De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D

De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D

Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding

KWF Kankerbestrijding is de stuwende kracht achter de kankerbestrijding

in Nederland, met als doel minder kanker, meer genezing en een betere

kwaliteit van leven.

Dat doet zij door:

• donateurs en vrijwilligers te inspireren en te mobiliseren;

• het beste te halen uit de beschikbare middelen;

• wetenschappers in staat te stellen om de ontwikkeling en vertaling

van kennis te versnellen (door wetenschappelijk kankeronderzoek te

financieren);

• te zorgen dat kennis over het ontstaan, de behandeling en de preventie

van kanker en over het leven met kanker zo snel mogelijk ten goede

komt aan zo veel mogelijk mensen;

• derden te stimuleren om kankerbestrijding een zo hoog mogelijke

prioriteit te geven in hun beleid.


Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding

Colofon

Dit rapport is een uitgave van de Signaleringscommissie

Kanker van KWF Kankerbestrijding.

Augustus 2010

© KWF Kankerbestrijding

TekstDe werkgroep ‘Relatie kanker, zonlicht en vitamine D’

van de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding.

Auteur samenvatting voor de leek: Arnoud Kluiters.

OntwerpTelDesign, Den Haag

FotografieKlaas Fopma (samenvatting)

Sabine Joosten/Hollandse Hoogte (hoofdstuk 1)

Helen Cats (hoofdstuk 2 en 4)

Peter Hilz/Hollandse Hoogte (hoofdstuk 3)

Reinier Gerritsen (hoofdstuk 5 en 6)

Opmaak en drukGraphic, Leusden

ISBN978-90-71229-21-3

Bestelnummer KWFH25KWF

3 Inhoudsopgave

Voorwoord 7

Historie en samenstelling werkgroep 9

Samenvatting voor de leek 11

Samenvatting 15

Summary 21

1 Inleiding 27

1.1 Blootstelling aan zonnestraling en huidkanker 27

1.2 Betekenis van vitamine D voor het optreden en het beloop van kanker 28

1.3 Dit rapport 28

1.4 Leeswijzer 29

Referenties hoofdstuk 1 30

2 Biologische mechanismen van vitamine D 33

2.1 Bronnen van vitamine D 33

2.1.1 Productie in de huid 33

2.1.2 Voeding 33

2.2 Vitamine D-stofwisseling 35

2.3 Genomische en niet-genomische effecten van 1,25(OH)2D 36

2.4 Andere functies van 1,25(OH)2D 36

2.5 Vitamine D-voorziening 37

2.5.1 Overdosis vitamine D 37

2.5.2 Vitamine D-gebrek 37

2.5.3 Richtlijn voor een adequate vitamine D-spiegel 37

2.5.4 Risicogroepen voor een te lage vitamine D-voorziening 38

2.5.5 Het bereiken van een adequate hoeveelheid vitamine D 38


3 Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie 43

3.1 Inleiding 43

3.2 UV-straling van de zon: fysische begrippen en biologische weging 43

3.2.1 Indeling van het UV-golflengtegebied 44

3.2.2 Bestralingssterkte en bestralingsdosis 44

3.2.3 UV-spectrum van de zon en effectgewogen bestralingssterkte 45

3.2.4 Actiespectra: weegfactoren voor verschillende effecten 47

3.2.5 Zonkracht 49

3.3 Factoren die de zonkracht beïnvloeden 49

3.4 Zonkracht in Nederland 50

3.5 UV-straling, aantasting ozonlaag en klimaatverandering 52

3.6 Individuele blootstelling aan UV-straling van de zon 52

3.7 Huidgevoeligheid 54

3

Inhoudsopgave

4

3.8 Zonkracht en voor huidkanker en vitamine D-gewogen UV-blootstelling 55

3.9 Vitamine D-productie en UV-straling 57

3.9.1 Invloed van seizoen en locatie 57

3.9.2 De rol van antizonnebrandcrème 59

3.9.3 De rol van huidkleur 59

3.9.4 Vitamine D-aanmaak en zonverbranding 59

3.9.5 Invloed van seizoen en tijdstip van de dag op de vitamine D-productie 61

3.10 Bevindingen hoofdstuk 3 63

3.10.1 Factoren die het stralingsniveau van de zon beïnvloeden 63

3.10.2 Effectgevolgen UV-blootstelling en zonkracht 63

3.10.3 Blootstelling 63

3.10.4 Huidgevoeligheid 64

3.10.5 Aanmaak van vitamine D en zonverbranding 64


4 Gegevens uit epidemiologisch onderzoek 69

4.1 Zoekstrategie zonnestraling, vitamine D en kanker 69

4.2 Kenmerken van de geselecteerde onderzoeksrapportages 70

4.3 Relatie tussen zonnestraling, vitamine D en kanker - Overzicht 72

4.4 Colon- en rectumcarcinoom 82

4.4.1 Epidemiologie en kliniek 82

4.4.2 Relatie met blootstelling aan zonnestraling 82

4.4.3 Relaties met vitamine D 83

4.4.4 Overwegingen en conclusies 88

4.5 Prostaatkanker 89





4.6 Borstkanker 93





4.7 Lymfomen 96





4.8 Longkanker 100





4.9 Ovariumcarcinoom 103





5


4.10 Endometrium-, maag-, pancreas-, oesofagus- en niercarcinoom 104




4.11 Overige tumortypen 105

4.12 Blootstelling-responsrelaties voor blootstelling aan zonnestraling 106

4.13 Invloed van leeftijd 106

4.14 Blootstelling aan zonnestraling en huidkanker: algemeen 107

4.15 Basaalcelcarcinoom 108



4.16 Plaveiselcelcarcinoom 109



4.17 Melanoom 110




5 Experimenteel onderzoek 125

5.1 Biologische effecten van vitamine D in relatie tot kanker 125

5.1.1 Remming van tumorgroei door 1,25(OH)2D 125

5.1.2 Vorming van 1,25(OH)2D buiten de nier, ook in tumorcellen 126

5.1.3 Vitamine D-inname en kankerontwikkeling 127

5.1.4 Belang van vitamine D ten opzichte van calcium 127

5.1.5 Muizen met een defecte vitamine D-receptor 128

5.2 Biologische effecten van UV-straling in relatie tot kanker 129

5.2.1 Huidkanker 129

5.2.2 Het immuunsysteem 130

5.2.3 UV-straling en andere vormen van kanker dan huidkanker 130

5.3 Conclusie 131


6 Synthese en conclusies 141

6.1 Aanleiding tot de vraagstelling 141

6.2 Interpretatie van de wetenschappelijke gegevens 141

6.3 Betrouwbaarheid van metingen 143

6.4 UV-blootstelling en vitamine D-niveaus 144

6.5 Effect van UV-straling en vitamine D op kanker (biologisch mechanisme) 145

6.6 Zonnestraling, vitamine D en kanker bij de mens 146

6.7 Zonnestraling en huidkanker 148

6.8 Hoeveel zonblootstelling? 149

6.9 Risicogroepen 150

6.10 Vergelijking met eerdere rapporten 150

6.11 Conclusies 151

6.12 Aanbevelingen 152


Inhoudsopgave

6

Afkortingen 157

Begrippen 159

Bijlagen 161

A Informatie over de SCK en haar werkgroepen 161

B Het UV-klimaat in Europa en Nederland: variaties en trends 163

C Productie van vitamine D in de huid door UV-straling van de zon 169

Dankwoord


7 Voorwoord

VoorwoordOver de voor- en nadelen van de ultraviolette straling (UV-straling) van de zon wordt

al ruim een eeuw gedebatteerd. In het regenrijke Nederland wordt zonnig weer

door de meesten erg gewaardeerd en de nadelen ervan lijken voornamelijk voor

weten schappers voer voor discussie. Met deze perceptie werd terdege rekening

gehouden door KWF Kankerbestrijding bij het opzetten van de campagne, eind jaren

tachtig, om de gestage groei in huidkanker terug te dringen via een matiging van

het zongedrag. Prof. Jan van der Leun, die als weten schappelijk adviseur optrad,

wees er toen al op dat het volledig mijden van de zon niet alleen irreëel is, maar ook

onwenselijk, onder andere omdat wij voor vitamine D in belangrijke mate

afhankelijk zijn van blootstelling aan de zon. In de brochure Kijk uit voor je huid van

1996 stond dan ook vermeld: ‘Wie regelmatig buiten komt, krijgt daarmee genoeg

UV-B voor de aanmaak van vitamine D’.

In 1980 werd voor het eerst het idee gelanceerd dat zonlicht via vitamine D-vorming

het risico op kanker zou kunnen verlagen, maar het idee was verder wetenschappelijk

ongefundeerd en werd daarom lange tijd genegeerd. Maar door onderzoek in de

jaren daarna werd dit idee stukje bij beetje geloofwaardiger. Met name in de laatste

10 jaar zijn resultaten van epidemiologische en dierexperimentele onderzoeken

gepubli ceerd die een verband tussen vitamine D-niveaus en kanker ondersteunen.

Officiële instanties merkten het bewijs voor een oorzakelijk verband bij de mens aan

als onvoldoende. Voorvechters van vitamine D ageerden echter tegen wat zij een

eenzijdige voorlichting tegen zonbloot stelling vonden, vooral organisaties voor

kankerbestrijding zouden moeten wijzen op de gunstige invloed van zonlicht

en vitamine D.

Deze mening drong ook door tot KWF Kankerbestrijding, wat bij de

Signaleringscommissie Kanker (SCK) aanleiding gaf tot het formeren van een

werkgroep ‘Relatie kanker, zonlicht en vitamine D’. De werkgroep kreeg als taak te

onderzoeken wat de relatie is tussen kanker, zonlicht en vitamine D. Dit mede met

het oog op de optimale voorlichtings boodschap voor een goede gezondheid en een

zo laag mogelijk risico op kanker. Voorjaar 2007 vroeg KWF Kankerbestrijding mij

om deze werkgroep voor te zitten. In het spanningsveld tussen verklaarde voor- en

tegenstanders van UV-blootstelling moest vervolgens een groep van experts

gevonden worden. Zij zouden in goed overleg tot gezamen lijke conclusies kunnen

komen in een evenwichtig rapport. De eerste vergadering vond plaats op 28

november 2007. De benodigde tijd voor het rapport werd destijds geschat op 12

maanden. Ondanks, of liever juist dankzij, de inzet van de leden van de werkgroep

heeft het rapport aanzienlijk meer tijd gevergd, niet in de laatste plaats om de

conclusies zodanig zorgvuldig te formuleren dat alle leden vanuit de diverse

invalshoeken er mee in konden stemmen. De eindredactie van prof. Wim Passchier

was hierbij essentieel en de werkgroep is hem dan ook veel dank verschuldigd.

8

Als voorzitter van deze werkgroep dank ik alle leden voor hun inzet. Zij kunnen

gepast trots zijn op een zeer lezenswaardig rapport, dat gezondheidsbevor deraars,

journalisten, beleidsfunctiona rissen en de geïnteresseerde leek evenwichtig

informeert over de voor- en nadelen van zonbloot stelling in relatie tot kanker, en de

rol van vitamine D daarin. Ik hoop dat dit rapport zal bijdragen tot een goede en

genuanceerde voorlichting over blootstelling aan de zon en een zo laag mogelijk

risico op kanker.

Dr. Frank de Gruijl

Voorzitter van de werkgroep Relatie kanker, zonlicht en

vitamine D van de Signaleringscommissie Kanker (SCK)


9 Historie en samenstelling werkgroep

Historie en samenstelling werkgroepVoor het voorbereiden van dit rapport heeft de Signaleringscommissie Kanker (SCK)

van KWF Kankerbestrijding de werkgroep ‘Relatie kanker, zonlicht en vitamine D’

ingesteld. Voor meer informatie over de SCK en haar werkgroepen: zie Bijlage A.

De werkgroep was als volgt samengesteld:Dr. L. Beex, internist-oncoloog afdeling Medische Oncologie,

UMC St Radboud, Nijmegen

Dr. F.R. de Gruijl biofysicus, voorzitter afdeling Huid- en

geslachtsziekten, LUMC, Leiden

Drs. K. Hommen coördinator preventie, secretaris

KWF Kankerbestrijding, Amsterdam

Prof. dr. E. Kampman epidemioloog, afdeling Humane Voeding,

Wageningen Universiteit en afdeling

Epidemiologie en biostatistiek, UMC St Radboud,

Nijmegen

Dr. F.M. Kloosterboer coördinerend beleidsmedewerker, secretaris

KWF Kankerbestrijding, Amsterdam

Prof. dr. P.T.A.M. Lips endocrinoloog, sectie Endocrinologie, afdeling

Interne Geneeskunde, VU medisch centrum,

Amsterdam

Prof. dr. W.F. Passchier fysisch-chemicus, afdeling Gezondheidsrisico-

analyse en toxicologie, Maastricht University

Dr. H.J. van der Rhee dermatoloog, HagaZiekenhuis, Den Haag

Dr. H. Slaper biofysicus, Laboratorium voor Stralings-

onderzoek, RIVM, Bilthoven

Dr. E. de Vries epidemioloog, Instituut Maatschappelijke

Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam

Prof. dr. R. Willemze dermatoloog, afdeling Huid- en geslachtsziekten,

LUMC, Leiden

De eerste concepten van de hoofdstukken van dit rapport zijn opgesteld door:

Hoofdstuk 1 - De Gruijl en Passchier

Hoofdstuk 2 - Lips

Hoofdstuk 3 - Slaper

Hoofdstuk 4 - Van der Rhee

Hoofdstuk 5 - De Gruijl

Hoofdstuk 6 - De Gruijl en Passchier

Passchier verwerkte de teksten van de zes hoofdstukken en het commentaar

erop tot het voorliggende rapport.

10 De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D

11

Samenvatting voor de leekVeel mensen gaan naar buiten zodra in ons land de zon doorbreekt en het warmer

wordt. Maar niet iedereen beschermt zich afdoende tegen de schadelijke gevolgen

van het zonnebaden. Adviezen om bijvoorbeeld een goede antizonnebrandcrème

te gebruiken schieten er nogal eens bij in, zelfs in warmere landen tijdens een

strandvakantie.

Hoewel de situatie in Nederland gelukkig minder bedreigend is dan in pakweg Italië,

Thailand of Mexico, is het ook hier van belang om niet te lang onbeschermd te

zonnebaden. Met ‘Verstandig zonnen’-campagnes van KWF Kankerbestrijding wordt

geprobeerd de bevolking ertoe te bewegen niet al te veel en langdurig in de zon te

komen. Er worden vuistregels meegegeven: ga niet zonnebaden tussen 12.00 uur

en 15.00 uur, verbrand niet en neem zonbeschermingsmaatregelen bij langdurige

blootstelling.

Een advies om de zon strikt te mijden zou ongeloofwaardig en onrealistisch zijn.

Daarom is gekozen voor het credo ‘zon verstandig’. Het volledig mijden van de zon

heeft bovendien keerzijden. De zon heeft namelijk ook verschillende gunstige

invloeden. Al langer was het belang bekend voor de bothuishouding en spierfunctie,

omdat ultraviolette straling (UV-straling) in belangrijke mate bijdraagt aan het

voorzien in onze vitamine D-behoefte. Daarom volgt KWF Kankerbestrijding het

advies van de Gezondheidsraad dat een dagelijkse blootstelling van hoofd en handen

aan de middagzon gedurende ongeveer 15 minuten voldoende is voor de aanmaak

van vitamine D. Inmiddels hebben laboratoriumexperimenten ook aangetoond dat

vitamine D de deling van bepaalde cellen (in bijvoorbeeld de darmwand) kan

beïnvloeden en de groei van sommige kankercellen kan remmen.

Deze ontwikkelingen hebben tot nieuwe vragen geleid. Wat weten wetenschappers

precies over de relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D? Welke conclusies

zijn hieruit te trekken voor ons zongedrag? Om hierop antwoord te kunnen geven

formeerde de Signaleringscommissie Kanker (SCK) van KWF Kankerbestrijding de

werkgroep ‘Relatie kanker, zonlicht en vitamine D’. Die heeft verschillende, eerder

gepubliceerde onderzoeken (van de periode 1960 tot 2009) tegen het licht gehouden,

zoals klimatologische, epidemiologische en experimentele studies. Ze zijn naast

elkaar gelegd, op zoek naar de vraag welke (nieuwe) verbanden er waren te leggen en

wat mogelijk daarvan de oorzaken waren. Dit rapport is hiervan het resultaat.

Bevindingen

Zeven bevindingen zijn het resultaat. Soms meent de werkgroep dat er ‘voldoende

bewijs’ bestaat voor een oorzakelijk verband. Maar dit betekent niet dat er met

absolute zekerheid over zo’n verband kan worden gesproken. Ook andere,

onbekende factoren kunnen een rol spelen. Daarnaast spreekt de werkgroep soms

van ‘aanwijzingen’: weliswaar ondersteunen de gegevens een oorzakelijk verband,

maar in mindere mate. Bijvoorbeeld vanwege tegenstrijdige resultaten of omdat

andere factoren mogelijk nog een rol spelen. Ten slotte, bij ‘onvoldoende bewijs’ zou

het niet mogelijk zijn verbanden te leggen tussen de resultaten van zonblootstelling

of vitamine D-status en een bepaalde vorm van kanker.

Samenvatting voor de leek

12

De eerste bevinding luidt dat er een verband blijkt te bestaan tussen enerzijds een •

hogere blootstelling aan zonnestraling en anderzijds een lagere kans op het

optreden van darm-, prostaat- en borstkanker en van het non-Hodgkin-lymfoom

én op overlijden aan darm-, prostaat- en borstkanker. Laboratoriumexperimenten

tonen aan dat deze vormen van kanker kunnen worden geremd door een hoge

vitamine D-status. Hierdoor zou je kunnen zeggen dat er een gunstige invloed is

van zonblootstelling, als voornaamste bron van vitamine D. Daarom spreekt de

werkgroep hier van een ‘aanwijzing’.

Als tweede bevinding noemt de werkgroep een waargenomen verlaagd risico op •

darmkanker bij mensen met hoge vitamine D-spiegels in het bloed. Hier bestaat

voldoende bewijs om een oorzakelijk verband te kunnen leggen. Dit in

tegenstelling tot het innemen van vitamine D-suppletie: dan is het bewijs

onvoldoende dat dit de kans op darmkanker verlaagt. Toch zou er van enig effect

sprake kúnnen zijn, omdat de uitgevoerde studies te klein waren of de vitamine

D-doses te laag.

Een derde bevinding is dat mensen in Nederland voor een belangrijk deel van hun •

vitamine D-behoefte aangewezen zijn op blootstelling aan zonnestraling. De UV-

straling ervan is verantwoordelijk voor de vorming van vitamine D. Een

kortdurende blootstelling van een groter huidoppervlak geniet de voorkeur boven

een lange blootstelling van een beperkt huidoppervlak. Dit is namelijk beter voor

een efficiënte vitamine D-productie én het verkleint de kans op zonverbranding.

Vierde bevinding is dat niet nauwkeurig is te zeggen hoevéél vitamine D er wordt •

gevormd bij een bepaalde zonsterkte en blootstelling van een bepaalde

hoeveelheid huid. Dit varieert per persoon, per huidtype en per hoeveelheid

blootgestelde huid. Maar naar schatting is voor de blanke huid ongeveer 15 tot 30

minuten blootstelling voldoende, in de zomer, rond het middaguur. Of deze

blootstelling voldoende is voor een beschermend effect op kanker is niet bekend.

Normaal gebruik van antizonnebrandcrèmes in de zomer blijkt geen wezenlijk

effect te hebben op de vitamine D-status. De vitamine D-spiegels in het bloed

variëren ook in Nederland met de seizoenen. Ze zijn aan het eind van de winter het

laagst, als gevolg van een gebrek aan UV-straling in het zonlicht.

Ten vijfde meent de werkgroep dat bepaalde bevolkingsgroepen extra risico lopen •

op het ontstaan van een vitamine D-tekort, omdat zij te weinig aan de zon

worden blootgesteld. Dit is onder meer het geval bij mensen met een donkere

(gepigmen teerde) huid en bij ouderen. Ook lichaamsbedekkende kleding kan van

invloed zijn, evenals het te weinig of niet buiten komen.

Een zesde bevinding: zonnestraling, met name het UV daarin, is de belangrijkste •

omgevingsrisicofactor voor huidkanker; de werkgroep spreekt hier van

‘voldoende bewijs’.

Laatste bevinding: in het algemeen geldt dat overmatige blootstelling aan de zon •

die tot zonverbranding leidt, alleen maar nadelen heeft voor de gezondheid.

Invloed op vorming kankercellenLanger was al bekend dat blootstelling aan de zon nadelige én gunstige

gezondheidseffecten kan hebben. Daar komen nu aanwijzingen bij voor een

gunstige invloed op het optreden van en de sterfte aan de hierboven al genoemde

vormen van kanker. Geregelde zonblootstelling zou de kans op deze vormen van

kanker kunnen verkleinen. Hoewel dit niet vaststaat, mag worden aangenomen

dat vitamine D hierbij een rol speelt. Het lijkt daarom realistisch - én in


13

overeenstemming met de huidige wetenschappelijke kennis - te adviseren dat het

lichaam adequaat van vitamine D wordt voorzien door onder andere een geregelde,

matige blootstelling aan de zon. Overmatig zonnebaden met verbranding als

gevolg moet worden vermeden, omdat dit kan leiden tot melanomen en

basaalcelcarcinomen; bij geregelde, matige zonblootstelling hoeft van dit risico

geen sprake te zijn.

AanbevelingenOp grond van de 7 genoemde bevindingen doet de werkgroep 3 aanbevelingen. Zij

weegt hierbij het negatieve gevolg (optreden van huidkanker) af tegen het gunstige

gevolg (vorming van vitamine D en mogelijk terugdringen van verschillende

kankervormen).

Allereerst moet zonverbranding worden vermeden en wordt langdurig zonnebaden

afgeraden. Bij een verwachte langdurige blootstelling is het gebruik van

antizonnebrandmiddelen op onbedekte huiddelen sterk aan te bevelen.

Een tweede aanbeveling: geregelde, matige blootstelling aan zonnestraling is

gewenst om in de vitamine D-behoefte te voorzien. Dit draagt bovendien mogelijk

bij aan het terugdringen van diverse vormen van kanker. De gemiddelde, blanke

inwoner van Nederland lijkt in de zomer voldoende vitamine D aan te maken.

Hiertoe volstaat een 15 tot 30 minuten durend verblijf in de zomerzon, tussen

12.00 uur en 15.00 uur als hoofd, handen en onderarmen onbedekt zijn. Is meer

huid blootgesteld, dan volstaat minder tijd.

De derde aanbeveling luidt: aanvullende maatregelen zijn nodig voor mensen met

een donkere huid, mensen met een huid die niet of nauwelijks aan de zon wordt

blootgesteld of voor oudere mensen. Deze groepen doen er verstandig aan de

blootstelling aan de zon te verhogen. Ook zouden zij in de vitamine D-behoefte

kunnen voorzien door gebruik van supplementen volgens de richtlijnen van de

Gezondheidsraad uit 2008.

Samenvatting voor de leek

15

Samenvatting‘Verstandig zonnen’-campagnes van KWF Kankerbestrijding zijn er tot op heden op

gericht de bevolking ertoe te bewegen de blootstelling aan de zon te beperken, om

zo de gestage toename van huidkanker tegen te gaan. Daartoe wordt geadviseerd

om niet tussen 12.00 uur en 15.00 uur te zonnebaden, niet te verbranden en bij

langdurige blootstelling zonbeschermingsmaatregelen te nemen. Hierbij is vanaf

het begin erkend dat het volledig mijden van zonblootstelling onpraktisch en

onwenselijk is. In het bijzonder omdat de huid aangepast moet blijven aan de

ultraviolette (UV-)straling van de zon en omdat de vitamine D-productie in de huid

onder invloed van UV-straling onze belangrijkste bron is om te voorzien in onze

vitamine D-behoefte. Daarom adviseert KWF Kankerbestrijding thans een dagelijkse

blootstelling van hoofd en handen aan de zomerzon gedurende zo’n 15 minuten. Dit

advies is gebaseerd op een aanbeveling van de Gezondheidsraad uit 1994.

Het onderzoek naar de gezondheidseffecten van vitamine D heeft in de afgelopen

20 jaar een stormachtige ontwikkeling doorgemaakt. Uit dat onderzoek blijkt dat

vitamine D naast het al langer bekende belang voor de bothuishouding en

spierfunctie, ook een rol speelt in veel andere processen in ons lichaam.

Laboratoriumexperimenten hebben aangetoond dat vitamine D de deling van cellen

kan beïnvloeden en de groei van kankercellen kan remmen. De toename van de

incidentie van en de sterfte aan diverse vormen van kanker met de geografische

breedtegraad wordt daarom wel toegeschreven aan blootstelling aan UV-straling.

De vraagstellingDeze ontwikkelingen leidden tot de vraag: wat is er wetenschappelijk bekend over

de relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D en welke conclusies voor

zongedrag kunnen op basis hiervan worden getrokken?

De aanpakEen werkgroep van de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding

heeft ter beantwoording van deze vragen publicaties van wetenschappelijk

onderzoek naar de relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D systematisch

verzameld en beoordeeld. Centraal daarbij stonden publicaties over ‘observationeel’

epidemiologisch onderzoek. Bij het interpreteren van deze gegevens heeft de

werkgroep ook andere vormen van onderzoek betrokken om een mogelijke

oorzakelijkheid in de gevonden verbanden te kunnen vaststellen. Te weten:

resultaten van interventieonderzoek waarbij mensen extra vitamine D toegediend

kregen, en resultaten van laboratoriumonderzoek met lichaamscellen, proefdieren

en proefpersonen.

Hieronder vat de werkgroep haar bevindingen samen in termen van ‘voldoende

bewijs’, ‘aanwijzingen’ en ‘onvoldoende bewijs’. ‘Voldoende bewijs’ betekent dat op

grond van consistente epidemiologische en experimentele gegevens een oorzakelijk

verband in de rede ligt, bijvoorbeeld, voor een beschermende invloed van vitamine D

op een bepaalde vorm van kanker. Het betekent echter geen absolute zekerheid over

zo’n verband; andere onbekende factoren zouden een rol kunnen spelen.

Bij ‘aanwijzingen’ ondersteunen de gegevens wel een oorzakelijk verband, maar in

Samenvatting

16

mindere mate, bijvoorbeeld vanwege hun beperkte omvang of vanwege

tegenstrijdigheden. Andere, niet goed bekende factoren zouden een hoofdrol

kunnen spelen. Bij ‘onvoldoende bewijs’ meent de werkgroep dat de resultaten van

het wetenschappelijk onderzoek geen uitspraken over verbanden tussen

zonblootstelling of vitamine D-status en een bepaalde vorm van kanker

mogelijk maken.

Om aanbevelingen voor de bevolking in Nederland te kunnen doen is ook gekeken

naar wat er bekend is over zonblootstelling en over de vitamine D-status van de

Nederlandse bevolking.

BevindingenBij groepen mensen is een verband waargenomen tussen een hogere blootstelling •

aan zonnestraling en zowel een lagere kans op het optreden van darm-, prostaat-

en borstkanker en van het non-Hodgkin-lymfoom als een lagere kans op overlijden

aan darm-, prostaat- en borstkanker. De werkgroep meent dat deze resultaten

tezamen met de bevindingen uit andere onderzoek ‘aanwijzingen’ leveren voor een

oorzakelijk verband. Laboratoriumexperimenten tonen aan dat deze vormen van

kanker worden geremd door een hoge vitamine D-status en maken dus een

gunstige invloed van zonblootstelling, als voornaamste bron van vitamine D,

plausibel.

Bij mensen met hoge vitamine D-spiegels (meer dan 80 nanomol per liter) in het •

bloed (serum) is een verlaagd optreden van darmkanker waargenomen. De

resultaten van laboratoriumproeven die een beschermend effect van vitamine D

op het ontstaan van darmkanker laten zien, maken het risicoverlagend effect van

hoge vitamine D-spiegels voor darmkanker in hoge mate plausibel. De werkgroep

meent dat de resultaten ‘voldoende bewijs’ vormen voor een oorzakelijk verband.

Er is onvoldoende bewijs dat vitamine D-suppletie de kans op het optreden van

darmkanker verlaagt.

Mensen in Nederland zijn voor een belangrijk deel van hun vitamine D-behoefte •

aangewezen op blootstelling aan zonnestraling. De UV-straling van de zon, die

zonverbranding en huidkanker kan veroorzaken, is ook verantwoordelijk voor de

vorming van vitamine D. Blootstelling als de zon hoog aan de hemel staat (tussen

12.00 uur en 15.00 uur) is voor dat laatste het meest effectief. Aangezien er meer

vitamine D gevormd wordt naarmate meer huid wordt blootgesteld, valt een

kortdurende blootstelling van een groter huidoppervlak te prefereren boven een

lange blootstelling van een beperkt huidoppervlak. Met een kortere blootstelling

is de kans op zonverbranding minder.

Hoeveel vitamine D er wordt gevormd bij een bepaalde zonsterkte, en •

blootstelling van een bepaalde hoeveelheid huid, is niet nauwkeurig bekend. Maar

bij een dagelijkse blootstelling van alleen hoofd, handen en onderarmen in de

zomer rond het middaguur (12.00 uur tot 15.00 uur) is voor een blanke persoon

in Nederland naar schatting zo’n 15 tot 30 minuten zon al voldoende voor een

gezonde botstofwisseling. Kortere tijden volstaan als er meer huid wordt

blootgesteld. Of deze blootstelling voldoende is voor een beschermend effect op

kanker is niet bekend. Normaal gebruik van antizonnebrandcrèmes in de zomer

blijkt geen wezenlijk effect te hebben op de vitamine D-status. De vitamine

D-spiegels in het bloed variëren ook in Nederland met de seizoenen en zijn aan het

eind van de winter het laagst. Dit valt toe te schrijven aan onvoldoende UV in de


17

zonnestraling gedurende de winter. Of dit tekort in de winter van invloed is op het

optreden van kanker is onbekend.

Bepaalde bevolkingsgroepen lopen extra risico op het ontstaan van een vitamine •

D-tekort, omdat zij te weinig aan de zon worden blootgesteld. Dit is onder meer

het geval bij mensen met een donkere (gepigmenteerde) huid. De productie van

vitamine D in de huid onder invloed van zonnestraling vermindert namelijk door

de pigmentatie van de huid. Andere risicogroepen zijn mensen die vrijwel volledig

lichaamsbedekkende kleding dragen en mensen die om uiteenlopende redenen

weinig of niet buiten komen. Omdat de productie van vitamine D afneemt met de

leeftijd, is er ook bij ouderen een verhoogd risico op het ontstaan van een vitamine

D-tekort, zeker ook omdat een deel van hen niet vaak meer buitenshuis komt.

Zonnestraling, met name het UV daarin, is de belangrijkste omgevingsrisicofactor •

voor huidkanker; de werkgroep spreekt hier van ‘voldoende bewijs’. Twee

blootstellingspatronen zijn daarbij te onderscheiden: onregelmatige, overmatige

blootstelling - leidend tot zonverbranding - die in verband lijkt te staan met het

ontstaan van huidmelanomen en basaalcelcarcinomen, en geregelde (chronische)

blootstelling, die samenhangt met het ontstaan van zowel plaveiselcel- als

basaalcelcarcinomen.

In het algemeen geldt dat overmatige blootstelling aan de zon die tot •

zonverbranding leidt, alleen maar nadelen heeft voor de gezondheid.

Overwegingen rondom preventie van kanker Blootstelling aan de zon kan dus tegelijk een nadelig en een gunstig effect op de

gezondheid hebben. Huidverbranding en huidkanker zijn reeds geruime tijd

bekende voorbeelden van het eerste en de vorming van vitamine D, belangrijk voor

de botstofwisseling, een voorbeeld van het tweede. Daar komen nu aanwijzingen

bij voor een gunstige invloed op het optreden van en de sterfte aan bepaalde vormen

van kanker. Dat is zeker niet onbelangrijk, daar in Nederland jaarlijks enkele

tienduizenden mensen een nieuwe kwaadaardige darm-, prostaat- of borsttumor of

non-Hodgkin-lymfoom krijgen, van wie ongeveer een derde aan de tumor overlijdt.

Geregelde zonblootstelling zou de kans op deze vormen van kanker kunnen

verkleinen. Hoewel dit niet vaststaat, is het plausibel dat vitamine D hierbij een rol

speelt. Daarom lijkt een benadering waarbij het lichaam mede door geregelde,

matige blootstelling aan de zon adequaat van vitamine D wordt voorzien in

overeenstemming met de huidige wetenschappelijke kennis. Overmatige

blootstelling aan de zon met verbranding als gevolg moet daarbij worden vermeden,

gezien de relatie met het optreden van melanomen en basaalcelcarcinomen. De

werkgroep meent dat regelmatige zonblootstelling die bijdraagt aan een voldoende

vitamine D-voorziening, niet hoeft te leiden tot een betekenisvolle verhoging van

het risico op een plaveiselcelcarcinoom. Zij tekent daarbij aan dat het aantal nieuwe

gevallen van huidkanker per jaar in Nederland weliswaar enkele tienduizenden

bedraagt, maar dat de sterfte niet boven een procent daarvan uitkomt en vooral

voor rekening komt van het kwaadaardige melanoom van huid.

Samenvatting

18

Aanbevelingen Op grond van resultaten van wetenschappelijk onderzoek komt de werkgroep tot de

onderstaande conclusies voor ‘verstandig zonnen’ door de bevolking in Nederland.

Als uitgangspunt heeft zij gekozen voor een volksgezondheidsperspectief waarbij de

nadelige invloed van zonblootstelling (optreden van huidkanker) moet worden

afgewogen tegen de voordelige invloed van zonblootstelling (vorming vitamine D,

mogelijk terugdringen van diverse vormen van kanker).

Zonverbranding moet vermeden worden. Het is schadelijk voor de huid en hangt •

samen met een verhoogd risico op huidmelanomen. Verder is een overmatige

blootstelling aan de zon geassocieerd met een grotere kans op alle vormen van

huidkanker. Langdurig zonnebaden moet daarom worden afgeraden. Bij een

verwachte langdurige blootstelling van de normaal beklede huid - bijvoorbeeld bij

buitensporten of andere recreatieve of beroepsmatige activiteiten in de open

lucht - is het gebruik van antizonnebrandmiddelen sterk aan te bevelen.

Geregelde, matige blootstelling aan zonnestraling is gewenst om te voorzien in de •

vitamine D-behoefte en vanwege de mogelijke bijdrage van zonnestraling aan het

terugdringen van diverse vormen van kanker. Zoals hierboven aangegeven, zijn op

basis van de huidige wetenschappelijke stand van zaken precieze richtlijnen niet

te geven over wat wenselijk is in verband met het kankerrisico. Wel acht de

werkgroep het plausibel dat het mede door zonblootstelling in stand houden van

een adequate vitamine D-status voor de botstofwisseling ook gezondheidswinst

oplevert bij het voorkomen van andere vormen van kanker dan huidkanker. De

zomerse vitamine D-spiegels lijken volgens de huidige inzichten bij de

meerderheid van de blanke mensen in Nederland adequaat. In de zomer kan men

in Nederland eenvoudig in de vitamine D-behoefte voorzien door bijvoorbeeld een

wandeling in de zon - blootshoofds en met onbedekte handen en onderarmen -

tussen 12.00 uur en 15.00 uur gedurende 15 tot 30 minuten.

Voor mensen met een donkere huid, mensen waarvan de huid niet of nauwelijks •

aan de zon wordt blootgesteld en oudere mensen zijn aanvullende maatregelen

nodig. Deze groepen zouden er verstandig aan doen om de blootstelling aan de

zon te verhogen. Ook zouden zij in de vitamine D-behoefte kunnen voorzien door

gebruik van supplementen volgens de richtlijnen van de Gezondheidsraad uit

2008.

Conclusies van dit rapport (samengevat)Straling van de zon draagt bij aan de vorming van vitamine D in de huid. Daardoor •

blijft de botstofwisseling op peil.

De resultaten van wetenschappelijk onderzoek onder groepen mensen en •

onderzoek in het laboratorium geven indicaties dat het optreden van en de sterfte

aan diverse vormen van kanker anders dan huidkanker door zonblootstelling

wordt tegengegaan.

Vermoedelijk speelt de vorming van vitamine D daarbij een rol. Voor diverse •

vormen van kanker is gevonden dat hoge niveaus van vitamine D in het lichaam

gepaard gaan met een lager risico op kanker.

De aanwijzingen zijn het sterkst voor darm-, prostaat- en borstkanker en het •

non-Hodgkin-lymfoom.

De werkgroep beveelt daarom aan om de zomerzon niet volledig te mijden. •

Geregelde blootstelling van hoofd, armen en onderarmen door mensen in

Nederland met een blanke huid aan de zon gedurende 15 tot 30 minuten rond het


19

middaguur (12.00 uur - 15.00 uur) is een goede zaak, in elk geval voor het op peil

houden van de botstofwisseling en mogelijk ook voor het tegengaan van diverse

vormen van kanker.

Uitgebreid en langdurig zonnebaden is onverstandig vanwege het risico op •

huidkanker.

Mensen met een donkere huid, mensen die vrijwel volledig lichaamsbedekkende •

kleding dragen en mensen die heel weinig buiten komen kunnen niet in voldoende

mate in hun vitamine D-behoefte voorzien door blootstelling aan de zon. Veel

oudere mensen vallen in de groep van mensen die niet vaak buiten komen.

Samenvatting

21

SummaryThe ‘Sun Smart’ campaigns launched by the Dutch Cancer Society aim to curb the

steady rise in cases of skin cancer by urging people to moderate their exposure to

the sun. People are advised to stay out of the sun between 12.00 and 15.00, to avoid

sunburn, and to use solar protection if they are exposed to the sun for longer

periods. It was acknowledged from the start, however, that avoiding the sun

completely is both impractical and undesirable, both because the skin needs to

remain accustomed to ultraviolet (UV) radiation from the sun and because vitamin

D production in the skin occurs as a result of exposure to UV radiation. Vitamin D

production in the skin due to UV radiation is our most important source of vitamin

D. The Dutch Cancer Society therefore currently advises daily exposure of the head

and hands to the summer sun for about 15 minutes. This advice is based on a

recommendation by the Dutch Health Council from 1994.

An increasing amount of research on the health effects of vitamin D has been

conducted over the past twenty years. In addition to its well-known importance to

bone metabolism and muscle function, vitamin D has been found to play a role in

many other bodily processes. Laboratory experiments have shown that vitamin D

can regulate cell proliferation and impair growth of cancer cells. Increases in

incidence of and mortality from various types of cancer with increasing latitude are

therefore attributed by some researchers to a decrease in ambient UV.

The ensuing questionsThese developments lead us to the question of what is known scientifically about

the relationship between cancer, solar radiation and vitamin D? And what

conclusions can be drawn regarding the most desirable sun exposure behaviour?

The approachA working group convened by the Signalling Committee Cancer of the Dutch Cancer

Society was asked to address these questions. To this end, the working group

undertook a systemic examination of scientific papers on the subject of the

relationship between cancer, solar radiation and vitamin D. Papers on

‘observational’ epidemiologic research were particularly important. But when

interpreting the data, the working group also considered relevant additional

research to ascertain possible causality in the epidemiologic relationships that were

found. More specifically, the working group included results of intervention studies

in which people were given vitamin D supplements, and results of laboratory

experiments on human cells, animals and volunteers.

The working group categorizes its findings in terms of ‘sufficient evidence’,

‘indications’ and ‘insufficient evidence’ below. ‘Sufficient evidence’ applies if there is

consistent epidemiological and experimental data to substantiate a causal

relationship – between vitamin D levels and the risk of a certain type of cancer, for

example. There is, however, no absolute certainty about the causality and other

unknown factors may play a role. In the category of ‘indications’, there is some data

to support causality, but to a lesser extent – because the data is limited or

contradictory, for example. Other, less familiar factors may play a major role here. In

cases of ‘insufficient evidence’, the scientific data does not allow any conclusion to

Summary

22

be drawn on the relationship between solar exposure or vitamin D status and a

certain type of cancer.

In order to be able to make recommendations for the population of the Netherlands,

the working group also looked specifically at what is known about exposure to the

sun and vitamin D statuses in the Dutch population.

FindingsA higher level of exposure to the sun has been found to be related to a reduced •

chance of contracting cancer of the colon, prostate, and breast and non-Hodgkin

lymphoma, as well as to a reduced mortality in cases of cancer of the colon,

prostate and breast. The working group concludes that these results, in

combination with other relevant scientific data, constitute an ‘indication’ of a

causal relationship. Laboratory experiments have shown that these types of cancer

are impaired by high vitamin D levels and it is thus plausible that sun exposure, as

the main source of vitamin D, has a beneficial effect.

Among people with high serum levels of vitamin D (over 80 nanomols per litre), •

fewer cases of colon cancer were observed. Laboratory experiments have shown

that vitamin D has a protective effect against the development of colon cancer, so

it is highly plausible that high levels of vitamin D reduce the risk of colon cancer.

The working group believes that these results constitute ‘sufficient evidence’ of a

causal relationship. There is, however, ‘insufficient evidence’ that vitamin D

supplements reduce the risk of colon cancer.

People in the Netherlands depend to a large extent on sunlight for their vitamin D. •

The UV radiation in sunlight that causes sunburn and skin cancer is also necessary

for the formation of vitamin D in our skin. Exposure is the most effective when the

sun is high in the sky (at solar noon). The more skin is exposed, the more vitamin D

is formed, so exposing a large area of skin is preferable to exposing a small area of

skin for a longer period: brief exposure lowers the chance of sunburn.

How much vitamin D is formed under various conditions of sun exposure is not •

well understood, but it is estimated that in the Netherlands exposing the hands,

forearms and face for 15 – 30 minutes per day between 12:00 and 15:00 in summer

is sufficient for a fair- skinned person to maintain good bone health. Exposure may

be shorter if more skin is exposed. It is not known whether such exposure is

adequate to offer protection against cancer. Normal use of sunscreens in summer

appears to have no appreciable effect on vitamin D status. The levels of vitamin D

in the blood vary by season in the Netherlands. The lowest levels occur at the end

of the winter, which is attributable to a lack of solar UV radiation during the

winter. Whether this winter-time deficit has an effect on cancer risk is not known.

Certain groups of people run an increased risk of vitamin D deficiency because of •

too little exposure to the sun. This is the case with people with dark (pigmented)

skin, for instance. The production of vitamin D in the skin by sunlight is lowered by

the pigmentation in the skin. Other high-risk groups are people who wear

clothing that covers their entire body, and people who for various reasons spend

little or no time outdoors. Because vitamin D production decreases with age, the

elderly run an increased risk of vitamin D deficiency, certainly those who remain

indoors most of the time.

Sunlight, and UV radiation specifically, is the most important environmental risk •

factor for skin cancer. Here, the task group found that there is ‘sufficient evidence’


23

of causality. Two patterns of exposure are to be distinguished: intermittent

overexposure – resulting in sunburns – which appear to be related to the

development of skin melanoma and basal cell carcinomas, and regular (chronic)

exposure which is related to the development of both squamous and basal cell

carcinomas.

In general, excessive exposure to the sun that causes sunburn is deleterious and in •

no way beneficial to health.

Cancer-prevention considerationsExposure to the sun thus has both adverse and beneficial health effects. Sunburn and

skin cancer are well-known examples of the former and the production of vitamin D

is an example of the latter. In addition to its importance to bone health, there are

indications that vitamin D also has a beneficial effect on the occurrence and

mortality rates of certain types of cancer, in particular colon, prostate and breast

cancer and non-Hodgkin lymphoma. This is potentially very significant because tens

of thousands of people contract these cancers each year in the Netherlands, and

about one third of these cases are fatal. Regular exposure to the sun may reduce the

chance of contracting these types of cancer. Though not entirely certain, it is

plausible that vitamin D plays a role in this. The importance of supplying the body

with adequate vitamin D, partly through regular moderate exposure to the sun,

would concur with current scientific knowledge. Excessive exposure to the sun

resulting in sunburn should be avoided because of the risk of melanoma and basal

cell carcinoma. The working group asserts that regular exposure to the sun

contributes to an adequate supply of vitamin D and does not necessarily result in an

appreciable increase in the risk of squamous cell carcinomas. In this regard, the

working group notes that although there are tens of thousands of new cases of skin

cancer in the Netherlands annually, the mortality rate is less than one percent which

is mainly due to melanomas.

RecommendationsOn the basis of the results of scientific research, the working group has arrived at

the conclusions set out below concerning adequate levels of exposure to the sun

(‘Sun Smart’) for people in the Netherlands. As a starting point, the working group

has chosen a public health perspective in which the adverse effects of sun exposure

(the occurrence of skin cancer) should be weighed against the favourable effects (the

production of vitamin D, possibly reducing various types of cancer).

Sunburn should be avoided. It is damaging to the skin and closely related to an •

increased risk of skin melanomas. Furthermore, excessive exposure to the sun is

associated with an increased risk of skin cancer in general. Sunbathing for long

periods of time should therefore be advised against. The use of sunscreen is

strongly recommended for the prolonged exposure of skin which is usually covered

– for example, when engaging in outdoor sports or other recreational or

professional activities outdoors.

Regular, moderate exposure to solar radiation is necessary for an adequate supply •

of vitamin D, and possibly for the reduction of various types of cancer. It is difficult

to give more precise guidelines on what is advisable with regard to the risk of

cancer on the basis of current scientific knowledge. The working group does,

however, consider it plausible that maintaining a vitamin D status that is

adequate for bone health, partly by exposure to the sun, also provides health

Summary

24

benefits by preventing other forms of cancer than skin cancer. Vitamin D levels

during the summer appear to be adequate for the majority of white people in the

Netherlands, according to current perceptions. In the summer, it is easy for people

in the Netherlands to maintain adequate levels of vitamin D, for example by

walking in the sunshine bareheaded and with hands and forearms exposed

between 12.00 and 15.00 for 15 – 30 minutes.

