1697-703.
McKenzie RL, Liley JB, Bjorn LO. UV radiation: balancing risks and benefits. 10 Photochem Photobiol. 2009;85(1):88-98, doi:PHP400 [pii]
10.1111/j.1751-1097.2008.00400.x.
Webb AR, Kline L, Holick MF. Influence of season and latitude on the cutaneous 11 synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton
will not promote vitamin D3 synthesis in human skin. J Clin Endocrinol Metabol.
1988;67(2):373-8.
Edvarsen K, Brustad M, Engelsen O, Aksnes L. The solar UV radiation level needed 12 for cutaneous production of vitamin D3 in the face. A study conducted among
subjects living at a high latitude (68ø N). Photochem Photobiol Sci. 2007;6(1):57-62.
Lips P, Graafmans WC, Ooms ME, Bezemer PD, Bouter LM. Vitamin D 13 supplementation and fracture incidence in elderly persons. A randomized,
placebo-controlled clinical trial. Ann Int Med. 1996;124(4):400-6.
Chel V, Wijnhoven HA, Smit JH, Ooms M, Lips P. Efficacy of different doses and 14 time intervals of oral vitamin D supplementation with or without calcium in
elderly nursing home residents. Osteopor Int. 2008;19(5):663-71.
Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and 15 safety. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):842-56.
Webb AR, Engelsen O. Calculated Ultraviolet Exposure Levels for a Healthy 16 Vitamin D Status. Photochem Photobiol. 2006;82(6):1697-703.
Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, Lips P, Meunier PJ, Vieth R. Estimates 17 of optimal vitamin D status. Osteopor Int. 2005;16(7):713-6.
De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D
De werkgroep dankt prof. dr. J.P. van Leeuwen (Erasmus MC, Rotterdam) voor
het beschikbaar stellen van gegevens over de vitamine D-status van bloeddonoren.
Dankwoord
De Signaleringscommissie Kanker (SCK) is in 1997 geïnstalleerd door het bestuur
van KWF Kankerbestrijding met als taak het bestuur van advies te dienen over te
verwachten ontwikkelingen binnen de kankerbestrijding. De SCK heeft
verschillende werkgroepen ingesteld die studie verrichten naar uiteenlopende
deelgebieden binnen de kankerbestrijding. Dit Signaleringsrapport is vervaardigd
door de werkgroep ‘Relatie kanker, zonlicht en vitamine D’. Het rapport geeft
een overzicht van de wetenschappelijke stand van zaken op het gebied van de
relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D. De studie is mede verricht
op verzoek van het Programma Preventie en Patiëntenondersteuning van KWF
Kankerbestrijding, met als doel de voorlichting over de preventie van kanker te laten
aansluiten bij de meest actuele wetenschappelijke inzichten.
KWF KankerbestrijdingPostbus 75508
1070 AM Amsterdam
T (020) 570 05 00
F (020) 675 03 02
E info@kwfkankerbestrijding.nl
www.kwfkankerbestrijding.nl
Rabobank 333.777.999
Koningin Beatrix is beschermvrouwe van het Koningin Wilhelmina Fonds
voor de Nederlandse Kankerbestrijding