For people with dark skin, people whose skin is rarely or never exposed to sunlight, •

and for elderly people, additional measures are necessary. It would be advisable for

these people to increase their exposure to the sun, and they could also use vitamin

D supplements following the guidelines of the Dutch Health Council from 2008.

The conclusions of this report (summary)Solar radiation contributes to the formation of vitamin D in the skin. This •

maintains bone health.

The results of scientific research among groups of people and laboratory research •

give indications that the risk of contracting and dying from various types of cancer

other than skin cancer is reduced by solar radiation.

It is probable that the production of vitamin D plays a role in this risk reduction. •

For various types of cancer it was found that high levels of vitamin D in the body

are associated with a lower risk of cancer.

The indications are strongest for colon, prostate and breast cancer and non-•

Hodgkin lymphoma.

The working group does not therefore recommend avoiding the sun completely •

during the summer. Regular exposure to the sun of the head, hands and forearms

for 15 to 30 minutes during the early afternoon (between 12.00 and 15.00) is

advisable for people in the Netherlands with a fair skin in order to maintain bone

metabolism and possibly also to help prevent various types of cancer.

Sunbathing extensively and for long periods is unwise because of the risk of skin •

cancer.

People with dark skin, people who wear clothes that cover most parts of their •

body, and people who do not go outside very often cannot produce sufficient

vitamin D through exposure to the sun. Many elderly people are among those who

do not often go outdoors.


25 Summary

27

1 InleidingEen witte huid was tot ver in de negentiende eeuw een teken van status en rijkdom.

Dat gold vooral voor de modebewuste adel en gegoede burgerij in het Westen.

Alleen het werkvolk buiten had een bruine huid1-4. Die afkeer van een gebruinde huid

is in de loop van de twintigste eeuw drastisch omgeslagen. Tegenwoordig staat een

bruine huid symbool voor een welvarend en gezond leven (een ‘gezond kleurtje’) en

beschouwen veel mensen ‘zonnen’ als een aangename vorm van ontspanning. Met

die kentering is de blootstelling aan zonnestraling sterk toegenomen.

1.1 Blootstelling aan zonnestraling en huidkanker

In de eerste helft van de twintigste eeuw werd duidelijk dat er een directe relatie

bestaat tussen de ultraviolette (UV-)straling van de zon en het ontstaan van

huidkanker2-4. Op basis van wetenschappelijke gegevens wordt nu algemeen

aangenomen dat blootstelling aan zonnestraling een van de belangrijkste

oorzakelijke factoren is bij het ontstaan van huidkanker.

Voorlichting over zongedragSinds de jaren zestig van de twintigste eeuw zijn voorlichtingscampagnes gevoerd

om mensen te bewegen hun zongedrag te matigen. De campagnes vonden hun

oorsprong in Australië en de Verenigde Staten, waar huidkanker zeer veel voorkomt

onder het blanke deel van de bevolking. Ze ontmoedigden elke vorm van blootstelling

aan de zon, in het bijzonder zonnebaden. In navolging hiervan kwam ook in

West-Europa de voorlichting op gang. In Nederland is KWF Kankerbestrijding actief

op dit gebied. De eerste zoncampagne van KWF Kankerbestrijding dateert van eind

jaren tachtig.

De campagnes van KWF Kankerbestrijding beogen de gestage toename van

huidkanker in Nederland5 tegen te gaan. Flyers bij onder meer reisbureaus,

zonnestudio’s en artsen en berichten in de media attenderen het publiek op het

risico van overdadige blootstelling aan de zon. Vooral zonnebaden tussen 12.00 uur

en 15.00 uur wordt ontraden. Ook wordt erop gewezen dat verbranden uiterst slecht

is. Bij langdurige blootstelling dient men zonbeschermingsmaatregelen te nemen6.

Vitamine D-behoefteBelangrijk uitgangspunt bij het bepalen van de centrale campagneboodschap was

voor KWF Kankerbestrijding steeds dat veel Nederlanders zonnestraling aangenaam

vinden. Een advies om de zon strikt te mijden zou ongeloofwaardig en onrealistisch

zijn; vandaar de keuze voor het credo ‘zon verstandig’. Het volledig mijden van

zonblootstelling heeft bovendien keerzijden. De huid moet bij voorkeur immers

aangepast blijven aan de UV-straling van de zon. Verder draagt UV-straling van de

zon in belangrijke mate bij aan het voorzien in onze vitamine D-behoefte. Vitamine

D speelt een essentiële rol bij de botstofwisseling. In haar huidige aanbeveling voor

de zonblootstelling die nodig is om in de vitamine D-behoefte te voorzien, volgt

KWF Kankerbestrijding het advies van de Gezondheidsraad uit 1994. Dat merkte een

dagelijkse blootstelling van hoofd en handen aan de middagzon gedurende

ongeveer 15 minuten aan als voldoende7.

Inleiding

28

1.2 Betekenis van vitamine D voor het optreden en het beloop van kanker

In de Verenigde Staten werd meer dan 60 jaar geleden voor het eerst een relatie

tussen zonexpositie en verminderde kankermortaliteit beschreven8. In 1980

formuleerden de gebroeders Garland de hypothese dat vitamine D een

beschermende factor zou kunnen zijn bij het ontstaan van colonkanker9,10.

Vervolgens werden steeds meer resultaten gepubliceerd van observationeel

onderzoek naar de relatie tussen een aantal vormen van kanker van de inwendige

organen en zonlicht en vitamine D.

In de laatste decennia heeft het onderzoek naar de biologische effecten van vitamine

D een grote vlucht genomen. Daaruit blijkt dat, naast het belang voor de

bothuishouding, vitamine D ook een rol speelt in vele andere processen in ons

lichaam. De vitamine D-productie in de huid onder invloed van UV-straling van de

zon wordt daarbij gezien als een mogelijk mechanisme voor een preventief effect

van zonblootstelling op het optreden van andere vormen van kanker dan

huidkanker11.

1.3 Dit rapport

In dit rapport bespreekt een werkgroep van de Signaleringscommissie Kanker

van KWF Kankerbestrijding de huidige inzichten over de relatie tussen kanker,

zonnestraling en vitamine D. Vervolgens heeft de werkgroep bekeken welke

gevolgtrekkingen voor zongedrag hieruit kunnen worden afgeleid.

Oorzakelijk verband of associatieDe hoofdvraag waarvoor de werkgroep zich zag gesteld, luidt: wat is er

wetenschappelijk bekend over de relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine

D, en welke conclusies voor zongedrag kunnen op basis hiervan worden getrokken?

Het probleem hierbij is dat de waarnemingen bij de mens zich voornamelijk

beperken tot het al dan niet bestaan van associaties tussen blootstelling aan de zon,

dan wel de inname of status van vitamine D en het optreden van of de sterfte aan

kanker. Zo het al zo is dat in verscheidene onderzoeken een consistent verband

gevonden wordt, dan blijft nog de vraag of zonnestraling of vitamine D de oorzaak

is, dan wel dat de associatie zijn oorsprong vindt in een achterliggende, verborgen

andere oorzaak. De kwaliteit van deze studies loopt sterk uiteen.

Een interventiestudie waarin op gecontroleerde wijze een groep wordt blootgesteld

aan een bepaalde mate van zonlicht terwijl een andere groep niet aan zonlicht

wordt blootgesteld, zou het ultieme bewijs leveren of er al dan niet een oorzakelijk

verband bestaat met de tumoren die vervolgens ontstaan. Maar dit type onderzoek

is in het geval van blootstelling aan zonlicht praktisch onuitvoerbaar.

De werkgroep kan het antwoord op de aan haar gestelde vragen dan ook alleen

formuleren in termen van plausibiliteit. Zij doet dat in het slothoofdstuk, waarbij ze

zich baseert op de uitkomsten van epidemiologisch onderzoek. Maar ze betrekt in

haar overwegingen ook de uitkomsten van laboratoriumonderzoek met cellen,

weefsels en proefdieren, experimenteel onderzoek met vrijwilligers en gegevens

over zonblootstelling.


29

Een mogelijke rol van andere bronnen van UV-straling dan de zonZonnestraling, en in het bijzonder de UV-component daarin, speelt een rol bij de

productie van vitamine D, het ontstaan van huidkanker en mogelijk bij het

tegengaan van andere vormen van kanker. Hierboven werd daaraan al gerefereerd

en in de komende hoofdstukken wordt deze rol verder besproken. Blootstelling aan

UV-straling kan niet alleen door zonblootstelling worden verkregen, maar ook via

het gebruik van kunstmatige bronnen. Al van oudsher is daar sprake van geweest

om het ‘zontekort’ tegen te gaan en ook als therapie bij infectieziekten, zelfs zonder

dat de effectiviteit van zo’n therapie was vastgesteld1-4. De vraag laat zich dan ook

stellen in hoeverre bijvoorbeeld het gebruik van zonnelampen en zonnebanken

mogelijk de gezondheid kan bevorderen, dan wel benadelen12,13.

De werkgroep heeft zich niet over deze vraag gebogen en gaat dus niet in op de

betekenis en de voor- en nadelen van het gebruik van zonnelampen en

zonnebanken[a]. De reden is dat dit nadere studie van een diversiteit aan gegevens

en overwegingen had betekend. De bedoelde additionele informatie heeft, behalve

op onderzoek naar gevolgen van blootstelling aan kunstmatige UV-bronnen, ook

betrekking op de aard en intensiteit van de uitgezonden straling. Die kan zeer

uiteenlopen, wat weer van invloed is op de aanbevelingen en eventueel de

restricties voor het gebruik van die bronnen14,17,18. De werkgroep meent wel dat

aan deze kwestie in vervolg op het voorliggende rapport aandacht zou moeten

worden besteed.

1.4 Leeswijzer

Tegen deze achtergrond bespreekt de werkgroep in hoofdstuk 2 eerst de productie

van vitamine D in de huid en de fysiologische rol van deze verbinding met

hormonale kenmerken. Vervolgens komt in hoofdstuk 3 de blootstelling aan

UV-straling van de zon aan bod en de productie van vitamine D in relatie tot

zonblootstelling. Met deze kennis gewapend analyseert de werkgroep in hoofdstuk

4 de epidemiologische gegevens over de blootstelling aan zonnestraling en het

optreden van en de sterfte aan diverse vormen van kanker. Ook wordt ingegaan op

het onderzoek waarin de verbanden tussen de inname van vitamine D of de vitamine

D-status en de kankerincidentie of -sterfte werden bestudeerd. Het daaropvolgende

hoofdstuk 5 laat het laboratoriumonderzoek naar de invloed van UV-straling en

vitamine D op processen die bij het ontstaan en het beloop van kanker van belang

kunnen zijn, de revue passeren. In hoofdstuk 6, ten slotte, trekt de werkgroep haar

conclusie en formuleert ze aanbevelingen die houvast kunnen bieden bij

voorlichtingscampagnes van KWF Kankerbestrijding.

[a] In 1986 heeft de Gezondheidsraad geadviseerd over het gebruik van zonnebanken en andere vormen van

bruiningsapparatuur14. Naar aanleiding van aanduiding van dit gebruik als ‘bewezen kankerverwekkend voor

de mens’ door de International Agency for Research on Cancer (IARC)15 heeft de Gezondheidsraad zijn eerdere

aanbeveling herbevestigd16. De Raad concludeert: ’Mede op grond van praktische overwegingen was en is de

opvatting van de Gezondheidsraad: zon verstandig en met mate. Een onderscheid hierbij tussen zonnebaden

en het gebruik van zonnebanken is vooralsnog niet gerechtvaardigd.’ En ook: ’Bepaalde typen zonnelampen

kunnen ook bijdragen aan de vitamine D-productie. Maar de Gezondheidsraad adviseert om dit alleen in

overleg met een arts te doen.’

Inleiding

33

2 Biologische mechanismen van vitamine D

In dit hoofdstuk bespreekt de werkgroep de vitamine D-stofwisseling. Zij gaat in op

de rol van vitamine D bij de bothuishouding en spierfunctie en op andere effecten

van vitamine D voor zover die relevant zijn in relatie tot kanker.

2.1 Bronnen van vitamine D

Vitamine D kan worden verkregen via productie in de huid onder invloed van

UV-straling van de zon en via voeding.

2.1.1 Productie in de huidVitamine D3[a] of cholecalciferol wordt in de huid gevormd onder invloed van de

UV-straling van de zon1-6. Deze endogene synthese van vitamine D omvat een aantal

niet-enzymatische reacties (zie figuur 1). Hiervan is de eerste fotochemisch, wat

zeggen wil dat deze onder invloed van de straling verloopt. De huid bevat de

verbinding 7-dehydrocholesterol (7-DHC), waaruit cholesterol wordt gevormd onder

invloed van het enzym 7-dehydrocholesterol-delta-7-reductase. Maar 7-DHC wordt

ook provitamine D3 genoemd, omdat het in de huid UV-straling absorbeert en dan

kan overgaan in previtamine D3. Dit is een snelle reactie die in een fractie van een

seconde verloopt. Onder invloed van warmte ontstaat uit de laatstgenoemde

verbinding vitamine D3, een reactie die ook in de omgekeerde richting kan verlopen.

Deze zogenoemde isomerisatiereactie heeft een halfwaardetijd van ongeveer

2,5 uur. Bij voortgaande blootstelling aan UV-straling wint een concurrerende

reactie aan belang: de omzetting van previtamine D in de inactieve metabolieten

lumisterol en tachysterol. Dit vormt een natuurlijke rem op de hoeveelheid vitamine

D die in de huid gevormd kan worden. Het in de huid gevormde vitamine D komt in

de bloedbaan terecht en wordt gebonden aan vitamine D-bindend eiwit.

Vorming van vitamine D3 in de huid onder invloed van UV-straling van de zon wordt

in Nederland vooral bereikt in de zomermaanden, van april tot en met september.

In de winter verdwijnt door de lage stand van de zon en de lange passage van de

zonnestraling door de dampkring de meeste UV-straling uit het

zonnestralingsspectrum. In hoofdstuk 3 gaat de werkgroep nader in op de relatie

tussen UV-stralingsniveaus, blootstelling aan UV-straling van de zon en de

productie van vitamine D in de huid.

2.1.2 VoedingVoeding is een andere bron van vitamine D. Diverse voedingsmiddelen bevatten van

nature vitamine D3, in het bijzonder vette vis zoals haring, makreel, sardines en

zalm6,7. Vlees, volle melkproducten (waaronder kaas en roomboter) en eieren leveren

ook vitamine D3, maar aanzienlijk minder. Daarnaast zijn er met vitamine D3

[a] In het vervolg van dit rapport zal vrijwel steeds over ‘vitamine D’ worden gesproken. Alleen indien het nodig

is om expliciet onderscheid te maken tussen vitamine D3 of cholecalciferol en vitamine D2 of ergocalciferol

worden de toevoegingen ‘2’ of ‘3’ gebruikt.

Biologische mechanismen van vitamine D

34

Figuur 1: Omzetting van 7-dehydrocholesterol (provitamine D3) in vitamine D3 in de huid en vervolgens in de

actieve metaboliet 1,25-dihydroxyvitamine-D3 (1,25(OH)2D) gevormd in de nieren.

De ‘zonnetjes’ geven aan welke reacties in de huid onder invloed van UV-straling verlopen.

cholesterol

OH OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH OH

OH

OHOH

24 25

7,8-dehydrocholesterol

previtamine-D3

vitamine-D35,6-transvitamine D3suprasterol l en ll

lumisteroltachysterol

in de huid

in het bloed

in de lever

in de nieren

25-hydroxyvitamine-D3

24,25-dihydroxyvitamine-D3

1,25-dihydroxyvitamine-D3

uitscheiding

1

465

2 3


35

verrijkte voedingsmiddelen, zoals margarine, halvarine en bak- en braadproducten.

De waarden lopen sterk uiteen. Zo bevat één haring 600 tot 800 IE (15 tot 20 µg)

vitamine D3 en margarine per gram 3 IE (0,075 µg).

Volgens de Gezondheidsraad komt in Nederland een vitamine D-tekort bij

verscheidene groepen personen voor (zie paragraaf 2.5)7. Kennelijk kan het

gebruikelijke voedingspakket (naast de vorming in de huid) niet voor iedereen in de

vitamine D-behoefte voorzien. Het gebruik van vitamine D-supplementen is een

mogelijkheid om tekorten aan te vullen.

Vitamine D2 of ergocalciferol ontstaat door bestraling van planten of plantaardige

voedingsmiddelen met UV-straling. Er is een klein verschil in de zijketen tussen

vitamine D2 en vitamine D3. Mogelijk is ook de werkzaamheid van beide

verbindingen niet geheel gelijk8.

2.2 Vitamine D-stofwisseling

Zowel vitamine D3 als vitamine D2 worden in de lever gehydroxyleerd tot

25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) en vervolgens in de nier tot

1,25-dihydroxyvitamine-D (1,25(OH)2D); zie figuur 1. De meeste vitamine D in het

lichaam is voorradig in de vorm van 25(OH)D, maar deze metaboliet is niet actief5,9,10.

De actieve metaboliet 1,25(OH)2D is verantwoordelijk voor vrijwel alle werkingen van

vitamine D. De verbinding stimuleert de absorptie van calcium uit de darm en zorgt

er voor dat voldoende calcium aanwezig is voor de mineralisatie van bot, het

‘klassieke’ effect van vitamine D.

De vorming van 1,25(OH)2D wordt gestimuleerd door het parathyroïdhormoon (PTH)

en geremd door een stijgende calcium- en fosfaatspiegel. Wanneer voldoende

1,25(OH)2D voorradig is, wordt 24,25-dihydroxyvitamine-D (24,25(OH)

2D) gevormd in

de nier. Deze metaboliet wordt vervolgens verder afgebroken. Het fysiologische

effect van 24,25(OH)2D bij de mens staat niet vast.

Het niveau van 1,25(OH)2D wordt dus nauwkeurig gereguleerd via het beschreven

hormonale mechanisme en is min of meer constant. Dit in tegenstelling tot het

niveau van 25(OH)D dat niet hormonaal gereguleerd wordt, en sterk kan variëren.

Dit is afhankelijk van de vitamine D-inname en de synthese van vitamine D

in de huid.

De vitamine D-metabolieten zijn in de bloedsomloop gebonden aan vitamine

D-bindend eiwit dat een hoge affiniteit heeft voor 25(OH)D, 24,25(OH)2D en

1,25(OH)2D. De actieve metaboliet 1,25(OH)

2D bindt in een cel aan de vitamine

D-receptor (VDR), een celkernreceptor. Dit complex vormt een heterodimeer met de

retinoïdreceptor en bindt vervolgens in het genoom aan een vitamin D responsive

element, bijvoorbeeld het osteocalcinegen of het gen voor calciumbindend eiwit

of het 24-hydroxylasegen. Er zijn zeer veel genen die op vitamine D reageren.

Via transcriptie en translatie worden vervolgens eiwitten gevormd, zoals het

calciumbindend eiwit of osteocalcine. Het ‘klassieke’ effect van vitamine D op de

calciumabsorptie komt tot stand in het darmepitheel waar 1,25(OH)2D bindt aan de

VDR en het calciumbindend eiwit wordt gevormd, wat het actief transport door de

cel heen regelt. Het van vitamine D afhankelijke calciumtransport door de darm

heeft een maximum. Daarnaast is er ook een passief transport door paracellulaire

diffusie. Dit paracellulaire transport is niet gebonden aan een maximum, maar

hangt af van de calciumgradiënt en dus de calciuminname. 1,25(OH)2D heeft ook


36

effect op het botweefsel en de nier en stimuleert daar het calciumtransport vanuit

die organen naar het bloed.

2.3 Genomische en niet-genomische effecten van 1,25(OH)2D

Het effect van vitamine D op de botvorming komt tot stand via de VDR en het

genoom. De werking via binding aan DNA, transcriptie en translatie neemt vele

uren tot een dag in beslag. Daarnaast zijn er snelle effecten die niet via de

kernreceptor en het DNA verlopen, maar mogelijk via een membraanreceptor en

second messengers - zoals bekend van eiwithormonen, MAP kinase of cyclisch

adenosinemonofosfaat (cAMP) - die calciumkanalen kunnen beïnvloeden11. Andere

snelle effecten van 1,25(OH)2D via een second messenger zijn de effecten op de β-cellen

in de pancreas en op glad spierweefsel in de vaatwand. Nog een voorbeeld is het

snelle transport van calcium door een membraan (transcalthachia).

De actieve vitamine D-metaboliet, 1,25(OH)2D, heeft pleiotrope[b] effecten. Deze

worden onder meer duidelijk zichtbaar bij genetische defecten, zoals afwezigheid

van het 1α-hydroxylasegen-D of afwezigheid van de VDR12,13. Deze inborn errors of

metabolism zijn gereproduceerd met knock-out-modellen in muizen14. Hieruit blijkt dat

1,25(OH)2D ook verantwoordelijk is voor voldoende lengtegroei van bot en voor

haargroei. Muizen zonder een actieve VDR zijn kaal en hebben een verminderde

lengtegroei, evenals patiënten met dit defect13,14. Verder stimuleert 1,25(OH)2D zowel

de cellen die bot afbreken (osteoclasten) als die bot opbouwen (osteoblasten), het

vermindert de productie van collageen-type 1, het beïnvloedt de spierfunctie, het

stimuleert celdifferentiatie, het stimuleert het immuunsysteem en het beïnvloedt

insulinesecretie15,16.

2.4 Andere functies van 1,25(OH)2D

1,25(OH)2D stimuleert verscheidene botgerelateerde genen, maar heeft ook invloed

op geheel andere genen. Het onderdrukt de vorming van ontstekingsmarkers zoals

interleukine-2 en interleukine-12 en remt de groei van cellen17. De laatste jaren is

duidelijk geworden dat 1,25(OH)2D, behalve onder invloed van PTH in de niercellen,

ook buiten de nieren kan worden gevormd. Dit is van belang voor paracriene

effecten, met name celdifferentiatie en functie15. De verbinding speelt ook een rol bij

de pathogenese van auto-immuunziekten zoals diabetes mellitus type 1 en multiple

sclerose18. 1,25(OH)2D zou kunnen beschermen tegen diabetes mellitus type 115.

Verder stimuleert 1,25(OH)2D celdifferentiatie en remt het celproliferatie en zou het

zo een rol kunnen spelen bij het voorkómen van kanker (zie hoofdstuk 5).

[b] Pleiotropie betekent dat één gen betrokken kan zijn bij meerdere eigenschappen en karakteristieken.

Een pleiotroop effect beschrijft een meestal onverwachte wijziging van meerdere karakteristieken.


37

2.5 Vitamine D-voorziening

2.5.1 Overdosis vitamine DBij een overdosis vitamine D ontstaat een te hoog calciumgehalte van het bloed

(serumcalciumgehalte meer dan 2,60 mmol×L-1) en zijn de nieren niet meer in staat

het teveel aan calcium uit te scheiden. Symptomen van een overdosis vitamine D

zijn anorexie, zwakte, vermoeidheid, desoriëntatie, overgeven, constipatie en bij

ernstige overdoses neurologische verschijnselen en hartritmestoornissen.

Uiteindelijk kan overmatige calciumafzetting in de zachte weefsels optreden, in het

bijzonder rondom de nieren (nefrocalcinose) en de urinewegen, vaatwanden,

spieren en pezen19.

2.5.2 Vitamine D-gebrekBij licht tot matig vitamine D-gebrek kan de calciumspiegel wat dalen en stijgt de

spiegel van PTH9. Hierdoor neemt de botombouw toe en wordt calcium aan het bot

onttrokken, waardoor bot verloren gaat, vooral corticaal bot. Dit proces draagt bij

aan het ontstaan van osteoporose. Bij een ernstig en langdurig vitamine D-gebrek is

de mineralisatie van het nieuw gevormde bot, het osteoid, verminderd en vertraagd.

Er ontstaat een accumulatie van osteoid die leidt tot osteomalacie. Dit is de

volwassen vorm van rachitis of Engelse ziekte. Bij kinderen met rachitis is daarnaast

de mineralisatie van hypertrofisch kraakbeen onvoldoende, waardoor er een

verdikking ontstaat van de epifysaire kraakbeenschijf en het bot ter plaatse dik en

pijnlijk wordt20. Er is een omgekeerd verband tussen het serumgehalte van 25(OH)D

en van PTH. Dat wil zeggen dat vitamine D-gebrek leidt tot hogere botafbraak ten

gevolge van secundaire hyperparathyreoïdie.

Vitamine D-gebrek komt vooral voor bij premature kinderen en bij kinderen met een

te laag geboortegewicht, bij mensen met een van nature donkere huidkleur en bij

patiënten met malabsorptie. Ook veel ouderen vertonen een vitamine D-gebrek,

omdat de vitamine D-productie minder efficiënt is in de oudere huid en zij vaak

minder buiten komen. Onder deze groepen zijn de consumptie van vette vis, het

slikken van vitamine D-supplementen en het percentage aan de zon blootgestelde

huid bepalende factoren voor de vitamine D-status21.

Gebleken is dat UV-bestraling van 1000 cm2 van de rug 2 tot 3 maal per week met een

bestralingsdosis van 0,5 MED het serumgehalte van 25(OH)D sterk doet stijgen van

ongeveer 20 naar ongeveer 60 nmol×L-1 22. Zwangere vrouwen zouden mogelijk nog

een extra risico op vitamine D-tekort lopen23.

2.5.3 Richtlijn voor een adequate vitamine D-spiegel De vitamine D-status wordt vastgesteld aan de hand van 25(OH)D-spiegel in het

bloed (serum). Rachitis en osteomalacie komen vooral voor bij een ernstig vitamine

D-gebrek waarbij de 25(OH)D-spiegel lager is dan 12,5 nmol×L-1 (5 ng×mL-1). Bij een

matig vitamine D-gebrek - dat wil zeggen bij een serumgehalte van 25(OH)D kleiner

dan 25 nmol×L-1 - is de spiegel van parathyroidhormoon relatief verhoogd (secundaire

hyperparathyreoidie). Dit leidt tot botverlies en uiteindelijk tot osteoporose en een

verhoogd risico op fracturen. De laatste tijd is gebleken dat ook bij spiegels tussen

25 en 50 nmol×L-1 het serumgehalte van PTH licht tot matig verhoogd is24. Resultaten

van de Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA) laten zien dat het risico om te vallen

verhoogd was bij een serumgehalte van 25(OH)D kleiner dan 25 nmol×L-1 25. Het risico

op botbreuken was verhoogd bij een gehalte kleiner dan 30 nmol×L-1 26. Ook is er in de


38

LASA-studie een relatie gevonden tussen het serumgehalte van 25(OH)D en de

lichamelijke conditie (physical performance). Na het meerekenen van de leeftijd en

andere vertekende factoren, bleek zo’n samenhang aantoonbaar tot 25(OH)

D-spiegels van 50 nmol×L-1 27. Voor een adequate fysieke conditie zou dus het

serumgehalte van 25(OH)D hoger moeten zijn dan 50 nmol×L-1. In de Amerikaanse

literatuur wordt de 25(OH)D-spiegel vooral gerelateerd aan de botdichtheid in

epidemiologisch onderzoek zoals de NHANES-III[c]. Met een toenemende 25(OH)

D-spiegel tot een waarde van 90 nmol×L-1 verbeterde de botdichtheid28. Ook in het

LASA-onderzoek verbeterde de botdichtheid in de heup met een toenemende 25(OH)

D-spiegel tot waarden van de 25(OH)D-spiegel van 50-60 nmol×L-1 29.

Bij een stijgende 25(OH)D-spiegel daalt het serumgehalte van PTH, waarbij een

plateau wordt bereikt bij serumgehaltes van 25(OH)D groter dan 75 nmol×L-1 en zelfs

hoger dan 100 nmol×L-1 30. De vraag is echter of dit een goede maatstaf voor adequate

vitamine D-spiegels is, omdat het onduidelijk is of volledige onderdrukking van PTH

in serum wel gunstig voor het skelet is.

In 2008 concludeerde de Gezondheidsraad dat bij vrouwen vanaf 50 jaar en mannen

vanaf 70 jaar de 25(OH)D-spiegel in het serum ten minste 50 nmol×L-1 moet

bedragen. Bij zijn aanbeveling betrok de raad niet de (mogelijke) relatie tussen de

25(OH)D-spiegel en het risico op inwendige vormen van kanker, auto-

immuunziekten, tuberculose, diabetes type 2 en hart- en vaatziekten, omdat hij de

aanwijzingen hiervoor niet sterk genoeg achtte7. Bij jongere volwassenen waren er

te weinig argumenten om een hogere minimumwaarde dan 30 nmol×L-1 aan te

bevelen. Op grond hiervan kan men in het algemeen een 25(OH)D-spiegel van 50

nmol×L-1 of meer als adequaat beschouwen.

2.5.4 Risicogroepen voor een te lage vitamine D-voorzieningZoals zojuist is aangegeven komt vitamine D-gebrek vooral voor bij premature

kinderen en kinderen met een te laag geboortegewicht, bij patiënten met

malabsorptie en bij ouderen9. Ook mensen met een donkere (gepigmenteerde) huid

hebben een verhoogd risico op het ontstaan van een vitamine D-tekort31. De

productie van vitamine D in de huid onder invloed van zonnestraling vermindert

namelijk door de pigmentatie van de huid. Mensen met een donkerder huid hebben

daardoor meer zonblootstelling nodig om een bepaalde hoeveelheid vitamine D te

vormen dan mensen met een lichte huid. Ook mensen die zich te weinig aan

zonlicht blootstellen, hebben een minder goede vitamine D-status. Hieronder vallen

onder meer mensen die volledig lichaamsbedekkende kleding dragen en bewoners

van verzorgings- en verpleeghuizen (zie hoofdstuk 3).

2.5.5 Het bereiken van een adequate hoeveelheid vitamine DDe hoeveelheid vitamine D in de huid is bij de meeste volwassenen voor 75% of meer

afkomstig van UV-straling van de zon tussen april en september in Nederland. Naar

mate er minder blootstelling aan zonnestraling is en de huid donkerder is, is men

voor het vitamine D-niveau meer afhankelijk van voeding en supplementen. Vooral

oudere mensen die relatief weinig buiten komen, zijn afhankelijk van externe

bronnen van vitamine D en voor het bereiken van de aanbevolen 25(OH)D-spiegel

van 50 nmol×L-1 is in hun geval suppletie onvermijdelijk. Het verband tussen de

inname van vitamine D en de 25(OH)D-spiegel is niet lineair32. Dat wil zeggen dat bij

[c] NHANES-National Health and Nutrition Examination Survey.


39

toename van de ingenomen hoeveelheid de spiegel veel minder stijgt dan zou

worden verwacht op basis van die inname en de halfwaardetijd. Bij vitamine

D-toediening van 400 IE (10 µg) per dag was de gemiddelde 25(OH)D-spiegel in het

serum na 3 maanden gestegen tot circa 55 nmol×L-1 en na 1 jaar tot iets meer dan

60 nmol×L-1. Bij toediening van 800 IE (20 µg) per dag waren de overeenkomstige

waarden respectievelijk 70 nmol×L-1 en 75 nmol×L-1. Deze resultaten werden alleen

bereikt bij een zeer trouwe inname. In een ander onderzoek onder

verpleeghuisbewoners werd 600 IE (15 µg) per dag toegediend en was na 4 maanden

bij 90% van de deelnemers de serum 25(OH)D-spiegel hoger dan 50 nmol×L-1 33.

Hierbij werd de vitamine D dagelijks door de verpleging gegeven, met een zeer hoge

compliance tot gevolg. Op grond hiervan kan men zeggen dat bij het volledig

ontbreken van blootstelling aan zonnestraling een inname van 800 IE (20 µg)

vitamine D per dag zal leiden tot een 25(OH)D-spiegel in het serum van 50 nmol×L-1

of hoger.

In het zojuist genoemde advies van de Gezondheidsraad uit 2008 staan aanbeve-

lingen voor de extra inname van vitamine D door kwetsbare groepen (zie box 1).

Deze onderstaande aanbevelingen zijn gericht op het bereiken van een vitamine

D-spiegel die adequaat is voor een gezonde botstofwisseling.

Box 1: Aanbeveling van de Gezondheidsraad voor extra inname van vitamine D door kwetsbare personen7

Een deel van de bevolking heeft zo veel extra vitamine D nodig, dat dit niet volledig kan

worden gerealiseerd door het gebruik van een gezonde voeding volgens de Richtlijnen

Gezonde Voedselkeuze. De commissie van de Gezondheidsraad is verder van mening dat

de huidige aanbevolen niveaus voor de extra inname van vitamine D uit supplementen

of verrijkte voedingsmiddelen voor een deel te laag zijn. Zij vindt het wenselijk dat:

dagelijks 10 microgram vitamine D extra wordt gebruikt door:

kinderen tot 4 jaar (behalve als zij dagelijks meer dan een halve liter zuigelingenvoeding •

of opvolgmelk gebruiken)

personen van 4 tot 50 (vrouwen) of 70 (mannen) jaar die een donkere huidkleur hebben •

of onvoldoende buitenkomen

vrouwen tot 50 jaar die een sluier dragen•

vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven•

personen vanaf 50 (vrouwen) of 70 (mannen) jaar die een lichte huidkleur hebben en •

voldoende buitenkomen

dagelijks 20 microgram vitamine D extra wordt gebruikt door:

personen die osteoporose hebben of in een verzorgings- of verpleeghuis wonen•

personen vanaf 50 (vrouwen) of 70 (mannen) jaar die een donkere huidkleur hebben •

of onvoldoende buitenkomen

vrouwen vanaf 50 jaar die een sluier dragen•

Hierbij is verondersteld dat de inname van calcium op het niveau van de voedingsnorm ligt.


43

3 Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie

In dit hoofdstuk bespreekt de werkgroep de blootstelling aan UV-straling van de

zon, in het bijzonder die van mensen in Nederland. Ze gaat in op het verband

tussen blootstelling aan zonnestraling en de vorming van vitamine D in de huid.

Ook vergelijkt ze de zonblootstelling voor een adequate vitamine D-voorziening

met de hoeveelheid die zonverbranding veroorzaakt.

3.1 Inleiding

Zonnestraling staat aan de basis van alle leven op aarde. Zij bevat naast het

zichtbare gedeelte, het zonlicht, ook infrarode of warmtestraling en UV-straling.

Blootstelling van huid of oog aan UV-straling kan leiden tot gezondheidseffecten,

zowel op korte als op langere termijn. Kortetermijneffecten als zonverbranding en

bruining treden doorgaans op vanaf enkele uren tot dagen na de bestraling. Ook de

aanmaak van vitamine D door UV-bestraling van de huid is een kortetermijneffect

(zie hoofdstuk 2). Langetermijneffecten, zoals het ontstaan van huidkanker

(zie hoofdstuk 4), huidveroudering en staar, zijn het gevolg van blootstelling over

langere perioden: jaren tot vele tientallen jaren. De mogelijke gunstige invloed van

zonblootstelling op het ontstaan en de ontwikkeling van tumoren is onderwerp van

dit rapport.

De mate waarin de huid wordt blootgesteld aan UV-straling en de mate waarin dat

leidt tot effecten is afhankelijk van een groot aantal variabelen. Daarbij spelen de

zonnehoogte, atmosferische omstandigheden, omgevingsfactoren en gedrag een

rol. De eventuele gevolgen van blootstelling aan UV-straling hangen bovendien af

van de gevoeligheid van de huid, waarbij huiddikte, huidkleur en genetische aanleg

een rol spelen. Ook eerdere blootstelling aan zonnestraling is van invloed, omdat die

kan leiden tot gewenning of kort na voorafgaande bestraling tot extra gevoeligheid.

In dit hoofdstuk komen eerst de fysische kenmerken van het UV-stralingsspectrum

van de zon aan bod en de wijze waarop die vertaald kunnen worden in de voor

de gezondheid relevante UV-blootstelling. Het gaat om grootheden als

bestralings sterkte, bestralingsdosis en zonkracht. Diverse factoren die de intensiteit

van de zonnestraling beïnvloeden passeren de revue, evenals het UV-klimaat in

Nederland. De UV-blootstelling van de huid hangt overigens niet alleen af van de

intensiteit van de zon, maar ook van het gedrag van de blootgestelde en van de

omgeving waarin de blootstelling plaatsvindt. Tot slot is er aandacht voor de relatie

tussen de gevoelig heid van de huid, de mate van blootstelling, het optreden van

roodheid en de inschatting van de aanmaak van vitamine D in de huid.

Blootstelling aan UV-straling van de zon en vitamine D-productie

44

Gebied Golflengten (nm)

UV-C 100 - 280

UV-B 280 - 315

UV-A 315 - 400

3.2 UV-straling van de zon: fysische begrippen en biologische weging

3.2.1 Indeling van het UV-golflengtegebiedUV-straling maakt net als licht deel uit van het zonnespectrum, maar is met het

menselijk oog niet waarneembaar. Het zonlicht is opgebouwd uit verschillende

kleuren, die corresponderen met verschillende golflengten van het licht. Ook de

UV-straling is samengesteld uit verschillende golflengten, het UV-spectrum. Zoals

de naamgeving ‘ultraviolet’ aangeeft, sluit het UV-spectrum aan bij de violette

golflengten, de kortste golflengten in het zichtbare stralingsgebied. De bovengrens

voor de golflengte in het UV-spectrum is 400 nm[a]. Voor de ondergrens van het

UV-gebied wordt doorgaans 100 nm gehanteerd. In de zonnestraling op

grondniveau komt vrijwel geen straling voor met golflengten kleiner dan 290 nm.

In de fotobiologie wordt het UV-spectrum meestal onderverdeeld in 3

golflengtegebieden, met als aanduidingen UV-A, UV-B en UV-C; zie tabel 11,2.

Tabel 1: Indeling van het UV-stralingsspectrum.

De grenzen tussen de 3 gebieden zijn enigszins arbitrair. Globaal geldt dat voor het

bereiken van eenzelfde effect veel minder stralingsenergie in het UV-C of UV-B nodig

is dan in het UV-A: UV-A is minder effectief dan UV-B of UV-C. Bij blootstelling aan

zonnestraling speelt UV-C in de praktijk geen rol, omdat het geheel door de

atmosfeer wordt weggevangen.

3.2.2 Bestralingssterkte en bestralingsdosisNaast de golflengte is ook de intensiteit van de straling van belang om te bepalen

hoe snel een effect kan optreden. Voor het optreden van biologische effecten is

doorgaans de hoeveelheid straling van belang die op een blootgesteld

(huid)oppervlak terechtkomt. Die wordt bepaald door de blootstellingsduur en

de bestralingssterkte of irradiantie. De bestralingssterkte is de hoeveelheid

stralingsenergie die per seconde een eenheidsoppervlak treft (eenheid: W×m-2 [watt

per m2]). Omdat de spectrale samenstelling van UV-straling bepalend is voor het

effect van de blootstelling, is het doorgaans nodig om de spectrale

bestralingssterkte te kennen: de stralingsenergie binnen een klein golflengtegebied

die per seconde een oppervlak treft (W×m-2×nm-1). De bestralingssterkte en de

spectrale bestralingssterkte zijn afhankelijk van de oriëntatie van het

eenheidsoppervlak: een naar de zon gericht oppervlak zal immers meer straling

ontvangen dan een van de zon afgekeerd oppervlak. Tenzij anders vermeld zal in dit

hoofdstuk voor de zonne-intensiteit op leefniveau de (spectrale) bestralingssterkte

[a] nm – nanometer (1 miljoenste millimeter).


45

op een horizontaal vlak gehanteerd worden. Voor de bestralingssterkte buiten de

atmosfeer is de oriëntatie loodrecht op de richting naar de zon. De (spectrale)

bestralingssterkte geïntegreerd over de blootstellingsperiode geeft de (spectrale)

bestralingsdosis (eenheid: J×m 2 [joule per m2] voor de spectrale bestralingsdosis

J×m-2×nm-1).

De fysische grootheden bestralingssterkte en bestralingsdosis zijn niet zonder meer

bepalend voor het optreden van biologische effecten. Daarvoor is het nodig om een

golflengte-afhankelijke weging uit te voeren van de spectrale bestralingsdosis op

basis van de biologische effectiviteit van de verschillende golflengten. De volgende

paragraaf gaat in op zo’n weging van het zonnespectrum.

3.2.3 UV-spectrum van de zon en effectgewogen bestralingssterkteIn figuur 2 is een voorbeeld van het UV-spectrum van de zon gegeven: de spectrale

bestralingssterkte op grondniveau bij een hoogstaande zon in Nederland. In het

UV-zonnespectrum op grondniveau bevindt zich aanzienlijk meer UV-A dan UV-B.

Toch bepaalt voor veel biologische effecten het UV-B-gedeelte van het spectrum de

effectiviteit van de zonnestraling: doorgaans is de UV-straling met golflengten in

het UV-B tot 100 of 1000 maal effectiever dan in het UV-A. Om hiermee rekening te

houden kan men de spectrale bestralingssterkte vermenigvuldigen met een van de

golflengte afhankelijke biologische weegfactor. In de fotobiologie wordt zo’n

weegfactor als functie van de golflengte actiespectrum genoemd. Elk effect heeft in

Figuur 2: Zonnespectrum in het UV-stralingsgebied: buitenaards en op grondniveau; actiespectrum voor

huid kankervorming (SCUP-h)3 en het met dit actiespectrum gewogen UV-stralingsspectrum op grondniveau.

Bron: RIVM.

Buitenaards

Grondniveau

SCUP-h actiespectrum

Effectief gewogen UV

300 320 340 360 380 400

100

10-1

10-2

10-3

10-4

Golflengte (nm)

Sp

ectr

ale

bes

tra

lin

gss

terk

te (

W×

m-2

× n

m-1)


46

principe een eigen actiespectrum; de diverse spectra lijken echter sterk op elkaar.

Figuur 2 geeft ook het berekende actiespectrum voor huidkanker3. Het is afgeleid uit

proefdieronderzoek4 en vervolgens vertaald naar de mens door rekening te houden

met verschillen in huiddikte; het wordt aangeduid als SCUP-h[b].

Het gebruik van actiespectra om een effectgewogen bestralingssterkte of

bestralingsdosis te bepalen veronderstelt dat:

de blootstellingeffectrelaties voor de verschillende golflengten een •

overeen komstige vorm bezitten;

de effecten van bestraling met verschillende golflengten bepaald worden •

door een optelling van de effectgewogen doses bij de verschillende

golflengten (additiviteit).

Hoewel voor veel effecten niet, of niet geheel, aan deze beide voorwaarden wordt

voldaan, is het concept goed bruikbaar gebleken om inzicht te krijgen in de gevolgen

van blootstelling en wordt het veelvuldig toegepast.

Figuur 2 illustreert het verschil tussen een wel en niet gewogen bestralingssterkte.

Het blauw gearceerde gebied in de figuur is de gemeten spectrale bestralingssterkte

op grondniveau per golflengte vermenigvuldigd met de waarde van het ook in de

figuur weergegeven huidkankeractiespectrum bij die golflengte. Het resulterende

‘effectiviteitspectrum’ kan worden opgeteld tot een spectraal voor huidkanker

gewogen totale bestralingssterkte (huidkankereffectieve bestralingssterkte).

Duidelijk is te zien in de figuur dat de piek van het effectiviteitspectrum in het UV-B

ligt. Aan de huidkankereffectieve bestralingssterkte dragen golflengten boven 325

nm bij een hoge (zomerse) zonnestand slechts 8 tot 10% bij. Voor andere effecten,

zoals erytheem of de productie van vitamine D, is op overeenkomstige wijze een

effectieve bestralingssterkte te berekenen.

Het zonnespectrum op grondniveau wordt vooral in het UV-B-gebied sterk

beïnvloed door de atmosfeer. In figuur 2 uit zich dat in de verschillen tussen het

buitenaardse spectrum en het spectrum op grondniveau. De steile flank in het UV-B

in het op grondniveau gemeten spectrum wordt vooral veroorzaakt door absorptie

van straling door de atmosferische ozonlaag. Omdat bij een hoge zonnestand de

weg van de straling door de atmosfeer korter is en de stralingsbundel over een

kleiner oppervlak wordt verdeeld dan bij een lage zonnestand, is de spectrale

bestralingssterkte groter bij hoge zonnestand. Daardoor is de intensiteit van de

zonnestraling bij lage zonnestand veel kleiner dan bij hoge zonnestand. In figuur 3

staan spectra die gemeten zijn op een onbewolkte zomerdag in Bilthoven, waar het

RIVM is gevestigd. Duidelijk is te zien dat er sprake is van grote dynamiek in het

zonnespectrum als gevolg van de dagelijkse gang van de zon. Dit geldt het sterkst in

het UV-B, omdat daar de invloed van de atmosfeer het grootst is door de sterke

absorptie door ozon. Ook de seizoensvariatie is groot als gevolg van de verschillen in

de hoogte van de zonnestand[c].

[b] SCUP-h: Skin Cancer Utrecht Philadelphia transferred to human skin.

[c] Voor nadere gegevens zie: http://www.rivm.nl/uv.


47

3.2.4 Actiespectra: weegfactoren voor verschillende effectenIn figuur 4 zijn de actiespectra weergegeven:

voor de vorming van vitamine D in de huid• 5,6

voor huidkankerinductie• 3

voor de roodheid van de huid door UV-blootstelling (erytheem, ook wel •

zonverbranding genoemd)7,8

Voor al deze actiespectra geldt dat ze de hoogste waarde (grootste effectiviteit)

hebben bij golflengten in het UV-B, rond 300 nm. De effectiviteit neemt sterk af bij

straling in het UV-A-gebied: bij golflengten groter dan 320 nm is de effectiviteit 100

tot 10.000 maal kleiner dan rond 300 nm. In box 2 geeft de werkgroep een nadere

toelichting op de grondslag van het actiespectrum van vitamine D.

Figuur 3: Zonnespectra gemeten op verschillende tijdstippen op 14 juli 2003 in Bilthoven.

Bron: RIVM (http://www.rivm.nl/uv)

300 320 340 360 380 400

Golflengte (nm)

Bilthoven

14 juli 2003

Lat.: 52.12o Long.: 5.200

Sp

ectr

ale

bes

tra

lin

gss

terk

te (

W×

m-2

× n

m-1)

1

0.1

0.01

1E-3

1E-4

1E-5

1E-6


48

Box 2: Actiespectrum voor vitamine D-productie in de huid

Als actiespectrum voor vitamine D-vorming in de huid is de omzetting van pro- naar

previtamine D het internationaal gehanteerde uitgangspunt (zie figuur 4 en hoofdstuk 2). Dit

actiespectrum is ontleend aan onderzoek in het golflengtegebied van 260 tot 315 nm6 en is

door de Commission International de l’Éclairage5 geëxtrapoleerd tot 330 nm. Het hanteren van één

actiespectrum voor de nettoproductie van previtamine D3 is een vereenvoudiging van het

complex van fotochemische reacties die zijn beschreven in hoofdstuk 2. Het geldt alleen in

goede benadering bij geringe hoeveelheden previtamine D3 met verwaarloosbare

bijproductie van lumisterol en tachisterol.

Er bestaat onzekerheid over de precieze vorm van het actiespectrum en de extrapolatie in het

golflengtegebied boven 315 nm. Toch acht de werkgroep het aannemelijk dat, sterker nog dan

bij het erytheem, de UV-B-golflengten bepalend zijn voor de vorming van previtamine D3.

Door UV-blootstelling gevormde previtamine D3 zal bij voortgaande bestraling ook in de

inactieve metabolieten lumisterol en tachysterol worden omgezet. Naarmate er meer UV-A

aanwezig is in het stralingsspectrum zal meer en meer previtamine D omgezet worden in

lumisterol. Er resteert dan naar verhouding minder previtamine D3.

Metingen in de huid van proefpersonen laten zien dat er in Edmonton, Canada (52˚ NB), op

met Nederland overeenkomende geografische breedte, per uur niet meer dan 5 tot 6%

provitamine D in previtamine D3 wordt omgezet in de zomerse middagzon9, tot een

maximum van 11% in 3 uur10. Dit illustreert dat de vorming van vitamine D3 het meest effectief

verloopt in de eerste periode van de blootstelling.

Figuur 4: Actiespectra voor vitamine D-productie in de huid, huidkankervorming en roodheid (erytheem,

zonverbranding) van de huid.

Het actiespectrum van erytheemvorming is afkomstig van McKinlay en Diffey8 en als zodanig overgenomen door de

Commission International de l’Éclairage5. Dit erytheemactiespectrum wordt gebruikt bij de bepaling van de zonkracht.

Het actiespectrum voor vitamine D-productie is eveneens vastgelegd door de Commission International de l’Éclairage en

gebaseerd op metingen van Maclaughlin, Anderson en Holick6. Het huidkankeractiespectrum SCUP-h is van De Gruijl

en Van der Leun3.

280 290 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400

Golflengte (nm)

Rel

ati

eve

effe

ctiv

itei

t

1

0.1

0.01

0.001

0.0001

0.00001

Vitamine D

Huidkanker SCUP-h

Erytheem CIE


50

zonkracht. Bij een gesloten wolkendek met een optisch dikke bewolking neemt de

zonkracht tot enkele procenten van de onbewolkte waarde af (en in uitzonderlijke

gevallen nog minder). Gemiddeld vermindert de bewolking in Nederland de

zonkracht met ongeveer 35%12. Bewolking kan soms kortstondig voor hogere

zonkrachtwaarden zorgen dan in een onbewolkte situatie: in het bijzonder als

de zon tussen de wolken doorschijnt en reflecties optreden aan de zijkanten

van wolken.

Het bewolkingseffect wordt primair veroorzaakt door verstrooiing van de

zonnestraling, waardoor een belangrijk deel wordt gereflecteerd naar hoger

gelegen luchtlagen. Het effect hangt niet sterk af van de golflengte, maar als de

zon achter een wolk schuilgaat, wordt (zichtbaar) licht doorgaans sterker verzwakt

dan UV-straling12.

Aerosolen

Ook stofdeeltjes in de atmosfeer (aerosolen) beïnvloeden de zonkracht. Het effect is

enigszins te vergelijken met dat van de bewolking, maar zal zich vooral doen gelden

in onbewolkte condities. In Nederland, evenals in grote delen van Europa, bevinden

zich vrij veel aerosolen in de atmosfeer; die zorgen naar schatting voor een reductie

van de zonkracht met circa 15 tot 20%. De hoeveelheid aerosol in de lucht kan van

dag tot dag variëren afhankelijk van de windrichting en stabiliteit van de atmosfeer.

De meeste aerosolen bevinden zich in het onderste deel van de atmosfeer.

In afgelegen gebieden met weinig industrie en in hooggelegen gebieden is de

aerosolconcentratie doorgaans lager.

Overige factoren die zonkracht beïnvloeden

Andere factoren die de zonkracht beïnvloeden, zijn de hoogte van een locatie en de

reflectie door de bodem. In Nederland zijn die echter van minder belang. In het

hooggebergte leidt een toename van de hoogte met 1000 meter tot een toename

van het UV-stralingsniveau met 6 tot 13%. Voor een deel komt dit voor rekening van

de lagere aerosolconcentraties.

Sterk reflecterende grondoppervlakken, zoals (versgevallen) sneeuw, leiden tot

verhoogde UV-stralingsniveaus, omdat 60 tot 80% van de opvallende straling wordt

gereflecteerd. In de periode dat in Nederland sneeuw valt, is de zonkracht echter zo

laag dat het verhoogde stralingsniveau niet van belang is voor de effecten van

UV-blootstelling. In wintersportgebieden daarentegen kan de blootstelling aan UV-

straling vooral aan het einde van de winter en het begin van de lente (maart en april)

flink hoger worden door reflectie door (verse) sneeuw.

Asfalt, grasland of begroeiing kennen in het UV-B een betrekkelijk lage reflectie en

dragen niet veel bij aan de zonkracht13.

3.4 Zonkracht in Nederland

Figuur 5 geeft bij wijze van voorbeeld het dagverloop van de zonkracht op twee

achtereenvolgende dagen in mei 2007 in Bilthoven. Als er geen bewolking is, heeft

de curve een karakteristieke klokvorm met in Nederland in de zomer maxima tussen

6 en 8 (curve van 23 mei). Op 22 mei was het een bewolkte dag; dan kan de zonkracht

buitengewoon grillig veranderen in de loop van de dag. Bewolking zorgt voor grote

variatie in de zonkracht binnen een dag en van dag tot dag.


51

Figuur 5: Verloop van de zonkracht in Nederland (Bilthoven) op 2 achtereenvolgende dagen in mei 2007.

Op 22 mei 2007 was het grotendeels zwaarbewolkt en bedroeg de maximale zonkracht minder dan de helft van de maximale

waarde op de vrijwel wolkeloze 23e mei 2007. Afgeleid uit RIVM-metingen, Bilthoven (http://www.rivm.nl/zonkracht).

Figuur 6: Verloop van de maximale dagelijkse zonkrachtwaarde over het jaar in Bilthoven.

Gegeven zijn de 5- en 95-percentielwaarden met daartussen elke 5% een kleurovergang. De donkerste tint geeft de

mediane waarde, oftewel de zonkrachtwaarde die in 50% van de gevallen wordt overschreden. De grafiek is gebaseerd

op de analyse van spectrale UV-metingen van 1996 tot en met 2006 in Bilthoven. Bron: RIVM (http://www.rivm.nl).

Jan Feb Mar Apr Mei Jun Jul Aug Sep Okt Nov Dec

Maand

Zon

kra

cht

8

7

6

5

4

3

2

1

0

6 9 12 15 18 21

23 mei22 mei

Tijd (uren)

Zon

kra

cht

8

7

6

5

4

3

2

1

0


52

Figuur 6 geeft de spreiding in het verloop van de maximale zonkracht over het jaar in

Bilthoven. De grafiek laat zien dat de maximale zonkracht op hoogzomerse dagen in

90% van de gevallen ligt tussen 2,5 en 7 en dat uitschieters naar 8 zeer zeld zaam zijn

in Nederland. In zuidelijk Europa, en zeker in gebieden nabij de evenaar, kan de

zonkracht, met name vanwege de hogere zonnestand, de waarde 10 overschrijden.

3.5 UV-straling, aantasting ozonlaag en klimaatverandering

De totale hoeveelheid ozon in de atmosfeer is de belangrijkste atmosferische

component die UV-B straling absorbeert. De sinds 1980 waargenomen aantasting

van de ozonkolom door de grootschalige emissie van CFK’s (chloorfluorkoolwater-

stofverbindingen) heeft in Nederland geleid tot een berekende toename van de

huidkankereffectieve bestralingsdosis over een jaar of UV-jaarsom[g] met 5 tot 10%.

Bij eenzelfde zonnehoogte zal een ozonlaagafname met ongeveer 1% doorgaans

leiden tot een 1 tot 1,4% hogere waarde van de zonkracht. Als gevolg van de

internationale afspraken over de beperking van de productie en emissie van stoffen

die de ozonlaag aantasten, wordt een langzaam herstel van de aantasting verwacht.

Volledig herstel zal naar verwachting echter pas tegen het midden van deze eeuw

optreden. Het kan overigens nog beïnvloed worden door interacties met

klimaatverandering. Veranderingen in atmosferische dynamica kunnen daarbij tot

regionale verschillen leiden in ozon- en UV-niveaus. Klimaatverandering kan door de

invloed op bewolkingspatronen ook directe invloed hebben op lokale en regionale

UV-jaarsommen14. In bijlage B staan verdere details over de gevolgen van aantasting

van de ozonlaag op het wereldwijde UV-klimaat.

3.6 Individuele blootstelling aan UV-straling van de zon

Of blootstelling aan UV-straling leidt tot biologische effecten hangt niet alleen af

van de bestralingssterkte op grondniveau. Ook de fractie daarvan die door de huid

wordt ontvangen en de individuele gevoeligheid spelen een rol. De productie van

vitamine D in de huid hangt bovendien af van de grootte van de blootgestelde

huidgedeelten. Voor het risico op huidkanker gaat het vooral om huidgedeelten die

veelvuldig zonverbranding oplopen en huidgedeelten die het meest veelvuldig aan

de zon zijn blootgesteld (doorgaans hoofd en handen).

De voornaamste bron van UV-blootstelling is de zon, al kunnen kunstmatige

bronnen bij sommigen een aanzienlijke bijdrage leveren15. Te denken valt aan

mensen die veel gebruikmaken van bruiningsapparatuur en die aan UV-straling

worden blootgesteld in verband met de behandeling van huidziekten, bijvoorbeeld

bij de behandeling van psoriasis.

[g] De totaal ontvangen huidkankereffectieve bestralingsdosis gedurende een jaar, op een horizontaal vlak,

duidt de werkgroep aan met UV-jaarsom.


53

Blootstelling aan de zon levert doorgaans alleen in de buitenlucht een bijdrage aan

de effectgewogen UV-blootstelling, omdat venster- dan wel autoglas het voor

effecten relevante deel van het spectrum niet doorlaat. Ook kleding laat in het

algemeen UV-straling slechts in geringe mate door. Daarom ontvangen vrijwel

uitsluitend de niet-bedekte huidgedeelten een UV-bestralingsdosis. Hoe groot

die is, hangt dan af van de oriëntatie van het huidgedeelte, van de omgeving

waarin de blootstelling plaatsvindt en van het gebruik van persoonlijke

beschermings middelen, zoals antizonnebrandcrèmes.

Bij een onbewolkte hemel met een hoogstaande zomerzon is in Nederland ruwweg

de helft van de voor effecten relevante UV-straling direct afkomstig van de zon en de

andere helft indirect via diffuse verstrooiing in de atmosfeer. Bij een lagere

zonnestand wordt de bijdrage van verstrooide straling verhoudingsgewijs steeds

groter. De blootstelling aan deze diffuse component is veel minder afhankelijk van

de oriëntatie van de huid ten opzichte van de zon dan de blootstelling aan

de directe zonnestraling.

Gebouwen kunnen de zon en een deel van de hemel afschermen en zo de

blootstelling reduceren. Sterk UV-reflecterende oppervlakken, zoals bijvoorbeeld

verse sneeuw, zorgen ervoor dat 60 tot 80% van de UV-straling van de zon wordt

weerkaatst (zie paragraaf 3.3). Zoals eerder aangegeven kan dat in alpiene gebieden

aan het einde van de winter en het begin van de lente leiden tot een forse

blootstelling van de niet bedekte huid en de ogen. Helder lichtgekleurd, droog

strandzand kan UV-straling behoorlijk reflecteren (10 tot 20%)13,16.

Parasols, zonnebrillen en petten dragen ook bij aan een vermindering van de UV-

blootstelling. Daarbij moet wel worden bedacht dat de niet afgeschermde zichtbare

blauwe hemel ook bijdraagt aan de UV-blootstelling door de diffuse UV-straling.

Antizonnebrandcrèmes werken als absorberend filter en kunnen zo de blootstelling

sterk verminderen. De mate waarin dat gebeurt, hangt niet alleen af van de

zonbeschermingsfactoren van het middel (SPF), maar ook van de dikte van de

opgebrachte laag en de bestendigheid ervan. Zwemmen en zweten kunnen de mate

van bescherming in de praktijk verminderen. Ook smeren gebruikers vaak minder

dik dan nodig is om de mate van bescherming te realiseren die op de verpakking

is weergegeven.

In Nederland zijn niet veel recente gegevens beschikbaar over de individuele

zonblootstelling. De beschikbare gegevens dateren uit het midden van de jaren

tachtig van de afgelopen eeuw. Ze geven aan dat binnenwerkers op de meest

blootgestelde huidgedeelten gemiddeld ruim 3% van de (op een horizontaal vlak)

beschikbare UV-bestralingsdosis ontvingen (Slaper, 198717). Buitenwerkers

ontvingen gemiddeld ongeveer 7 tot 8% van de beschikbare bestralingsdosis. In een

recent onderzoek (samengevat in Thieden, 200818) is gevonden dat in Denemarken

in de zomermaanden de blootstelling 3,4% bedraagt van de op een horizontaal vlak

beschikbare bestralingsdosis en in de winter slechts 0,8%. In deze percentages zijn

ook vakanties in eigen land betrokken, terwijl in het eerder aangehaalde

Nederlandse onderzoek geen (zomer)vakantieperioden zijn betrokken. In het

Deense onderzoek werd bovendien gevonden dat ongeveer 22% van de jaarlijkse

blootstelling afkomstig is van buitenlandse vakanties en van het gebruik van

zonnebanken. De variaties tussen individuen zijn groot. In de groep van

binnenwerkers liepen de waarden met een factor 5 tot 10 uiteen.

In een groot Duits onderzoek naar de blootstelling in verschillende beroepen vond

men voor de binnenwerkers in de maanden mei en juni een blootstellingspercentage


54

van 2 tot 2,5%19. Daarbij zijn wel weekendblootstellingen inbegrepen, maar geen

vakanties. De bestralingsdosis die bouwvakkers in die periode hebben ontvangen,

komt neer op 7,3% van de op een horizontaal oppervlak gemeten bestralingsdosis.

Alle percentages gelden voor de meest blootgestelde huidgedeelten: doorgaans

hoofd, handen en onderarmen (in het Deense onderzoek werd gewerkt met

dosismeters, aangebracht op polsbanden). In het Duitse onderzoek is de effectieve

blootstelling van de verschillende huidgedeelten onderzocht in relatie tot het

gedrag. Voorhoofd, achterhoofd, nek, schouders en handen bleken, indien

onbeschermd blootgesteld, ongeveer de helft van de bestralingsdosis bovenop het

hoofd ontvangen. Dit geldt voor alledaagse activiteiten die staand of lopend

plaatsvinden. Wanneer huidgedeelten speciaal naar de zon toegekeerd worden,

zoals bij zonnebaden aan het strand, dan kan de blootstelling van grote

huidgedeelten groter zijn.

3.7 Huidgevoeligheid

De gevoeligheid van de huid voor het ontstaan van effecten hangt af van:

de dikte en natuurlijke pigmentatie van de huid•

de mate waarin voorgaande bestralingen hebben geleid tot gewenning •

(verdikking, bruining) van de huid

erfelijke factoren•

In de dermatologie wordt veelvuldig gewerkt met een huidtypering van I (voor

individuen met een lichte huidkleur die niet goed bruinen en snel verbranden)

tot VI (voor mensen met een donker gekleurde huid die (vrijwel) nooit verbrandt).

Zie tabel 220.


55

Tabel 2: Karakterisering van gevoeligheid van de huid voor UV-straling.

3.8 Zonkracht en voor huidkanker en vitamine D-gewogen UV-blootstelling

In het algemeen geldt dat naarmate de zonkracht - die is gebaseerd op de

erytheemeffectieve bestralingssterkte - hoger is, ook de vitamine D-effectieve en

huidkankereffectieve bestralingssterkte toenemen. Toch zijn deze grootheden

niet volledig gelijk. Omdat de zonkracht in de publieksvoorlichting een belangrijke

plaats inneemt, vergelijkt de werkgroep de zonkracht met de vitamine D-effectieve

Huidtype Huid/oog/haar/kleur

UV-gevoeligheid

Huidreactie op UV- blootstelling

Minimale erytheem- bestralings dosis (MED)* (J×m-2)

HCF**

Type I Blank, lichte

huid, sproeten,

blauwe ogen,

blond of rood

haar

Zeer gevoelig Niet bruinend

en zeer snel

verbrandend

200 0,8

Type II Blank, lichte

huid, sproeten,

blond of rood

haar, blauwe

of groene ogen

Zeer gevoelig Bruint moeilijk,

meestal

makkelijk

verbrandend

250 1,0

Type III Blank met

donkere huid,

Aziatisch met

lichte huid

Gevoelig Verbrandt met

mate, bruint

geleidelijk

300 1,2

Type IV Zuid-Europees,

Aziatisch

Matig

gevoelig

Bruint altijd,

verbrandt zelden

450 1,8

Type V Midden-

Oosten, Latijns,

negroïde met

licht gekleurde

huid, Indiaas

Minimaal

gevoelig

Bruint heel

gemakkelijk,

verbrandt zeer

zelden, donkere

huidkleur

600 2,4

Type VI Negroïde met

donker

gekleurde huid

Ongevoelig Verbrandt nooit,

Zeer donkere

huidkleur

1000 4,0

* MED – erytheemeffectieve bestralingsdosis die leidt tot minimale roodheid bij ongewende huid (ontleend aan21). ** HCF – correctiefactor voor de huidgevoeligheid (3.9.3).


56

bestralingssterkte. In figuur 7 is de verhouding van de vitamine D-effectieve en de

erytheemeffectieve bestralingssterkte gegeven als functie van de zonnehoek voor

verschillende dikten van de ozonkolom. Die functie kan gebruikt worden om de

zonkracht of de erytheemeffectieve bestralingssterkte om te rekenen naar de voor

vitamine D relevante bestralingssterkte. Een soortgelijke vergelijking tussen

erytheemeffectieve en huidkankereffectieve bestralingssterkte laat een minder

sterke afhankelijkheid van de zonnehoek zien.

Uit figuur 7 valt tevens op te maken dat bij lagere waarden van de zonnestand (dat

wil zeggen grotere waarden van de zenithoek, SZA[h]) de vitamine D-gewogen

bestralingssterkte sterker afneemt dan de erytheemeffectieve bestralingssterkte.

Dit is in ook in overeenstemming met wat bekend is over het actiespectrum voor

vitamine D-vorming (zie box 2). De precieze vorm van de curven in figuur 7 is onzeker

vanwege de beperkte kennis van dat actiespectrum. Dit laatste geldt in het

bijzonder bij de lagere waarden van de zonnestand (bij grotere waarden van de

zenithoek). In de praktijk is dat echter minder van belang gezien de zeer lage

intensiteit van de zonnestraling, waardoor het niet mogelijk is een substantiële

vitamine D-productie te bereiken.

[h] SZA: solar zenith angle (stand van de zon).

Figuur 7: Verhouding van de vitamine D-gewogen en erytheemgewogen bestralingssterkte van zonnestraling

op grondniveau als functie van de zenithoek (SZA) voor verschillende ozonlaagdiktes.

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Zenithoek (graden)

Ver

ho

ud

ing

R

2.5

2

1.5

1

0.5

0

Meting RIVM 2008 dag 206200 DU300 DU400 DU500 DU


57

3.9 Vitamine D-productie en UV-straling

In hoofdstuk 2 heeft de werkgroep beschreven hoe vitamine D onder invloed van

UV-straling in de huid wordt gevormd. Hoeveel vitamine D wordt geproduceerd

door een bepaalde UV-bestralingsdosis is niet eenvoudig te berekenen. Bovendien

bereikt de productie van vitamine D in de huid bij voortdurende bestraling een

verzadigingsniveau (zie box 2). Bij welke bestralingsdosis daarvan sprake is en wat

de hoogte van het verzadigingsniveau is, is niet goed bekend. Een en ander hangt

onder meer af van de spectrale samenstelling van de UV-straling6.

Daarnaast speelt ook de huidgevoeligheid een rol bij de efficiëntie waarmee

vitamine D wordt gevormd.

Uit onderzoek van Holick en collega’s bleek dat blootstelling aan gesimuleerde

zonnestraling die overeenkwam met die van een hoogzomerse middagzon in Boston

na 30 tot 60 minuten leidde tot verzadiging bij personen met huidtype III22. Dat zou

betekenen dat onder invloed van de Nederlandse zomerzon bij iemand met huidtype

II hetzelfde het geval zou zijn. Uit metingen op een met Nederland vergelijkbare

geografische breedte in Canada volgde echter dat verzadiging pas na enkele uren

optrad (zie box 2). Wel was de blootstelling in het eerste uur aanzienlijk effectiever

dan die in de daarop volgende uren. De werkgroep ziet in deze bevindingen een

aanwijzing dat bij hoge zonkracht de productie in het eerste half uur tot uur van

blootstelling het meest effectief is. Bij voortdurende blootstelling remt de productie

van vitamine D in de huid af om vervolgens een verzadigingsniveau te bereiken.

De vitamine D-productie in de huid wordt vaak geschat door de toename van 25(OH)

D in het bloed na UV-blootstelling te vergelijken met de toename van 25(OH)D na

een orale inname van vitamine D (zie hoofdstuk 2). De productie in de huid kan op

die manier bij benadering worden bepaald in termen van een equivalente orale

inname. In bijlage C maakt de werkgroep een schatting van de vitamine D-productie

in de huid door blootstelling aan UV-straling van de zon.

3.9.1 Invloed van seizoen en locatieEen dagelijkse extra inname van vitamine D of een extra blootstelling aan

zonnestraling leidt doorgaans na 1 tot 3 maanden tot een nieuwe evenwichtswaarde

voor de bloedspiegel van 25(OH)D23,24. Het verschil tussen de oorspronkelijke 25(OH)

D-waarde en de nieuwe evenwichtswaarde kan inzicht geven in het effect van de

extra inname of extra UV-blootstelling aan de zon. Daarbij moet wel rekening

worden gehouden met seizoensinvloeden in de UV-blootstelling. Bij gezonde

personen zorgt de ‘normale’ dagelijkse zonblootstelling namelijk voor een duidelijk

seizoenpatroon in de 25(OH)D-waarden in het bloed. Figuur 8 geeft als illustratie

daarvan de seizoensafhankelijke 25(OH)D-waarden in het bloed (serum) van

bloeddonoren in Rotterdam26. Deze waarden zijn het hoogst aan het eind van de

zomer (augustus) - gemiddeld 97 nmol×L-1 - en het laagst bij de overgang van winter

naar voorjaar (februari, maart) - gemiddeld 45 nmol×L-1. Overeenkomstige resultaten

zijn gevonden bij een cohort van 7.437 blanken van 45 jaar oud in Engeland; de

geometrische gemiddelden piekten in september met waarden rond de 75 nmol×L-1

en waren minimaal in februari met waarden rond de 35 nmol×L-1 25.


58

In figuur 8 is te zien dat de periode waarin het serumgehalte van 25(OH)D maximaal

(augustus) dan wel minimaal (maart) is, 1 tot 2 maanden verschoven is ten opzichte

van de maanden met de maximale en minimale maandelijkse UV-bestralingsdoses.

Die verschuiving is te begrijpen als de bloedspiegelwaarde bepaald wordt door de

UV-blootstelling in de voorafgaande 1 tot 2 maanden. Dat komt goed overeen met de

eerder genoemde bevinding over de periode die nodig is voor het instellen van een

nieuw evenwicht van de vitamine D-spiegel23.

Hoewel de variatie in de vitamine D-spiegel over het jaar dus samenhangt met de

variaties in UV-B-blootstelling, laat zich die samenhang niet altijd duidelijk

vaststellen27. Zo liet een meta-analyse van ongeveer 400 onderzoeken geen

significant verloop in 25(OH)D-niveaus met de breedtegraad zien, ook niet na

correctie voor seizoenen28. Als de analyse beperkt werd tot blanken, werd een

statistisch significant maar zwak verloop met de breedtegraad gevonden van

-0,7±0,3 nmol×L-1 per graad. Zo’n meta-analyse wordt overigens bemoeilijkt door

mogelijke verschillen in de ijking van de 25(OH)D-metingen; hoewel geen

systematische verschillen tussen gebruikte meetmethodes werden gevonden, kan

de extra variatie door verschillen in ijking de verschillen in 25(OH)D-spiegels

versluieren. De geringe verschillen in vitamine D-spiegels tussen personen die op

verschillende breedtegraden leven, kunnen ook duiden op adaptatie van huid en

gedrag: de huid wordt ongevoeliger voor zonverbranding in de loop van de lente en

zomer. Ook eten mensen in arctische gebieden vaak meer vis en voorzien zo in hun

Figuur 8: Verloop van 25(OH)D-spiegel bij bloeddonoren en maandelijkse erytheemeffectieve bestralingsdosis in

Bilthoven over het jaar.

De gegevens van de bloeddonoren zijn verzameld in de periode 2003-2004; de bestralings dosis in Bilthoven is afgeleid uit

RIVM-metingen over de periode 1994 tot 2002.

0 2 4 6 8 10 12

Maand

UV

-ma

an

dd

osi

s (k

J× m

-2);

blo

edsp

ieg

el 2

5(O

H)D

(n

mo

l×L-1

)

120

100

80

60

40

20

0

Bloedspiegel 25(OH)D (nmol×L-1)

Maandelijkse erytheemeffectieve bestralingsdosis (kJ×m-2)


59

vitamine D-behoefte. Uit onderzoek onder de stedelijke bevolking in Frankrijk in de

wintermaanden (november tot april) van 1994 en 1995 bleek dat het 25(OH)D-niveau

in het noorden lager was dan in het zuiden: 43 tot 58 tegen 68 tot 94 nmol×L-1. Dit

onderzoek, dat etnisch overeenkomende bevolkingsgroepen met elkaar vergeleek,

liet ook zien dat het verloop van 25(OH)D-niveaus met de breedtegraad in de winter

groter is dan in de zomer. Dit is te begrijpen omdat de relatieve verschillen in UV-B-

straling tussen verschillende breedten in de zomer kleiner zijn dan in de winter.

3.9.2 De rol van antizonnebrandcrèmesAntizonnebrandcrèmes beschermen voornamelijk tegen UV-B-straling en

verminderen daarom de productie van (pre)vitamine D3 als ze op de huid zijn

aangebracht29. Bij strikt regelmatig en adequaat gebruik door een kleine groep

huidkankerpatiënten was een sterk effect op de vitamine D-status waarneembaar30.

Maar in andere onderzoeken werd gevonden dat het effect in praktijk zeer gering

kan zijn, zelfs bij gebruik van de crèmes op medisch voorschrift31. Vermoedelijk komt

dit omdat de crème niet altijd en niet voldoende wordt opgebracht. Ook bij normaal

gebruik tegen zonverbranding gedurende de zomer werd geen betekenisvol effect

gevonden op de vitamine D-status32-34.

3.9.3 De rol van huidkleurMensen met een van nature donkere huid zijn meestal minder gevoelig voor

erytheemvorming (zie tabel 2); ook de vitamine D-productie is bij hen minder

efficiënt. Wel wordt eenzelfde productie van vitamine D bereikt, indien personen

met verschillende gevoeligheid voor zonverbranding een bestralingsdosis

ontvangen die evenredig is met de persoonlijke drempeldosis voor een erytheem

(minimale erytheembestralingsdosis)35. Verschillen in 25(OH)D-bloedspiegels tussen

Amerikaanse blanke en zwarte vrouwen zijn hiermee in overeenstemming36.

De huidcorrectiefactoren (HCF) in tabel 2 geven een ruwe schatting van de factoren

waarmee de blootstellingstijd moet worden vermenigvuldigd om bij iemand

eenzelfde productie van vitamine D bij blootstelling aan de zon te verkrijgen als bij

een (blanke) referentiepersoon met huidtype II onder dezelfde

bestralingsomstandigheden.

3.9.4 Vitamine D-aanmaak en zonverbrandingIn Nederland zal een blootstelling bij zonkracht 7 in de zomer na 20 tot 25 minuten

tot roodheid kunnen leiden van ongewende huid van type II. Indien de helft van het

totale lichaamsoppervlak wordt blootgesteld is een blootstellingsduur van ongeveer

drie minuten voldoende voor een adequate vitamine D-productie. Bij blootstelling

van hoofd, nek en handen zijn ongeveer 15 minuten nodig, wat veel minder marge

laat tot het optreden van zonverbranding. Deze getallen zijn echter slechts indicatief

(bijlage C). Er kunnen namelijk grote individuele verschillen optreden in de

gevoeligheid van de huid, onder andere als gevolg van gewenning van de huid door

voorgaande bestralingen en als gevolg van de natuurlijke huidkleur. Daarbij komt

dat er aanwijzingen zijn dat ook het blootstellen van een groter huidoppervlak niet

altijd leidt tot een evenredige toename in vitamine D-productie[i].

Figuur 9 geeft de verhouding tussen de hoeveelheid tijd die nodig is voor een

[i] Persoonlijke mededeling van professor Hans-Christian Wulf tijdens het International Congress

of Photobiology, Düsseldorf, juni 2009.


60

vitamine D-productie van 1000 IE (25 μg) en de tijd die nodig is voor het optreden

van een juist waarneembare roodheid. Tot een zenithoek van circa 55° geldt dat met

het blootstellen van slechts 10% van het huidoppervlak een productie van 1000 IE

(25 μg) in principe mogelijk is zonder een zonverbranding op te doen. In Nederland

voldoet de dagelijkse hoogste zonnestand tussen half maart en begin oktober

daaraan. Maar uit fi guur 10 valt af te leiden dat medio maart en begin oktober (bij

een zenithoek van 55°) de blootstellingsperiode dan in het algemeen wel meer dan

1 uur moet bedragen (mediaan 80 minuten). Medio april en begin september (als bij

hoogste zonnestand de zenithoek 45° bedraagt) is minder dan 60 minuten nodig in

75% van de situaties en ligt de mediane tijd rond 40 minuten. Daarbij moet dan wel

de huidoriëntatie optimaal worden gekozen om deze vitamine D-productie in de

huid te realiseren.

Figuur 9: Verhouding van de blootstellingstijd die nodig is voor de aanmaak van 1000 IE (25 microgram) vitamine

D in de huid bij blootstelling van 10% van het lichaamsoppervlak (hoofd, nek en handen) en de tijd die nodig is

voor het ontvangen van een erytheemeffectieve bestralingsdosis van 250 J×m-2 als functie van de zenithoek.

Een zenithoek van 0 graden komt overeen met een recht bovenstaande zon, 90 graden met een ondergaande zon.

De erytheemeffectieve dosis van 250 J×m-2 geeft bij een ongewende huid van type II juist een zonverbranding. Als de

verhouding kleiner is dan 1 is het mogelijk deze hoeveelheid vitamine D te produceren zonder zonverbranding te krijgen.

Wordt een groter deel van het lichaam bestraald dan neemt deze verhouding in benadering omgekeerd evenredig met

het oppervlak af: bij blootstelling van 25% van het totale huidoppervlak wordt de verhouding een factor 2,5 kleiner.

Aangegeven datapunten zijn berekend op basis van alle spectrale RIVM-metingen in 2007.

20 30 40 50 60 70 80 90

Zenithoek (graden)

Ver

ho

ud

ing

blo

ots

telli

ng

stij

den

vo

or

vita

min

e D

-pro

du

ctie

en

ro

od

hei

d v

an

de

hu

id

4

3.5

3

2.5

2

1.5

1

0.5

0


61

3.9.5 InvloedvanseizoenentijdstipvandedagopdevitamineD-productieTijdstip van de dag en seizoen zijn van grote invloed op de mogelijke productie van

vitamine D in de huid, in de eerste plaats vanwege de variatie in zonnehoogte. In

deze paragraaf becijfert de werkgroep op basis van gegevens uit 2007 de mediane

blootstellingstijd die nodig is voor de productie van 1000 IE (25 µg) vitamine D in de

huid. Daarbij wordt uitgegaan van dezelfde huidgevoeligheid en overige condities

als in figuur 10. Voor wolkeloze condities zullen de blootstellingstijden ongeveer

twee derde bedragen van de mediane waarden.

In de maanden juni en juli bereikt de zon in Nederland tussen 10.00 uur en 16.00 uur

een zenithoek die kleiner is dan 40°. In ten minste de helft van de weersituaties leidt

dan een blootstelling van 30 tot 35 minuten tot een vitamine D-productie van 1000

IE. Buiten de periode van de hoogste zonnestand neemt het productietempo snel af.

Om 10.00 uur in de ochtend en om 17.15 uur is de zenithoek circa 51°. Uit figuur 10

valt dan af te leiden dat de mediane blootstellingstijd voor een vitamine D-productie

van 1000 IE bij die zonnehoogte ongeveer 1 uur bedraagt. De overeenkomstige

waarden voor 9.00 uur en 18.00 uur zijn 60° en ongeveer 2 uur.

Deze blootstellingstijden zijn echter slechts van theoretische betekenis. In de

Figuur10:Detijddienodigisvoordeproductievan1000IE(25µg)vitamineDalsfunctievandezenithoek(SZA)

bijbestralingvan10%vanhettotalehuidoppervlak(hoofd,nekenhanden)vooriemandmeteenongewende

huidvantypeII.

Elk punt is afgeleid uit spectrale metingen van het RIVM in 2007. De grote spreiding bij een bepaalde zonnehoek wordt

veroorzaakt door bewolkingsfluctuaties. De 3 lijnen geven de 75-, 50- (mediaan) en 25-percentielwaarden. Bij zenithoeken

groter dan 70° is het niet mogelijk om met een blootgesteld huidoppervlak van 10% binnen 200 minuten 1000 IE (25 µg)

vitamine D te produceren. Bij bestraling van een groter oppervlak neemt de bestralingsduur bij benadering omgekeerd

evenredig af met het oppervlak: bij blootstelling van 25% van het huidoppervlak zal de benodigde tijd een factor 2,5 korter

zijn. Bij gebruik van anti-zonnebrandcrèmes moeten de tijden vermenigvuldigd worden met de beschermingsfactor

(SPF), en voor andere huidtypes of gewenning van de huid moet met de huidgevoeligheidscorrectiefactor (HCF; Tabel 2)

vermenigvuldigd worden. Zie ook Bijlage C.

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75

Zenithoek (graden)

Blo

ots

telli

ng

stij

d (

min

ute

n)

200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Mediaan

25 Percentiel

75 Percentiel

Meetpunt


62

ochtend komt de zon immers steeds hoger te staan, wat leidt een toename van de

productiesnelheid. Daardoor is de mediane blootstellingstijd voor een vitamine

D-productie van 1000 IE bij een blootstelling die begint om 10.00 uur korter dan

ingeschat op basis van de zonnestand om 10.00 uur. Evenzo leidt de dalende zon in

de middag tot een langere mediane blootstellingstijd dan ingeschat op basis van de

zonnestand bij het begin van de blootstelling. Hiermee is in figuur 11 rekening

gehouden. De figuur geeft de blootstellingstijd die nodig is voor de productie van

1000 IE vitamine D die aanvangt op een bepaald tijdstip.

Uit figuur 11 valt af te lezen dat in de periode mei tot augustus de mediane

blootstellingstijd voor een vitamine D-productie van 1000 IE bij een blootstelling die

begint om 8.30 uur 2 uur bedraagt. Begint de blootstelling om 10.15 uur, dan bedraagt

die tijd ongeveer 60 minuten, vanaf 11.30 uur 40 minuten en in de periode tussen

12.30 uur en 14.30 uur 30 minuten. Daarna loopt de benodigde blootstellingsduur snel

op: vanaf 15.30 uur naar 40 minuten, vanaf circa 16.00 uur snel naar 1 tot 2 uur.

Buiten de 4 zomermaanden zullen in het voor- en najaar alleen de perioden rond

het middaguur (12.00 uur tot 15.00 uur) substantieel bijdragen aan de vitamine

D-productie. Begin april is de mediane blootstellingstijd voor een vitamine

D-productie van 1000 IE dan circa 1 uur. In de periode van november tot en met

februari zal de vitamine D-productie in de huid bij blootstelling aan de zon in

Nederland doorgaans gering zijn en zal zeker een waarde van 1000 IE vitamine D

op een dag niet bereikt worden.

Figuur11: Blootstellingstijddienodigisindezomerperiode(mei-augustus)vooreenvitamineD-productiein

dehuidvan1000IE(25µg)alsfunctievanhettijdstipwaaropdeblootstellingbegint.

Weergegeven zijn de mediane blootstellingstijd en de 25- en 75-percentielwaarden. Ze zijn afgeleid uit alle spectrale

meetgegevens voor de periode 1 mei tot 31 augustus 2007 in Bilthoven. De huidgevoeligheid en overige condities zijn

dezelfde als in figuur 10.

6 8 10 12 14 16 18

Tijdstip van de dag (zomertijd)

Blo

ots

telli

ng

stij

d (

min

ute

n)

200190180170160150140130120110

1009080706050403020100

Mediaan

25%

75%


63

3.10 Bevindingen hoofdstuk 3

3.10.1 Factoren die het stralingsniveau van de zon beïnvloedenUV-straling van de zon verandert op leefniveau voortdurend van intensiteit en

spectrale samenstelling. Factoren die de blootstelling aan UV-straling van de zon

beïnvloeden, zijn:

Hoogte van de zonnestand, die door geografische locatie, het seizoen en het •

tijdstip van de dag bepaald wordt

Atmosferische omstandigheden:•

dikte van de ozonkolom -

mate van bewolking -

hoeveelheid stofdeeltjes (aerosolen) -

Omgevingsfactoren:•

hoogte, in het bijzonder in het hooggebergte -

reflectie van verse sneeuw, droog zandstrand en beton -

afscherming van (een deel van de) de zon of de hemel door gebouwen of bomen -

en planten

Gedrag: •

waar, wanneer en hoe lang bevindt iemand zich buiten -

welke activiteit (zwemmen, zonnebaden, wandelen, fietsen e.d.) -

welke huidgedeelten worden blootgesteld en welke beschermende maatregelen -

zijn genomen (kleding, hoed, pet, sjaal, antizonnebrandcrème).

Zonnehoogte, dikte van de ozonlaag, bewolking en stofdeeltjes in de lucht zijn voor

Nederland de meest bepalende factoren voor de zonblootstelling. Hoogte en

reflectie van sneeuwoppervlakken kunnen in wintersportgebieden zorgen voor extra

blootstelling aan het eind van de winter en in het voorjaar en de zomer.

3.10.2 Effectgewogen UV-blootstelling en zonkrachtDe UV-B-golflengten vormen in alle gevallen het meest effectieve gedeelte in het

zonnespectrum. Straling in het UV-A-gebied draagt in de praktijk veel minder of

vrijwel niet bij tot de vorming van vitamine D, zonverbranding en huidkanker. Een

veel gebruikte maat voor de intensiteit van de zonnestraling in het UV-gebied is de

zonkracht (of UV-index), die samenhangt met de mate waarin de UV-straling een

zonverbranding kan veroorzaken. Bij hogere waarden van de zonkracht, die in

Nederland tussen 0 en 7 varieert, zal de huid al na een betrekkelijk korte tijd rood

worden. De zonkracht varieert binnen een dag met de klimmende en dalende zon en

kan soms van moment tot moment sterk fluctueren bij wisselende bewolking. De

dagelijkse maxima van de zonkracht liggen in de zomer in Nederland tussen 2,5 en 7

en vallen doorgaans tussen 11.00 uur en 16.00 uur (zomertijd). In december en begin

januari is de zonkracht vrijwel altijd kleiner dan 0,5. Door de hogere zonnestand is

de zonkracht in Europa gemiddeld groter in het zuiden dan in het noorden.

3.10.3 Blootstelling De gevolgen van blootstelling aan UV-straling van de zon voor de gezondheid

hangen niet alleen af van de op een horizontaal vlak beschikbare

UV-bestralings dosis, maar ook van het blootstellingsgedrag en de gevoeligheid

van de huid. Voor Nederland zijn niet veel gegevens beschikbaar over persoonlijke

blootstelling aan UV-straling. Uit Nederlands onderzoek uit de jaren tachtig van de


64

afgelopen eeuw en recenter onderzoek in Duitsland en Denemarken valt af te leiden

dat binnenwerkers in Nederland 3 tot 4% ontvangen van de op een horizontaal vlak

beschikbare bestralingsdosis en buitenwerkers ongeveer 2 maal zo veel. Het verschil

in blootstelling (erytheemeffectieve bestralingsdosis) tussen laag en hoog

blootgestelden in beide groepen bedraagt een factor 5 tot 10. Vakanties zullen naar

verwachting in belangrijke mate aan de blootstelling bijdragen, in het bijzonder

voor de binnenwerkers en mensen die zonvakanties houden in zonrijke gebieden.

3.10.4 HuidgevoeligheidAls indicator voor de huidgevoeligheid lijkt de minimale bestralingsdosis die nodig

is om roodheid van de huid te krijgen een goede maat, die ook bruikbaar blijkt voor

een inschatting van de vitamine D-productie in de huid na UV-blootstelling. Mensen

met een donkere huid zijn over het algemeen minder gevoelig. Dit geldt zowel voor

zonverbranding, vitamine D-aanmaak als voor het krijgen van huidkanker.

3.10.5 Aanmaak van vitamine D en zonverbrandingOm verbranding van de huid te vermijden en toch voldoende vitamine D-productie

in de huid te bereiken is een kortdurende blootstelling van een zo groot mogelijk

huidoppervlak bij hoogstaande zon, juist na het middaguur, de goede optie. In

Nederland zijn enkele minuten blootstelling van het hele lichaam aan de zomerzon

daartoe voldoende. Mensen met een zongevoelige huid hebben bij blootstelling van

hoofd, nek en handen in de zomer rond het middaguur voldoende aan een kwartier

bij wolkeloze condities tot dertig minuten onder gemiddelde omstandigheden,

indien zij geen beschermingsmiddelen gebruiken. Normaal gebruik van

antizonnebrandcrèmes blijkt geen nadelige invloed op de vitamine D-status te

hebben32,33. De blootstelling is op tijdstippen dat de crèmes niet gebruikt zijn

kennelijk voldoende. Daarnaast worden in de praktijk de crèmes veelal zodanig

gebruikt dat ze UV-straling niet volledig blokkeren.

Bij gevoelige huidtypen en blootstelling van ongewende huid kan bij wolkeloze

condities na een blootstelling van 20 tot 25 minuten al roodheid ontstaan. Voor

mensen met een donkere huid zal voor eenzelfde vitamine D-productie in de huid

meer UV-blootstelling nodig zijn dan voor mensen met een lichte huidkleur. De huid

van mensen die geregeld in de zomerzon vertoeven zal doorgaans gewenning

vertonen. Zij krijgen dan minder snel zonverbranding en hebben een wat langere

blootstelling nodig voor de vitamine D-productie. In de winterperiode is het in

Nederland niet mogelijk de vitamine D-status op peil te houden door blootstelling

aan de zon (zie hoofdstuk 2).

In bijlage C heeft de werkgroep enkele becijferingen uitgevoerd die behulpzaam

kunnen zijn bij een aanbeveling voor zonblootstelling waarbij een redelijke

vitamine D-productie wordt verkregen, althans door blanke mensen in Nederland,

zonder zonverbranding op te lopen.


65

Referenties hoofdstuk 3International Organization for Standardization. Space environment (natural 1 and artificial) - Process for determining solar irradiances. Geneva, Switzerland:

International Organization for Standardization; 2007. Standard ISO 21348:2007.

Commission Internationale de l’Éclairage. Vocabulaire international de 2 l’éclairage, 3e ed. Paris: Bureau central de la CIE; 1970. Publication CIE 17 (E-1.1).

De Gruijl FR, Van der Leun JC. Estimate of the wavelength dependency of 3 ultraviolet carcinogenesis in humans and its relevance to the risk assessment

of a stratospheric ozone depletion. Health Phys. 1994;67:319-25.

De Gruijl FR, Sterenborg HJCM, Forbes PD, Davies RE, Cole C, Kelfkens G. 4 Wavelength dependence of skin cancer induction by ultraviolet radiation of

albino hairless mice. Cancer Res. 1993;53(1):53-60.

Commission Internationale de l’Éclairage. Action spectrum for the production of 5 previtamin D3 in human skin. Vienna: Commission Internationale de l’éclairage;

2006. Technical Report CIE 174:2006.

MacLaughlin JA, Anderson RR, Holick MF. Spectral character of sunlight 6 modulates photosynthesis of previtamin D3 and its photoisomers in human

skin. Science. 1982;216(4549):1001-3.

International Organization for Standardization, Commission Internationale de 7 l’Éclairage. Erythema Reference Action Spectrum and Standard Erythema Dose.

Geneva, Vienna: International Organization for Standardization, Commission

Internationale de l’éclairage; 1998. Joint ISO/CIE Standard ISO 17166:1999/CIE

S007-1998.

McKinlay AF, Diffey BL. A reference action spectrum for ultraviolet induced 8 erythema in human skin. CIE J. 1987;6(1):17-22.

Webb AR, Holick MF. The role of sunlight in the cutaneous production of vitamin 9 D. Ann Rev Nutr. 1988;8:375-99.

Webb AR, Kline L, Holick MF. Influence of season and latitude on the cutaneous 10 synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton

will not promote vitamin D3 synthesis in human skin. J Clin Endocrinol Metabol.

1988;67(2):373-8.

Global solar UV index. A practical guide. Geneva: World Health Organization; 11 2002. Publication WHO/SDE/OEH/02.2. A joint recommendation of: World

Health Organization, World Meteorological Organization, United Nations

Environment Programme, International Commission on Non-Ionizing Radiation

Protection. Internet: http://www.who.int/uv/publications/globalindex/en/

index.html, accessed 03-07-2009.

Den Outer PN, Slaper H, Tax RB. UV radiation in the Netherlands: Assessing 12 long-term variability and trends in relation to ozone and clouds. J Geophys Res.

2005;110:D02203, doi:10.1029/2004jd004824.

Feister U, Grewe R. Spectral albedo measurements in the UV and visible region 13 over different types of surfaces. Photochem Photobiol. 1995;62(4):736-44.

Ennis CA, editor. Scientific Assessment of Ozone Depletion: 2006. Geneva, 14 Nairobi, Washington DC, Washington DC, Brussels: World Meteorological

Organization, United Nations Environment Programme, U.S. National Oceanic

and Atmospheric Administration, National Aeronautics and Space

Administration, European Commission; 2007 February. Global Ozone Research

and Monitoring Project—Report No. 50. Internet: http://www.wmo.ch/pages/

prog/arep/gaw/ozone_2006/ozone_asst_report.html, accessed 03-07-2009.


66

Slaper H, Eggink GJ. Blootstelling aan ultraviolette straling. Een analyse van het 15 probleemveld. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 1991.

RIVM Rapport 249104002.

Sliney D, Wolbarsht M. Safety with lasers and other optical sources. Plenum 16 Press; 1980.

Slaper H. Skin cancer and UV exposure investigations on the estimation of risks 17 [PhD-thesis]. Utrecht: Utrecht University; 1987.

Thieden E. Sun exposure behaviour among subgroups of the Danish population. 18 Based on personal electronic UVR dosimetry and corresponding exposure

diaries. Dan Med Bull. 2008;55(1):47-68, doi:DMB3981 [pii].

Knuschke P, Unverricht I, Ott G, Janßen M. Personenbezogene Messung der 19 UV-Exposition von Arbeitnehmern im Freien. Dortmund, Deutschland

Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin 2007. Forschung Projekt F

177. Internet: http://www.baua.de/nn_11598/de/Publikationen/Fachbeitraege/

F1777.html, accessed 07-07-2009.

Fitzpatrick TB. The validity and practicality of sun-reactive skin types I through 20 VI. Arch Dermatol. 1988;124(6):869-71.

Webb AR, Engelsen O. Calculated Ultraviolet Exposure Levels for a Healthy 21 Vitamin D Status. Photochem Photobiol. 2006;82(6):1697-703.

Holick MF, MacLaughlin JA, Doppelt SH. Regulation of cutaneous previtamin D3 22 photosynthesis in man: skin pigment is not an essential regulator. Science.

1981;211(4482):590-3.

Chel VGM, Ooms ME, Popp-Snijders C, Pavel S, Schothorst AA, Meulemans CCE, 23 et al. Ultraviolet Irradiation Corrects Vitamin D Deficiency and Suppresses

Secondary Hyperparathyroidism in the Elderly. J Bone Min Res. 1998;13(8):1238-42.

Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and 24 safety. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):842-56.

Hyppönen E, Power C. Hypovitaminosis D in British adults at age 45 y: 25 nationwide cohort study of dietary and lifestyle predictors. Am J Clin Nutr.

2007;85(3):860-8.

Van Leeuwen JP. Personal communication to De Gruijl, F.R. Gegevens over 26 vitamine D-status van bloeddonoren in Rotterdam. Rotterdam: Erasmus MC;

2009.

Moan J, Porojnicu AC, Dahlback A, Setlow RB. Addressing the health benefits and 27 risks, involving vitamin D or skin cancer, of increased sun exposure. Proc Nat

Acad Sci. 2008;105(2):668-73.

Hagenau T, Vest R, Gissel TN, Poulsen CS, Erlandsen M, Mosekilde L, et al. Global 28 vitamin D levels in relation to age, gender, skin pigmentation and latitude: an

ecologic meta-regression analysis. Osteopor Int. 2009;20(1):133-40.

Matsuoka LY, Wortsman J, Hollis BW. Use of topical sunscreen for the evaluation 29 of regional synthesis of vitamin D3. J Am Acad Dermatol. 1990;22(5, Part 1):772-5.

Matsuoka LY, Wortsman J, Hanifan N, Holick MF. Chronic sunscreen use 30 decreases circulating concentrations of 25-hydroxyvitamin D. A preliminary

study. Arch Dermatol. 1988;124(12):1802-4.

Farrerons J, Barnadas M, RodrÍguez J, Renau A, Yoldi B, López-Navidad A, et al. 31 Clinically prescribed sunscreen (sun protection factor 15) does not decrease

serum vitamin D concentration sufficiently either to induce changes in

parathyroid function or in metabolic markers. Br J Dermatol. 1998;139(3):422-7.


67

Marks R, Foley PA, Jolley D, Knight KR, Harrison J, Thompson SC. The effect of 32 regular sunscreen use on vitamin D levels in an Australian population. Results

of a randomized controlled trial. Arch Dermatol. 1995;131(4):415-21.

Norval M, Wulf HC. Does chronic sunscreen use reduce vitamin D production 33 to insufficient levels? Br J Dermatol. 2009;161(4):732-6.


69

4 Gegevens uit epidemiologisch onderzoek

De laatste jaren zijn de resultaten gepubliceerd van veel epidemiologisch onderzoek

naar het preventieve effect van zonnestraling op andere vormen van kanker dan

huidkanker. De werkgroep heeft een systematische literatuuranalyse verricht om

van die resultaten een zo volledig mogelijk overzicht te krijgen.

Dat zonnestraling een rol speelt bij het optreden van huidkanker is al geruime tijd

bekend. Zonnestraling is de voornaamste etiologische omgevingsfactor bij het

ontstaan van huidkanker1. De literatuur over huidkanker wordt hier niet uitgebreid

besproken. Wel wordt de stand van de wetenschap weergegeven aan de hand van

enkele recente overzichtspublicaties en meta-analyses, aangevuld met enkele

recente bevindingen (zie paragraaf 4.14).

De mogelijke preventieve werking van zonnestraling voor sommige vormen van

kanker wordt over het algemeen toegeschreven aan de fotosynthese van vitamine D

in de huid (zie hoofdstuk 2). Het werkingsmechanisme van vitamine D bij de

preventie van kanker wordt elders besproken (zie hoofdstuk 5). Er is veel

epidemiologisch onderzoek verricht naar de rol van vitamine D bij het ontstaan en

de ontwikkeling van kanker. De literatuur hierover is eveneens systematisch door de

werkgroep bestudeerd.

4.1 Zoekstrategie zonnestraling, vitamine D en kanker

Voor haar literatuuronderzoek raadpleegde de werkgroep twee gegevensbestanden:

EMBASE (1980 tot januari 2009) en MEDLINE (1966 tot januari 2009). Als zoektermen

werden gebruikt cancer (NOT skin cancer) en onafhankelijk daarvan de 21 in Europa

meest voorkomende vormen van kanker (prostate, bladder, breast, colon, rectal, pancreas,

gallbladder, stomach, oesophageal, liver, lung non-small cell, ovary, uterine cervix, uterus,

pharynx, larynx, brain, oral cavity, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin lymphoma en leukaemia).

Deze zoektermen werden gecombineerd met termen voor zonnestraling en

UV-straling. Het onderzoek naar de epidemiologische literatuur over vitamine D

werd op identieke wijze verricht: de genoemde zoektermen voor kanker werden

gecombineerd met de term vitamin D.

Vervolgens is nagegaan of de referenties in de aldus verkregen onderzoeksrapportages

verwezen naar ander relevant onderzoek. De werkgroep betrok rapportages bij haar

analyse van ecologisch onderzoek, patiënt-controle-, prospectief cohorten

interventieonderzoek met originele gegevens, voorzien van een beschrijving van

de gebruikte methoden en met effectschattingen met statistische informatie

(p-waarde of betrouwbaarheids intervallen). Buiten beschouwing bleven

overzichts artikelen, commentaren en brieven aan de redactie van tijdschriften

zonder originele gegevens en andere rapportages die niet de hiervoor genoemde

gegevens bevatten. Dat geldt ook voor onderzoek naar beroepsmatige blootstelling

aan zonnestraling, omdat hier ook blootstelling aan andere risicofactoren een

Gegevens uit epidemiologisch onderzoek

70

belangrijke rol kan spelen. Voor verdere details van het literatuuronderzoek

verwezen zij naar elders2.

4.2 Kenmerken van de geselecteerde onderzoeksrapportages

Veel onderzoek naar de relatie tussen zonnestraling en (huid)kanker is ecologisch

van opzet (zie box 3). Dat soort onderzoek kan behept zijn met veel methodologische

problemen3 en is vooral nuttig voor hypothesevorming. In sommige onderzoeken

wordt een deel van de methodologische bezwaren ondervangen door op

groepsniveau andere bekende kankerrisicofactoren in rekening te brengen, zoals

voedingspatroon, inkomen en lichamelijke activiteit. Er is verschil tussen de oudere

en de meer recente ecologische onderzoeken: bij de oudere werd de breedtegraad of

woonplaats als maat voor zonblootstelling gecorreleerd met de kankerincidentie of

-mortaliteit (recent overzicht in Hagenau et al. 19904). Later ecologisch onderzoek

maakte gebruik van via satellieten en weerstations ‘gemeten’ UV-B-niveaus als maat

voor de blootstelling aan zonnestraling.

De bevindingen van het ecologische onderzoek hebben geleid tot de hypothese dat

zonnestraling een belangrijke oorzaak kan zijn van huidkanker en dat die straling

een preventief effect kan hebben op het ontstaan en beloop van andere vormen van

kanker. Vervolgens kwamen de resultaten van observationeel onderzoek in de vorm

van patiënt-controle- en prospectief cohortonderzoek (zie einde van deze paragraaf)

beschikbaar. Voordeel van deze typen onderzoek is dat op individueel niveau

blootstelling gemeten is en dat gecorrigeerd kan worden voor mogelijk verstorende

variabelen, omdat de verzamelde gegevens betrekking hebben op individuen en niet

op groepen. Voor het hierna te bespreken onderzoek geldt dat niet geheel voor 2 van

de 20 rapportages van patiënt-controleonderzoek en voor 6 van de 10 rapportages

van prospectief onderzoek, omdat de gegevens over zonblootstelling verkregen zijn

op ecologisch niveau en niet individueel bepaald zijn. In het observationele

onderzoek worden associaties voornamelijk uitgedrukt in de grootheden odds ratio

(OR), relatief risico (RR) en hazard ratio (HR), zie Begrippen.

Bij de studie van de relatie tussen vitamine D en het risico op kanker wordt het

effect onderzocht van een (extra) inname van vitamine D en de betekenis van

vitamine D-serumspiegels. Bij onderzoek van het effect van de inname van vitamine

D via de voeding dient er rekening mee te worden gehouden dat de voornaamste

bron van vitamine D de fotosynthese (onder invloed van zonnestraling) in de huid is.

Tevens is het niet eenvoudig om met vragenlijsten, zoals die in de meeste

onderzoeken worden gebruikt, de inname van vitamine D via de voeding te

schatten. Het blijkt dat de zo geschatte inname via de belangrijkste bronnen van

vitamine D in de voeding (voornamelijk vette vis en margarine) niet sterk correleert

met de vitamine D-gehaltes in het bloed. Dit kan te maken hebben met de grote

variatie van het vitamine D-gehalte in voedingsmiddelen, interacties met andere

componenten van de voeding en individuele verschillen in de absorptie van vitamine

D in het maagdarmkanaal. Tevens speelt de betrouwbaarheid van het geheugen een

rol, in het bijzonder als over langere tijd wordt teruggevraagd. Dat geldt overigens

ook voor vragenlijsten over zonexpositie in het verleden. Gemeten vitamine

D-serumspiegels zijn daarom te prefereren boven geschatte vitamine D-inname.


71

In onderzoek naar de rol van de vitamine D-serumspiegel wordt de relatie tussen die

spiegel (hoofdzakelijk in de vorm van de 25(OH)D) en het risico op diverse vormen

van kanker bestudeerd. Het gaat hier om patiënt-controleonderzoek onder

kankerpatiënten en om prospectief cohortonderzoek. Bij de laatstgenoemde

categorie wordt achteraf bij personen die de bestudeerde vorm van kanker hebben

gekregen uit hetzelfde cohort een controlegroep zonder kanker gezocht. Deze

groepen worden met elkaar vergeleken in een zogenaamde nested case-control study.

Deze onderzoeksvormen kennen niet de bezwaren van het vaststellen van de

vitamine D-status met behulp van voedingsvragenlijsten: de vitamine

D-serumspiegel is de resultante van alle factoren die verantwoordelijk zijn voor de

aanwezigheid van vitamine D in het lichaam.

Het patiënt-controleonderzoek met een retrospectieve bepaling van de vitamine

D-spiegel heeft echter ook een beperkte betrouwbaarheid, omdat zowel de ziekte

zelf als het gedrag van de patiënt door de ziekte verantwoordelijk kunnen zijn voor

de gevonden verschillen. Voorbeelden hiervan zijn bemoeilijkte of eenzijdige

voedselinname en zonvermijding.

Naast veel rapportages van observationeel onderzoek omvat de literatuur ook de

resultaten van enkele interventieonderzoeken (zie box 3). Slechts 1 onderzoek van

geringe omvang met een relatief korte follow-up-periode beschreef het effect van

suppletie met hoge doseringen vitamine D van 1100 IE (27,5 µg) per dag.

Box 3: Typen epidemiologisch onderzoek

Ecologisch onderzoek: epidemiologisch onderzoek dat bij groepen mensen de frequentie van

ziekten in relatie tot blootstelling aan omgevingsfactoren bestudeert. Dit type onderzoek

heeft een beperkte bewijskracht en wordt vooral gebruikt voor hypothesevorming.

Een belangrijke beperking van een ecologisch onderzoek is dat het gebruikmaakt van

groepsgemiddelden en dat een waargenomen verband op dat geaggregeerde niveau niet

altijd een werkelijk verband op individueel niveau hoeft te weerspiegelen.

Patiënt-controleonderzoek of case-controlonderzoek: studie met een onderzoeksopzet waarbij

de personen ingedeeld worden op grond van het al dan niet aanwezig zijn van de bestudeerde

ziekte. Van de personen met de ziekte (de patiënten of cases) en de personen zonder de ziekte

(de controles) wordt vastgesteld of ze in het verleden wel of niet aan de beschouwde

determinant zijn blootgesteld.

Prospectief onderzoek of cohortonderzoek: studie met een onderzoeksopzet waarbij

personen op grond van hun blootstelling aan 1 of meer determinanten ingedeeld worden in 2

groepen: de blootgestelden en de niet-blootgestelden. Na verloop van tijd wordt vastgesteld

of en zo ja hoe vaak de bestudeerde gezondheidseffecten zijn opgetreden in beide groepen.

Het uitgangspunt is hier dus de blootstelling in tegenstelling tot een patiënt-

controleonderzoek waarbij de ziektestatus het uitgangspunt is.

Interventieonderzoek: experimenteel onderzoek waarbij de onderzoeker bepaalt wie wel en

wie niet wordt blootgesteld. Meestal worden 2 of meer groepen op basis van loting (random)

wel of niet toegewezen aan een bepaalde interventie, waarna de groepen worden gevolgd in

de tijd. De gezondheidsuitkomsten worden dan vergeleken tussen de groepen.


72

4.3 Relatie tussen zonnestraling, vitamine D en kanker - Overzicht

Het aantal rapportages van onderzoek naar de relatie tussen zonnestraling en

diverse vormen van kanker - huidkanker uitgezonderd - is de afgelopen jaren snel

gegroeid. Tussen 2006 en 2009 is het ruim verdubbeld: van 27 naar 605. Over de

relatie tussen zonnestraling enerzijds en colon-, prostaat-, mamma-, long-,

ovariumcarcinoom en het non-Hodgkin lymfoom (NHL) anderzijds identificeerde de

werkgroep 25 ecologische en 9 prospectieve onderzoeken en 19 patiënt-

controleonderzoeken.

De uitkomsten van ecologisch onderzoek in landen met hoofdzakelijk blanke

inwoners laten een consistent beeld zien. Van de 23 onderzoeken is er bij 18 sprake

van een statistisch significante inverse correlatie tussen blootstelling aan

zonnestraling en de incidentie of mortaliteit van diverse tumoren: meer

zonnestraling is gerelateerd aan een lager risico.

Bij de 19 patiënt-controleonderzoeken is het beeld eveneens consistent: 17 laten een

statistisch significante inverse associatie zien tussen het krijgen van de bestudeerde

tumor(en) en de blootstelling aan zonlicht.

Van de 11 prospectieve onderzoeken resulteerden er 7 in statistisch significante

inverse associaties tussen incidentie of mortaliteit van de bestudeerde

tumorsoort(en) en de blootstelling aan zonnestraling.

Het onderzoek naar vitamine D en kanker laat over het algemeen een minder

duidelijk verband zien. Alleen voor het colorectaal[a] carcinoom is er een consistente

inverse associatie tussen de vitamine D-spiegel en het krijgen van kanker. Voor de

andere tumoren zijn de onderzoeksuitkomsten heterogeen.

Hieronder worden bevindingen van het systematische literatuurreview door de

werkgroep per tumorsoort besproken. Om een indruk te geven van de impact die

verschillende tumoren op individuele patiënten en op de volksgezondheid in

Nederland hebben, worden eerst de incidentie - en mortaliteitscijfers van 2006 -

zoals gepubliceerd door de Nederlandse Kankerregistratie - en de voornaamste

klinische gegevens beschreven. Recentere gegevens dan die van 2006 waren tijdens

het opstellen van dit rapport nog niet bekend.

Bij de bespreking van de literatuur zijn overzichtstabellen toegevoegd. Deze

omvatten de volgende gegevens:

aantal onderzoeken per onderzoekstype•

samenvatting van de onderzoeksuitkomsten•

aspecten van de wetenschappelijke kwaliteit•

[a] Colorectaal: colon en rectum.


73

Tabel 3 geeft een overzicht van het patiënt-controleonderzoek naar de relatie tussen

blootstelling aan zonnestraling en incidentie en mortaliteit van een bepaalde vorm

van kanker. Vervolgens geven tabel 4 en tabel 5 een overzicht van het prospectieve

onderzoek naar de relatie tussen blootstelling aan zonnestraling en het risico op een

bepaalde vorm van kanker.


74

Au

teu

rLa

nd

Po

pu

lati

e *

UV

-bep

alin

gK

an

ker

M/I

**O

R (

95%

CI)

***

Gec

orr

igee

rd v

oo

rF

reed

ma

n

et a

l.6

24 s

tate

n in

de

Ver

enig

de

Sta

ten

va

n A

mer

ika

(V

S)

153.

511 c

a, 1

53.5

02

co9

7.8

73 c

a, 8

3.4

21 c

o13

0.2

61 c

a, 7

0.0

81 c

o39

.00

2 ca

, 70

.08

1 co

Co

ntr

ole

s: N

iet

met

ka

nk

er

ger

ela

teer

de

ster

fgev

alle

n u

it

een

mo

rta

lite

itsd

ata

ba

se v

an

24

st

ate

n; e

xclu

sie

van

mo

rta

lite

it a

ls

gev

olg

va

n z

iek

tes

van

het

cen

tra

le

zen

uw

stel

sel

Wo

on

pla

ats

: h

og

e ve

rsu

s la

ge

zon

blo

ots

telli

ng

, ‘U

S W

eath

er

Bu

rea

u’

Co

lon

, MP

rost

aa

t, M

Ma

mm

a, M

Ova

riu

m, M

0,7

3 (0

,71-

0,7

4)

0,9

0 (

0,8

7-0

,93)

0,7

4 (

0,7

2-0

,76

)0

,84

(0

,81-

0,8

8)

Leef

tijd

, ges

lach

t, r

as,

b

ero

ep, f

ysie

ke

act

ivit

eit,

so

cio

-eco

no

mis

che

sta

tus

Sla

tter

y

et a

l.7

VS

, ka

nk

er-

reg

istr

ati

e N

oo

rd-C

ali

forn

ië,

Uta

h e

n

(alle

en c

ase

s m

et

colo

nca

rcin

oo

m)

Min

nes

ota

1.58

0 c

a, 1

.96

8 c

o79

7 ca

, 1.0

16 c

o‘P

op

ula

tio

n b

ase

d’

incl

usi

e pro

ced

ure

Vra

ag

ges

pre

k,

aa

nta

l ure

n b

uit

en

do

org

ebra

cht

per

se

izo

en

Co

lon

, IR

ectu

m, I

>23

CA

G r

epea

ts **

*

(la

ge

vers

us

ho

ge

zo

nex

po

siti

e):

Co

lon

: 1,5

1 (1,

09

-2,0

9)

Rec

tum

: 1,0

6 (

0,6

8-1

,66

)

Leef

tijd

, BM

I; fy

siek

e a

ctiv

itei

t, r

ok

en, e

ner

gie

- in

na

me,

ca

lciu

m e

n v

ezel

s

in d

e vo

edin

g

Joh

n

et a

l.8

Gre

ate

r S

an

F

ran

cisc

o B

ay

are

a, V

S

450

ca

, 455

co

Co

ntr

ole

s: B

lan

ke

ma

nn

en

(gee

n h

ispa

nics

)

Bro

n: ‘

Po

pu

lati

on

ba

sed

’ (g

era

nd

om

isee

rde

tele

fon

isch

e b

ena

der

ing

) vi

a ‘H

ealt

h C

are

F

ina

nci

ng

Ad

min

istr

ati

on

’

Wo

on

pla

ats

-

ger

ela

teer

d n

ivea

u

zon

nes

tra

lin

g,

zon

exp

osi

tie-

ind

ex

geb

ase

erd

op

p

igm

enta

tie;

h

oev

eelh

eid

tij

d

bu

iten

do

or-

geb

rach

t a

an

d

e h

an

d v

an

vr

ag

enli

jst

Pro

sta

at

, IZo

nex

po

siti

e-in

dex

(r

eflec

tom

etri

e):

0,5

1 (0

,33-

0,8

0)

Leef

tijd

, fa

mil

iea

na

mn

ese

m

et b

etre

kk

ing

to

t p

rost

aa

t-ca

rcin

oo

m, m

aa

nd

va

n

pig

men

tati

emet

ing

Ta

bel

3: O

ver

zich

t v

an

het

pa

tiën

t-co

ntr

ole

on

der

zoek

na

ar

de

rela

tie

tuss

en b

loo

tste

llin

g a

an

zo

nn

estr

alin

g e

n in

cid

enti

e en

mo

rta

litei

t

v

an

een

bep

aa

lde

vo

rm v

an

ka

nke

r (h

uid

kan

ker

uit

gez

on

der

d).


75

Au

teu

rLa

nd

Po

pu

lati

e *

UV

-bep

alin

gK

an

ker

M/I

**O

R (

95%

CI)

***

Gec

orr

igee

rd v

oo

rB

od

iwa

la

et a

l.9

Gro

ot-

Bri

tta

nn

iëZi

eken

hu

is4

53 c

a, 3

12 c

o (

BP

H)

Gev

ali

dee

rde

vra

gen

lijs

ten

P

rost

aa

t, I

Gem

idd

eld

aa

nta

l uu

r cu

mu

lati

eve

exp

osi

tie

per

ja

ar:

0,9

99

(0

,99

9-1

,00

0)

Zon

verb

ran

din

g o

p k

ind

er-

leef

tijd

ja v

ersu

s n

ee:

0,3

7 (0

,24

-0,5

6)

Zon

neb

ad

en o

p v

olw

ass

en

leef

tijd

; vee

l ver

sus

wei

nig

: 0

,81 (

0,7

7-0

,86

)V

oo

rges

chie

den

is v

an

re

gel

ma

tig

e b

uit

enla

nd

se

vak

an

ties

: 0,5

0 (

0,3

6-0

,69

)

Leef

tijd

Joh

n

et a

l.10

Gre

ate

r

Sa

n F

ran

cisc

o

Ba

y a

rea

, VS

1.78

6 c

a, 2

.127

co

‘Po

pu

lati

on

ba

sed

’: g

era

nd

om

i-se

erd

e te

lefo

nis

che

ben

ad

erin

g

Zon

exp

osi

tie-

ind

ex g

eba

seer

d

op

pig

men

tati

e

‘Ad

van

ced

’ (=G

) en

gel

ok

ali

seer

d

(=L)

ma

mm

a-

carc

ino

om

, I

Zon

exp

osi

tie-

ind

ex h

oo

g

vers

us

laa

g:

Lich

te c

on

stit

uti

on

ele

pig

men

tati

eG

: 0,5

3 (0

,31-

0,9

1)L:

1,10

(0

,74

-1,6

3)G

emid

del

de

con

stit

uti

on

ele

pig

men

tati

eG

: 1,2

6 (

0,7

4-2

,15)

L:

1,0

6 (

0,7

1-1,

60

)D

on

ker

e co

nst

itu

tio

nel

e p

igm

enta

tie

G: 1

,28

(0

,81-

2,0

5)L:

1,11

(0

,74

-1,6

7)

Leef

tijd

, ra

s/et

nic

itei

t,

op

leid

ing

, fa

mil

iea

na

mn

ese

met

bet

rek

kin

g t

ot

ma

mm

a-

carc

ino

om

, per

soo

nli

jke

voo

rges

chie

den

is m

et b

enig

ne

ma

mm

a-a

an

do

enin

g, a

an

tal

vold

rag

en z

wa

ng

ersc

ha

pp

en,

bo

rstv

oed

ing

, len

gte

, a

lco

ho

lgeb

ruik

, sa

men

ge-

stel

de

vari

ab

ele

van

BM

I,

men

op

au

sale

sta

tus

en h

et

geb

ruik

va

n h

orm

on

ale

th

era

pie

in h

et v

erle

den

Bla

ckm

ore

et

al.11

On

tari

o, C

an

ad

a75

9 c

a, 1

.135

co

‘Po

pu

lati

on

ba

sed

’V

raa

gg

esp

rek

: ep

iso

des

va

n

act

ivit

eite

n in

de

bu

iten

luch

t

Ma

mm

a-

carc

ino

om

ER

+/P

R+

(ER

: o

estr

og

een

- re

cep

tor;

PR

: p

rog

este

ron

- re

cep

tor)

Leef

tijd

10-1

9 ja

ar:

0,6

5 (0

,46

-0,9

1)Le

efti

jd 2

0-3

9 ja

ar:

0,6

7 (0

,48

-0,9

4)

Leef

tijd

45-

54 ja

ar:

1.0

0 (

0,6

3-1.

57)

Leef

tijd

, etn

icit

eit,

fam

ilie

-a

na

mn

ese,

oo

it b

ors

tvo

edin

g

geg

even

, op

leid

ing

, lee

ftij

d

tijd

ens

men

arc

he,

leef

tijd

ti

jden

s g

ebo

ort

e ee

rste

kin

d

Ver

vo

lg t

ab

el 3

Ver

volg

tab

el 3

op

pagi

na 7

6


76

Au

teu

rLa

nd

Po

pu

lati

e *

UV

-bep

alin

gK

an

ker

M/I

**O

R (

95%

CI)

***

Gec

orr

igee

rd v

oo

rF

reed

ma

n

et a

l.12

24 s

tate

n in

de

VS

33 .4

07

ca, 6

5.8

43

coC

on

tro

les:

nie

t-k

an

ker

-

ger

ela

teer

de

ster

fgev

alle

n

uit

mo

rta

lite

itd

ata

ba

ses

va

n 2

4 s

tate

n

Wo

on

pla

ats

: ho

ge

vers

us

lag

e zo

n -

exp

osi

tie,

‘US

W

eath

er B

ure

au

’ g

egev

ens,

ma

nn

en

en v

rou

wen

NH

L, M

Wo

on

pla

ats

: 0,8

3 (0

,81-

0,8

6)

Ber

oep

sma

tig

e zo

nex

po

siti

e:

0,8

8 (

0,8

1-0

,96

)

Leef

tijd

, ges

lach

t, r

as,

w

oo

np

laa

ts, b

ero

epsm

ati

ge

zon

exp

osi

tie,

so

cio

-eco

no

mi-

sch

e st

atu

s

So

ni

et a

l.13

VS

, Neb

rask

a38

7 ca

, 535

co

‘po

pu

lati

on

-ba

sed

’: g

era

nd

om

i-se

erd

e te

lefo

nis

che

ben

ad

erin

g

Tel

efo

nis

che

inte

rvie

ws

wa

ari

n

de

zon

blo

ots

tel-

lin

g p

er s

eizo

en

is b

epa

ald

, in

de

per

iod

e tw

ee ja

ar

voo

r h

et in

terv

iew

NH

L, I

To

tale

zo

nb

loo

tste

llin

g

(>30

uu

r ve

rsu

s <1

4 u

ur)

: 0

,7 (

0,5

-1,1

)

Leef

tijd

, ges

lach

t, fa

mil

ie-

an

am

nes

e m

et b

etre

kk

ing

to

t k

an

ker

Kri

cker

et

al.

14

Inte

rna

tio

na

le

(In

terL

ymp

h

con

sort

ium

) m

eta

-an

aly

se

8.2

43

ca, 9

.69

7 co

Dee

lnem

ers

van

Eu

rop

ese

afk

om

st

Gem

eng

de

con

tro

leg

roep

(p

op

ula

tio

n-b

ase

d, i

nd

ivid

uee

l g

ema

tch

ed)

Per

soo

nli

jke

of

tele

fon

isch

e vr

aa

gg

esp

rek

ken

NH

L, I

Zon

blo

ots

telli

ng

ti

jden

s re

crea

tie

(h

oo

gst

e ve

rsu

s la

ag

ste)

:0

,76

(0

,63-

0,9

1)

Co

rrec

tie

voo

r co

vari

ate

n in

d

e a

fzo

nd

erli

jke

on

der

zoek

en

Pet

rid

ou

et

al.15

Gri

eken

lan

d,

kin

der

en8

7 ca

, 16

4 c

o71

ca

, 16

4 c

o‘H

osp

ita

l ba

sed

’, co

ntr

ole

s:

kin

der

en o

pg

eno

men

met

‘m

ino

r p

edia

tric

ail

men

ts’

Vra

ag

ges

pre

k,

ges

tru

ctu

reer

de

vra

gen

lijs

t H

oev

eelh

eid

ti

jd p

er ja

ar

do

or g

ebra

cht

in

ba

dp

laa

ts

(als

ma

at

voo

r zo

nb

loo

tste

llin

g)

Lym

fom

en o

p

kin

der

leef

tijd

, N

on

-Ho

dg

kin

, IH

od

gk

in, I

>15

da

gen

ver

sus

0 d

ag

en:

0,6

0 (

0,4

3-0

,83)

0,8

3 (0

,58

-1,1

9)

So

cio

-eco

no

mis

che

sta

tus,

p

erin

ata

le v

ari

ab

elen

Ver

vo

lg t

ab

el 3

: O

ver

zich

t v

an

het

pa

tiën

t-co

ntr

ole

on

der

zoek

na

ar

de

rela

tie

tuss

en b

loo

tste

llin

g a

an

zo

nn

estr

alin

g e

n in

cid

enti

e en

mo

rta

litei

t v

an

een

bep

aa

lde

vo

rm v

an

ka

nke

r (h

uid

kan

ker

uit

gez

on

der

d).

77

Au

teu

rLa

nd

Po

pu

lati

e *

UV

-bep

alin

gK

an

ker

M/I

**O

R (

95%

CI)

***

Gec

orr

igee

rd v

oo

rG

ran

din

et

al.16

6 F

ran

se s

ted

en‘H

osp

ita

l-b

ase

d’

395

ca, 6

98

co

147

ca, 4

15 c

o16

8 c

a, 4

64

co

103

ca, 4

76 c

o

Vra

ag

ges

pre

k,

bu

iten

act

ivit

eite

n

sin

ds

het

ver

late

n

van

sch

oo

l

Lym

fom

enN

HL,

I H

od

gk

in, I

Lym

fo-p

roli

fera

-ti

eve

syn

dro

-m

en, I

Mu

ltip

el

mye

loo

m, I

Bu

iten

act

ivit

eite

n0

,9 (

0,6

-1,4

)0

,7 (

0,4

-1,5

)0

,8 (

0,5

-1,6

)

0,5

(0

,2-1

,3)

Co

rrec

tie

voo

r g

ebru

ik

ku

nst

ma

tig

e U

V-b

ron

nen

en

zo

nb

loo

tste

llin

g in

de

afg

elo

pen

wee

k

Bo

fett

a

et a

l.17

Fra

nk

rijk

, D

uit

sla

nd

, Ie

rla

nd

, Ita

lië,

S

pa

nje

1.51

8 c

a, 2

.124

co

268

ca

, 2.1

24 c

o24

2 ca

, 2.1

24 c

oC

on

tro

les

uit

Du

itsl

an

d e

n It

ali

ë:

bev

olk

ing

sreg

iste

rs, F

ran

kri

jk,

Ierl

an

d, S

pa

nje

: ‘h

osp

ita

l ba

sed

’

Per

soo

nli

jk

ing

evu

lde

vra

gen

lijs

ten

N

HL,

IH

od

gk

in, I

Mu

ltip

el

mye

loo

m, I

Vri

je t

ijd

in d

e zo

n o

p

volw

ass

en le

efti

jd (

ho

og

/la

ag

)0

,76

(0

,61-

0,9

5)0

,75

(0,4

2-1,

36)

1,4

9 (

0,8

8-2

,50

)

Leef

tijd

, ges

lach

t, m

edis

ch

on

der

zoek

scen

tru

m, o

ple

idin

g

* ca

: ca

ses;

co

: co

ntr

ole

s

**

M: m

ort

ali

teit

, I: i

nci

den

tie

***

OR

: odd

s ra

tio

****

CA

G: ‘

cyto

sin

e, a

den

ine,

gu

an

ine’

-tri

ple

ts in

het

an

dro

gee

nre

cep

torg

en

Ver

vo

lg t

ab

el 3


78

Ta

bel

4: O

ver

zich

t v

an

het

pro

spec

tiev

e o

nd

erzo

ek n

aa

r d

e re

lati

e tu

ssen

blo

ots

telli

ng

aa

n z

on

nes

tra

ling

en

het

ris

ico

op

een

bep

aa

lde

vo

rm v

an

ka

nke

r (h

uid

kan

ker

uit

gez

on

der

d).

Zie

ook

tab

el 5

Au

teu

rLa

nd

Po

pu

lati

eU

V-

en u

itko

mst

bep

alin

gK

an

ker

*R

R (

95%

CI)

**

Gec

orr

igee

rd v

oo

rJo

hn

et

al.18

VS

, N

HA

NE

S-I

c

3.4

14 b

lan

ke

ma

nn

en z

on

der

vo

org

esch

ied

enis

va

n p

rost

aa

t-ca

rcin

oo

m d

ie e

en b

asel

ine-

vr

ag

enli

jst

heb

ben

ing

evu

ld;

153

pro

sta

atc

arc

ino

om

-ca

ses

in

de

follo

w-u

p

Zon

blo

ots

telli

ng

in d

e re

gio

va

n d

e w

oo

np

laa

ts

(RR

Zu

id v

ersu

s N

oo

rd-O

ost

)

♂: P

rost

aa

t, I

0,6

8 (

0,4

1-1,

13)

Leef

tijd

, fa

mil

ie a

na

mn

ese

met

bet

rek

kin

g t

ot

pro

sta

at-

carc

ino

om

, vet

en

ca

lciu

m

inn

am

eH

oev

eelh

eid

zo

nu

ren

op

la

ng

st g

ewo

on

de

pla

ats

(R

R h

oo

g v

ersu

s la

ag

)

0,6

2 (0

,40

-0,9

5)

Ho

evee

lhei

d z

on

ure

n o

p

geb

oo

rtep

laa

ts

(RR

ho

og

ver

sus

laa

g)

0,4

9 (

0,3

0-0

,79

)

Joh

net

al.19

VS

, N

HA

NE

S I

5.0

09

bla

nk

e vr

ou

wen

zo

nd

er

voo

rges

chie

den

is v

an

ka

nk

er,

met

vo

lled

ige

die

eta

na

lyse

en

d

erm

ato

log

isch

on

der

zoek

;19

1 ma

mm

aca

rcin

oo

mca

ses

in

de

follo

w-u

p

Zon

blo

ots

telli

ng

in d

e re

gio

va

n d

e w

oo

np

laa

ts

(RR

Zu

id v

ersu

s N

oo

rd-O

ost

)

♀: M

am

ma

, I0

,71 (

0,4

9-1

,09

)Le

efti

jd, o

ple

idin

g, l

eeft

ijd

ti

jden

s m

ena

rch

e, le

efti

jd v

an

d

e m

eno

pa

use

, BM

I, h

oev

eelh

eid

a

lco

ho

l co

nsu

mp

tie,

fysi

eke

act

ivit

eit

Ho

evee

lhei

d z

on

ure

n o

p la

ng

st g

ewo

on

de

pla

ats

(R

R h

oo

g v

ersu

s la

ag

)

0,7

3 (0

,50

-1,0

8)

Ho

evee

lhei

d z

on

ure

n

op

geb

oo

rte

pla

ats

(R

R h

oo

g v

ersu

s la

ag

)

0,7

3 (0

,49

-1,0

9)

Zon

blo

ots

telli

ng

b

epa

ald

do

or

art

s (R

R a

an

zien

lijk

ver

sus

ger

ing

)

0,7

0 (

0,4

3-1,

14)

Zon

blo

ots

telli

ng

tij

den

s re

crea

tie

(fre

qu

ent

vers

us

no

oit

/zel

den

)0

,66

(0

,44

-0,9

9)


79

Ver

vo

lg t

ab

el 4

Au

teu

rLa

nd

Po

pu

lati

eU

V-

en u

itko

mst

bep

alin

gK

an

ker

*R

R (

95%

CI)

**

Gec

orr

igee

rd v

oo

rS

turg

eon

et a

l.20

VS

9.7

78 b

lan

ke

vro

uw

en, 1

.98

7 m

ort

ali

teit

cijf

ers.

Na

tio

na

l C

entr

e fo

r H

ealt

h S

tati

stic

s

Reg

io v

an

de

wo

on

pla

ats

, m

ort

ali

teit

s ra

tio

’s g

eco

rrig

eerd

vo

or

leef

tijd

en

ris

ico

fact

ore

n

(reg

io Z

uid

is r

efer

enti

ereg

io)

Ma

mm

a, I

:♀

20

-49

jr:

Wes

tM

idw

est

No

ord

oo

stLe

efti

jd >

50 jr

:W

est

Mid

wes

tN

oo

rdo

ost

0,9

4 (

0,7

6-1

,16

)1,

05

(0,9

2-1,

18)

0,9

9 (

0,8

6-1

,14

)

1,13

(1,

04

-1,2

3)1,

08

(1,

01-

1,16

)1,

13 (

1,0

4-1

,23)

Gec

orr

igee

rd v

oo

r d

e ve

rdel

ing

va

n r

isic

ofa

cto

ren

vo

or

m

am

ma

carc

ino

om

en

vo

or

h

et g

ebru

ik v

an

ma

mm

og

rafi

e

in d

e re

gio

va

n d

e w

oo

np

laa

ts,

bek

end

e ri

sico

en

pro

gn

ost

isch

e fa

cto

ren

Lad

en

et a

l.21

VS

, N

urs

es

Hea

lth

S

tud

y C

oh

ort

Ver

ple

egk

un

dig

en in

11 s

tate

n,

ten

min

ste

10 ja

ar

wo

nen

d in

d

ezel

fde

sta

at.

3.6

03

ma

mm

a-

carc

ino

om

case

s

Wo

on

pla

ats

in 19

76, g

estr

ati

fice

erd

in

4 r

egio

’s; l

eeft

ijd

sgec

orr

igee

rde

RR

(re

gio

Zu

id is

ref

eren

tier

egio

)

Ma

mm

a, I

C

ali

forn

iëN

oo

rdo

ost

Mid

wes

t

1,16

(1,

02-

1,32

)1,

02

(0,9

2-1,

14)

1,0

2 (0

,90

-1,1

5)

Leef

tijd

Wo

on

pla

ats

in 19

76; m

ult

iva

ria

at

RR

(re

gio

Zu

id is

ref

eren

tier

egio

) O

pm

erk

ing

: De

pre

vale

nti

e va

n r

isi-

cofa

cto

ren

vo

or

ma

mm

aca

rcin

oo

m

wa

s h

og

er in

het

zu

iden

ver

gel

eken

m

et h

et N

oo

rdo

ost

en e

n M

idw

est,

m

aa

r la

ger

da

n in

Ca

lifo

rnië

C

ali

forn

ië: h

oo

gst

e m

am

ma

carc

i-n

oo

m-m

ort

ali

teit

scij

fers

in d

e re

gio

, Sa

n F

ran

cisc

o h

eeft

het

h

oo

gst

e in

cid

enti

ecij

fer

van

alle

re

gis

ters

in h

et la

nd

Ma

mm

a, I

Ca

lifo

rnië

No

ord

oo

stM

idw

est

1,13

(0

,99

-1,2

9)

1,0

5 (0

,94

-1,1

7)1,

03

(0,9

1-1,

17)

Leef

tijd

in 5

ca

teg

ori

eën

, le

efti

jd t

ijd

ens

men

arc

he,

a

an

tal k

ind

eren

, lee

ftij

d t

ijd

ens

geb

oo

rte

eers

te k

ind

, geb

ruik

va

n o

rale

an

tico

nce

pti

va,

men

op

au

zale

sta

tus,

du

ur

van

h

orm

on

ale

th

era

pie

, fa

mil

ie-

an

am

nes

e m

am

ma

carc

ino

om

, vo

org

esch

ied

enis

va

n b

enig

ne

ma

mm

a-a

an

do

enin

g, B

MI

(5 c

ate

go

rieë

n)

Ad

am

i et

al.22

Zwed

enZw

eed

se k

an

ker

reg

istr

ati

e 4

.171

.175

per

son

en z

ijn

bet

rok

ken

b

ij d

e a

na

lyse

s; 10

.38

1 NH

L-ca

ses

zijn

geï

den

tifi

ceer

d

Bre

edte

gra

ad

va

n d

e w

oo

np

laa

ts-

zuid

en v

ersu

s h

og

e n

oo

rden

; RR

♂: N

HL,

I♀

: NH

L, I

1,21

(1,

08

-1,3

5)1,

26 (

1,0

8-1

,40

)Le

efti

jd

* M

: mo

rta

lite

it; I

: in

cid

enti

e; ♂

: ma

n, ♀

: vro

uw

**

R

R: r

ela

tief

ris

ico

; 95%

CI:

95%

-bet

rou

wb

aa

rhei

dsi

nte

rva

l**

* N

HA

NE

S: N

ati

on

al H

ealt

h A

nd

Nu

trit

ion

Su

rvey


80

Ta

bel

5: O

ver

zich

t v

an

het

pro

spec

tiev

e o

nd

erzo

ek n

aa

r d

e re

lati

e tu

ssen

blo

ots

telli

ng

aa

n z

on

nes

tra

ling

en

het

ris

ico

op

een

bep

aa

lde

vo

rm v

an

ka

nke

r (h

uid

kan

ker

uit

gez

on

der

d).

Zie

ook

tab

el 4

Stu

die

Lan

dP

op

ula

tie

(aa

nta

l ca

ses)

*U

V-

en u

itko

mst

bep

alin

gK

an

ker

*H

R (

95%

CI)

**

Gec

orr

igee

rd v

oo

r

Ro

bsa

hm

et

al.23

No

orw

egen

, k

an

ker

-re

gis

tra

tie

Co

lon

♀: 1

7.8

78

Co

lon

♂: 1

5.6

47

Pro

sta

at:

39

.58

3 M

am

ma

: 41.

98

8

Sei

zoen

va

n d

iag

no

se,

risi

co o

p s

terf

te a

an

ka

nk

er

Co

lon

, ♀C

olo

n, ♂

Pro

sta

at

Ma

mm

a

Her

fst

(sep

t. t

ot

no

v.)

vers

us

win

ter

(d

ec. t

ot

feb

r.):

0,6

8 (

0,6

4-0

,72)

0,7

1 (0

,66

-0,7

7)0

,70

(0

,66

-0,7

4)

0,7

0 (

0,6

5-0

,75)

Leef

tijd

bij

dia

gn

ose

, geb

oo

rtec

oh

ort

, p

erio

de

van

dia

gn

ose

, sta

diu

m v

an

d

e zi

ekte

bij

dia

gn

ose

, pa

rite

it,

op

leid

ing

sniv

eau

, zo

nb

loo

tste

llin

g

in w

erk

- en

wo

on

om

gev

ing

Lim

et

al.24

Zuid

oo

st

En

gel

an

d,

ka

nk

er-

reg

istr

ati

e

Ma

mm

aca

rcin

oo

m:

182.

89

5P

rost

aa

tca

rcin

oo

m:

92.

312

Co

lore

ctaa

lcar

cin

oo

m:

♂: 7

1.72

3 , ♀

: 76

.26

6Lo

ng

carc

ino

om

: ♂

: 131

.770

, ♀: 6

0.3

53

Ger

egis

tree

rd in

‘T

ha

mes

Ca

nce

r R

egis

try’

Zon

blo

ots

telli

ng

in d

e w

oo

no

mg

evin

g (

Bri

tish

M

eteo

rolo

gic

al O

ffice

):

To

taa

l aa

nta

l ma

an

del

ijk

se

zon

ure

n s

ind

s 19

59.

Uit

ko

mst

: HR

vo

or

mo

rta

lite

it

als

gev

olg

va

n k

an

ker

Ma

mm

aC

olo

rect

aa

lP

rost

aa

tLo

ng

HR

nie

t g

eco

rrig

eerd

vo

or

gem

idd

eld

e cu

mu

lati

eve

zon

exp

osi

tie:

dia

gn

ose

zo

mer

ver

sus

win

ter

0,8

6 (

0,8

3-0

,89

)0

,99

(0

,97-

1,0

2)0

,92

(0,8

6-0

,99

)0

,94

(0

,92-

0,9

5)

Leef

tijd

, per

iod

e va

n d

iag

no

se

Po

rojn

icu

et a

l.25

No

orw

egen

, k

an

ker

-re

gis

tra

tie

Ho

dg

kin

-lym

foo

m:

3.13

9S

eizo

en v

an

dia

gn

ose

Uit

ko

mst

: Ris

ico

op

ste

rfte

a

ls g

evo

lg v

an

ka

nk

er

Ho

dg

kin

- ly

mfo

om

Her

fst

vers

us

win

ter

0,7

8 (

0,6

2-0

,99

)Le

efti

jd b

ij d

iag

no

se, g

ebo

ort

eco

ho

rt,

dec

enn

ium

bij

dia

gn

ose

, reg

io v

an

de

wo

on

pla

ats

, ges

lach

t

Zho

u

et a

l.26

Ver

enig

de

Sta

ten

, O

mg

evin

g

Bo

sto

n

(Ma

ssa

-ch

use

tts)

472

nie

t-k

lein

celli

g

lon

gca

rcin

oo

m in

vr

oeg

sta

diu

m, i

n

on

der

zoek

bet

rok

ken

tu

ssen

199

2 to

t 20

00

Sei

zoen

va

n o

per

ati

e U

itk

om

st: z

iek

tevr

ije

ove

rlev

ing

, (H

R)

to

tale

ove

rlev

ing

.

Lon

g-

carc

ino

om

(n

iet-

k

lein

celli

g)

Ziek

tevr

ije

ove

rlev

ing

, ve

rgel

eken

met

de

win

ter:

le

nte

: 0,9

8 (

0,7

3-1,

31)

zom

er: 0

,75

(0,5

6-1

,01)

To

tale

ove

rlev

ing

len

te: 0

,96

(0

,70

-1,3

1)zo

mer

: 0,7

7 (0

,55-

1,0

6)

Leef

tijd

, ges

lach

t, a

ctu

ele

geb

ruik

va

n s

iga

rett

en, k

lin

isch

sta

diu

m


81

Ver

vo

lg t

ab

el 5

Stu

die

Lan

dP

op

ula

tie

(aa

nta

l ca

ses)

*U

V-

en u

itko

mst

bep

alin

gK

an

ker

*H

R (

95%

CI)

**

Gec

orr

igee

rd v

oo

r

Po

rojn

icu

et a

l.27

No

orw

egen

, k

an

ker

-re

gis

tra

tie

Lon

gca

rcin

oo

m:

45.

68

1S

eizo

en v

an

dia

gn

ose

U

itk

om

st: r

isic

o o

p s

terf

te

als

gev

olg

va

n k

an

ker

Lon

g-

carc

ino

om

Her

fst

vers

us

win

ter

0,8

5 (0

,73-

0,9

9)

Leef

tijd

bij

dia

gn

ose

, sta

diu

m v

an

de

ziek

te b

ij d

iag

no

se, h

isto

log

ie,

ges

lach

t, g

ebo

ort

eco

ho

rt, r

egio

va

n d

e w

oo

np

laa

ts

Po

rojn

icu

et

al.28

N

oo

rweg

en,

ka

nk

er-

reg

istr

ati

e

Ova

riu

mca

rcin

oo

m:

42.

09

6

Bla

asc

arc

ino

om

: 23

.89

0

Sei

zoen

va

n d

iag

no

seU

itk

om

st: r

isic

o o

p s

terf

te

als

gev

olg

va

n k

an

ker

Ova

riu

mB

laa

s

Her

fst

vers

us

win

ter

1,0

(0

,8-1

,3)

1,0

(0

,9-1

,1)

Leef

tijd

, ges

lach

t (i

nd

ien

rel

eva

nt)

, g

ebo

ort

eco

ho

rt, s

tad

ium

va

n d

e zi

ekte

, sei

zoen

va

n d

iag

no

se, r

egio

va

n

de

wo

on

pla

ats

* ♂

: ma

n; ♀

: vro

uw

**

H

R: h

aza

rd r

ati

o; 9

5% C

I: 9

5%-b

etro

uw

ba

arh

eid

sin

terv

al


82

4.4 Colon- en rectumcarcinoom

4.4.1 Epidemiologie en kliniekIn 2006 bedroeg de incidentie (ESR2 [b]) van colorectaal carcinoom in Nederland 55,7

per 100.000 inwoners met een aantal nieuwe diagnosen van ongeveer 11.200. De

aantallen zijn voor mannen en vrouwen ongeveer gelijk. In 2006 stierven 4.700

patiënten aan de gevolgen van deze aandoening29. Risicofactoren zijn onder andere

leeftijd, een eerstegraads familielid met een colorectaal carcinoom, overgewicht,

lichamelijke inactiviteit, voedingsfactoren, alcohol, roken, darmziekten als de ziekte

van Crohn en colitis ulcerosa en de status na cholecystectomie30.

Na histologische diagnose wordt gestreefd naar volledige chirurgische verwijdering

van de tumor en regionale lymfeklieren. Bij het rectumcarcinoom gebeurt dit vaak

na voorbestraling, waarna een totale mesorectale resectie[c] wordt uitgevoerd.

Daarna is er bij een coloncarcinoom van stadium III (tumorpositieve lymfeklieren)

een indicatie voor adjuvante[d] chemotherapie. Dit kan ook het geval zijn bij een

coloncarcinoom van stadium II met extra risicofactoren. Voor het rectumcarcinoom

geldt nog geen standaardadvies voor adjuvante chemotherapie31,32. Bij patiënten met

een gemetastaseerd colorectaal carcinoom kan resectie van levermetastasen of

palliatieve chemotherapie al dan niet in combinatie met angiogeneseremmers tot

langdurige remissies5 [e] leiden.

4.4.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep bestudeerde 13 onderzoeken, waaronder 8 van het ecologische, 3 van

het patiënt-controle en 2 van het prospectieve type.

In de ecologische onderzoeken33-40 werd de correlatie nagegaan tussen de sterfte

door of incidentie van het coloncarcinoom (in respectievelijk de Verenigde Staten

van Amerika (VS), Spanje, Japan en China) en de breedtegraad34,35,38,40 of gemeten

UV-stralingsniveaus33,36,37,39. Op een enkele uitzondering38 na waren de correlaties

met zonnestraling statistisch significant invers. Bij de uitkomsten van een analyse

van Chinese gegevens gold deze inverse correlatie alleen voor vrouwen40. In 1

onderzoek38 - waarin Spaanse mortaliteitsgegevens werden gecorreleerd met de

breedtegraad, na correctie voor huidkanker (met uitzondering van melanomen) en

voor longkanker - werd geen statistische correlatie met het coloncarcinoom

gevonden. Wel werd een correlatie gevonden met het rectumcarcinoom: met het

toenemen van de breedtegraad (en dus het afnemen van de doorsneeblootstelling

aan zonnestraling) nam de mortaliteit statistisch significant toe.

Van de 3 patiënt-controleonderzoeken6,7,41 maakten er 27,41 gebruik van dezelfde

patiëntenpopulatie. Kampman et al. vonden een statistisch niet-significante inverse

associatie tussen zonblootstelling en de kans op coloncarcinoom7. Slattery et al.

stratificeerden dezelfde populatie voor genetische variaties in de androgeenreceptor

(AR)[f] en de vitamine D-receptor (VDR). Mannen met een geringe blootstelling aan

zonnestraling en meer dan 23 voor polyglutamine coderende cytosine-adenosine-

[b] ESR: European Standardized Rate. Direct voor leeftijd gestandaardiseerde incidentie, gebruikmakend van

de Europese standaardbevolking.

[c] Resectie: operatieve verwijdering.

[d] Adjuvante: aanvullend op een operatie.

[e] Remissie: tijdelijke objectiveerbare vermindering van de ziekteverschijnselen.

[f] De androgeenreceptor regelt de activiteit van de vitamine D-receptor.


83

guanine (CAG)-‘repeats’ van het AR-gen[g] hadden het hoogste risico op

coloncarcinoom (OR: 1,51; 95% CI[h]=1,09-2,09). Iets minder dan de helft van de

mannelijke populatie had zo’n variant van het AR-gen. Dus voor een subgroep van de

oorspronkelijke populatie waren de bevindingen wel statistisch significant.

Freedman et al. vonden een inverse associatie tussen zonblootstelling en de

mortaliteit door het coloncarcinoom6.

Volgens de 2 prospectieve onderzoeken23,24 wordt de prognose van een

coloncarcinoom mede bepaald door het seizoen ten tijde van de diagnose: bij een

diagnose in de winter is de mortaliteit aanzienlijk groter dan bij een diagnose in de

zomer of het begin van de herfst. Lim et al. vonden tevens een gering, maar

statistisch significant gunstig effect van de cumulatieve blootstelling aan

zonnestraling in de maanden voorafgaand aan de diagnose op de mortaliteit24. Beide

groepen onderzoekers schrijven de seizoensinvloeden toe aan de omstandigheid dat

de vitamine D-serumspiegels in de winter het laagst zijn en vanwege de invloed van

de zomerzon in het begin van de herfst het hoogst (zie ook hoofdstuk 3). Een andere

verklaring voor deze bevindingen sluit de werkgroep echter niet uit.

Details van het patiënt-controleonderzoek en het prospectieve onderzoek zijn

gegeven in tabel 3, tabel 4 en tabel 5.

In verscheidene van de besproken onderzoeken7,24,33,36,38-40 wordt ook de invloed van

zonnestraling op de incidentie en de mortaliteit van het rectumcarcinoom

beschreven. De bevindingen komen vrijwel overeen met die van het

coloncarcinoom.

4.4.3 Relatie met vitamine DDe werkgroep betrok 24 onderzoeken bij haar analyse:

8 patiënt-controleonder zoeken, 12 prospectieve onderzoeken en 3 interventie-

onderzoeken; 8 patiënt-contro le onderzoeken en 5 prospectieve onderzoeken

hadden betrekking op inname via de voeding.

Inname van vitamine D

In 4 patiënt-controleonderzoeken41-44 werd geen associatie tussen inname van

vitamine D en het krijgen van een coloncarcinoom gevonden; 4 andere7,45-47

resulteerden in een inverse associatie, die overigens in 1 geval45 niet statistisch

significant was. Kampman et al. vonden geen associatie voor vitamine D-inname via

de voeding en een statistisch niet-significante inverse associatie met de vitamine

D-inname in de vorm van supplementen41. Zoals hierboven is vermeld, is de

onderzoekspopulatie in de rapportage van deze onderzoekers dezelfde als die in de

publicatie van Slattery et al.7, waarin ook de genetische variatie in de VDR- en AR-

receptor werd bestudeerd. Hetzelfde fenomeen deed zich voor als bij het leggen van

een verband met blootstelling aan zonnestraling: alleen subgroepen met bepaalde

receptor-genotypes vertoonden een statistisch significante verlaging van het risico

door vitamine D-inname via voedsel en voedingssupplementen.

Van de 5 prospectieve onderzoeken zijn er 2 met een zeer gering aantal cases: Jarvinen

et al.48 met 38 cases vonden geen relatie tussen de vitamine D-inname en de kans op

een colorectaal carcinoom, terwijl Garland et al.49 met 29 cases een statistisch

[g] CAG: ‘cytosine, adenine, guanine’-triplets in het androgeen-receptorgen.

[h] CI: betrouwbaarheidsinterval; een 95% CI wil zeggen dat statistisch gezien de werkelijk waarde

met een kans van 5% buiten het interval ligt.


84

significante inverse associatie concludeerden. De overige 3 onderzoeken50-52 met vele

honderden cases laten statistisch niet-significante inverse associaties zien.

Een recente meta-analyse concludeerde dat de inname van vitamine D was

geassocieerd met een niet-significante reductie van 6% van het risico op een

coloncarcinoom53. De onderzoekers maakten de kanttekening dat de lage

innameniveaus in de bestudeerde populaties het lastig maakten een eventueel

beschermend effect te kunnen ontdekken.

Vitamine D-gehaltes in het serum

De werkgroep betrok bij haar analyse 8 prospectieve onderzoeken54-61 naar de relatie

tussen 25(OH)D-spiegels in serum en het krijgen van een coloncarcinoom. In alle

onderzoeken werden inverse associaties gevonden tussen verhoogde serumspiegels

en het krijgen van een colon- of rectumcarcinoom. In 4 gevallen56,57,60,61 waren deze

niet statistisch significant.

In een meta-analyse62 werden de gegevens van 5 onderzoeken55-58,63 samengevoegd.

De gepoolde resultaten lijken erop te wijzen dat het risico op het coloncarcinoom bij

een 25(OH)D-serumspiegel groter dan 80 nmol×L-1 50% lager is vergeleken met

waarden van de spiegel kleiner dan 30 nmol×L-1.

Details van deze onderzoeken zijn vermeld in tabel 6.


85


86

Ta

bel

6: O

ver

zich

t v

an

de

on

der

zoek

en n

aa

r d

e re

lati

e tu

ssen

pre

dia

gn

ost

isch

e 25

(OH

)D-s

eru

msp

ieg

els

en in

cid

enti

e v

an

en

ste

rfte

aa

n

ee

n c

olo

rect

aa

l ca

rcin

oo

m.

Au

teu

r,

Jaa

rLa

nd

Stu

die

op

zet

Po

pu

lati

eK

an

ker

*R

R (

95%

CI)

**

Gec

orr

igee

rd v

oo

r

Bra

un

et

al.57

Wa

shin

gto

n

Co

un

ty,

Ma

ryla

nd

, VS

Gen

est

pa

tiën

t-co

ntr

ole

on

der

zoek

Een

co

ho

rt v

an

inw

on

ers

uit

Wa

shin

gto

n C

ou

nty

, M

ary

lan

d, d

ie b

loed

heb

ben

ged

on

eerd

aa

n e

en

seru

mb

an

k, 1

0 t

ot

17 ja

ar

voo

rda

t d

e d

iag

no

se

colo

nca

rcin

oo

m w

erd

ges

teld

Co

lon

carc

ino

om

-ca

ses:

57

Gem

atc

hte

co

ntr

ole

s 2:

1

Co

lon

IQ

5 ve

rsu

s Q

10

,4 (

0,1

-1,4

)

Ta

ng

rea

et

al.56

Zuid

wes

t F

inla

nd

Gen

est

pa

tiën

t-co

ntr

ole

on

der

zoek

Dee

lnem

ers

aa

n e

en a

lfa

toco

fero

l-, b

èta

caro

teen

-k

an

ker

pre

ven

tie-

on

der

zoek

(A

TB

C);

gem

atc

hte

co

ntr

ole

s 2:

1, d

ie in

leve

n z

ijn

zo

nd

er c

olo

rect

aa

lca

r-ci

no

om

tij

den

s d

iag

no

sest

elli

ng

va

n d

e p

ati

ënt

Co

lon

carc

ino

om

ca

ses:

91,

co

ntr

ole

s: 18

1R

ecta

alc

arc

ino

om

ca

ses:

55,

co

ntr

ole

s: 10

9

♂: C

olo

n I

♂: R

ectu

m I

Q4

ver

sus

Q1:

0,8

(0

,4-1

,6)

0,4

(0

,1-1

,1)

Beh

an

del

ing

sgro

ep,

an

tro

po

mo

rfisc

he

eig

en-

sch

ap

pen

, ro

ken

, fys

iek

e a

ctiv

itei

t, o

ple

idin

g,

voed

ing

spa

tro

on

Gio

van

nu

cci

et a

l.54

VS

Co

ho

rtst

ud

ie; d

e vo

ors

pel

de

25(O

H)

D-s

pie

gel

wer

d

geb

ruik

t a

ls

con

tin

ue

vari

ab

ele;

h

et r

ela

tiev

e ri

sico

b

ij e

en v

erh

og

ing

va

n 2

5 n

mo

l×L-1

va

n d

e vo

ors

pel

de

25(O

H)D

-sp

ieg

el

wer

d b

erek

end

Hea

lth

Pro

fess

iona

ls F

ollo

w-u

p St

udy

69

1 ca

ses

♂

Co

lore

c ta

al I

0,6

3 (0

,48

-0,8

3)Le

efti

jd, l

eng

te, r

ok

en, i

nn

am

e to

taa

l aa

nta

l ca

lori

eën

, a

lco

ho

l, r

oo

d v

lees

, ca

lciu

m,

reti

no

l, e

n t

ota

le h

oev

eelh

eid

g

roen

te e

n fr

uit

Wu

et

al.55

VS

Gen

est

pa

tiën

t-co

ntr

ole

on

der

zoek

Hea

lth

Pro

fess

iona

ls F

ollo

w-u

p St

udy

and

Nur

ses’

Hea

lth

Stud

y; c

on

tro

les

zijn

2:1

gem

atc

ht

op

leef

tijd

en

ja

ar

en m

aa

nd

va

n b

loed

do

na

tie

Co

lon

carc

ino

om

case

s 13

9

Rec

taa

lca

rcin

oo

mca

ses

40

To

taa

l aa

nta

l co

ntr

ole

s 35

6

Co

lon

I

Rec

tum

I

Q5

vers

us

Q1:

0,5

4 (

0,3

4-0

,86

)h

oo

gst

e ve

rsu

s la

ag

ste

tert

iel:

0,1

5 (0

,02-

1,0

5)

Fa

mil

iea

na

mn

ese,

fysi

eke

act

ivit

eit,

men

op

au

zale

st

atu

s, p

ost

men

op

au

saa

l h

orm

oo

ng

ebru

ik, a

spir

ine-

geb

ruik

, ro

ken

, alc

oh

ol-

geb

ruik

, in

na

me

van

fo

liu

mzu

ur,

ro

od

vle

es,

reti

no

l en

ca

lciu

m


87

Ver

vo

lg t

ab

el 6

Au

teu

r,

Jaa

rLa

nd

Stu

die

op

zet

Po

pu

lati

eK

an

ker

*R

R (

95%

CI)

**

Gec

orr

igee

rd v

oo

r

Fre

edm

an

et

al.59

VS

Co

ho

rto

nd

erzo

ekN

HA

NE

S II

I***

Co

lore

cta

alc

arc

ino

om

case

s 6

6C

olo

rect

aa

l M

≥80

nm

ol×

L-1

vers

us

<50

n

mo

l×L-1

0,2

8 (

0,1

1-0

,68

)

Ra

s/et

nic

itei

t, g

esla

cht,

le

efti

jd, r

etin

ols

tatu

s

Ga

rla

nd

et

al.

58

VS

Gen

est

pa

tiën

t-co

ntr

ole

on

der

zoek

Wa

shin

gto

n C

ou

nty

, Ma

ryla

nd

, US

A

34 c

ase

s, 6

7 co

ntr

ole

sC

olo

n I

≥ 50

nm

ol×

L-1

vers

us

<50

n

mo

l×L-1

OR

=0,3

(p

=0,0

5)

Ota

ni

et a

l.6

0

Jap

an

Gen

est

pa

tiën

t-co

ntr

ole

on

der

zoek

Jap

an

, pro

spec

tief

on

der

zoek

geb

ase

erd

op

ce

ntr

um

vo

or

de

volk

sgez

on

dh

eid

; co

ntr

ole

s zi

jn

2:1 g

ema

tch

t o

p g

esla

cht,

leef

tijd

, da

tum

va

n

blo

eda

fna

me,

geb

ruik

ma

ken

d v

an

inci

denc

e de

nsit

y sa

mpl

ing;

375

co

lore

cta

alc

arc

ino

om

case

s;

750

co

ntr

ole

s

Co

lore

cta

al I

Co

lon

IR

ectu

mI

Co

lore

cta

al I

Co

lon

IR

ectu

m I

♂: Q

1 ver

sus

Q4

0,7

3 (0

,35

– 1,

5)1,

2 (0

,51-

2,7)

0,0

8 (

0,0

06

-0

,99

)♀

: Q1 v

ersu

s Q

41,

1 (0

,50

– 2

,3)

2,1 (

0,7

8-5

,6)

0,3

3 (0

,08

-1,3

)

Ro

ken

, alc

oh

olg

ebru

ik, B

MI,

fy

siek

e a

ctiv

itei

t, v

ita

min

e-g

ebru

ik, f

am

ilie

an

am

nes

e

Ng

et

al.

61

VS

Co

ho

rto

nd

erzo

ekH

ealt

h P

rofe

ssio

nals

Fol

low

-up

Stud

y en

N

urse

s’ H

ealt

h St

udy;

30

4 c

olo

rect

aa

lca

rcin

oo

mca

ses.

B

loed

do

na

tie

> 2

jaa

r vo

or

de

dia

gn

ose

Co

lore

cta

al

MQ

4 v

ersu

s Q

10

,61 (

0,3

1-1,

19)

Leef

tijd

, sei

zoen

va

n

blo

eda

fna

me,

ges

lach

t,

sta

diu

m v

an

de

ziek

te,

dif

fere

nti

ati

egra

ad

tu

mo

r,

lok

ali

sati

e p

rim

air

e tu

mo

r,

jaa

r va

n d

iag

no

se, B

MI,

fy

siek

e a

ctiv

itei

t

*M

: mo

rta

lite

it; I

: in

cid

enti

e

**

RR

: rel

ati

ef r

isic

o; O

R: o

dd

s ra

tio

; ♂: m

an

nen

; ♀: v

rou

wen

; 95

% C

I: 9

5%-b

etro

uw

ba

arh

eid

sin

terv

al;

Q1,

5: la

ag

ste,

ho

og

ste

kw

inti

el; Q

1,4

: la

ag

ste,

ho

og

ste

kw

art

iel

***

NH

AN

ES

: Na

tio

na

l Hea

lth

An

d N

utr

itio

n S

urv

ey

88

Interventieonderzoek

De werkgroep identificeerde 3 interventieonderzoeken63-65 waarin het effect van

vitamine D-suppletie werd nagegaan. Botbreuken waren het primaire eindpunt en

in 1 geval65 tevens mortaliteit. Secundaire eindpunten in deze onderzoeken waren de

incidentie van kanker64,65 of van colorectaal carcinoom63. Bij dat laatstgenoemde

onderzoek werd gedurende 7 jaar 400 IE (10 µg) vitamine D per dag gegeven aan

postmenopausale vrouwen. Er werden geen significante verschillen gevonden in de

incidentie van colorectaal carcinoom tussen de behandelde (cases: 168) en de

placebogroep (controles: 154).

De onderzoeksgroep van Trivedi et al. behandelde de proefpersonen met gemiddeld

ongeveer 800 IE (20 µg) vitamine D per dag, namelijk 100.000 IE (2,5 mg) eens per 4

maanden) met een follow-up-periode van 5 jaar65. In de placebogroep (1.341

personen) werd vaker de diagnose kanker gesteld dan in de behandelde groep (1.345

personen): 72 tegen 63, maar dit verschil was niet statistisch significant. Wel was er

een statistisch significant verschil tussen het aantal coloncarcinomen

gediagnosticeerd bij vrouwen: in de behandelde groep 0 en in de placebogroep 4.

De studiegroep van Lappe et al. werd behandeld met 1100 IE (27,5 µg) per dag met een

follow-upperiode van 4 jaar64. Aan het eind daarvan was bij de behandelde groep

(446 personen) de diagnose kanker statistisch significant minder vaak gesteld dan

bij de placebogroep (288 personen): 13 tegen 20. Voor het coloncarcinoom was de

uitkomst 1 tegen 2 gevallen. Een zwak punt van deze twee laatste onderzoeken is het

zeer kleine aantal gevallen van kanker en de betrekkelijk korte follow-upperiode.

4.4.4 Overwegingen en conclusiesDe uitkomsten van de diverse onderzoeken naar een relatie met zonnestraling zijn

consistent: alle 12 laten ze een inverse correlatie of associatie zien (zie tabel 7). Een

zwak punt is dat slechts bij 1 onderzoek7 de gegevens over zonblootstelling

herleidbaar waren tot individuen. De onderzoeken die een blootstelling-

responsrelatie bestudeerden6,7,33-35, lijken erop te wijzen dat het effect sterker is

naarmate de zonexpositie hoger is.

Type onderzoek

Aantal Studies met inverse associatie zonblootstelling en incidentie of sterfte coloncarcinoom

Opmerkingen

Ecologisch 8 8 (100%) 40: alleen voor vrouwen

Patiënt-controle

2 2 (100%) 7: alleen bij bepaalde geno types van de androgeenreceptor6: zonblootstelling op groeps - niveau bepaald

Prospectief 2 2 (100%) 23: associatie van seizoen van diagnose met case fatality. Beide onderzoeken gebruiken blootstelling op groepsniveau

Tabel 7: Samenvatting van het epidemiologisch onderzoek naar de relatie tussen blootstelling aan zonnestraling en incidentie van en sterfte aan het coloncarcinoom.


89

Hoge vitamine D-serumspiegels (van de orde van grootte van 80 nmol×L-1 of meer)

zijn geassocieerd met een verlaagde incidentie van het coloncarcinoom (zie tabel 8).

Aangezien blootstelling aan zonnestraling de voornaamste oorzaak is van deze hoge

spiegels, vormt deze bevinding een extra argument voor een mogelijk preventief

effect van zonnestraling op het krijgen van een coloncarcinoom.

De kwaliteit van de onderzoeken acht de werkgroep over het algemeen goed. De

uitkomsten van de onderzoeken die de vitamine D-status afleiden uit 25(OH)

D-serumspiegels zijn consistent. In de meeste onderzoeken wordt een blootstelling-

responsrelatie gevonden. De resultaten van het onderzoek naar de invloed van

vitamine D-inname zijn inconsistent. De uitkomsten het interventieonderzoek laten

geen conclusie toe.

Op grond van deze overwegingen concludeert de werkgroep het volgende:

Het epidemiologisch onderzoek geeft aanwijzingen dat blootstelling aan •

zonnestraling is geassocieerd met een verlaagde incidentie en mortaliteit van

coloncarcinoom.

Het geeft ook aanwijzingen dat hoge vitamine D-spiegels (80 nmol×L• -1 en hoger)

zijn geassocieerd met een lagere incidentie van coloncarcinoom.

Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat vitamine D-suppletie •

leidt tot een verlaging van incidentie van coloncarcinoom.

4.5 Prostaatkanker

4.5.1 Epidemiologie en kliniekProstaatkanker is na huidkanker de tumor die bij mannen het meest frequent

voorkomt. In 2006 werd in Nederland bij ongeveer 9.500 mannen de diagnose

prostaatkanker gesteld. De incidentie (ESR) is daarmee 52,2 per 100.000 mannen. In

2006 stierven ongeveer 2.400 patiënten aan de gevolgen van deze aandoening29. De

sterftekans is in de afgelopen jaren met 4% per jaar gedaald, met name door vroege

Type onderzoek

Aantal Onderzoeken met een inverse associatie tussen vitamine D en coloncarcinoom

Opmerkingen

Vitamine D-inname

Patiënt-controle

Prospectief

Interventie

8

5

3

4 (50%), waarvan 3 statistisch significant


1 (33%) 65: alleen bij vrouwen

Vitamine D-spiegel

Vitamine

D-spiegel

8 8 (100%), waarvan 4 statistisch significant

Tabel 8: Samenvatting van het onderzoek naar de relatie tussen vitamine D en het risico op coloncarcinoom.


90

opsporing en een betere behandeling. In 1982 was er in de VS bij 30% van de nieuwe

patiënten sprake van metastasen op afstand, anno 2009 is dat nog 5%. Dit hangt

ook samen met de detectie van indolente (langzaam groeiende) vormen van deze

ziekte in 30 tot 50% van de nieuwe gevallen. Risicofactoren zijn leeftijd, het familiair

voorkomen van prostaatkanker, voedingsfactoren, ontstekingen van de prostaat en

androgenen66. De diagnose van prostaatcarcinoom wordt gesteld op grond van de

analyse van biopten van de prostaat, eventueel na lokalisatie via MRI[i] of CT[j]. De

bepaling van het tumorstadium gebeurt volgens de TNM-classificatie[k], gradering

door de Gleasonscore (som van dominante differentiatiescores op 2 plaatsen in de

tumor). Bij onderzoek naar uitzaaiingen op afstand wordt met name botscintigrafie

verricht. De lokale of regionale behandeling varieert - afhankelijk van stadium,

Gleasonscore en hoogte van de PSA[l]-spiegel - van expectatief beleid tot

prostatectomie, al dan niet met lymfeklierdissectie en -bestraling. Volgens de

huidige richtlijn kunnen patiënten met een hoge Gleasonscore na bestraling in

aanmerking komen voor adjuvante endocriene therapie (androgenendepletie).

Bij lokale of regionale recidieven kan na een eerdere operatie bestraling en na

bestraling alsnog een operatie plaatsvinden. Bij uitzaaiingen op afstand komen de

volgende behandelingen in aanmerking: palliatieve endocriene therapie,

behandeling met bisfosfonaten, lokale bestraling en eventueel chemotherapie67.

4.5.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep betrok 15 onderzoeken bij haar analyse, waaronder 10 ecologische, 3

van het patiënt-controletype en 2 van het prospectieve type.

De ecologische onderzoeken analyseerden gegevens uit de VS33,36,37,68-71, Spanje38, en

Japan39. Bij 2 studies werden gegevens uit meerdere landen betrokken, namelijk uit

32 verschillende landen (met voornamelijk blanke inwoners72) en uit 71 verschillende

landen68. In alle onderzoeken, met uitzondering van die op basis van gegevens uit

Spanje38 en uit Japan39, werd een inverse correlatie gevonden tussen blootstelling

aan zonnestraling en incidentie37 of mortaliteit33,36,68-70,72 van prostaatcarcinoom.

In alle patiënt-controleonderzoeken6,8,9 en prospectieve onderzoeken18,23,24 werd een

statistisch significante inverse associatie gevonden tussen zonblootstelling en

incidentie en mortaliteit van prostaatkanker. In de Noorse prospectieve studie23

werd alleen de relatie tussen seizoen van diagnose en mortaliteit onderzocht.


vermeld in tabel 3, tabel 4 en tabel 5.

4.5.3 Relatie met vitamine DDe werkgroep betrok de informatie van 25 onderzoeken bij haar analyse:

8 (3 patiënt-controle- en 5 prospectieve) onderzoeken gaan over het effect van •

vitamine D-inname via de voeding en in enkele gevallen ook via supplementen

16 prospectieve onderzoeken gaan over het verband tussen 25(OH)D- en 1,25(OH)•

D-spiegels en het risico van prostaatkanker

[i] MRI: magnetische resonantie-beeldvorming (magnetic resonance imaging).

[j] CT: computertomografie.

[k] TNM: classificatiesysteem van kwaadaardige tumoren, ontwikkeld door de International Union

Against Cancer.

[l] PSA: prostaatspecifiek antigen.


91

De werkgroep identificeerde geen interventieonderzoeken naar het effect van

vitamine D-suppletie op het risico van prostaatkanker.

Inname via de voeding

In geen van de patiënt-controleonderzoeken73-75 werd een relatie gevonden tussen de

inname van vitamine D en het vóórkomen van prostaatkanker. Dat was eveneens

het geval in 4 van de 5 prospectieve onderzoeken76-79. Ook in het prospectieve

onderzoek van Ahn et al.80 werd een overeenkomstig resultaat gemeld, zij het met 1

uitzondering: mannen die meer dan 600 IE (15 µg) vitamine D in de vorm van

supplementen per dag hadden ingenomen, hadden een risicoreductie van 40%

vergeleken met mannen die geen supplementen gebruikten (RR= 0,61; 95%

CI=0,41-0,89).

Een recente meta-analyse concludeerde dat de inname van vitamine D was

geassocieerd met een niet-significante reductie van 6% van het risico op een

prostaatcarcinoom81. De onderzoekers maakten de kanttekening dat de lage

innameniveaus in de bestudeerde populaties het lastig maakten een eventueel

beschermend effect te kunnen ontdekken.


De werkgroep betrok 16 prospectieve onderzoeken bij haar analyse. In 8 daarvan59,82-88

werd geen associatie tussen vitamine D-serumgehalten en prostaatcarcinoom

gevonden. Ahn et al.89 vonden een toename van agressieve varianten van

prostaatkanker bij stijgende 25(OH)D-spiegels, die zich op de grens van statistische

significantie bevond (p=0,05).

Daarnaast vermeldden de rapportages van 7 onderzoeken54,90-95 een inverse

associatie, waarvan er 254,92 niet statistisch significant waren. Ahonen et al.94

bestudeerden in Finland prospectief de 25(OH)D-spiegels bij een groep van 19.000

Finse mannen.

Mannen met een 25(OH)D-spiegel onder de mediaan hadden een OR voor

prostaatkanker van 1,7 (95% CI=1,2-2,6) vergeleken met mannen met een waarde

boven de mediaan.

Het risico op prostaatkanker was het hoogst onder mannen die bij aanvang van het

onderzoek jonger dan 52 jaar waren en een lage serum 25(OH)D-waarde hadden

(OR=3.5; 95% CI=1.7-7.0). Later werd de onderzoekspopulatie met behulp van

gegevens van lopende studies in Noorwegen en Zweden uitgebreid tot meer dan

200.000 mannen93. In deze grotere populatie bleek onder de mannen met een lage

25(OH)D-waarde (kleiner dan of gelijk aan 19 nmol×L-1; OR= 1,5; 95%

CI=0,8-2,7) én onder mannen met een hoge 25(OH)D-waarde (groter dan of gelijk aan

80 nmol×L-1; OR= 1,7; 95% CI=1,1-2,4) meer prostaatkanker voor te komen dan onder de

mannen met een doorsneewaarde (40-60 nmol×L-1).

De groep van Giovannucci betrok ook genetische variaties in receptoren bij de

risicoberekeningen90,91,95. De onderzoekers rapporteerden de afwezigheid van

statistisch significante associaties tussen VDR-polymorfisme en

prostaatkankerrisico; ook de 25(OH)D- en 1,25(OH)D-spiegels waren niet

geassocieerd met het kankerrisico. Wel waren er interacties tussen de 25(OH)D- en

1,25(OH)D-spiegels enerzijds en VDR-polymorfisme anderzijds, die statistisch

significant van invloed waren op het risico. Combinaties van lage serumspiegels en

bepaalde receptor-genotypes leidden tot een significant hoger relatief risico dan

hoge serumwaardes gecombineerd met een ander genotype.


92

Zo hadden mannen met een lage of suboptimale 25(OH)D-spiegel en Fok1 ff-VDR-

genotype twee keer zo veel kans op prostaatkanker als mannen met 25(OH)

D-spiegels boven de mediaan en Fok1 FF- of Ff-VDR-genotype (OR=1,9; 95% CI=1,1-3,3).

4.5.4 Overwegingen en conclusiesDe uitkomsten van de diverse onderzoeken naar een verband met zonnestraling

zijn redelijk consistent (zie tabel 9). De effecten gerapporteerd op grond van de

patiënt-controle en prospectieve onderzoeken zijn in het algemeen groter dan die

uit het ecologisch onderzoek. De meeste onderzoeken die een blootstelling-

responsrelatie bestudeerden6,8,9,18,23,24,33,69,70 lijken erop te wijzen dat bij toenemende

zonexpositie de afname van het kankerrisico groter wordt.

De werkgroep acht de bevindingen uit het onderzoek naar de relatie tussen vitamine

D-status of -inname inconsistent (zie tabel 10).

Type onderzoek

Aantal Studies met inverse associatie zonlicht en incidentie van of sterfte aan prostaatkanker

Opmerkingen

Ecologisch 10 8 (80%) 38,39: 2 maal positieve associatie

(Spanje en Japan)

Patiënt-controle

3 3 (100%) 6: zonblootstelling op

groepsniveau bepaald

Prospectief 3 3 (100%) 23: associatie van seizoen van

diagnose met case fatality. 23,24: blootstelling op

groepsniveau bepaald

Tabel 9: Samenvatting van het epidemiologische onderzoek naar de relatie tussen zonblootstelling en incidentie van en sterfte aan prostaatkanker.

Tabel 10: Samenvatting van de studies naar de relatie tussen vitamine D en risico van prostaatkanker.

Studietype Aantal Studies met inverse associatie tussen vitamine D en prostaatkanker

Opmerkingen

Vitamine D-inname

Patiënt-controle

Prospectief

Interventie

3

5

0

1 (33%)


0

Niet statistisch significant

Alleen voor mannen

met supplementen

> 600 IE per dag

Vitamine D-spiegel 16 7 (44%), waarvan 5 statistisch significant 89,93: verhoogd risico bij

hoge vitamine D-spiegels


93


Het epidemiologisch onderzoek geeft aanwijzingen dat zonlicht is geassocieerd •

met verlaagde incidentie en mortaliteit van prostaatkanker.

Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat hoge vitamine •

D-spiegels (80 nmol×L-1 en hoger) geassocieerd zijn met een lagere incidentie van

prostaatkanker.


leidt tot een verlaging van incidentie van prostaatkanker.

4.6 Borstkanker

4.6.1 Epidemiologie en kliniekBij vrouwen is borstkanker (mammacarcinoom) de meest frequent voorkomende

vorm van kanker met in 2006 in Nederland een incidentie (ESR) van 63,8 per

100.000 vrouwen (totaal ongeveer 12.500 patiënten)29. Bij mannen is het een relatief

zeldzame aandoening met in 2006 in Nederland 79 nieuwe patiënten. Histologisch

zijn het meestal invasieve melkgangcarcinomen (tot 75%) of lobulaire carcinomen

(tot 15%). De sterfte aan borstkanker is de afgelopen jaren sterk afgenomen van

ongeveer 50% naar 30%, vooral door vroege opsporing (screening) en betere

primaire behandeling, met name in de vorm van adjuvante systemische therapie.

In 2006 stierven ongeveer 3.350 vrouwen en 15 mannen aan de gevolgen van

deze ziekte.

Risicofactoren zijn onder meer leeftijd, familiair voorkomen van borstkanker,

vroege menarche en late menopauze, geen of late eerste zwangerschap, korte

menstruele cyclus, hormonale substitutie, toegenomen borstdensiteit, eerdere

goedaardige afwijking, eerdere bestraling van de borstklier, lichamelijke

inactiviteit, postmenopausaal overgewicht en alcohol96. Na histologische diagnose

en stadiëring volgt, eventueel na neo-adjuvante chemotherapie, al dan niet

borstsparende chirurgie en mogelijk bestraling. Rond 70% van de patiënten komt

daarna in aanmerking voor adjuvante chemotherapie of langdurige endocriene

therapie en mogelijk behandeling met trastuzumab, een monoklonaal antilichaam

gericht tegen de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER-2). Het is van

belang dat bij langdurige oestrogenendepletie, naast voldoende lichaamsbeweging,

een optimale calciuminname en vitamine D-status wordt nagestreefd. Behandeling

met bisfosfonaten kan in aanmerking komen97. Indien metastasen op afstand

(voorbij de regionale lymfklieren) worden vastgesteld, dan zijn deze bepalend voor

de prognose en het te kiezen (palliatieve) beleid.

4.6.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep betrok bij haar analyse 18 onderzoeksrapportages, waaronder 9 over

ecologisch onderzoek met gegevens uit totaal 107 landen, 3 over patiënt-

controleonderzoek en 5 over prospectief onderzoek.

In 6 ecologische onderzoeken werd een statistisch significante inverse associatie

gevonden tussen zonblootstelling en mortaliteit33,37,98,99 en incidentie37,100,101. In

3 onderzoeken38-40 werd geen associatie waargenomen.

Ook de patiënt-controleonderzoeken laten een statistisch significant inverse

associatie zien tussen blootstelling aan zonnestraling en het krijgen van10,11 of

het sterven aan6 borstkanker.


94

In 1 patiënt-controleonderzoek102 werd geen associatie gevonden.

In 4 prospectieve onderzoeken werd een inverse associatie tussen zonblootstelling

en borstkanker waargenomen. Dat was niet het geval in het vijfde prospectieve

onderzoek21 - waarbij gegevens van de Nurses’ Health Study werden gebruikt. Dit

onderzoek liet geen significante verschillen zien in de incidentie van borstkanker

tussen 4 regio’s in de VS (Californië, het noordoosten, de Midwest en het zuiden).

Details van de patiënt-controle- en prospectieve onderzoeken zijn vermeld in tabel 3,

tabel 4 en tabel 5.

4.6.3 Relatie met vitamine DDe werkgroep betrok de resultaten van 20 onderzoeken bij haar analyse: in 10 ervan

werd de relatie tussen vitamine D-inname via de voeding en het risico op

borstkanker onderzocht en in 7 de relatie tussen de 25(OH)D- en 1,25(OH)2D-spiegels

en borstkanker. Het beschikbare materiaal omvatte 3 interventieonderzoeken.

Inname via de voeding

In 10 onderzoeken werd het effect van de inname van vitamine D via de voeding

(in enkele gevallen tevens via voedingssupplementen) bestudeerd: 2 van het

patiënt-controle en 8 van het prospectieve type.

In 1 van de patiënt-controleonderzoeken103 werd geen associatie waargenomen

tussen de inname van vitamine D en het vóórkomen van borstkanker, terwijl dat in

het andere104 wel het geval was. Het laatstgenoemde onderzoek toonde een

statistisch significante inverse associatie voor de hoogste ten opzicht van de laagste

innamecategorie: OR=0,50 (95% CI=0,26-0,96).

De prospectieve onderzoeken laten een zeer uiteenlopend beeld zien: de helft vond

geen relatie tussen de vitamine D-inname en borstkanker105-108. Bij de andere was het

effect zeer uiteenlopend. Het onderzoek van John et al.19 liet een niet statistisch

significante trend zie naar een inverse associatie. Robien et al.109 vonden een inverse

associatie tussen een hoge vitamine D-inname (meer dan 800 IE, 20 µg, per dag) en

het risico op borstkanker (RR = 0,66; 95% CI=0,46-0,94) ten opzichte van een lage

inname (minder dan 400 IE, 10 µg per dag). Lin et al.110 vonden een inverse associatie

voor postmenopausale vrouwen (RR=0,65; 95% CI=0,42 -1,0) en niet voor

premenopausale vrouwen. Het onderzoek van Shin et al.111 daarentegen toonde wel

een inverse associatie bij premenopausale vrouwen (RR voor hoge versus lage

vitamine D-inname 0,72; 95% CI=0,55-0,94).


De werkgroep betrok 7 onderzoeken bij haar analyse: 1 ecologisch onderzoek en 5

van het patiënt-controleonderzoek en 1 van het prospectieve type. De resultaten zijn

niet consistent.

In een ecologisch onderzoek vonden Mohr et al.101 een inverse relatie tussen de

hoogte van de 25(OH)D-spiegel en de incidentie van borstkanker. De 25(OH)

D-spiegels werden niet gemeten, maar voor 107 verschillende landen op

populatieniveau berekend volgens de methode van Giovannucci et al.54.

In 2 patiënt-controleonderzoeken112,113 werd geen statistisch significante associatie

gevonden tussen de 25(OH)D-spiegels en het vóórkomen van borstkanker. Drie

andere 104,114,115 vonden wel statistisch significant lagere odds ratio bij vrouwen met

hoge 25(OH)D-spiegels ten opzichte van vrouwen met lage spiegels. Lowe et al.115

constateerden dat dit risico ook beïnvloed wordt door VDR-polymorfismen. De voor


95

leeftijd en menopauze gecorrigeerde OR voor borstkanker voor vrouwen met een

lage 25(OH)D-spiegel en het bb-BsmI-genotype van de VDR vergeleken met vrouwen

met een hoge spiegel en het BB- of Bb-BsmI-genotype was 6,82 (95% CI=2,31-14,7),

terwijl alleen een lage 25(OH)D-spiegel een OR opleverde van 3,54 (95% CI=1,89-6,61).

In het enige prospectieve onderzoek116 werd een niet statistisch significante inverse

associatie tussen hoge 25(OH)D- en 1,25(OH)D-spiegels en het risico op borstkanker

gevonden.

Interventieonderzoek

In 2 van de 3 interventieonderzoeken werd na toediening van 400 IE vitamine D

(10 µg) per dag63, dan wel 800 IE (20 µg) per dag65, geen verschil tussen de

behandelde en de placebogroep gevonden. Een derde onderzoek64 met toediening

van 1100 IE (27,5 µg) per dag liet wel verschillen zien (4 tegen 7 gevallen), maar de

onderzoekers vermeldden niet of dit verschil statistisch significant is.

4.6.4 Overwegingen en conclusiesDe werkgroep acht de uitkomsten van het onderzoek naar zonblootstelling redelijk

consistent (zie tabel 11). Van de 18 bestudeerde onderzoeken werd in 3 ecologische

onderzoeken (waaronder 1 in China en 1 in Japan), 1 patiënt-controleonderzoek en

1 prospectief onderzoek geen relatie gevonden. De meeste onderzoeken die een

blootstelling-responsrelatie bestudeerden6,11,18,19,23,24,33,98-100 lijken erop te wijzen dat het

effect toeneemt met de mate van zonexpositie.

Type onderzoek

Aantal Onderzoeken met een inverse associatie tussen zonblootstelling en de incidentie van of de sterfte aan borstkanker

Opmerkingen

Ecologisch 9 6 (66%) 38-40: geen associatie

(Japan, China, Spanje)

Patiënt-

controle

4 3 (75%) 6: zonblootstelling op

groepsniveau bepaald10: alleen statistisch significant voor

gevorderde vormen van kanker bij

vrouwen met lichte constitutionele

pigmentatie

Prospectief 5 4 (80%) 23: associatie van het seizoen van

diagno-se met case fatality20,23,24: blootstelling op groepsniveau

bepaald

Tabel 11: Samenvatting van het epidemiologisch onderzoek naar de relatie tussen zonblootstelling en incidentie van en sterfte aan borstkanker.


96

De werkgroep acht de bevindingen van het onderzoek naar de relatie tussen

vitamine D en het risico op borstkanker niet geheel consistent (zie tabel 12).


Het epidemiologisch onderzoek geeft aanwijzingen dat blootstelling aan •

zonnestraling is geassocieerd met een verlaagde incidentie en mortaliteit van

borstkanker.

Het biedt enige aanwijzingen dat hoge vitamine D-spiegels (80 nmol×L• -1 en hoger)

geassocieerd zijn met een lagere incidentie van borstkanker.


leidt tot een verlaging van incidentie van borstkanker.

4.7 Lymfomen

4.7.1 Epidemiologie en kliniek van het non-Hodgkin-lymfoomDe maligne lymfomen worden onderverdeeld in B-cel- en T-cel-lymfomen.

Hodgkin-lymfomen vormen een afzonderlijke groep binnen die van het B-celtype.

Non-Hodgkin-lymfomen (NHL) zijn van het B-cel- of T-cel-type. Het NHL komt

meestal voor bij oudere mensen (mediane leeftijd tussen de 60 tot 65 jaar). De

incidentie (ESR) in Nederland in 2006 bedroeg 14,0 per 100.000 inwoners, en was

hoger bij mannen dan bij vrouwen (16,1 respectievelijk 11,9 per 100.000)29. In 2006

waren er in totaal ongeveer 2.700 nieuwe patiënten. In Nederland stierven in dat

jaar ongeveer 1.100 patiënten aan NHL.

Tot de risicofactoren voor maligne lymfomen horen eerdere virale infecties met het

Epstein-Barr-virus, het humane T-cel-lymfotroop-virus Type I en het humane-

immunodeficiëntievirus (hiv). Bij clustering van aandoeningen in families kunnen

deze infecties een rol spelen. Ook bacteriële infecties, zoals infectie met

Helicobacter pylori (bij het mucosa geassocieerd lymfatisch weefseltype-lymfoom of

MALT-lymfoom van de maag) en met Borrelia zijn etiologische factoren. Daarnaast

speelt langdurige immuunsuppressie, blootstelling aan bepaalde chemische stoffen

of ioniserende straling een belangrijke rol bij het ontstaan van NHL117.

Bij het NHL worden op grond van klinisch onderzoek, biochemische, histologische

Tabel 12: Samenvatting van het onderzoek naar de relatie tussen vitamine D en het risico op borstkanker.

Type onderzoek

Aantal Onderzoek met een inverse associatie tussen vitamine D en borstkanker

Opmerkingen

Vitamine D-inname

Patiënt-controle

Prospectief

Interventie

2

8

3

1 (50%)

4 (50%)

1 (33%)

Waarvan 3 statistisch significant

Statistische significantie van het

resultaat niet vermeld

Vitamine D-spiegel 6 3 (50%)


97

en immununohistochemische analyses en in toenemende mate moleculair

biologisch onderzoek veel subcategorieën onderscheiden met verschillende

verschijningsvormen, beloop en behandeladvies. Na weefseldiagnose vindt

stadiëring plaats. Lokale bestraling zonder verdere behandeling kan in aanmerking

komen bij gelokaliseerde, laaggestadieerde lymfomen. Meestal is er een indicatie

voor chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Bij recidieven of

bij tumoren die minder gevoelig zijn voor chemotherapie, kan chemotherapie met

hoge doses en autologe of allogene stamceltransplantatie worden toegepast. Ook

monoklonale antistoffen tegen tumorspecifieke antigenen (zoals rituximab tegen

CD-20) zijn onderdeel van het therapie-arsenaal. Lymfatisch weefsel en ook

lymfomen bezitten receptoren voor corticosteroïdhormonen. Toediening van hoge

doses van een corticosteroïd is een wezenlijk onderdeel van de therapie118.

4.7.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingVan de maligne lymfomen is het non-Hodgkin-lymfoom verreweg het meest

onderzocht als het gaat om de mogelijke effecten van zonblootstelling. In totaal

vond de werkgroep 21 artikelen die aan haar analysecriteria voldeden: 10 ecologische

onderzoeken, 10 patiënt-controleonderzoeken en 1 prospectief onderzoek.

Non-Hodgkin-lymfoom

In 3 ecologische onderzoeken werd een positieve correlatie gevonden tussen

zonblootstelling enerzijds en de NHL-incidentie119,120 of -mortaliteit121 anderzijds; de

correlatie in het laatstgenoemde onderzoek was niet statistisch significant. Deze

onderzoeken maakten gebruik van relatief oude lymfoomclassificaties. De 7 overige

onderzoeken resulteerden in een inverse correlatie met de incidentie37,122 of

mortaliteit (soms beide)33,36-38,123,124, die in één geval122 niet statistisch significant was.

De 10 patiënt-controleonderzoeken12-16,125-129 lieten met 2 uitzonderingen16,129 statistisch

significante inverse associaties tussen zonblootstelling en NHL zien. Purdue et al.128,

die dezelfde populatie onderzochten als Hartge et al.130, vonden dat VDR-

polymorfismen het risico op NHL beïnvloedden. Van de twee uitzonderingen vonden

Zhang et al.129 een positieve associatie met zonblootstelling en Grandin et al.16 geen

associatie. Vermeldenswaardig is verder de rapportage van Kricker et al.14, die een

meta-analyse omvatte van de resultaten van 5 gepubliceerde onderzoeken125-127,129,130

en van 5 onderzoeken die niet elders in de openbare literatuur als zodanig waren

gerapporteerd. In totaal had de meta-analyse betrekking op 8.243 patiënten en 9.697

controles uit de VS, Europa en Australië. Er werd een statistisch significante inverse

associatie gevonden tussen de NHL-incidentie en expositie aan zonnestraling.

Het prospectieve onderzoek van Adami et al.22 liet een statistisch significante

positieve associatie zien tussen de NHL-incidentie en de breedtegraad als maat voor

zonblootstelling (die afneemt met toenemende breedtegraad).

Details van de patiënt-controleonderzoeken en prospectieve onderzoeken zijn

gegeven in tabel 3, tabel 4 en tabel 5.

Andere lymfomen en andere hematologische maligniteiten

De werkgroep betrok 9 onderzoeken naar de ziekte van Hodgkin bij haar analyse.

In 3 ecologische onderzoeken36,37,124 werden inverse correlaties tussen de ziekte van

Hodgkin en zonblootstelling gevonden, die in 1 geval124 niet statistisch significant

was. Een vierde onderzoek38 vond geen correlatie tussen de breedtegraad en de

ziekte van Hodgkin. In 1 van de ecologische onderzoeken37 wordt melding gemaakt


98

van een statistisch significante negatieve correlatie tussen leukemie, respectievelijk

myeloom en zonblootstelling.

Vier van de 6 patiënt-controleonderzoeken15,16,126,127 resulteerden in een inverse

associatie tussen de ziekte van Hodgkin en zonblootstelling. Slechts in 1 geval127 was

deze associatie statistisch significant. Volgens een groot Europees patiënt-

controleonderzoek17 had zonexpositie geen effect op de mate van voorkomen van de

ziekte van Hodgkin. Wel werd in dit onderzoek een positieve associatie tussen

myeloom en zonblootstelling gevonden.

Volgens het Noorse prospectieve onderzoek25 was de sterfte onder patiënten met de

ziekte van Hodgkin (case fatality) aanzienlijk gunstiger als de diagnose en

behandeling plaatsvond in de late zomer of de vroege herfst in plaats van in de

winter (RR=0,78; 95% CI=0,62-0,99).

In 1 ecologisch onderzoek37 werd melding gemaakt van een statistisch significante,

inverse relatie tussen leukemie, respectievelijk myeloma en zonblootstelling. Eén

patient-controleonderzoek17 gaf als resultaat een positieve associatie tussen

myeloom en blootstelling aan zonnestraling.

4.7.3 Relatie met vitamine DDe werkgroep betrok 4 patiënt-controleonderzoeken en 2 prospectieve onderzoeken

bij haar analyse.

Het patiënt-controleonderzoek richtte zich op het effect van de inname van

vitamine D via de voeding en het risico op NHL: in 2130,131 van de 3 onderzoeken werd

geen effect gevonden. In het onderzoek van Polesel et al.132 had het tertiel met de

hoogste vitamine D-inname een lager risico op NHL vergeleken met het laagste

tertiel (OR=0,6; 95% CI=0,4 -0,9). Het prospectieve onderzoek van Freedman et al.59

resulteerde niet in een associatie tussen de 25(OH)D-serumspiegel en de sterfte aan

NHL. Giovannucci et al.54 berekenden met behulp van gegevens uit de Health

Professionals Follow-up Study dat een toename van de 25(OH)D-serumspiegel met

25 nmol×L-1 geassocieerd is met een - overigens niet statistisch significante -

verlaging van het risico op het ontstaan van NHL.

De werkgroep trof geen rapportages van interventieonderzoek in de literatuur aan.


99

4.7.4 Overwegingen en conclusiesDe werkgroep acht uitkomsten van het onderzoek naar de relatie tussen

zonblootstelling en non-Hodgkin-lymfoom redelijk consistent (zie tabel 13). In het

merendeel werd een statistisch significante inverse associatie gevonden. Drie

onderzoeken waarin een oude lymfoomclassificatie werd gebruikt, resulteerden in

statistisch significante, positieve relaties; het betrof 2 ecologische onderzoeken

(mortaliteit) en 1 prospectief onderzoek (incidentie). De auteurs van een meta-analyse

van patiënt-controleonderzoeken schatten het effect van veel tegenover weinig

recreatieve zonblootstelling op het risico van non-Hodgkin-lymfoom als beduidend in:

gepoolde OR=0,74; 95% CI=0,63-0,91. Ook werd in deze analyse, evenals in enkele

ecologische onderzoeken, een blootstelling-responsrelatie gevonden.

Type onderzoek

Aantal Studies met inverse associatie zonlicht en incidentie en/of sterfte van non-Hodgkin lymfoom

Opmerkingen

Ecologisch 10 7 (70%) 122: niet statistisch significante

inverse associatie; andere 6

statistisch significant119-121: positieve associatie, waarvan 119,120: statistisch significant, maar

oude lymfoomclassificatie;

Patiënt-

controle

10 8 (80%) 14: meta-analyse129: positieve associatie16: geen associatie12: zonblootstelling op groepsniveau

Prospectief 1 0 (0%) 22: zonblootstelling op groepsniveau

Tabel 13: Samenvatting van het onderzoek naar de relatie tussen blootstelling aan zonnestraling en de incidentie van en de sterfte aan non-Hodgkin-lymfoom.

Tabel 14: Samenvatting van het onderzoek naar de relatie tussen vitamine D en risico op non-Hodgkin-lymfoom.

Type onderzoek

Aantal Onderzoeken met een inverse associatie tussen vitamine D en non-Hodgkin-lymfoom

Opmerkingen

Vitamine D-inname

Patiënt-controle

Prospectief

Interventie

4

0

0

1 (25%)

0

0

Vitamine D-spiegel

Prospectief; nested case-control

2 1 (50%) 54: niet statistisch

significant


100

De werkgroep meent dat de in tabel 14 samengevatte bevindingen weinig steun

bieden voor het bestaan van een relatie tussen NHL en vitamine D. Het aantal

onderzoeken naar de ziekte van Hodgkin is te beperkt om er een conclusie op te

baseren. Bovendien zijn de resultaten inconsistent.


Het epidemiologisch onderzoek geeft aanwijzingen dat zonblootstelling is •

geassocieerd met een verlaagde incidentie van non-Hodgkin-lymfoom.

Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat blootstelling aan •

zonnestraling invers is geassocieerd met de mortaliteit van non-Hodgkin-lymfoom.

Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat blootstelling aan •

zonnestraling invers is geassocieerd met de incidentie of de mortaliteit van de

ziekte van Hodgkin.


D-spiegels geassocieerd zijn met een verlaging van de incidentie van het

Hodgkin en het non-Hodgkin-lymfoom.

Het biedt onvoldoende aanwijzingen om te concluderen dat suppletie van •

vitamine D leidt tot een verlaging van de incidentie van de ziekte van Hodgkin

en van het non-Hodgkin-lymfoom.

4.8 Longkanker

4.8.1 Epidemiologie en kliniekIn 2006 bedroeg de incidentie (ESR) van carcinomen van de lage luchtwegen

(longkanker) in Nederland 54,8 per 100.000 inwoners. In totaal waren er dat jaar

ongeveer 10.500 nieuwe patiënten. De sterfte is hoog: ongeveer 9.400 patiënten

stierven in 2006, waaronder 6.350 mannen en 3.050 vrouwen29. De belangrijkste

risicofactor voor longkanker is roken. De standaardbehandeling voor kleincellig

longcarcinoom (ongeveer 25% van alle gevallen van longkanker) bestaat uit

chemotherapie met bestraling van het primaire tumorbed en eventuele andere

lokalisaties. Bij patiënten met een zeer goede respons op chemotherapie wordt

profylactische schedelbestraling geadviseerd133.

Bij het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC, meestal een plaveiselcelcarcinoom)

is bij lagere stadia resectie van de tumor de aangewezen behandeling. De

uitgebreidheid daarvan is afhankelijk van het tumorstadium en de longcapaciteit

van de desbetreffende patiënt. Bestralen geldt als alternatief voor opereren, maar

wordt ook toegepast na chirurgie, om de kans op lokale of regionale recidieven te

verkleinen133. Bij hogere stadia komt bestraling, al dan niet in combinatie met

chemotherapie, in aanmerking.

Bij patiënten met een lokaal of regionaal uitgebreid of uitgezaaid NSCLC kunnen

chemotherapie, bisfosfonaten en lokale behandeling van grote palliatieve waarde

zijn. Uitzaaiingen kunnen in alle organen optreden, waarbij het skelet en het

centraal zenuwstelsel de belangrijkste lokalisaties zijn.

Chemotherapie met cis-platinum is de eerste behandelkeuze voor alle typen

longcarcinoom. Bij het NSCLC kan hieraan bevacizumab worden toegevoegd.


101

4.8.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep betrok 7 onderzoeken bij haar analyse: 4 van het ecologische33,38,40,134 en

3 van het prospectieve type24,26,27. In 3 van de 4 ecologische onderzoeken33,40,134 werd

een inverse correlatie tussen de mortaliteit ten gevolge van longkanker en

zonblootstelling gevonden. Net zoals bij de eerder besproken tumortypen gaf het

Spaanse onderzoek38 afwijkende resultaten: voor mannen was er een positieve

relatie met de breedtegraad; voor vrouwen was er noch een positieve, noch een

negatieve relatie.

Uit de 3 prospectieve onderzoeken lijkt te volgen dat het seizoen van diagnose en

behandeling een belangrijke prognostische factor is voor de overleving. Details van

deze onderzoeken zijn gegeven in tabel 5.

4.8.3 Relatie met vitamine DZhou et al.26 vonden in de resultaten van een prospectief onderzoek geen

aanwijzingen dat de vitamine D-inname een onafhankelijke risicofactor is. Wel leek

vitamine D-inname in combinatie met het seizoen van behandeling van belang:

vergeleken met patiënten behandeld in de winter en met de laagste vitamine

D-inname - minder dan 239 IE (6 µg) per dag en geen supplementen - hadden

patiënten met een behandeling in de zomer en de hoogste vitamine D-inname -

meer dan 596 IE (15 µg) per dag - een statistisch significante gunstiger overleving

zonder terugval (relapse free) (HR gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en roken e.d.

0,33; 95% CI=0,15-0,74) en algemene overleving (HR=0,25; 95% CI=0,10-0,63).

Dezelfde populatie werd op VDR-polymorfisme onderzocht135. Bij

adenocarcinoompatiënten werd geen associatie gevonden tussen VDR-

polymorfisme en overleving. Patiënten met een plaveiselcelcarcinoom en het

G/A+A/A-genotype van het Cdx-2-polymorfisme bleken een betere algemene

overleving (overall survival, OS) te hebben: de 5-jaars-OS-verhoudingen zijn 41%

(95% CI= 28 -53%) voor de G/G- en 55% (95% CI=39-71%) voor de G/A+A/A-genotypes van

de VDR, respectievelijk (P = 0,04, log-rank-test).

Van dezelfde patiëntenpopulatie is daarnaast de associatie tussen de 25(OH)

D-spiegels en de overleving onderzocht, gecorrigeerd voor demografische factoren,

kankertype en stadium, aard en seizoen van de chirurgische ingreep en mate van

roken136. Voor de algemene overleving was de gecorrigeerde HR 0,74 (95% CI=0,50-

1,10; p-trend = 0,07) voor het hoogste versus het laagste kwartiel van 25(OH)

D-serumspiegels. Gestratificeerd naar ziektestadium werd een sterke associatie

gevonden voor patiënten met een tumor van stadium IB-IIB (gecorrigeerde

HR 0,45; 95% CI=0,24-0,82), maar niet voor patiënten met een tumor van stadium IA.

In het prospectieve onderzoek van Freedman et al.59 werd geen associatie gevonden

tussen de hoogte van de 25(OH)D-spiegels en de sterfte als gevolg van longkanker.

Giovannucci et al.54 berekenden met behulp van gegevens uit de Health Professionals

Follow-up Study dat een toename van de 25(OH)D-serumspiegel met 25 nmol×L-1

geassocieerd is met een niet statistisch significante verlaging van de kans op het

krijgen van longkanker.


102

4.8.4 Overwegingen en conclusiesDe kwaliteit van de besproken onderzoeken is matig. Op grond van de in tabel 15

samengevatte resultaten ziet de werkgroep daarom geen mogelijkheid uitspraken

te doen over een gunstige invloed van zonblootstelling of vitamine D-status op de

incidentie van of de sterfte aan longkanker.


Het epidemiologisch onderzoek biedt onvoldoende aanwijzingen om te •

concluderen dat zonblootstelling invers is geassocieerd met de incidentie en

de mortaliteit van longkanker.


D-spiegels (80 nmol×L-1 en hoger) geassocieerd zijn met een verlaging van de

incidentie van longkanker.


leidt tot een verlaging van de incidentie van longkanker.

Type onderzoek

Aantal Studies met inverse associatie zonlicht en incidentie en/of sterfte van non-Hodgkin-lymfoom

Opmerkingen

Ecologisch 4 3 (75%) 138: in Spanje voor mannen een

positieve associatie

Patiënt-

controle

0 0

Prospectief 3 3 (100%) 26,27: associatie van seizoen van

diagnose met case fatality24,27: blootstelling op groepsniveau

Tabel 15: Samenvatting van het epidemiologisch onderzoek naar de relatie tussen blootstelling aan zonnestraling en de incidentie van en de sterfte aan longkanker.


103

4.9 Ovariumcarcinoom

4.9.1 Epidemiologie en kliniekIn 2006 bedroeg de incidentie (ESR) van het ovariumcarcinoom (eierstokkanker) in

Nederland 5,4 per 100.000 vrouwen, dat wil zeggen ongeveer 1.100 vrouwen. De

sterfte aan de gevolgen van ovariumkanker is hoog. In 2006 bedroeg die ongeveer

400 patiënten29.

Risicofactoren voor het krijgen van een ovariumcarcinoom zijn een met de ziekte

belaste familie (met name als er mutaties in BRCA1- of BRCA2-gen zijn vastgesteld)

en kinderloosheid. Gebruik van orale anticonceptiva verlaagt de kans op het krijgen

van ovariumcarcinoom.

Bijna alle (meer dan 90%) maligne ovariumtumoren zijn van het epitheliale type.

Zogenoemde borderline-ovariumcarcinomen zijn niet of minimaal invasief. Indien

de tumor niet volledig wordt verwijderd, is de kans op een infiltratief recidief

groot137,138. De belangrijkste prognostische factoren zijn het stadium en het resultaat

van chirurgie.

Voor vrijwel alle patiënten met een ovariumcarcinoom komt adjuvante (of neo-

adjuvante) chemotherapie met platinum en taxaan bevattende combinaties in

aanmerking. Een uitzondering hierop zijn patiënten met goed gedifferentieerde

carcinomen in een laag stadium. Intraperitoneale chemotherapie is effectief en

heeft een beperkte toxiciteit139.

4.9.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep betrok de rapportages van 9 onderzoeken bij haar analyse: 7 van het

ecologische type, 1 van het patiënt-controletype en 1 van het prospectieve type.

Van de 7 ecologische onderzoeken resulteerden er 533,36,38,140,141 in een inverse relatie

tussen zonblootstelling en mortaliteit door het ovariumcarcinoom, zij het in het

onderzoek met Spaanse gegevens38 niet statistisch significant. In 2 onderzoeken37,39

werd geen relatie gevonden.

In het patiënt-controleonderzoek6 werd een inverse associatie gevonden tussen

zonblootstelling en mortaliteit door het ovariumcarcinoom.

Het prospectieve onderzoek uit Noorwegen28 resulteerde niet in een waarneembaar

effect van het seizoen van diagnose op de mortaliteit als gevolg van

ovariumcarcinoom.


gegeven in respectievelijk tabel 3 en tabel 5.

4.9.3 Relatie met vitamine DIn 2 prospectieve onderzoeken142,143 werd de associatie tussen vitamine D-inname via

de voeding en het risico op ovariumcarcinoom bestudeerd. In geen van beide werd

een associatie gevonden.

4.9.4 Overwegingen en conclusiesOp grond van de besproken onderzoeksresultaten ziet de werkgroep geen

mogelijkheid uitspraken te doen over een gunstige invloed van zonblootstelling of

vitamine D-status op de incidentie van of de sterfte aan ovariumkanker.


104



concluderen dat zonblootstelling invers is geassocieerd met de incidentie en de

mortaliteit van ovariumcarcinoom.



incidentie van het ovariumcarcinoom.


leidt tot een verlaging van de incidentie van ovariumcarcinoom.

4.10 Endometrium-, maag-, pancreas-, oesofagus- en niercarcinoom

4.10.1 Relatie met blootstelling aan zonnestralingDe werkgroep raadpleegde 5 ecologische onderzoeken naar de relatie tussen

zonblootstelling en het risico op sterfte ten gevolge van het

endometriumcarcinoom. In 4 werd een statistisch significante inverse associatie

gevonden tussen zonblootstelling en mortaliteit33,36,37,144 of incidentie37. In een

onderzoek met Spaanse gegevens38 werd een positieve relatie gevonden.

Voor de andere tumortypen resulteerden alle door de werkgroep bestudeerde

ecologische onderzoeken in statistisch significante negatieve correlaties tussen

zonblootstelling en de incidentie of de mortaliteit van maag-33,36-38,40,

pancreas-33,36-39,71,145, oesofagus-33,36,37,39,40 en niercarcinoom33,36,37,146.

4.10.2 Relatie met vitamine DMcCullough et al.147 poolden de gegevens van 3 patiënt-controleonderzoeken. Zij

vonden geen statistisch significante associatie tussen de inname van vitamine D en

de kans op een endometriumcarcinoom (baarmoederkanker).

La Vecchia et al.148 vonden in een patiënt-controleonderzoek geen associatie tussen

de inname van vitamine D via de voeding en de kans op maagkanker. In een

prospectief onderzoek vonden Chen et al.149 geen relatie tussen de 25(OH)

D-serumspiegels en de incidentie van maagkanker. In een ander prospectief

onderzoek concludeerden Giovannucci et al.54 met behulp van gegevens uit de Health

Professionals Follow-up Study dat een toename van de 25(OH)D-serumspiegel met

25 nmol×L-1 in een niet statistisch significante vermindering van het risico op een

maagcarcinoom resulteerde (RR=0,58; 95% CI=0,26-1,33).

De laatstgenoemde auteurs54 vonden ook dat eenzelfde toename van de 25(OH)

D-serumspiegel was geassocieerd met een substantiële verlaging van de kans op het

krijgen van een pancreascarcinoom (RR=0,49; 95% CI=0,28 -0,86). Skinner et al.150

bestudeerden prospectief vanaf 1986 de effecten van de inname van vitamine D en

het risico op pancreascarcinoom (alvleesklierkanker) bij 2 cohorten: 46.771 mannen

(Health Professionals Follow-up Study) en 75.427 vrouwen (Nurses’ Health Study). Na 16 jaar

follow-up identificeerden zij 365 patiënten met een pancreascarcinoom. Vergeleken

met de categorie met de laagste vitamine D-inname (minder dan 150 IE, 3,75 µg, per

dag), was het relatieve risico voor een pancreascarcinoom, aangepast voor andere in

het onderzoek bepaalde risicofactoren:


105

0,78 (95% CI=0,59-1,01) voor de categorie 150 tot 299 IE (3,8-7,4 µg) per dag;•

0,57 (95% CI=0,40-0,83) voor de categorie 300 tot 449 IE (7,5-11,2 µg) per dag;•

0,56 (95% CI=0,36-0,87) voor de categorie 450 tot 599• IE (11,3-14,9 µg) per dag;

0,59 (95% CI=0,40-0,88) voor de hoogste categorie met een inname van 600 IE •

(15 µg) en meer per dag (ptrend

=0,01).

Stolzenberg et al.151 constateerden in hun onderzoek onder het Alpha-Tocopherol,

Beta-Carotene Cancer Prevention Cohort dat bestaat uit mannelijke Finse rokers, het

omgekeerde, namelijk dat de hoogste prediagnostische 25(OH)D-concentraties in

serum geassocieerd waren met een substantiële toename van het risico op een

pancreascarcinoom: hoogste (meer dan 65,5 nmol×L-1) tegenover laagste (minder

dan 32,0 nmol×L-1) - OR=2,92; 95% CI=1,56-5,48, ptrend

=0,001.

In een patiënt-controleonderzoek152 werd een statistisch significante inverse

associatie gevonden tussen een hoge vitamine D-inname en het risico op een

oesofaguscarcinoom (slokdarmkanker). In een prospectief onderzoek werd geen

associatie gevonden tussen de sterfte aan oesofaguscarcinoom en de 25(OH)

D-concentraties in het serum59. In een ander prospectief onderzoek werd gevonden

dat bij mannen (niet bij vrouwen) hoge 25(OH)-concentraties geassocieerd waren

met een verhoogd risico op een oesofaguscarcinoom149.

Uit de gegevens van de Health Professionals Follow-up Study leidden Giovannucci et al.54

een substantiële vermindering van het risico op een oesophaguscarcinoom af bij

een toename van de 25(OH)D-serumspiegel met 25 nmol×L-1

(RR=0,37; 95% CI=0,17-0,80).

In het patiënt-controleonderzoek van Bosetti et al.153 werd een verlaging van de kans

op nierkanker gevonden bij een hoge inname van vitamine D via de voeding

(hoogste tegenover het laagste kwintiel: OR=0,76; 95% CI=0,57-1,01). Giovannucci et

al.54 concludeerden op grond van gegevens uit de Health Professionals Follow-up Study

dat een toename van de 25(OH)D-serumspiegel met 25 nmol×L-1 een, zij het niet

statistisch significante, verlaging van het risico op nierkanker geeft.

4.10.3 Overwegingen en conclusiesOp grond van de besproken onderzoeksresultaten ziet de werkgroep geen

mogelijkheid uitspraken te doen over een gunstige invloed van zonblootstelling

of vitamine D-status op de incidentie van of de sterfte aan endometrium-, maag-,

pancreas-, oesofagus- en nierkanker.



concluderen dat zonblootstelling invers is geassocieerd met de incidentie en de

mortaliteit van het endometrium-, maag-, pancreas-, oesofagus- of niercarcinoom.



incidentie van het maag-, pancreas-, oesofagus- of niercarcinoom.


leidt tot een verlaging van de incidentie van het endometrium-, maag-, pancreas-,

oesofagus- of niercarcinoom.


106

4.11 Overige tumortypen

In enkele, voornamelijk ecologische onderzoeken28,33,36-38,40,54 is de invloed van

zonblootstelling of vitamine D op de incidentie of de mortaliteit van cervix-, vulva-,

blaas-, dunne darm-, galblaas-, lever-, larynx-, orofarynx-, nasofarynx-, pleura-,

schildklier- en hersencarcinoom bestudeerd. De gegevens die deze onderzoeken

hebben opgeleverd, zijn zo summier of heterogeen dat de werkgroep er geen

conclusies uit kan trekken.

4.12 Blootstelling-responsrelaties voor blootstelling aan zonnestraling

In het voorafgaande is enkele malen melding gemaakt van blootstelling-

responsrelaties. Dan gaat het erom dat voor een traject van waarden van de

zonblootstelling er een verband is gevonden tussen een maat voor de blootstelling

aan zonnestraling en het optreden van of de sterfte aan een bepaalde vorm van

kanker. Dit in tegenstelling tot de situatie waarin slechts gegevens van 2

blootstellingregiems, bijvoorbeeld hoog en laag, worden geanalyseerd. In deze

paragraaf vat de werkgroep de gegevens over blootstelling-responsrelaties samen.

In verscheidene ecologische onderzoeken20,33,68-70,98,100,119,122,124,140,141,146 werd een

blootstelling-responsrelatie bestudeerd. De onderzoekers kwamen zonder

uitzondering tot de conclusie dat er (zowel op het zuidelijk als noordelijk halfrond)

een geleidelijk toenemende gradiënt is van de incidentie of de mortaliteit van de

onderzochte vorm van kanker, huidkanker uitgezonderd, met afnemende niveaus

van zonnestraling en daarmee van UV-B-stralingsniveaus in de leefomgeving

(zie hoofdstuk 3).

De uitkomsten van de patiënt-controleonderzoeken6,7,9,10,13,14,16,18,102,125-130,146 - waarin de

zonblootstelling van onderzochte bevolkingsgroepen in tertielen, kwartielen of

kwintielen is weergegeven - lieten ook statistisch significante trends zien, zij het

soms alleen voor bepaalde subgroepen of bepaalde maten voor de zonblootstelling.

Die trends lijken te wijzen op een toename van het preventieve effect met de mate

van zonblootstelling. Zo vonden Bodiwala et al.9 bij prostaatkanker bij rangschikking

van de kwartielen naar oplopende chronische zonblootstelling voor de eerste 3

kwartielen ten opzichte van het vierde kwartiel de volgende OR’s: 3,21 (95% CI=1,61-

6,40), 1,68 (95% CI=0,91-3,09) en 1,40 (95% CI=0,78-2,52).Voor het verband met een

maat voor zonnebaden (van 1 - nooit tot 4 - vaak) waren de waarden: 5,33 (95% CI=2,38

-11,6), 3,89 (95% CI=2,02-7,49) en 2,29 (95% CI=1,14-4,62).

Ook de 2 prospectieve onderzoeken19,36 die de relatie met zonblootstelling

onderzochten, vonden een overeenkomstige gradiënt: lager risico bij toenemende

zonblootstelling.

4.13 Invloed van leeftijd

Van de door de werkgroep geanalyseerde onderzoeken hielden zich 119,14-

16,18,19,101,125,126,128,130 bezig met de vraag op welke leeftijd het preventieve effect van

zonblootstelling het sterkst is. Uit al deze onderzoeken kwam naar voren dat


107

zonexpositie op kinder- én volwassen leeftijd van belang is. Bij 2125,126 leek de

zonexpositie op jeugdige leeftijd belangrijker, bij 3 andere16,101,130 leek blootstelling

aan zonnestraling in de 10 jaar voorafgaand aan de diagnose van kanker het grootste

effect te hebben. Petridou et al.15 bestudeerden in een patiënt-controleonderzoek het

risico op non-Hodgkin-lymfoom bij kinderen: zij vonden dat op kinderleeftijd

zonblootstelling preventief werkt.

4.14 Blootstelling aan zonnestraling en huidkanker: algemeen

In deze paragraaf bespreekt de werkgroep de epidemiologische gegevens over de

invloed van blootstelling aan zonnestraling op het risico op huidkanker aan de hand

van enkele overzichtsartikelen en meta-analyses1,154-159. De wijze van selectie komt

overeen met die van de eerder in dit hoofdstuk behandelde onderwerpen. De

geselecteerde overzichtspublicaties en meta-analyses geven een compleet overzicht

van de wetenschappelijke kennis over huidkanker en zonblootstelling tot 2002.

Waar relevant wordt informatie uit recenter onderzoek vermeld.

Een literatuursearch naar vitamine D en huidkanker leverde geen relevante hits op.

De geschiedenis van het wetenschappelijk onderzoek naar het ongunstige effect van

blootstelling aan zonnestraling op het ontstaan van huidkanker vertoont

opmerkelijke overeenkomsten met die van het mogelijk gunstige effect op andere

vormen van kanker, met dat verschil dat het onderzoek naar huidkanker enkele

decennia eerder een aanvang nam.

Artsen vermoedden al lang geleden dat er een relatie bestond tussen blootstelling

aan zonnestraling en huidkanker. Zij leidden dat af uit observaties bij vissers160 en bij

mensen die werkten in wijngaarden161. Later werd UV-straling als factor

aangewezen162-164. De invloed van de zon bleek ook uit een Australisch onderzoek:

4,5 jaar strikt gebruik van antizonnebrandcrème leidde tot een vermindering van het

aantal nieuwe plaveiselcelcarcinomen (de reductie van het aantal

basaalcelcarcinomen was statistisch niet significant)165,166.

In de jaren zeventig en tachtig van de twintigste eeuw werd begonnen met het

verzamelen van gegevens over huidkanker via ecologisch onderzoek. De eerste

publicatie over melanoom dateert overigens uit 1956: Lancaster167 berichtte toen dat

de geografische spreiding van de sterfte aan melanoom een oorzakelijke rol van

zonnestraling deed vermoeden. De meest geciteerde onderzoeken zijn die van

Scotto et al.168 en van Muir et al.169.

Later, in de jaren tachtig en negentig van de vorige eeuw, werd veel patiënt-

controleonderzoek uitgevoerd. Het aantal prospectieve onderzoeken naar de

associatie tussen huidkanker en zonblootstelling is gering en minder dan het aantal

van zulke onderzoeken naar de associatie tussen andere vormen van kanker en

zonblootstelling.


108

4.15 Basaalcelcarcinoom

4.15.1 Epidemiologie en kliniekHet basaalcelcarcinoom (BCC) is een maligne tumor die ontstaat in de opperhuid.

Van alle typen huidkanker komt BCC het vaakst voor. Het betreft ongeveer 80% van

alle gevallen. Landelijke gegevens ontbreken, maar volgens een schatting aan de

hand van registratiegegevens van het Integraal Kankercentrum Zuid kregen in 2007

28.200 mensen in Nederland een eerste primair BCC. Aangezien nogal wat patiënten

in de loop van de tijd verscheidene primaire BCC’s krijgen, is het werkelijke aantal

gevallen waarschijnlijk veel groter. In de loop van de jaren is de incidentie sterk

gestegen, in het bijzonder van BCC’s van de romp170. Aangezien deze tumor vrijwel

nooit letaal is, zijn er geen sterftecijfers bekend. De gemiddelde leeftijd van een

patiënt met een BCC is op het moment van diagnose 60 jaar. Van alle patiënten met

een BCC is 95% op het moment van diagnose ouder dan 40 jaar. De voornaamste

risicofactoren voor BCC zijn zonblootstelling, familiair voorkomen, leeftijd,

mannelijk geslacht en een licht huidtype.

Het BCC groeit langzaam en zaait zeer zelden uit, maar onbehandeld kan het

invasief en destructief in de omgeving doorgroeien, waardoor grote defecten

kunnen ontstaan. Het BCC komt vooral voor in het hoofd- en halsgebied (meer dan

70% van alle BCC’s) en op de romp (vooral het superficiële BCC). Het merendeel van

de BCC’s wordt behandeld met chirurgische excisie: een eenmalige kortdurende

therapie met snelle wondgenezing. De gerapporteerde recidiefkans is voor de

primaire BCC’s na 5 jaar 0,7 tot 5% en voor de recidief-BCC’s 12 tot 27%. De recente

richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie171

hanteert het volgende controleschema voor patiënten met een BCC:

eenmalig BCC en radicaal verwijderd: geen nacontrole;•

multipele BCC’s: jaarlijkse controle.•

4.15.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingHet aantal ecologische onderzoeken naar het voorkomen van het BCC is beperkt. Dit

komt vermoedelijk door het ontbreken van een goede registratie van deze vorm van

kanker in veel landen. De meeste onderzoeken richten zich op ‘non-melanoma skin

cancer’ (NMSC); het BCC en het SCC (spinocellulair of plaveiselcelcarcinoom) worden

niet afzonderlijk bestudeerd. Het veel aangehaalde onderzoek van Scotto et al.168

vond in 10 populaties in grote steden in de VS, variërend in breedtegraad van 47,58

(Seattle) tot 30,08 (New Orleans), stijgende incidenties voor het BCC bij

toenemende niveaus van zonnestraling. Onder de veronderstelling dat de

blootstelling exponentieel samenhangt met de incidentie van huidkanker zijn

correlatiecoëfficiënten gevonden van 0,81 voor mannen en 0,80 voor vrouwen. Deze

coëfficiënt (R2) geeft de fractie van de totale variantie weer die verklaard wordt door

de relatie tussen blootstelling aan zonnestraling en kanker. Hoewel het aantal

onderzoeken naar de relatie tussen breedtegraad of UV-bestralingsdoses enerzijds

en incidentie van BCC anderzijds beperkt is, is het evident dat een toename van

zonblootstelling gepaard gaat met toename van incidentie van het BCC. Zo is in

Australië de incidentie van het BCC ter hoogte van de 37° ZB 3 maal groter vergeleken

met die op 29° ZB. De incidentie van BCC bij migranten is de helft van die van in

Australië geboren blanken156.

In enkele tientallen patiënt-controleonderzoeken is de associatie tussen

zonblootstelling en het risico op BCC onderzocht. Deze relatie is complex: BCC’s van


109

de romp gedragen zich, door een wat ander expositiepatroon, anders dan die van

het hoofd- en halsgebied. Alleen de meest recente patiënt-controleonderzoeken

maken onderscheid tussen de verschillende typen BCC. Dat is vermoedelijk de reden

dat het oudere onderzoek ten aanzien van verschillende expositieparameters geen

consistent beeld liet zien. Zonverbranding in de jeugd is positief geassocieerd met

het krijgen van een BCC. Uit meer recent onderzoek komt het beeld naar voren dat

vooral onregelmatige blootstelling aan zonnestraling effect heeft op het ontstaan

van superficiële BCC’s van de romp. Op het ontstaan van een BCC in het hoofd- en

halsgebied is zowel onregelmatige als chronische expositie van invloed. Opvallend

is dat op de handen - een lokalisatie met veel chronische expositie - relatief weinig

BCC’s voorkomen. De associatie met cumulatieve en beroepsmatige blootstelling

aan zonnestraling is bij het BCC zwak, in het bijzonder voor de superficiële BCC’s.

In een prospectief onderzoek onder 44.591 voornamelijk blanke mannen in de VS

(Health Professionals Study) werden 3.273 gevallen van zelfgerapporteerde BCC’s

gedocumenteerd. De volgende endogene factoren bleken geassocieerd met een

verhoogd risico op BCC: rood haar, groene, lichtbruine of blauwe ogen, het

vermogen om snel te verbranden in de zon en afkomst uit Noord-Europa. Het totaal

aantal episoden met zonverbranding was eveneens positief geassocieerd met de

BCC-incidentie (ptrend

<0,0001). Mannen die als tiener wekelijks buiten verbleven en

mannen die dagelijks buiten kwamen, hadden in vergelijking met mannen die

minder dan wekelijks buiten kwamen een relatief risico van respectievelijk 1,30

(95 % Cl=1,14-1,47) en 1,42 (95% Cl=1,24-1,63). Ook het op volwassen leeftijd wonen in

een gebied met veel zon was geassocieerd met een verhoogd risico (RR=1,48; 95%

Cl=1,36-1,60), terwijl dat op kinderleeftijd geen effect heeft172.

Een tweede prospectief onderzoek naar de risicofactoren voor huidkanker maakte

gebruik van de gegevens van het cohort van de Nurses’ Health Study173. Ook uit dit

onderzoek kwamen als voornaamste exogene risicofactoren voor het BCC naar

voren: het aantal episoden van zonverbranding in de jeugd (meer dan 9 tegenover

geen episode van zonverbranding: RR=1,37; 95% CI=0,84-2,21), de cumulatieve

zonexpositie tijdens het dragen van zwemkleding (veel tegenover weinig: RR=2,05;

95% CI=1,38-3,06) en wonen in het zuiden of westen (veel zon) tegenover het

noordoosten (weinig zon) (RR=1,65; 95% CI=1,17-2,24). Naast de reeds genoemde

factoren als haarkleur, kleur van de ogen en huidtype werden het aantal

moedervlekken en een positieve familie-anamnese als endogene risicofactoren voor

BCC genoemd.

4.16 Plaveiselcelcarcinoom

4.16.1 Epidemiologie en kliniekHet spinocellulair of plaveiselcelcarcinoom (squamous cell carcinoma, SCC) is een

maligne tumor van de opperhuid die uitgaat van de keratinocyten. De laatste

decennia is de incidentie van het SCC sterk gestegen. In 2006 werd in Nederland bij

ongeveer 5.500 personen een SCC vastgesteld29. Gelukkig overlijden slechts weinig

patiënten aan een SCC: in 2006 ongeveer 100.

De belangrijkste risicofactoren voor het SCC zijn zonblootstelling, familiair

vóórkomen van SCC, roken, leeftijd, mannelijk geslacht en huidtype.

Ook het SCC groeit, net als het BCC, relatief langzaam, maar onbehandeld kan het

invasief en destructief in de omgeving doorgroeien waardoor grote defecten kunnen

110

ontstaan. Anders dan bij het BCC bestaat er bij het SCC wel het risico op een,

voornamelijk lymfogene, uitzaaiing in ongeveer 5% van de gevallen. Het SCC is een

tumor van de oudere mens (50 tot 70 jaar) en komt meer bij mannen dan bij

vrouwen voor. Bij nieren harttransplantatiepatiënten - bij wie de werking van het

afweersysteem met medicijnen wordt onderdrukt - is het SCC de meest

voorkomende vorm van huidkanker.

Het SCC kan ontstaan op basis van een actinische keratose of uit een nieuwe

mutatie de novo, meestal op aan de zon blootgestelde huid. De tumor bevindt zich

vooral op de handruggen, de strekzijden van de onderarmen en het gezicht.

Het merendeel van de SCC’s wordt behandeld met chirurgische excisie: een

eenmalige kortdurende therapie met snelle wondgenezing. Betrouwbare gegevens

over het recidiefpercentage na de verschillende vormen van behandeling zijn niet

beschikbaar. Richtlijnen voor controle van patiënten met een SCC zijn momenteel in

ontwikkeling. Een jaarlijkse controle gedurende ten minste 5 jaar lijkt gewenst.

4.16.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingUit de weinige ecologische onderzoeken volgt duidelijk een positieve relatie tussen

de breedtegraad, dan wel het UV-stralingsniveau in de leefomgeving en de

incidentie van het SCC. Uit het eerder genoemde onderzoek van Scotto et al.168

volgden onder de veronderstelling van een exponentiële relatie tussen een maat

voor de erytheemeffectieve bestralingssterkte en de incidentie van het SCC

correlatiecoëfficiënten (R2) van 0,82 voor mannen en 0,78 voor vrouwen. Ook het

ecologische onderzoek naar de incidentie van het SCC liet lagere incidentie zien bij

de migranten dan bij in Australië geboren blanken174.

Uit het patiënt-controlonderzoek (10 rapportages in de literatuur) komt een

consistent beeld naar voren. Alle patronen van zonexpositie zijn positief

geassocieerd met het SCC-risico. Vooral de chronische, de cumulatieve en de

beroepsmatige blootstelling aan de zon zijn geassocieerd met het SCC, maar ook

episoden van zonverbranding in de jeugd en onregelmatige blootstelling.

Uit het enige prospectieve onderzoek172 naar SCC - op basis van gegevens van het

Nurses’ Health Study cohort - volgden als voornaamste exogene risicofactoren: aantal

episoden van zonverbranding in de jeugd (meer dan 9 tegenover geen episode met

zonverbranding: RR=1,67; 95% CI=1,02-2,21); cumulatieve zonexpositie tijdens het

dragen van zwemkleding (veel tegenover weinig: RR=2,15; 95% CI= 1,45-3,19); wonen

in het zuiden of westen (veel zon) tegenover het noordoosten (weinig zon)

(RR=1,50; 95% CI=1,07-2,12).

4.17 Melanoom

4.17.1 Epidemiologie en kliniekHet melanoom is een maligne tumor die uitgaat van de melanocyten in de

opperhuid. De tumor komt relatief weinig voor; in 2006 werd in Nederland bij

ongeveer 3.500 mensen de diagnose gesteld. Ongeveer 650 personen overleden in

dat jaar aan een melanoom van de huid29. De laatste decennia is de incidentie van

het melanoom sterk gestegen. Parallel daaraan daalde de Breslow-dikte[m] (een

[m] De Breslow-dikte is de door de patholoog-anatoom gemeten dikte van het melanoom. De 5-jaarsoverleving

is gerelateerd aan de Breslow-dikte.


111

belangrijke maat voor de dieptegroei en de prognose) van de melanomen op het

moment van de diagnose. Deze ontwikkeling wordt toegeschreven aan de steeds

vroegere detectie van de tumor. In een recente analyse van alle melanomen die

tussen 1994 en 2005 in Nederland zijn gediagnosticeerd, constateerden Bastiaannet

et al.175 dat deze ontwikkeling stagneert. Bij vrouwen boven de 55 jaar bleek de

Breslow-dikte zelfs weer toe te nemen. De auteurs trokken daaruit de conclusie dat

hernieuwde aandacht voor vroegtijdige detectie gewenst is.

Het melanoom is de meest agressieve variant van de drie maligne huidtumoren, al is

de overleving recentelijk sterk verbeterd. Zeker als de diagnose niet in een vroeg

stadium wordt gesteld, is er sterke neiging tot lymfogene en hematogene

uitzaaiing. De tumor komt veel voor bij relatief jonge mensen (gemiddelde leeftijd

bij diagnose ongeveer 55 jaar). De voorkeurslokalisaties zijn de romp (vooral op de

rug bij mannen) en de ledematen (vooral vrouwen).

De behandeling bestaat uit excisie in twee stappen: eerst een diagnostische excisie

met een marge van 2 mm en daarna, afhankelijk van de Breslow-dikte, een re-excisie

met een marge van 1 of 2 cm.

Bij ongeveer 20% van de melanoompatiënten treedt een lokaal recidief of uitzaaiing

op. De behandeling van recidieven en uitzaaiingen is in principe ook chirurgisch.

Goede immunologische of chemotherapeutische behandelingen zijn niet

voorhanden voor melanoompatiënten.

De huidige richtlijn ‘melanoom’176 schrijft voor melanoompatiënten het volgende

controleschema voor:

Breslow-dikte kleiner dan of gelijk aan 1 mm (het merendeel van de melanomen): •

in principe eenmalige controle na een maand;

Breslow-dikte groter dan 1 mm (tumoren met een hoog risico): 5 jaar lang controle •

in een afnemende frequentie.

4.17.2 Relatie met blootstelling aan zonnestralingUit het ecologisch onderzoek volgt een heterogeen beeld van de associatie van de

breedtegraad of het UV-stralingsniveau in de leefomgeving met de incidentie van

het melanoom. In Europa is de incidentie in het noorden hoger dan in het zuiden.

Onder de veronderstelling van een exponentiële relatie tussen blootstelling aan

zonnestraling en de incidentie van het melanoom in de periode 1978 tot 1982 werden

correlatiecoëfficiënten (R2) bepaald van 0,02 voor mannen en 0,07 voor vrouwen169.

Dit wijst op een zwakke correlatie tussen de melanoomincidentie en de

breedtegraad. De relatie tussen de melanoomsterfte en de breedtegraad is veel

sterker. Voor de VS en Canada zijn de correlatiecoëfficiënten in die periode 0,44 voor

mannen en 0,31 voor vrouwen.

Uit veel migratiestudies blijkt dat als Europeanen uit gebieden met relatief weinig

zon en een lage melanoomincidentie emigreren naar gebieden met veel zon en een

hoge incidentie, de incidentieverhouding binnen deze populatie vervolgens hoger

wordt dan die van het emigratieland, maar lager blijft dan die van het

immigratieland. De leeftijd waarop gemigreerd wordt is bij het melanoom verder

een belangrijke factor.

De meta-analyse van Gandini et al.159 geeft een goed overzicht van de tot 2002

verzamelde kennis. De analyse omvatte gegevens van 57 patiënt-

controleonderzoeken. Dat onderzoek bood een vrij heterogeen beeld. De auteurs

onderscheidden onregelmatige (intermittent) en chronische expositie aan

zonnestraling, waarbij de laatstgenoemde vorm vooral betrekking had op


112

beroepsmatige blootstelling. Voor alle vormen van blootstelling tezamen vonden zij

na poolen van de resultaten van alle onderzoeken en vergelijking van de hoogste met

de laagste blootgestelde groep een matig verhoogd relatief risico (RR=1,34; 95%

CI=1,02-1,77). Een gestratificeerde analyse van onderzoeken gepubliceerd na 1990 gaf

een hogere waarde (RR=1,75; 95% CI=1,31-2,35) dan die van onderzoeken van voor 1990

(RR=0,92; 95% CI=0,59-2,71). Voor zonverbranding was het gepoolde relatieve risico

2,03 (95% CI=1,73-2,37), voor onregelmatige expositie 1,61 (95% CI=1,31-1,99) en voor

chronische zonexpositie 0,95 (95% CI=0,87-1,04). Eerdere meta-analyses

rapporteerden overeenkomstige resultaten. Neelemans et al.154 vonden op grond van

een meta-analyse van 25 patiënt-controleonderzoeken in 1995 de volgende waarden:

RR=1,57 (95% CI=1,29-1,91) voor onregelmatige expositie en RR=0,89 (95% CI=0,60-

0,89) voor chronische expositie. Het resultaat van de meta-analyse van 21 patiënt-

controleonderzoeken van Elwood en Jopson uit 1997157 was: RR=1,71 (95% CI=1,54-1,90)

voor onregelmatige expositie en RR=0,86 (95% CI=0,77-0,96) voor chronische

expositie. In alle meta-analyses is een inverse associatie gevonden tussen

beroepsmatige blootstelling aan zonnestraling en melanoom.

Whiteman et al.158 publiceerden een systematisch review van de zonblootstelling op

jeugdige leeftijd. Met name het onderzoek onder migranten leverde veel gegevens

op: migreren op jonge leeftijd (jonger dan 15 jaar) van een land met weinig zon naar

een land met veel zon resulteerde in een risico dat overeenkomt met dat van mensen

geboren in het immigratieland. Eén onderzoeksrapport beschreef de gevolgen van

migreren van een land met veel naar een land met weinig zon: mensen die

migreerden na het tiende levensjaar hebben een sterk verhoogd risico ten opzichte

van inwoners van het ‘gastland’. De opzet van de patiënt-controleonderzoeken die

de auteurs bij hun review betrokken is zo gevarieerd, de leeftijdsgrenzen van de

studiepopulaties zijn zo uiteenlopend en de resultaten zijn zo heterogeen, dat

hieruit geen harde conclusies zijn te trekken over de invloed van leeftijd op het

optreden van en de sterfte aan het melanoom.

Opvallend is de uitkomst van een patiënt-controleonderzoek onder

melanoompatiënten van Berwick et al177. De onderzoekers betrokken episoden van

zonverbranding, onregelmatige blootstelling en de aanwezigheid van solaire

elastose van de huid bij hun onderzoek. Zij vonden dat die factoren geassocieerd

waren met een verlaagd risico. De hazard ratio voor episoden van zonverbranding

versus geen zonverbranding was 0,5 (95% CI=0,3-0,9), voor veel versus weinig

onregelmatige expositie 0,6 (95% CI=0,3-1,0) (p=0,04) en voor aanwezigheid versus

afwezigheid van solaire elastose 0,5 (95% CI=0,3-0,9). In 2 eerdere onderzoeken178,179

onder melanoompatiënten werd eveneens een verlaagd risico op

melanoommortaliteit bij aanwezigheid van solaire elastose in de histologie

gevonden. Recent werd deze laatste bevinding nog eens bevestigd180.

Ten slotte is een bevinding van Boniol et al.181 vermeldenswaardig. Zij onderzochten

retrospectief de invloed van het seizoen van diagnose op de prognose bij 25.845

melanoompatiënten uit de New South Wales Central Cancer Registry. De verhouding van

de mortaliteit van patiënten met een diagnose in de zomer en van patiënten met

een diagnose in de winter was 0,72 (95% CI=0,65-0,81); de 5-jaarsoverleving is 92,1%

voor patiënten gediagnosticeerd in de zomer en 89,0% voor patiënten met een

winterdiagnose. Recent bevestigde Rosso deze bevinding182.


115

Clin Gastroenterol. 2007 Sep;41(8):731-46.

Landelijke werkgroep Gastro Intestinale Tumoren. Landelijke richtlijn 31 coloncarcinoom. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 2008 januari

9. Versie: 2.0. Internet: http://www.oncoline.nl/, accessed 12-07-2009.

Landelijke werkgroep Gastro Intestinale Tumoren. Landelijke richtlijn 32 rectumcarcinoom. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 2008

januari 9. Versie: 2.1. Internet: http://www.oncoline.nl/, accessed 12-07-2009.

Grant WB. An estimate of premature cancer mortality in the U.S. due to 33 inadequate doses of solar ultraviolet-B radiation. Cancer. 2002;94(6):1867-75.

Garland CF, Garland FC. Do sunlight and vitamin D reduce the likelihood of 34 colon cancer? Int J Epidemiol. 1980;9(3):227-31.

Garland CF, Garland FC. Do sunlight and vitamin D reduce the likelihood of 35 colon cancer? [reprint]. Int J Epidemiol. 2006;35(2):217-20.

Grant WB, Garland CF. The association of solar ultraviolet B (UVB) with reducing 36 risk of cancer: multifactorial ecologic analysis of geographic variation in age-

adjusted cancer mortality rates. Anticancer Res. 2006 Jul-Aug;26(4A):2687-99.

Boscoe FP, Schymura MJ. Solar ultraviolet-B exposure and cancer incidence and 37 mortality in the United States, 1993-2002. BMC Cancer. 2006;6:264.

Grant WB. An ecologic study of cancer mortality rates in Spain with respect to 38 indices of solar UVB irradiance and smoking. Int J Cancer. 2007;120(5):1123-8.

Mizoue T. Ecological study of solar radiation and cancer mortality in Japan. 39 Health Phys. 2004;87(5):532-8.

Grant WB. Does solar ultraviolet irradiation affect cancer mortality rates in 40 China? Asian Pac J Cancer Prev. 2007;8(2):236-42.

Kampman E, Slattery ML, Caan B, Potter JD. Calcium, vitamin D, sunshine 41 exposure, dairy products and colon cancer risk (United States). Cancer Causes

Control. 2000;11(5):459-66.

Benito E, Stiggelbout A, Bosch FX, Obrador A, Kaldor J, Mulet M, et al. 42 Nutritional factors in colorectal cancer risk: a case-control study in Majorca. Int

J Cancer. 1991;49(2):161-7.

Ferraroni M, La Vecchia C, D’Avanzo B, Negri E, Franceschi S, Decarli A. Selected 43 micronutrient intake and the risk of colorectal cancer. Br J Cancer.

1994;70(6):1150-5.

Boutron MC, Faivre J, Marteau P, Couillault C, Senesse P, Quipourt V. Calcium, 44 phosphorus, vitamin D, dairy products and colorectal carcinogenesis: a French

case--control study. Br J Cancer. 1996;74(1):145-51.

Peters RK, Pike MC, Garabrant D, Mack TM. Diet and colon cancer in Los Angeles 45 County, California. Cancer Causes Control. 1992;3(5):457-73.

Pritchard RS, Baron JA, Gerhardsson de Verdier M. Dietary calcium, vitamin D, 46 and the risk of colorectal cancer in Stockholm, Sweden. Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev. 1996;5(11):897-900.

Marcus PM, Newcomb PA. The association of calcium and vitamin D, and colon 47 and rectal cancer in Wisconsin women. Int J Epidemiol. 1998;27(5):788-93.

Jarvinen R, Knekt P, Hakulinen T, Aromaa A. Prospective study on milk products, 48 calcium and cancers of the colon and rectum. Eur J Clin Nutr. 2001;55(11):1000-7.

Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Dietary 49 vitamin D and calcium and risk of colorectal cancer: a 19-year prospective study

in men. Lancet. 1985;325(8424):307-9.

Kearney J, Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. 50


116

Calcium, vitamin D, and dairy foods and the occurrence of colon cancer in men.

Am J Epidemiol. 1996;143(9):907-17.

Martinez ME, Giovannucci EL, Colditz GA, Stampfer MJ, Hunter DJ, Speizer FE, et 51 al. Calcium, vitamin D, and the occurrence of colorectal cancer among women.

J Natl Cancer Inst. 1996;88(19):1375-82.

Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, McKenzie DR, Kushi LH, Folsom AR. Relation 52 of calcium, vitamin D, and dairy food intake to incidence of colon cancer among

older women. The Iowa Women’s Health Study. Am J Epidemiol.

1993;137(12):1302-17.

Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B. Colorectal Cancer Risk and Dietary Intake 53 of Calcium, Vitamin D, and Dairy Products: A Meta-Analysis of 26,335 Cases

From 60 Observational Studies. Nutr Cancer. 2009;61(1):47-69.

Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, Hollis BW, Fuchs CS, Stampfer MJ, et al. 54 Prospective Study of Predictors of Vitamin D Status and Cancer Incidence and

Mortality in Men. J Natl Cancer Inst. 2006;98(7):451-9.

Wu K, Feskanich D, Fuchs CS, Willett WC, Hollis BW, Giovannucci EL. A nested 55 case control study of plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations and risk of

colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2007;99(14):1120-9.

Tangrea J, Helzlsouer K, Pietinen P, Taylor P, Hollis B, Virtamo J, et al. Serum 56 levels of vitamin D metabolites and the subsequent risk of colon and rectal

cancer in Finnish men. Cancer Causes Control. 1997;8(4):615-25.

Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW. Colon cancer and serum 57 vitamin D metabolite levels 10-17 years prior to diagnosis. Am J Epidemiol.

1995;142(6):608-11.

Garland CF, Comstock GW, Garland FC, Helsing KJ, Shaw EK, Gorham ED. Serum 58 25-hydroxyvitamin D and colon cancer: eight-year prospective study. Lancet.

1989;334(8673):1176-8.

Freedman DM, Looker AC, Chang SC, Graubard BI. Prospective Study of Serum 59 Vitamin D and Cancer Mortality in the United States. J Natl Cancer Inst.

2007;99(21):1594-602.

Otani T, Iwasaki M, Sasazuki S, Inoue M, Tsugane S. Plasma vitamin D and risk 60 of colorectal cancer: the Japan Public Health Center-Based Prospective Study.

Br J Cancer. 2007;97(3):446-51.

Ng K, Meyerhardt JA, Wu K, Feskanich D, Hollis BW, Giovannucci EL, et al. 61 Circulating 25-hydroxyvitamin d levels and survival in patients with colorectal

cancer. J Clin Oncol. 2008;26(18):2984-91.

Gorham ED, Garland CF, Garland FC, Grant WB, Mohr SB, Lipkin M, et al. 62 Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention: a quantitative meta

analysis. Am J Prev Med. 2007;32(3):210-6.

Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O’Sullivan 63 MJ, et al. Calcium plus Vitamin D Supplementation and the Risk of Colorectal

Cancer. The New England Journal of Medicine. 2006;354(7):684-96.

Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D 64 and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial.

Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-91.

Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly oral vitamin D3 65 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and

women living in the community: randomised double blind controlled trial.

Br Med J. 2003;326(7387):469.


117

Nelson WG, De Marzo AM, Isaacs WB. Prostate cancer. N Engl J Med. 66 2003;349(4):366-81.

De Reijke TM, Battermann JJ, Van Moorselaar RJ, De Jong I, Visser AP, Burgers JS. 67 Richtlijn ‘Prostaatcarcinoom: diagnostiek en behandeling’. Nederlands

Tijdschrift voor Geneeskunde. 2008;152(32):1771-5.

Colli JL, Colli A. International comparisons of prostate cancer mortality rates 68 with dietary practices and sunlight levels. Urol Oncol. 2006;24(3):184-94.

Hanchette CL, Schwartz GG. Geographic patterns of prostate cancer mortality. 69 Evidence for a protective effect of ultraviolet radiation. Cancer. 1992;70(12):2861-9.

Schwartz GG, Hanchette CL. UV, latitude, and spatial trends in prostate cancer 70 mortality: all sunlight is not the same (United States). Cancer Causes Control.

2006;17(8):1091-101, doi:10.1007/s10552-006-0050-6.

Colli JL, Grant WB. Solar ultraviolet B radiation compared with prostate cancer 71 incidence and mortality rates in United States. Urology. 2008;71(3):531-5.

Grant WB. A Multicountry Ecologic Study of Risk and Risk Reduction Factors for 72 Prostate Cancer Mortality. Eur Urol. 2004;45(3):271-9.

Chan JM, Giovannucci E, Andersson SO, Yuen J, Adami HO, Wolk A. Dairy 73 products, calcium, phosphorous, vitamin D, and risk of prostate cancer

(Sweden). Cancer Causes Control. 1998;9(6):559-66.

Kristal AR, Cohen JH, Qu P, Stanford JL. Associations of energy, fat, calcium, and 74 vitamin D with prostate cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.

2002;11(8):719-25.

Tavani A, Bertuccio P, Bosetti C, Talamini R, Negri E, Franceschi S, et al. Dietary 75 intake of calcium, vitamin D, phosphorus and the risk of prostate cancer. Eur

Urol. 2005;48(1):27-33.

Berndt SI, Carter HB, Landis PK, Tucker KL, Hsieh LJ, Metter EJ, et al. Calcium 76 intake and prostate cancer risk in a long-term aging study: the Baltimore

Longitudinal Study of Aging. Urology. 2002;60(6):1118-23,

doi:S009042950201991X [pii].

Park SY, Murphy SP, Wilkens LR, Stram DO, Henderson BE, Kolonel LN. Calcium, 77 Vitamin D, and Dairy Product Intake and Prostate Cancer Risk: The Multiethnic

Cohort Study. Am J Epidemiol. 2007;166(11):1259-69.

Rodriguez C, McCullough ML, Mondul AM, Jacobs EJ, Fakhrabadi-Shokoohi D, 78 Giovannucci EL, et al. Calcium, dairy products, and risk of prostate cancer in a

prospective cohort of United States men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.

2003;12(7):597-603.

Tseng M, Breslow RA, Graubard BI, Ziegler RG. Dairy, calcium, and vitamin D 79 intakes and prostate cancer risk in the National Health and Nutrition

Examination Epidemiologic Follow-up Study cohort. Am J Clin Nutr.

2005;81(5):1147-54.

Ahn J, Albanes D, Peters U, Schatzkin A, Lim U, Freedman M, et al. Dairy 80 Products, Calcium Intake, and Risk of Prostate Cancer in the Prostate, Lung,

Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers

Prev. 2007;16(12):2623-30, doi:10.1158/1055-9965.epi-07-0601.

Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B. Dairy Products, Dietary Calcium and 81 Vitamin D Intake as Risk Factors for Prostate Cancer: A Meta-Analysis of 26,769

Cases From 45 Observational Studies. Nutr Cancer. 2008;60(4):421-41.

Faupel-Badger JM, Diaw L, Albanes D, Virtamo J, Woodson K, Tangrea JA. Lack of 82 association between serum levels of 25-hydroxyvitamin D and the subsequent


118

risk of prostate cancer in Finnish men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.

2007;16(12):2784-6.

Jacobs ET, Giuliano AR, Martinez ME, Hollis BW, Reid ME, Marshall JR. Plasma 83 levels of 25-hydroxyvitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D and the risk of prostate

cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;89-90(1-5):533-7.

Nomura AM, Stemmermann GN, Lee J, Kolonel LN, Chen TC, Turner A, et al. 84 Serum vitamin D metabolite levels and the subsequent development of prostate

cancer (Hawaii, United States). Cancer Causes Control. 1998;9(4):425-32.

Gann PH, Ma J, Hennekens CH, Hollis BW, Haddad JG, Stampfer MJ. Circulating 85 vitamin D metabolites in relation to subsequent development of prostate

cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996;5(2):121-6.

Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW. Prostate cancer and 86 prediagnostic levels of serum vitamin D metabolites (Maryland, United States).

Cancer Causes Control. 1995;6(3):235-9.

Corder EH, Guess HA, Hulka BS, Friedman GD, Sadler M, Vollmer RT, et al. 87 Vitamin D and prostate cancer: a prediagnostic study with stored sera. Cancer

Epidemiol Biomarkers Prev. 1993;2(5):467-72.

Baron JA, Beach M, Wallace K, Grau MV, Sandler RS, Mandel JS, et al. Risk of 88 prostate cancer in a randomized clinical trial of calcium supplementation.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(3):586-9.

Ahn J, Peters U, Albanes D, Purdue MP, Lost D, Chatterjee N, et al. Serum 89 vitamin D concentration and prostate cancer risk: a nested case-control study.

J Natl Cancer Inst. 2008;100(11):796-804.

Mikhak B, Hunter DJ, Spiegelman D, Platz EA, Hollis BW, Giovannucci E. Vitamin 90 D receptor (VDR) gene polymorphisms and haplotypes, interactions with

plasma 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D, and prostate cancer

risk. Prostate. 2007;67(9):911-23, doi:10.1002/pros.20570.

Li H, Stampfer MJ, Hollis JB, Mucci LA, Gaziano JM, Hunter D, et al. A prospective 91 study of plasma vitamin D metabolites, vitamin D receptor polymorphisms, and

prostate cancer. PLoS Med. 2007;4(3):e103.

Platz EA, Leitzmann MF, Hollis BW, Willett WC, Giovannucci E. Plasma 92 1,25-dihydroxy- and 25-hydroxyvitamin D and subsequent risk of prostate

cancer. Cancer Causes Control. 2004;15(3):255-65.

Tuohimaa P, Tenkanen L, Ahonen M, Lumme S, Jellum E, Hallmans G, et al. Both 93 high and low levels of blood vitamin D are associated with a higher prostate

cancer risk: a longitudinal, nested case-control study in the Nordic countries.

Int J Cancer. 2004;108(1):104-8.

Ahonen MH, Tenkanen L, Teppo L, Hakama M, Tuohimaa P. Prostate cancer risk 94 and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels (Finland). Cancer Causes

Control. 2000;11(9):847-52.

Ma J, Stampfer MJ, Gann PH, Hough HL, Giovannucci E, Kelsey KT, et al. Vitamin 95 D receptor polymorphisms, circulating vitamin D metabolites, and risk of

prostate cancer in United States physicians. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.

1998 May;7(5):385-90.

Pruthi S, Brandt KR, Degnim AC, Goetz MP, Perez EA, Reynolds CA, et al. A 96 multidisciplinary approach to the management of breast cancer, part 1:

prevention and diagnosis. Mayo Clin Proc. 2007;82(8):999-1012.

Nationaal Borstkanker Overleg Nederland. Landelijke richtlijn 97 mammacarcinoom. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 2008


119

januari 9. Versie: 1.1. Internet: http://www.oncoline.nl/, accessed 14-07-2009.

Garland FC, Garland CF, Gorham ED, Young JF. Geographic variation in breast 98 cancer mortality in the United States: a hypothesis involving exposure to solar

radiation. Prev Med. 1990;19(6):614-22.

Grant WB. An ecologic study of dietary and solar ultraviolet-B links to breast 99 carcinoma mortality rates. Cancer. 2002;94(1):272-81.

Gorham ED, Garland FC, Garland CF. Sunlight and breast cancer incidence in the 100 USSR. Int J Epidemiol. 1990;19(4):820-4.

Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Grant WB, Garland FC. Relationship between 101 low ultraviolet B irradiance and higher breast cancer risk in 107 countries.

Breast J. 2008;14(3):255-60.

Knight JA, Lesosky M, Barnett H, Raboud JM, Vieth R. Vitamin D and reduced 102 risk of breast cancer: a population-based case-control study. Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev. 2007;16(3):422-9.

Simard A, Vobecky J, Vobecky JS. Vitamin D deficiency and cancer of the breast: 103 an unprovocative ecological hypothesis. Can J Public Health. 1991;82(5):300-3.

Abbas S, Linseisen J, Chang-Claude J. Dietary vitamin D and calcium intake and 104 premenopausal breast cancer risk in a German case-control study. Nutr Cancer.

2007;59(1):54-61.

McCullough ML, Stevens VL, Diver WR, Feigelson HS, Rodriguez C, Bostick RM, 105 et al. Vitamin D pathway gene polymorphisms, diet, and risk of

postmenopausal breast cancer: a nested case-control study. Breast Cancer Res.

2007;9(1):R9.

McCullough ML, Rodriguez C, Diver WR, Feigelson HS, Stevens VL, Thun MJ, et 106 al. Dairy, calcium, and vitamin D intake and postmenopausal breast cancer risk

in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev. 2005;14(12):2898-904.

Hiatt RA, Krieger N, Lobaugh B, Drezner MK, Vogelman JH, Orentreich N. 107 Prediagnostic serum vitamin D and breast cancer. J Natl Cancer Inst.

1998;90(6):461-3.

Frazier AL, Ryan CT, Rockett H, Willett WC, Colditz GA. Adolescent diet and risk 108 of breast cancer. Breast Cancer Res. 2003;5(3):R59-64, doi:10.1186/bcr600.

Robien K, Cutler GJ, Lazovich D. Vitamin D intake and breast cancer risk in 109 postmenopausal women: the Iowa Women’s Health Study. Cancer Causes

Control. 2007;18(7):775-82, doi:10.1007/s10552-007-9020-x.

Lin J, Manson JE, Lee IM, Cook NR, Buring JE, Zhang SM. Intakes of calcium and 110 vitamin D and breast cancer risk in women. Arch Intern Med. 2007;167(10):1050-9.

Shin MH, Holmes MD, Hankinson SE, Wu K, Colditz GA, Willett WC. Intake of 111 dairy products, calcium, and vitamin d and risk of breast cancer. J Natl Cancer

Inst. 2002;94(17):1301-11.

De Lyra EC, Da Silva IA, Katayama ML, Brentani MM, Nonogaki S, Goes JC, et al. 112 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 serum concentration and breast tissue expression of

1alpha-hydroxylase, 24-hydroxylase and Vitamin D receptor in women with and

without breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;100(4-5):184-92.

Janowsky EC, Lester GE, Weinberg CR, Millikan RC, Schildkraut JM, Garrett PA, 113 et al. Association between low levels of 1,25-dihydroxyvitamin D and breast

cancer risk. Public Health Nutr. 1999;2(3):283-91, doi:S1368980099000385 [pii].

Colston KW, Lowe LC, Mansi JL, Campbell MJ. Vitamin D status and breast 114 cancer risk. Anticancer Res. 2006;26(4A):2573-80.


120

Lowe LC, Guy M, Mansi JL, Peckitt C, Bliss J, Wilson RG, et al. Plasma 25-hydroxy 115 vitamin D concentrations, vitamin D receptor genotype and breast cancer risk

in a UK Caucasian population. Eur J Cancer. 2005;41(8):1164-9.

Bertone-Johnson ER, Chen WY, Holick MF, Hollis BW, Colditz GA, Willett WC, et 116 al. Plasma 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D and risk of breast

cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(8):1991-7.

Zeeb H, Blettner M. Steigende Inzidenz und Mortalität der Non-Hodgkin-117 Lymphome. Eine epidemiologische Übersicht Über neuere Studien zu Risiko-

faktoren des Non-Hodgkin-Lymphoms. Med Klin (Munich). 2001;96(2):87-100.

De Jong D, J. R. Maligne aandoeningen van het lymfatische systeem. In: Van de 118 Velde CJH, Van Krieken JHJM, De Mulder PHM, Vermorken JB, editors.

Oncologie. 7e druk. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2005. p. 461-74.

Bentham G. Association between incidence of non-Hodgkin’s lymphoma and 119 solar ultraviolet radiation in England and Wales. Br Med J. 1996;312(7039):1128-31.

McMichael AJ, Giles GG. Have increases in solar ultraviolet exposure contributed 120 to the rise in incidence of non-Hodgkin’s lymphoma? Br J Cancer. 1996;73(7):945-50.

Langford IH, Bentham G, McDonald AL. Mortality from non-Hodgkin lymphoma 121 and UV exposure in the European Community. Health Place. 1998;4(4):355-64.

Hu S, Ma FC, Collado-Mesa F, Kirsner RS. Ultraviolet radiation and incidence of 122 non-Hodgkin’s lymphoma among Hispanics in the United States. Cancer

Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(1):59-64.

Hartge P, Devesa SS, Grauman D, Fears TR, Fraumeni JF, Jr. Non-Hodgkin’s 123 lymphoma and sunlight. J Natl Cancer Inst. 1996;88(5):298-300.

Uehara M, Takahashi K, Hoshuyama T, Pan G, Feng Y. Geographical correlation 124 between ambient UVB level and mortality risk of leukemia in Japan. Environ

Res. 2003;92(2):78-84, doi:S0013935103000343 [pii].

Hughes AM, Armstrong BK, Vajdic CM, Turner J, Grulich AE, Fritschi L, et al. Sun 125 exposure may protect against non-Hodgkin lymphoma: a case-control study.

Int J Cancer. 2004;112(5):865-71.

Smedby KE, Hjalgrim H, Melbye M, Torrang A, Rostgaard K, Munksgaard L, et al. 126 Ultraviolet radiation exposure and risk of malignant lymphomas. J Natl Cancer

Inst. 2005;97(3):199-209.

Weihkopf T, Becker N, Nieters A, Mester B, Deeg E, Elsner G, et al. Sun exposure 127 and malignant lymphoma: a population-based case-control study in Germany.

Int J Cancer. 2007;120(11):2445-51, doi:10.1002/ijc.22492.

Purdue MP, Hartge P, Davis S, Cerhan JR, Colt JS, Cozen W, et al. Sun exposure, 128 vitamin D receptor gene polymorphisms and risk of non-Hodgkin lymphoma.

Cancer Causes Control. 2007;18(9):989-99, doi:10.1007/s10552-007-9039-z.

Zhang Y, Holford TR, Leaderer B, Boyle P, Zhu Y, Wang R, et al. Ultraviolet 129 Radiation Exposure and Risk of Non-Hodgkin‘s Lymphoma. Am J Epidemiol.

2007;165(11):1255-64.

Hartge P, Lim U, Freedman DM, Colt JS, Cerhan JR, Cozen W, et al. Ultraviolet 130 radiation, dietary vitamin D, and risk of non-Hodgkin lymphoma (United

States). Cancer Causes Control. 2006;17(8):1045-52.

Franceschi S, Serraino D, Carbone A, Talamini R, La VC. Dietary factors and 131 non-Hodgkin’s lymphoma: a case-control study in the northeastern part of Italy.

Nutr Cancer. 1989;12(4):333-41.

Polesel J, Talamini R, Montella M, Parpinel M, Dal ML, Crispo A, et al. Linoleic 132 acid, vitamin D and other nutrient intakes in the risk of non-Hodgkin


121

lymphoma: an Italian case-control study. Ann Oncol. 2006;17(4):713-8.

Landelijke Werkgroep Longtumoren. Landelijke richtlijn niet-kleincellig 133 longcarcinoom. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 2004 oktober


Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Grant WB, Garland FC. Could ultraviolet B 134 irradiance and vitamin D be associated with lower incidence rates of lung

cancer? J Epidemiol Community Health. 2008;62(1):69-74.

Zhou W, Heist RS, Liu G, Neuberg DS, Asomaning K, Su L, et al. Polymorphisms 135 of vitamin D receptor and survival in early-stage non-small cell lung cancer

patients. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2006 Nov;15(11):2239-45.

Zhou W, Heist RS, Liu G, Asomaning K, Neuberg DS, Hollis BW, et al. Circulating 136 25-hydroxyvitamin D levels predict survival in early-stage non-small-cell lung

cancer patients. J Clin Oncol. 2007;25(5):479-85.

Landelijke Werkgroep Oncologische Gynaecologie. Landelijke richtlijn epithaal 137 ovariumcarcinoom. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 2004 juni


Cadron I, Leunen K, Van GT, Amant F, Neven P, Vergote I. Management of 138 borderline ovarian neoplasms. J Clin Oncol. 2007;25(20):2928-37.

Ottevanger PB. Intraperitoneale chemotherapie bij het ovariumcarcinoom 139 levensverlengend bij geselecteerde patiëntengroepen. Nederlands Tijdschrift

voor Geneeskunde. 2009;153:B24.

Lefkowitz ES, Garland CF. Sunlight, vitamin D, and ovarian cancer mortality 140 rates in US women. Int J Epidemiol. 1994;23(6):1133-6.

Garland CF, Mohr SB, Gorham ED, Grant WB, Garland FC. Role of ultraviolet B 141 irradiance and vitamin D in prevention of ovarian cancer. Am J Prev Med.

2006;31(6):512-4.

Tworoger SS, Lee IM, Buring JE, Rosner B, Hollis BW, Hankinson SE. Plasma 142 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D and risk of incident ovarian

cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2007;16(4):783-8.

Koralek DO, Bertone-Johnson ER, Leitzmann MF, Sturgeon SR, Lacey JV, Jr., 143 Schairer C, et al. Relationship between calcium, lactose, vitamin D, and dairy

products and ovarian cancer. Nutr Cancer. 2006;56(1):22-30, doi:10.1207/

s15327914nc5601_4.

Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Grant WB, Garland FC. Is ultraviolet B 144 irradiance inversely associated with incidence rates of endometrial cancer:

an ecological study of 107 countries. Prev Med. 2007;45(5):327-31.

Kato I, Tajima K, Kuroishi T, Lost D. Latitude and pancreatic cancer. Jpn J Clin 145 Oncol. 1985;15(2):403-13.

Mohr SB, Gorham ED, Garland CF, Grant WB, Garland FC. Are low ultraviolet B 146 and high animal protein intake associated with risk of renal cancer? Int J

Cancer. 2006;119(11):2705-9, doi:10.1002/ijc.22213.

McCullough ML, Bandera EV, Moore DF, Kushi LH. Vitamin D and calcium intake 147 in relation to risk of endometrial cancer: a systematic review of the literature.

Prev Med. 2008;46(4):298-302.

La Vecchia C, Ferraroni M, D’Avanzo B, Decarli A, Franceschi S. Selected 148 micronutrient intake and the risk of gastric cancer. Cancer Epidemiology,

Biomarkers & Prevention. 1994;3(5):393-8.

Chen W, Dawsey SM, Qiao YL, Mark SD, Dong ZW, Taylor PR, et al. Prospective 149 study of serum 25(OH)-vitamin D concentration and risk of oesophageal and


122

gastric cancers. Br J Cancer. 2007;97(1):123-8.

Skinner HG, Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. 150 Vitamin D Intake and the Risk for Pancreatic Cancer in Two Cohort Studies.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(9):1688-95.

Stolzenberg-Solomon RZ, Vieth R, Azad A, Pietinen P, Taylor PR, Virtamo J, et al. 151 A prospective nested case-control study of vitamin D status and pancreatic

cancer risk in male smokers. Cancer Res. 2006;66(20):10213-9.

Launoy G, Milan C, Day NE, Pienkowski MP, Gignoux M, Faivre J. Diet and 152 squamous-cell cancer of the oesophagus: a French multicentre case-control

study. Int J Cancer. 1998;76(1):7-12.

Bosetti C, Scotti L, Maso LD, Talamini R, Montella M, Negri E, et al. 153 Micronutrients and the risk of renal cell cancer: a case-control study from Italy.

Int J Cancer. 2007;120(4):892-6.

Nelemans PJ, Rampen FH, Ruiter DJ, Verbeek AL. An addition to the controversy 154 on sunlight exposure and melanoma risk: a meta-analytical approach. J Clin

Epidemiol. 1995;48(11):1331-42.

English DR, Armstrong BK, Kricker A, Fleming C. Sunlight and cancer. Cancer 155 Causes Control. 1997;8(3):271-83.

Armstrong BK, Kricker A. The epidemiology of UV induced skin cancer. J 156 Photochem Photobiol B, Biol. 2001;63(1-3):8-18.

Elwood JM, Jopson J. Melanoma and sun exposure: an overview of published 157 studies. Int J Cancer. 1997;73(2):198-203.

Whiteman DC, Whiteman CA, Green AC. Childhood sun exposure as a risk factor 158 for melanoma: a systematic review of epidemiologic studies. Cancer Causes

Control. 2001;12(1):69-82.

Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Picconi O, Boyle P, et al. Meta-159 analysis of risk factors for cutaneous melanoma: II. Sun exposure. Eur J Cancer.

2005;41(1):45-60.

Unna PG. Die Histopathologie der Hautkrankheiten. Berlin: Hirschwald; 1894.160 Dubreuilh W. Des Hyperkeratoses circonscriptes. Annal Dermatol Syphiligr. 161 1896;7:1158-204.

Peller S. Symposium on Skin Cancer Epidemiology of Skin Cancer1. J Invest 162 Dermatol. 1948;11(1):73-80.

Roffo AH. Cancer et soleil. Carcinomes et sarcomes provoqué par l’action du 163 soleil in toto. Bull Assoc Fr Etud Cancer. 1934;23:590-616.

Findlay GM. Ultra-violet Light and Skin Cancer. Lancet. 1928;212(5491):1070-3.164 Van der Pols JC, Williams GM, Pandeya N, Logan V, Green AC. Prolonged 165 Prevention of Squamous Cell Carcinoma of the Skin by Regular Sunscreen Use.

Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2006;15(12):2546-8,

doi:10.1158/1055-9965.epi-06-0352.

Green A, Williams G, Nèale R, Hart V, Leslie D, Parsons P, et al. Daily sunscreen 166 application and betacarotene supplementation in prevention of basal-cell and

squamous-cell carcinomas of the skin: a randomised controlled trial. Lancet.

1999;354(9180):723-9.

Lancaster HO. Some geographical aspects of the mortality from melanoma in 167 Europeans. Med J Aust. 1956;43(26):1082-7.

Scotto J, Fears TR, Fraumeni JF. Incidence of non-melanoma skin cancer in the 168 United States. Bethesda, MD: US Department of Health and Human Services,

National Institutes of Health; 1983. NIH Publication no. 83-2433. Internet:


125

5 Experimenteel onderzoekIn dit hoofdstuk presenteert de werkgroep een beknopt overzicht van

onderzoeksgegevens die een oorzakelijke relatie tussen de vitamine D-status,

dan wel de blootstelling aan UV-straling en het optreden van of de sterfte aan

kanker kunnen onderbouwen. Het gaat om dierexperimenten en experimenten

met cellen of moleculaire analyses van veranderingen in (tumor)cellen.

5.1 Biologische effecten van vitamine D in relatie tot kanker

5.1.1 Remming van tumorgroei door 1,25(OH)2DIn 1981 werd voor het eerst aangetoond dat de actieve vorm van vitamine D

(1,25(OH)2D) de groei van tumorcellen kan remmen1. De onderzoekers bestudeerden

kwaadaardige melanoomcellen zowel in kweek, als geïnjecteerd in muizen die de

tumor niet konden afstoten. Zij lieten ook zien dat deze melanoomcellen de VDR

bevatten. In hetzelfde jaar rapporteerde de groep van Suda dat myeloïde

leukemiecellen uitrijpen (differentiëren) onder invloed van 1,25(OH)2D en daarmee

ook geremd worden in hun groei2. Dit ‘pro-differentiatie’- en groeiremmend effect in

celkweken is daarna vele malen bevestigd in onderzoek met normale cellen en

tumorcellen die de VDR bevatten, zoals colonkankercellen3, borstkankercellen4,5 en

prostaatkankercellen6. Ook werd de receptor aangetoond in een meerderheid van

cellijnen afkomstig van melanomen en van darmtumoren, maar relatief weinig in

die van primaire darmtumoren7. Dit kan te maken hebben met de beperkte

gevoeligheid van de toegepaste meetmethoden. Later onderzoek liet zeer

wisselende niveaus van de receptor zien: laag in normale cellen van de dikke darm,

maar hoog in voor- en vroege stadia van colonkanker en vervolgens nihil in late

stadia en metastasen8. In de jaren negentig vonden onderzoekers dat 1,25(OH)2D ook

in tumorcellen celdood (apoptose) kan veroorzaken9 en remmend kan werken op

tumorinvasie, uitzaaiing (metastase) en vaatgroei (‘angiogenese’, nodig bij de groei

van de tumor)10,11. Dit onderzoek toont dat de gevonden antitumoreffecten van

vitamine D voornamelijk zijn toe te schrijven aan een remmend effect op de

tumorgroei en niet zo zeer aan een remmend effect op het ontstaan van een eerste

kwaadaardige cel. Experimenten met transgene muizen lieten zien dat 1,25(OH)2D

de groei van long-12, prostaat-13, borst-14 en darmtumoren15 en van leukemie remde.

Naast de onderzoeken die een antitumorwerking van 1,25(OH)2D rapporteerden,

werd in de jaren tachtig ook enkele malen een tumorbevorderende werking gemeld.

De eerder genoemde groep van Suda vond dat chemisch geïnduceerde transformatie

in bindweefselcellen van de muis (3T3-fibroblasten) versneld werd door vitamine D16.

Andere onderzoekers vonden een soortgelijk effect bij embryonale hamstercellen17

en bij een cellijn uit de opperhuid van een muis18. Ook bleek dat 1,25(OH)2D de

(chemisch geïnduceerde) differentiatie van Friend-erythroleukemische cellen

remde19,20 en in huidcellen van muizen een tumorachtig (hechtingsvrij) groeigedrag

stimuleerde21. Anderen stelden door onderzoek bij muizen vast dat 1,25(OH)2D de

Experimenteel onderzoek

126

door middel van TPA[a] gestimuleerde groei van huidtumoren kon remmen22. Maar

eveneens dat vitamine D het ontstaan van tumoren versnelde23 door chronische

blootstelling aan de DNA-beschadigende (genotoxische) stof DMBA

(dimethylbenz[a]anthraceen). Hausslers groep implanteerde bij muizen

osteosarcomen die rijk waren aan de VDR en zag een versnelde groei van deze

tumoren onder invloed van 1,25(OH)2D24. De cellen in de bijnier van de rat bleken

onder invloed van 1,25(OH)2D versneld te delen en vergroeiingen te vormen25. Het

aantal onderzoeken dat een tumorbevorderend effect van 1,25(OH)2D en

overeenkomstige verbindingen liet zien, is echter zeer beperkt in vergelijking tot de

vele onderzoeksrapportages waarin een remmend effect op tumorontwikkeling

werd gemeld.

In het dierexperimentele onderzoek waarin een antitumorwerking van 1,25(OH)2D

werd gevonden, had de toegediende dosis soms echter ernstige bijwerkingen tot

gevolg vanwege calciumvergiftiging (hypercalcemie)11,15,26. De toegediende hoge

systemische doses leidden tot veel hogere concentraties dan normaal. In dit

onderzoek is niet naar het effect van lage doseringen gekeken. Kunstmatig

gesynthetiseerde aan 1,25(OH)2D verwante stoffen (deltanoïden) bleken de

tumorgroei ook te kunnen remmen zonder de bijwerking van een

calciumvergiftiging11,15,27.

5.1.2 Vorming van 1,25(OH)2D buiten de nier, ook in tumorcellenDe ontdekking dat de omzetting van 25(OH)D in 1,25(OH)

2D in kleine hoeveelheden

ook buiten de nier kon plaatsvinden in de directe omgeving van cellen met de VDR,

— in de schedel28, maar ook in andere weefsels29 — gaf een aanwijzing dat deze

omzetting lokaal regulerend zou kunnen werken. Cellen die een enzym

(1α-hydroxylase of CYP27B1) voor deze omzetting bevatten, bevinden zich onder meer

in de placenta, bijnier, huid, hersenen, alvleesklier, dikke darm30, baarmoeder31,

eierstokken, borstklieren32,33 en prostaat34. Kankercellen uit deze weefsels vertoonden

vaak een verhoogde concentratie van dit enzym, maar in late agressieve stadia ging

de concentratie weer omlaag35,36.

In onderzoek met muizen bleek dat de productie van 1,25(OH)2D buiten de nier

anders gereguleerd wordt dan in de nier37. Voor de lokale productie van 1,25(OH)2D in

allerlei weefsels (tot meer dan een 100 maal hogere concentratie dan in het bloed)

bleek de beschikbaarheid van 25(OH)D belangrijk en daarmee de concentratie van

die verbinding in het bloed. Zoals in hoofdstuk 2 is aangegeven, wordt de

concentratie in het bloed van 1,25(OH)2D gereguleerd en blijft ze min of meer

constant, terwijl die van 25(OH)D sterk kan variëren (gerelateerd aan de vitamine

D-inname of de door UV-straling geïnduceerde productie in de huid). Een lage

vitamine D-status, dat wil zeggen een laag 25(OH)D-niveau in het bloed, kan dan

lokaal leiden tot te lage niveaus 1,25(OH)2D37,38. Langs deze weg zou 25(OH)D in plaats

van 1,25(OH)2D de ontwikkeling van kanker kunnen bepalen, en gebruikt kunnen

worden om kankergroei af te remmen38.

[a] TPA: 12-O-tetradecanoylforbol-13-acetaat, een forbolester.


127

5.1.3 Vitamine D-inname en kankerontwikkeling Effect van verhoogde vitamine D-inname

In 1966 speculeerde Verhoeff al op een mogelijk remmend effect van vitamine D op

tumoren van het netvlies (retinablastoom), omdat de groei van deze tumoren soms

stagneerde en de tumoren ‘verkalkten’ (hoge concentraties calcium, typisch gevolg

van verhoogde activiteit van het vitamine D-hormoon)39. In 1988 werd inderdaad

vastgesteld dat de behandeling van muizen met geïmplanteerde menselijke

retinoblastomen met vitamine D (in dit geval ergocalciferol of vitamine D2) de

tumorgroei remt, zij het met als ernstige bijwerking vergiftigingsverschijnselen

door hypercalcemie (verhoogd calcium)40. De hoge dosis vitamine D leidde

klaarblijkelijk via een sterk verhoogde vitamine D-status tot een verstoorde

calcium- en bothuishouding.

Effect van verlaagde vitamine D-inname

Een typisch ‘westers’ dieet vertoont nogal wat onevenwichtigheden: naast een hoog

gehalte aan (verzadigde) vetten en calorieën, bevat het in de regel ook weinig

calcium en vitamine D. Dit voedselpatroon wordt voor een groot deel

verantwoordelijk gehouden voor de mate waarin (dikke)darmkanker in westerse

bevolkingsgroepen voorkomt. In experimenten met muizen en ratten bleek een

‘westers dieet’ (zie tabel 16) inderdaad een ’stressdieet’ te zijn dat afwijkingen

veroorzaakte in de darmwand: in het bijzonder een verhoogde celdeling en

verdikking van het epitheel41. De hiermee gepaard gaande verhoogde celdeling geldt

als een risico voor tumorvorming42. Zulke afwijkingen werden met dit dieet ook

gevonden in de borstklieren, de alvleesklier en de prostaat43. Een calciumtekort werd

hier grotendeels verantwoordelijk voor gehouden, aangezien voeding met een hoog

calciumgehalte dit probleem in de darm ophief44. Vitamine D, als belangrijke

component van de calciumhuishouding, bleek in combinatie met calcium zeer

succesvol in het tegengaan van deze effecten in de borstklieren, alvleesklier en de

prostaat45. Yoghurt met daarin calcium en vitamine D was ook effectief tegen deze

veranderingen in de borstklieren46.

5.1.4 Belang van vitamine D ten opzichte van calciumEen dieet dat alleen een tekort vertoonde aan vitamine D, had bij muizen echter ook

een verhoogde celdeling en een verdikt epitheel tot gevolg in de wand van de dikke

darm (maar niet van de twaalfvingerige darm)47. Het bevorderende effect van een

westers dieet op het ontstaan van chemisch geïnduceerde darmkanker bij ratten

gevoegd bij blootstelling aan het kankerverwekkende 1,2-dimethydrazine, kon

worden tegengegaan met vitamine D zonder verdere aanvullingen. De oorspron-

kelijke voeding verlaagde de 25(OH)D-spiegel van 45 naar 25 nmol×L-1, waarna de

vitamine D-suppletie het niveau op 35 nmol×L-1 bracht48.

Het belang van vitamine D ten opzichte van calcium kon worden afgeleid uit

proeven met transgene muizen (‘Tokyo VDR-null’) met een defect in de VDR. De

muizen werden in verband met een optimale gezondheid gevoederd met een dieet

hoog aan calcium. Desondanks vertoonde hun dikke darm toch een verhoogde

celdeling en een verdikt epitheel49. Dat betekent dat een intacte vitamine

D-signaalroute essentieel is voor een normaal epitheel in de dikkedarmwand en

tevens een voorwaarde voor het normaliserend effect van calcium.

Het westerse dieet leidde in oudere muizen (C57Bl/6) tot goedaardige poliepen en


128

kwaadaardige tumoren in de dikke darm50. Het voedsel op zich bleek geen

veranderingen (mutaties) in genen te veroorzaken51. Daaruit valt af te leiden dat het

voedsel waarschijnlijk geen invloed heeft op de mogelijk kwaadaardige genetische

transformatie van cellen, maar meer op de uitgroei van klonen van genetisch

veranderde cellen naar grote tumoren. Zo’n effect werd bevestigd in experimenten

met in muizen ingespoten cellen uit een dikkedarmtumor. De resulterende tumoren

groeiden sneller in muizen op een vitamine D-arm dieet52.

5.1.5 Muizen met een defecte vitamine D-receptorEen moderne methode om de oorzakelijkheid tussen afwijkingen in bepaalde

eiwitten en kanker aan te tonen, is door muizen zodanig genetisch te manipuleren

dat ze aangeboren afwijkingen vertonen in de bewuste eiwitten. De VDR speelt een

prominente rol in de vitamine D-signaalroute54-57. Zogenoemde knock-out-muizen (de

‘Boston VDR-null’-muizen) vertoonden een verhoogde gevoeligheid voor de inductie

van huidkanker58, borstkanker59 en lymfomen60.

Het zou echter voorbarig zijn om alleen op basis van deze resultaten te concluderen

dat vitamine D dus een belangrijke rol speelt bij het ontstaan en het beloop van deze

vormen van kanker. Als lid van een familie van zogenoemde nucleaire

steroïdreceptoren kan de VDR ook zonder binding aan ‘zijn’ hormoon (vitamine D)

actief zijn. Dat wil zeggen dat de VDR ook onafhankelijk van vitamine D of vitamine

D-metabolieten bepaalde functies kan uitoefenen, bijvoorbeeld in de haarcyclus61.

Ellison en collega’s toonden aan dat de VDR als transcriptiefactor actief kan zijn

zonder 1,25(OH)2D62, maar 1,25(OH)

2D kan nog wel de activiteit versterken63. Het Wnt-

signaalpad (spreek uit ‘Wint’) is betrokken bij de haarcyclus, maar ook bij de

kankervorming in de dikke darm. Het is gebleken dat het eiwit β-catenine uit de

Wnt-signaaltransductie interacties kan aangaan met diverse nucleaire

steroïdreceptoren, waaronder die voor 1,25(OH)2D, en zo de (transcriptie)activiteit

van de receptoren beïnvloedt64. De VDR beïnvloedt eveneens het Wnt-signaal

‘stroomafwaarts’ van β-catenine in dikkedarmkanker65.

Ingrediënt (per gewichtseenheid)

AIN-76A Westers dieet +Calcium en vitamine D

Vet (maïs, olie, %) 5 20 20

Calcium, mg×g-1 5 0,5 7,0

Vitamine D, IE×g-1 1 0,11 2,3

Fosfor, mg×g-1 4 3,6 3,6

Vezel (cellulose, %) 5 2 2

Foliumzuur, µgxg-1 2 0,23 0,23

DL-methionine, % 0,3 - -

L-Cysteine, % - 0,3 0,3

Cholinebitartraat, % 0,2 0,12 0,12

Energie kcal×g-1 (bij benadering) 3,6 4,5 4,5

Tabel 16: Gestandaardiseerde voeding voor proefdiermuizen (AIN-76A), westers dieet en westers dieet met toevoegingen53.


129

In de huid vormt het complex tussen β-catenine en de VDR zich onder invloed van

1,25(OH)2D of een analogon ervan66.

1,25(OH)2D induceert in dikkedarmkanker ook het eiwit ‘Dickkopf-1’, dat de cellen

aanzet tot rijping (differentiatie)67, en onderdrukt ‘Dickkopf-4’, dat invasief gedrag

van de tumor tegengaat68.

5.2 Biologische effecten van UV-straling in relatie tot kanker

5.2.1 HuidkankerIn de negentiende eeuw werd al geconcludeerd dat huidkanker (in het bijzonder het

plaveiselcelcarcinoom) samenhangt met hoge blootstelling aan zonnestraling. In de

jaren twintig van de vorige eeuw werd aangetoond dat UV-straling huidkanker

veroorzaakt in muizen69, in het bijzonder UV-B-straling van de zon70 (zie hoofdstuk 4).

UV-straling blijkt het DNA in huidcellen te beschadigen en op deze wijze mutaties in

genen te kunnen veroorzaken waardoor een cel kwaadaardig kan worden71. In veel

epidemiologisch onderzoek is een relatie tussen breedtegraad, zonblootstelling,

zonverbranding en diverse vormen van huidkanker aangetoond. In 1992 gaf het

International Agency for Research on Cancer in Lyon hier een rapport over uit72.

Plaveiselcelcarcinomen konden met een dagelijkse blootstelling aan geringe UV-

bestralingsdoses worden geïnduceerd in de huid van haarloze muizen. UV-B-straling

(golflengte rond 300 nm) bleek het meest effectief73. Basaalcelcarcinomen konden

worden geïnduceerd met UV-B-straling in muizen met een defect in het

zogenoemde Ptch-gen[b] afkomstig van 1 van de ouders. Het functionele Ptch-gen

van de andere ouder was veelal verloren gegaan in de uiteindelijke tumor74. Deze

Ptch-genen bleken ook gemuteerd en verloren gegaan in de meeste

basaalcelcarcinomen van de mens75. Veel van de door UV-straling geïnduceerde

plaveisel- en basaalcelcarcinomen in muizen vertoonden mutaties in het p53-

tumorsuppressiegen die karakteristiek zijn voor UV-B-straling, net zoals gevonden

is in deze typen huidcarcinomen bij de mens.

Hoewel er al veel bekend is over de genetische veranderingen in kwaadaardige

melanomen van de huid, is het nog onduidelijk hoe UV-straling bijdraagt aan de

ontwikkeling van deze tumoren. Net zoals zonblootstelling tijdens de jeugd risico

verhogend bleek te werken bij de mens, bleek neonatale UV-B-blootstelling bij

buidelratten (Modelphis domestica) melanomen te veroorzaken, maar blootstelling

aan langergolvige UV-A straling deed dat niet76. In muizen met een actief Hgf-

transgen[c] in de melanocyten (pigmentcellen) verhoogde een neonanatale

blootstelling aan UV-B-straling de ontwikkeling van agressieve melanomen77. In

tegenstelling tot eerdere meldingen van de desbetreffende onderzoeksgroep78, kon

UV-A-straling dit effect ook sorteren in gepigmenteerde Hgf-muizen79. In

experimenten met vissen (Xiphophorus) was eerder gevonden dat naast UV-B-

straling, UV-A-straling bij neonatale blootstelling relatief effectief was in het

verhogen van de melanoomincidentie80. Van deze verschillen in UV-A- en

[b] Ptch-1 gen: humane patched gen.

[c] Hgf: Hepatocyten groeifactor, groeifactor voor verschillende cellen, onder andere hepatocyten.


130

UV-B-effectiviteit werd aangetoond dat zij parallellen vertonen met die bij de

vorming van pigmentradicalen81.

5.2.2 Het immuunsysteemUit muisexperimenten bleek dat UV-straling een systemische onderdrukking van

immuunreacties tegen door de UV-straling veroorzaakte huidtumoren tot gevolg

had. Hierbij ontwikkelde zich een specifieke tolerantie voor deze tumoren die

overdraagbaar bleek met witte-bloedcellen uit de milt82, zogenoemde UV-tumor-

specifieke ‘suppressor T-cellen’83. UV-bestraling bleek ook de sensibilisatie tegen

contactallergenen te onderdrukken en een allergeen-specifieke tolerantie in plaats

van een contactallergie te veroorzaken; deze allergeen-specifieke tolerantie was

ook overdraagbaar met ‘suppressor-’ of ‘regulerende T-cellen’84,85. Hoewel deze

T-cellen allergeen-specifiek zijn, kunnen ze na allergeen-specifieke activatie ook

andere (cellulaire) immuunreacties onderdrukken (via de productie van

interleukine-10, IL-10).

Ook bij de mens bleek deze immuunsuppressie en tolerantie door blootstelling aan

UV-straling aanwezig. Mensen met eerdere huidcarcinomen waren hiervoor

bijzonder gevoelig86. In principe onderdrukt ieder mens bij voldoende UV-

blootstelling op deze wijze de (cellulaire) immuniteit87, wat aangeeft dat dit een

normale fysiologische reactie is die waarschijnlijk allergische reacties tegen de UV-

bestraalde huid onderdrukt (mensen met ‘zonneallergiën’ - polymorfe lichteruptie -

laten inderdaad afwijkende reacties zien na blootstelling aan UV-straling88,89).

UV-straling kan op diverse manieren bijdragen tot deze immuunmodulerende

reacties: via DNA-beschadiging90, maar onder meer ook via vitamine D91. In muizen

bleek dat de door UV-straling veroorzaakte immuunsuppressie het verloop van

infecties nadelig kan beïnvloeden92. Een voorbeeld bij de mens is de koortslip

veroorzaakt door het Herpes Simplex-virus. Een door UV-straling verergerde

huidinfectie met humane papilloom-virussen zou een verhoogd risico op

plaveiselcelcarcinomen kunnen verklaren93.

Deze door UV veroorzaakte immunologische effecten zouden bijvoorbeeld door

signaalstoffen (cytokines, zoals IL10) mogelijk ook immuunreacties tegen andere

tumoren kunnen beïnvloeden, maar hiervoor bestaan geen experimentele

aanwijzingen.

5.2.3 UV-straling en andere vormen van kanker dan huidkankerEr is bijzonder weinig onderzoek gedaan naar de effecten van UV-straling op andere

vormen van kanker dan huidkanker en op huidtumoren waarbij UV-straling niet bij

het ontstaan was betrokken. De werkgroep kwam van het eerste type slechts 2

onderzoeksrapporten op het spoor94,95 en van de tweede categorie 2 publicaties van

1 onderzoeksgroep96,97.

Eén van de eerstgenoemde onderzoeken had betrekking op lymfomen94. In muizen

met een defect p53-gen van 1 van de ouders (heterozygote p53-knockouts) werd na

blootstelling aan UV-straling een toename gevonden in T-cellymfomen. In deze

lymfomen werden geen mutaties of verlies gevonden van het functionele p53-gen

van de andere ouder, maar wel veel (13/20) uitval van een gen voor een ander

tumorsuppressor-eiwit (p16Ink4a). Het mechanisme waarmee de UV-straling dit

effect sorteert is onduidelijk. De onderzoekers stelden dat dit onderzoek een

aanwijzing vormt dat blootstelling aan zonnestraling het optreden van lymfomen

bevordert. In dit verband is het interessant dat er een seizoensafhankelijkheid is


131

gemeld in de frequentie van genetische afwijkingen in witte bloedcellen bij de

mens98. Deze afwijkingen waren niet van het type dat wordt veroorzaakt door UV-B-

straling, en zijn dus wellicht op een indirecte wijze ontstaan. Eén van de gevonden

afwijkingen was een translocatie (t14:18 van het B-cel-leukemie-lymfoomgen, BCL-2-

gen), die veel voorkomt in non-Hodgkin-lymfomen. Maar hier valt niet met

zekerheid uit af te leiden dat UV-straling van de zon bijdraagt tot het ontstaan van

deze lymfomen.

Bij chemisch geïnduceerde huidtumoren (de tweede categorie) zijn twee

tegengestelde systemische effecten van blootstelling aan UV-straling

gerapporteerd: een versterkend effect als de bestralingen (13 weken, dorsaal)

voorafgingen aan de chronische blootstelling aan een kankerverwekkende stof

(benzo[a]pyreen, ventraal)96, maar ook een vermindering van tumoren als er een

irriterende stof (TPA) chronisch aangebracht werd om de tumorgroei te stimuleren97.

Met het oog op de verschillen in deze experimenten, concludeert de werkgroep dat

in het eerste geval UV-straling - mogelijk via de productie van vitamine D - kan

bijdragen aan de vorming van de eerste kankercellen (de ‘maligne transformatie’). In

het tweede geval zou UV-straling - mogelijk eveneens via vitamine D - de promotie

van tumorgroei door chronische irritatie kunnen tegengaan. Zij tekent hierbij

echter aan dat het standaardvoer van laboratoriummuizen (zie tabel 16) dusdanig

hoge concentraties vitamine D bevat, dat een aanvullend effect van UV-straling op

vitamine D niet waarschijnlijk is. Maar deze verschillende effecten van

voorafgaande blootstelling aan UV-straling zouden ook op een andere manier

veroorzaakt kunnen worden, bijvoorbeeld doordat UV-straling immuunreacties

tegen de tumoren moduleert.

De Nederlandse onderzoeker Waterman deed experimenten met UV-straling met

muizen die spontaan longkanker ontwikkelden95. Hij rapporteerde dat bij het

induceren van huidkanker door regelmatige blootstelling aan UV-straling het risico

op longkanker verminderde (echter zonder adequate statistische analyse).

Waterman wees erop dat zijn resultaten een oude hypothese van Peller99 lijken te

ondersteunen, namelijk dat andere vormen van kanker dan huidkanker voorkómen

konden worden door blootstelling aan UV-straling of sterke zonnestraling. Maar hij

verwierp deze gevolgtrekking, omdat een Franse groep een soortgelijk effect op

lymfomen en leukemie gevonden had na chemische inductie van huidkanker. De

resultaten leken er dus op te wijzen dat de inductie van huidtumoren zelf de kans op

het ontstaan van die vormen van kanker verminderde (wellicht door productie van

vitamine D in de huidtumoren of voorstadia daarvan)100,101.

Recent werd aangetoond dat blootstelling aan UV-straling102 de uitgroei remde van

xenotransplantaten van borstkanker onder de huid van een muis. Deze remming

trad alleen op als de kankercellen de VDR bevatten. Maar niet is vastgesteld hoe

UV-straling het ontstaan van (primaire) borstkanker beïnvloedt.

5.3 Conclusie

1,25(OH)2D en overeenkomstige verbindingen zijn in dierexperimenten bij hoge

doseringen effectief gebleken tegen allerlei vormen van kanker. Slechts in een klein

aantal onderzoeken is een tumorbevorderend effect gevonden.

Hoewel 25(OH)D niet biologisch actief is, is het niveau van deze metaboliet van

vitamine D in het bloed (de ‘vitamine D-status’) van belang. De omzetting van


132

25(OH)D in het actieve 1,25(OH)2D kan namelijk ook buiten de nieren, in andere

weefsels én in tumorcellen plaatsvinden. Daar kan het gevormde 1,25(OH)2D lokaal

via vitamine D-receptoren (ook in tumorcellen) celactiviteiten zoals

deling beïnvloeden.

Het gerapporteerde onderzoek biedt duidelijke aanwijzingen dat bepaalde vormen

van kanker bevorderd worden als gevolg van een dieet deficiënt in vitamine D, met

als gevolg een verlaagde vitamine D-status (25(OH)D-niveau in het bloed).

De gevoeligheid voor kankervorming van muizen met een defect in de VDR bewijst

niet zonder meer dat vitamine D een essentiële rol speelt bij het tegengaan van

kankervorming. Wel zijn de interacties tussen het oncogene Wnt-signaalpad en de

VDR onder invloed van 1,25(OH)2D plausibele mechanismen waarlangs vitamine D de

tumorgroei kan afremmen.

Dierexperimenten wijzen erop dat UV-B-straling veel efficiënter huidcarcinomen

induceert dan UV-A-straling. Voor het melanoom ligt dat minder duidelijk, UV-A-

straling zou relatief efficiënt kunnen zijn in vergelijking met UV-B-straling.

Hoewel UV-straling op velerlei wijzen het immuunsysteem kan beïnvloeden, zijn er

geen experimentele gegevens voorhanden die aantonen dat langs deze weg andere

vormen van kanker dan huidkanker beïnvloed worden. Er zijn geen goede directe

experimentele aanwijzingen voorhanden dat normale blootstelling aan UV-straling

- naast de rol bij het ontstaan van huidkanker - beschermt tegen diverse vormen

van kanker.


133

Referenties hoofdstuk 5 Colston K, Colston MJ, Feldman D. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and malignant 1 melanoma: the presence of receptors and inhibition of cell growth in culture.

Endocrinology. 1981;108(3):1083-6.

Abe E, Miyaura C, Sakagami H, Takeda M, Konno K, Yamazaki T, et al. 2 Differentiation of mouse myeloid leukemia cells induced by 1 alpha,

25-dihydroxyvitamin D3. Proceedings of the National Academy of Sciences

of the United States of America. 1981;78(8):4990-4.

Wargovich MJ, Lointier PH. Calcium and vitamin D modulate mouse colon 3 epithelial proliferation and growth characteristics of a human colon tumor cell

line. Can J Physiol Pharmacol. 1987;65(3):472-7.

Gross M, Kost SB, Ennis B, Stumpf W, Kumar R. Effect of 1,25-dihydroxyvitamin 4 D3 on mouse mammary tumor (GR) cells: evidence for receptors, cellular

uptake, inhibition of growth and alteration in morphology at physiologic

concentrations of hormone. J Bone Min Res. 1986;1(5):457-67.

Buras RR, Schumaker LM, Davoodi F, Brenner RV, Shabahang M, Nauta RJ, et al. 5 Vitamin D receptors in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. 1994;31

(2-3):191-202.

Schwartz GG, Oeler TA, Uskokovic MR, Bahnson RR. Human prostate cancer 6 cells: inhibition of proliferation by vitamin D analogs. Anticancer Res.

1994;14(3A):1077-81.

Frampton RJ, Suva LJ, Eisman JA, Findlay DM, Moore GE, Moseley JM, et al. 7 Presence of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Receptors in Established Human Cancer

Cell Lines in Culture. Cancer Res. 1982;42(3):1116-9.

Cross HS, Bajna E, Bises G, Genser D, Kallay E, Potzi R, et al. Vitamin D receptor 8 and cytokeratin expression may be progression indicators in human colon

cancer. Anticancer Res. 1996;16(4B):2333-7.

Vandewalle B, Wattez N, Lefebvre J. Effects of vitamin D3 derivatives on growth, 9 differentiation and apoptosis in tumoral colonic HT 29 cells: possible

implication of intracellular calcium. Cancer Lett. 1995;97(1):99-106.

Tanaka Y, Wu A-YS, Ikekawa N, Iseki K, Kawai M, Kobayashi Y. Inhibition of 10 HT-29 Human Colon Cancer Growth under the Renal Capsule of Severe

Combined Immunodeficient Mice by an Analogue of 1,25-Dihydroxyvitamin D3,

DD-003. Cancer Res. 1994;54(19):5148-53.

Lokeshwar BL, Schwartz GG, Selzer MG, Burnstein KL, Zhuang S-H, Block NL, et 11 al. Inhibition of Prostate Cancer Metastasis in Vivo: A Comparison of

1,25-Dihydroxyvitamin D (Calcitriol) and EB1089. Cancer Epidemiology,

Biomarkers & Prevention. 1999;8(3):241-8.

Mernitz H, Smith D, E., Wood R, J., Russell R, M. , Wang X-D. Inhibition of lung 12 carcinogenesis by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and 9-cis retinoic acid in the A/J mouse model: Evidence of

retinoid mitigation of vitamin D toxicity. Int J Cancer. 2007;120(7):1402-9.

Banach-Petrosky W, Ouyang X, Gao H, Nader K, Ji Y, Suh N, et al. Vitamin D 13 Inhibits the Formation of Prostatic Intraepithelial Neoplasia in Nkx3.1; Pten

Mutant Mice. Clin Cancer Res. 2006;12(19):5895-901, doi:10.1158/1078-0432.ccr-

06-1039.

Milliken EL, Zhang X, Flask C, Duerk JL, MacDonald PN, Keri RA. EB1089, a 14 vitamin D receptor agonist, reduces proliferation and decreases tumor growth

rate in a mouse model of hormone-induced mammary cancer. Cancer Lett.

134

2005;229(2):205-15.

Huerta S, Irwin RW, Heber D, Go VLW, Koeffler HP, Uskokovic MR, et al. 15 1{alpha},25-(OH)2-D3 and Its Synthetic Analogue Decrease Tumor Load in the

Apcmin Mouse. Cancer Res. 2002;62(3):741-6.

Kuroki T, Sasaki K, Chida K, Abe E, Suda T. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 16 markedly enhances chemically-induced transformation in BALB 3T3 cells. Gann.

1983;74(5):611-4.

Jones CA, Callaham MF, Huberman E. Enhancement of chemical-carcinogen-17 induced cell transformation in hamster embryo cells by 1 alpha,25-

dihydroxycholecalciferol, the biologically active metabolite of vitamin D3.

Carcinogenesis. 1984;5(9):1155-9.

Chang P-L, Lee T-F, Garretson K, Prince CW. Calcitriol enhancement of TPA-18 induced tumorigenic transformation is mediated through vitamin D receptor-

dependent and -independent pathways. Clinical and Experimental Metastasis.

1997;15(6):580-92.

Suda S, Enomoto S, Abe E, Suda T. Inhibition by 1[alpha], 25-dihydroxyvitamin 19 D3 of dimethyl sulfoxide-induced differentiation of friend erythroleukemia cells.

Biochem Biophys Res Commun. 1984;119(2):807-13.

Wang JK, Johnson MD, Morgan JI, Spector S. 20 Vitamin D3 derivatives inhibit the

differentiation of Friend erythroleukemia cells. Mol Pharmacol. 1986;30(6):639-42.

Hosoi J, Abe E, Suda T, Colburn NH, Kuroki T. Induction of Anchorage-21 independent Growth of JB6 Mouse Epidermal Cells by 1{alpha},25-

Dihydroxyvitamin D3. Cancer Res. 1986;46(11):5582-6.

Wood AW, Chang RL, Huang M-T, Uskokovic M, Conney AH. 1[alpha],25-22 Dihydroxyvitamin D3 inhibits phorbol ester-dependent chemical carcinogenesis

in mouse skin. Biochem Biophys Res Commun. 1983;116(2):605-11.

Wood AW, Chang RL, Huang M-T, Baggiolini E, Partridge JJ, Uskokovic M, et al. 23 Stimulatory effect of 1[alpha],25-dihydroxyvitamin D3 on the formation of skin

tumors in mice treated chronically with 7, 12-dimethylbenz[a]anthracene.

Biochem Biophys Res Commun. 1985;130(2):924-31.

Yamaoka K, Marion SL, Gallegos A, Haussler MR. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 24 enhances the growth of tumors in athymic mice inoculated with receptor rich

osteosarcoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 1986;139(3):1292-8.

Tischler AS, Powers JF, Pignatello M, Tsokas P, Downing JC, McClain RM. 25 Vitamin D3-induced proliferative lesions in the rat adrenal medulla. Toxicol Sci.

1999;51(1):9-18, doi:10.1093/toxsci/51.1.9.

Sharabani H, Izumchenko E, Wang Q, Kreinin R, Steiner M, Barvish Z, et al. 26 Cooperative antitumor effects of vitamin D3 derivatives and rosemary preparations in a mouse model of myeloid

leukemia. Int J Cancer. 2006;118(12):3012-21.

Zhou JY, Norman AW, Lubbert M, Collins ED, Uskokovic MR, Koeffler HP. Novel 27 vitamin D analogs that modulate leukemic cell growth and differentiation with

little effect on either intestinal calcium absorption or bone mobilization. Blood.

1989;74(1):82-93.

Turner RT, Puzas JE, Forte MD, Lester GE, Gray TK, Howard GA, et al. In vitro 28 synthesis of 1 alpha,25-dihydroxycholecalciferol and

24,25-dihydroxycholecalciferol by isolated calvarial cells. Proceedings of the

National Academy of Sciences of the United States of America. 1980;77(10):5720-4.

DeLuca HF, Schnoes HK. Vitamin D: recent advances. Annu Rev Biochem. 29

135

1983;52:411-39, doi:10.1146/annurev.bi.52.070183.002211.

Zehnder D, Bland R, Williams MC, McNinch RW, Howie AJ, Stewart PM, et al. 30 Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin d(3)-1 alpha-hydroxylase. J Clin

Endocrinol Metabol. 2001;86(2):888-94.

Friedrich M, Rafi L, Mitschele T, Tilgen W, Schmidt W, Reichrath J. Analysis of 31 the vitamin D system in cervical carcinomas, breast cancer and ovarian cancer.

Recent Results Cancer Res. 2003;164:239-46.

Friedrich M, Villena-Heinsen C, Tilgen W, Schmidt W, Reichrat J, Axt-Fliedner R. 32 Vitamin D receptor (VDR) expression is not a prognostic factor in breast cancer.

Anticancer Res. 2002;22(3):1919-24.

Kemmis CM, Salvador SM, Smith KM, Welsh J. Human Mammary Epithelial Cells 33 Express CYP27B1 and Are Growth Inhibited by 25-Hydroxyvitamin D-3, the Major

Circulating Form of Vitamin D-3. J Nutr. 2006;136(4):887-92.

Schwartz GG, Whitlatch LW, Chen TC, Lokeshwar BL, Holick MF. Human 34 prostate cells synthesize 1,25-dihydroxyvitamin D3 from 25-hydroxyvitamin D3.

Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 1998;7(5):391-5.

Cross HS, Bareis P, Hofer H, Bischof MG, Bajna E, Kriwanek S, et al. 35 25-Hydroxyvitamin D3-1[alpha]-hydroxylase and vitamin D receptor gene

expression in human colonic mucosa is elevated during early cancerogenesis.

Steroids. 2001;66(3-5):287-92.

Hsu J-Y, Feldman D, McNeal JE, Peehl DM. Reduced 1{{alpha}}-hydroxylase 36 Activity in Human Prostate Cancer Cells Correlates with Decreased

Susceptibility to 25-Hydroxyvitamin D3-induced Growth Inhibition. Cancer Res.

2001;61(7):2852-6.

Kallay E, Bises G, Bajna E, Bieglmayer C, Gerdenitsch W, Steffan I, et al. Colon-37 specific regulation of vitamin D hydroxylases--a possible approach for tumor

prevention. Carcinogenesis. 2005;26(9):1581-9, doi:10.1093/carcin/bgi124.

Peterlik M, Cross HS. Dysfunction of the Vitamin D Endocrine System as 38 Common Cause for Multiple Malignant and other Chronic Diseases. Anticancer

Res. 2006;26(4A):2581-8.

Verhoeff FH. Retinoblastoma undergoing spontaneous regression. Calcifying 39 agent suggested in treatment of retinoblastoma. Am J Ophthalmol.

1966;62(3):573-4.

Albert DM, Saulenas AM, Cohen SM. Verhoeff’s query: is vitamin D effective 40 against retinoblastoma? Arch Ophthal. 1988;106(4):536-40.

Newmark HL, Lipkin M, Maheshwari N. Colonic Hyperplasia and 41 Hyperproliferation Induced by a Nutritional Stress Diet With Four Components

of Western-Style Diet. J Natl Cancer Inst. 1990;82(6):491-6, doi:10.1093/

jnci/82.6.491.

Müller-Decker K, Fürstenberger G. The cyclooxygenase-2-mediated 42 prostaglandin signaling is causally related to epithelial carcinogenesis.

Molecular Carcinogenesis. 2007;46(8):705-10.

Lipkin M, Yang K, Edelmann W, Newmark H, Fan K-H, Risio M, et al. Inherited 43 and acquired risk factors in colonic neoplasia and modulation by

chemopreventive interventions. J Cell Biochem. 1996;63(S25):136-41.

Richter F, Newmark HL, Richter A, Leung D, Lipkin M. Inhibition of Western-44 diet induced hyperproliferation and hyperplasia in mouse colon by two sources

of calcium. Carcinogenesis. 1995;16(11):2685-9.

Xue L, Lipkin M, Newmark H, Wang J. Influence of Dietary Calcium and Vitamin 45


136

D on Diet-Induced Epithelial Cell Hyperproliferation in Mice. J Natl Cancer Inst.

1999;91(2):176-81, doi:10.1093/jnci/91.2.176.

Kurihara N, Fan K, Thaler HT, Yang K, Lipkin M. Effect of a Western-Style Diet 46 Fortified with Increased Calcium and Vitamin D on Mammary Gland of C57Bl/6

Mice. J Med Food. 2008;11(2):201-6, doi:doi:10.1089/jmf.2007.619.

Sadava D, Remer T, Petersen K. Hyperplasia, hyperproliferation and decreased 47 migration rate of colonic epithelial cells in mice fed a diet deficient in vitamin

D. Biol Cell. 1996;87(1-2):113-5.

Mokady E, Schwartz B, Shany S, Lamprecht SA. A Protective Role of Dietary 48 Vitamin D3 in Rat Colon Carcinogenesis. Nutr Cancer. 2000;38(1):65 - 73.

Kallay E, Pietschmann P, Toyokuni S, Bajna E, Hahn P, Mazzucco K, et al. 49 Characterization of a vitamin D receptor knockout mouse as a model of

colorectal hyperproliferation and DNA damage. Carcinogenesis. 2001;22(9):1429-

35, doi:10.1093/carcin/22.9.1429.

Newmark HL, Lipkin M, Maheshwari N. Colonic hyperplasia and 50 hyperproliferation induced by a nutritional stress diet with four components of

Western-style diet. J Natl Cancer Inst. 1990;82(6):491-6.

Hernández LG, Heddle JA. A carcinogenic western diet does not induce somatic 51 mutations in various target tissues of transgenic C56BL/6 mice. Mut Res.

2005;570(2):185-96.

Spina C, Tangpricha V, Yao M, Zhou W, Wolfe MM, Maehr H, et al. Colon cancer 52 and solar ultraviolet B radiation and prevention and treatment of colon cancer

in mice with vitamin D and its Gemini analogs. J Steroid Biochem Mol Biol.

2005;97(1-2):111-20.

Yang K, Yang W, Mariadason J, Velcich A, Lipkin M, Augenlicht L. Dietary 53 Components Modify Gene Expression: Implications for Carcinogenesis. J Nutr.

2005;135(11):2710-4.

Boyan BD, Wang L, Wong KL, Jo H, Schwartz Z. Plasma membrane requirements 54 for 1[alpha],25(OH)2D3 dependent PKC signaling in chondrocytes and

osteoblasts. Steroids. 2006;71(4):286-90.

Vertino AM, Bula CM, Chen J-R, Almeida M, Han L, Bellido T, et al. 55 Nongenotropic, Anti-Apoptotic Signaling of 1{alpha},25(OH)2-Vitamin D3 and

Analogs through the Ligand Binding Domain of the Vitamin D Receptor in

Osteoblasts and Osteocytes: mediation by Src, phosphatidylinositol 3-, and jnk

kinases. J Biol Chem. 2005;280(14):14130-7, doi:10.1074/jbc.M410720200.

Farach-Carson MC, Nemere I. Membrane receptors for vitamin D steroid 56 hormones: potential new drug targets. Current Drug Targets. 2003 Jan;4(1):67-76.

Norman AW, Bishop JE, Bula CM, Olivera CJ, Mizwicki MT, Zanello LP, et al. 57 Molecular tools for study of genomic and rapid signal transduction responses

initiated by 1[alpha],25(OH)2-vitamin D3. Steroids. 2002;67(6):457-66.

Zinser GM, Sundberg JP, Welsh J. Vitamin D3 receptor ablation sensitizes skin to 58 chemically induced tumorigenesis. Carcinogenesis. 2002;23(12):2103-9,

doi:10.1093/carcin/23.12.2103.

Zinser GM, Welsh J. Vitamin D receptor status alters mammary gland 59 morphology and tumorigenesis in MMTV-neu mice. Carcinogenesis.

2004;25(12):2361-72, doi:10.1093/carcin/bgh271.

Zinser GM, Suckow M, Welsh J. Vitamin D receptor (VDR) ablation alters 60 carcinogen-induced tumorigenesis in mammary gland, epidermis and

lymphoid tissues. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;97(1-2):153-64.


137

Skorija K, Cox M, Sisk JM, Dowd DR, MacDonald PN, Thompson CC, et al. 61 Ligand-Independent Actions of the Vitamin D Receptor Maintain Hair Follicle

Homeostasis. Mol Endocrinol. 2005 April 1, 2005;19(4):855-62, doi:10.1210/

me.2004-0415.

Ellison TI, Eckert RL, MacDonald PN. Evidence for 1,25-Dihydroxyvitamin D3-62 independent Transactivation by the Vitamin D Receptor: UNCOUPLING THE

RECEPTOR AND LIGAND IN KERATINOCYTES. J Biol Chem. 2007;282(15):10953-62,

doi:10.1074/jbc.M609717200.

Engelhard A, Bauer R, C., Casta A, Djabali K, Christiano A, M. Ligand-63 independent Regulation of the hairless Promoter by Vitamin D

Receptor†. Photochem Photobiol. 2008;84(2):515-21.

Mulholland DJ, Dedhar S, Coetzee GA, Nelson CC. Interaction of nuclear 64 receptors with the Wnt/beta-catenin/Tcf signaling axis: Wnt you like to know?

Endocr Rev. 2005 Dec;26(7):898-915.

Larriba MJ, Valle N, Palmer HG, Ordonez-Moran P, Alvarez-Diaz S, Becker K-F, et 65 al. The inhibition of Wnt/{beta}-catenin signalling by 1{alpha},25-

dihydroxyvitamin D3 is abrogated by Snail1 in human colon cancer cells. Endocr

Rel Cancer. 2007;14(1):141-51, doi:10.1677/erc-06-0028.

Pálmer HG, Anjos-Afonso F, Carmeliet G, Takeda H, Watt FM. The Vitamin D 66 Receptor Is a Wnt Effector that Controls Hair Follicle Differentiation and

Specifies Tumor Type in Adult Epidermis. PLoS ONE. 2008;3(1):e1483, doi:10.1371/

journal.pone.0001483 [doi].

Aguilera O, Pena C, Garcia JM, Larriba MJ, Ordonez-Moran P, Navarro D, et al. 67 The Wnt antagonist DICKKOPF-1 gene is induced by 1{alpha},25-

dihydroxyvitamin D3 associated to the differentiation of human colon cancer

cells. Carcinogenesis. 2007;28(9):1877-84, doi:10.1093/carcin/bgm094.

Pendas-Franco N, Garcia JM, Pena C, Valle N, Palmer HG, Heinaniemi M, et al. 68 DICKKOPF-4 is induced by TCF//[beta]-catenin and upregulated in human colon

cancer, promotes tumour cell invasion and angiogenesis and is repressed by

1[alpha],25-dihydroxyvitamin D3. Oncogene. 2008;27(32):4467-77.

Findlay GM. Ultra-violet Light and Skin Cancer. Lancet. 1928;212(5491):1070-3.69 Roffo AH. Cancer et soleil. Carcinomes et sarcomes provoqué par l’action du 70 soleil in toto. Bull Assoc Fr Etud Cancer. 1934;23:590-616.

De Gruijl FR, Van Kranen HJ, Mullenders LHF. UV-induced DNA damage, repair, 71 mutations and oncogenic pathways in skin cancer. J Photochem Photobiol B,

Biol. 2001;63(1-3):19-27.

IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Solar 72 and Ultraviolet Radiation. Lyon, France: International Agency for Research on

Cancer; 1992. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to

Humans. Volume 55. Internet: http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/

vol55/index.php, accessed 11-07-2009.

De Gruijl FR, Sterenborg HJCM, Forbes PD, Davies RE, Cole C, Kelfkens G. 73 Wavelength dependence of skin cancer induction by ultraviolet radiation of

albino hairless mice. Cancer Res. 1993;53(1):53-60.

Aszterbaum M, Epstein J, Oro A, Douglas V, LeBoit PE, Scott MP, et al. 74 Ultraviolet and ionizing radiation enhance the growth of BCCs and

trichoblastomas in patched heterozygous knockout mice. Nat Med.

1999;5(11):1285-91, doi:10.1038/15242.

138

Reifenberger J, M. W, Knobbe CB, Köhler B, Schönicke A, Scharwächter C, et al. 75 Somatic mutations in the PTCH, SMOH, SUFUH and TP53 genes in sporadic

basal cell carcinomas. Br J Dermatol. 2005;152(1):43-51.

Robinson ES, Hill JRH, Kripke ML, Setlow RB. The Monodelphis Melanoma 76 Model: Initial Report on Large Ultraviolet A Exposures of Suckling Young.

Photochem Photobiol. 2000;71(6):743-6, doi:10.1562/0031-

8655(2000)071<0743:TMMMIR>2.0.CO;2.

Noonan FP, Recio JA, Takayama H, Duray P, Anver MR, Rush WL, et al. Neonatal 77 sunburn and melanoma in mice. Nature. 2001;413(6853):271-2.

De Fabo EC, Noonan FP, Fears T, Merlino G. Ultraviolet B but not Ultraviolet 78 A Radiation Initiates Melanoma. Cancer Res. 2004;64(18):6372-6,

doi:10.1158/0008-5472.can-04-1454.

De Fabo EC. Two pathways to UV-induced melanoma; 2009. Presentation at the 79 15th International Congress on Photobiology, Düsseldorf, Germany, June 18-23,

2009.

Setlow RB, Grist E, Thompson K, Woodhead AD. Wavelengths effective in 80 induction of malignant melanoma. Proceedings of the National Academy of

Sciences of the United States of America. 1993;90(14):6666-70.

Wood SR, Berwick M, Ley RD, Walter RB, Setlow RB, Timmins GS. UV causation 81 of melanoma in Xiphophorus is dominated by melanin photosensitized oxidant

production. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United

States of America. 2006;103(11):4111-5, doi:10.1073/pnas.0511248103.

Fisher MS, Kripke ML. Further Studies on the Tumor-Specific Suppressor Cells 82 Induced by Ultraviolet Radiation. J Immunol. 1978;121(3):1139-44.

Kripke ML. Immunological Unresponsiveness Induced by Ultraviolet Radiation. 83 Immunological Reviews. 1984;80(1):87-102.

Schwarz T. 25 years of UV-induced Immunosuppression Mediated by T Cells-84 From Disregarded T Suppressor Cells to Highly Respected Regulatory T Cells.

Photochem Photobiol. 2008;84(1):10-8.

Maeda A, Beissert S, Schwarz T, Schwarz A. Phenotypic and Functional 85 Characterization of Ultraviolet Radiation-Induced Regulatory T Cells. J

Immunol. 2008;180(5):3065-71.

Yoshikawa T, Rae V, Bruins-Slot W, Van den Berg JW, Taylor JR, Streilein JW. 86 Susceptibility to effects of UVB radiation on induction of contact

hypersensitivity as a risk factor for skin cancer in humans. J Invest Dermatol.

1990;95(5):530-6.

Cooper KD, Oberhelman L, Hamilton TA, Baadsgaard O, Terhune M, LeVee G, 87 et al. UV exposure reduces immunization rates and promotes tolerance to

epicutaneous antigens in humans: relationship to dose, CD1a-DR+ epidermal

macrophage induction, and Langerhans cell depletion. Proceedings of the

National Academy of Sciences of the United States of America. 1992;89(18):

8497-501.

Kölgen W, Van Weelden H, Den Hengst S, Guikers KLH, Kiekens RCM, Knol EF, 88 et al. CD11b+ Cells and Ultraviolet-B-Resistant CD1a+ Cells in Skin of Patients

with Polymorphous Light Eruption1. J Invest Dermatol. 1999;113(1):4-10.

Van de Pas CB, Kelly DA, Seed PT, Young AR, Hawk JL, Walker SL. Ultraviolet-89 radiation-induced erythema and suppression of contact hypersensitivity

responses in patients with polymorphic light eruption. J Invest Dermatol.

2004;122(2):295-9.

139

Kripke ML, Cox PA, Alas LG, Yarosh DB. Pyrimidine dimers in DNA initiate 90 systemic immunosuppression in UV-irradiated mice. Proceedings of the

National Academy of Sciences of the United States of America. 1992;89(16):7516-20.

Kuritzky LA, Finlay-Jones JJ, Hart PH. The controversial role of vitamin D in the 91 skin: immunosuppression vs. photoprotection. Clinical and Experimental

Dermatology. 2008;33(2):167-70.

Norval M. The Effect of Ultraviolet Radiation on Human Viral Infections. 92 Photochem Photobiol. 2006;82(6):1495-504, doi:doi:10.1562/2006-07-28-IR-987.

Bouwes Bavinck JN, Plasmeijer EI, Feltkamp MCW. [beta]-Papillomavirus 93 Infection and Skin Cancer. J Invest Dermatol. 2008;128(6):1355-8.

Jiang W, Ananthaswamy HN, Muller HK, Ouhtit A, Bolshakov S, Ullrich SE, et al. 94 UV irradiation augments lymphoid malignancies in mice with one functional

copy of wild-type p53. Proceedings of the National Academy of Sciences of the

United States of America. 2001;98(17):9790-5, doi:10.1073/pnas.171066498.

Waterman N. Observations on the Carcinogenic Effect of Ultra-Violet Rays of 95 Different Wavelengths on the Skin of Mice, with Some Remarks on

Carcinogenesis. Geneeskd Bl. 1963;50:297-347.

Gensler HL. Enhancement of Chemical Carcinogenesis in Mice by Systemic 96 Effects of Ultraviolet Irradiation. Cancer Res. 1988;48(3):620-3.

Gensler HL. 97 Prevention of chemically induced two-stage skin carcinogenesis in

mice by systemic effects of ultraviolet irradiation. Carcinogenesis. 1988;9(5):767-9.

Bentham G, Wolfreys AM, Liu Y, Cortopassi G, Green MHL, Arlett CF, et al. 98 Frequencies of hprt- mutations and bcl-2 translocations in circulating human

lymphocytes are correlated with United Kingdom sunlight records.

Mutagenesis. 1999;14(6):527-32, doi:10.1093/mutage/14.6.527.

Peller S. Symposium on Skin Cancer Epidemiology of Skin Cancer1. J Invest 99 Dermatol. 1948;11(1):73-80.

Guerin M, Cuzin JL. Cancerisation cutanee de la souris par le goudron de fumee 100 de cigarettes; nouvelles recherches. Bull Assoc Fr Etud Cancer. 1958;45(4):400-16.

Guerin M, Cuzin JL. Action carcinogene du goudron de fumee de cigarette sur la 101 peau de souris. Bull Assoc Fr Etud Cancer. 1957;44(3):387-408.

Valrance ME, Brunet AH, Welsh J. Vitamin D Receptor-Dependent Inhibition of 102 Mammary Tumor Growth by EB1089 and Ultraviolet Radiation in Vivo.

Endocrinology. 2007;148(10):4887-94, doi:10.1210/en.2007-0267.


141

6 Synthese en conclusiesIn dit slothoofdstuk vat de werkgroep haar bevindingen samen en trekt ze uit de

hiervoor beschreven wetenschappelijke gegevens haar conclusie.

6.1 Aanleiding tot de vraagstelling

De hoofdvraag in dit rapport is: wat is er wetenschappelijk bekend over de relatie

tussen kanker, zonnestraling en vitamine D, en welke conclusies voor zongedrag

kunnen op basis hiervan worden getrokken?

De aanleiding tot deze vraagstelling was het vermoeden dat zonnestraling en

vitamine D een rol spelen bij het voorkómen van kanker. Dat vermoeden stamt uit

waarnemingen van de blootstelling aan deze factoren in relatie tot het optreden van

of het overlijden aan kanker. Zo rapporteerde Peller reeds in 1936 en 1937 een verlaagd

risico op prostaat- en darmkanker onder marinepersoneel dat huidkanker had

gekregen vanwege een hoge zonblootstelling1. In 1980 opperden de gebroeders

Garland dat de toenemende sterfte aan colonkanker met de breedtegraad toe te

schrijven was aan verschillen in vitamine D-niveaus veroorzaakt door verschillen in

zonblootstelling2. Omdat onder invloed van zonnestraling vitamine D in de huid

wordt gevormd, zou voor vitamine D een rol kunnen zijn weggelegd. De op grond

van de variatie in UV-stralingsniveaus veronderstelde breedtegraadafhankelijkheid

van de vitamine D-status bleek echter niet aan te tonen3. Zoals de werkgroep eerder

aangaf, vormen dit soort bevindingen bovendien geen ‘bewijs’ voor een

gezondheidsbevorderlijk effect van zonnestraling of vitamine D in verband met

kanker maar wel een aanleiding tot nader, gericht onderzoek.

6.2 Interpretatie van de wetenschappelijke gegevens

Hoewel er in de vorige hoofdstukken een indrukwekkende reeks publicaties de revue

is gepasseerd, kan de werkgroep de hoofdvraag van het rapport niet eenvoudig

beantwoorden. De uitkomsten van veel onderzoeken laten zich lastig interpreteren.

Verder ontbreken overtuigende uitkomsten van interventieonderzoek - de vorm van

onderzoek met de grootste mate van zeggingskracht. Uit de enkele

interventieonderzoeken met vitamine D-suppletie valt geen duidelijke conclusie

over een beschermend effect te trekken. Langdurig interventieonderzoek met

zonnestraling is in de praktijk niet te realiseren.

Het antwoord op de hoofdvraag moet daarom op meer indirecte wijze worden

verkregen, namelijk door het in samenhang interpreteren van resultaten van diverse

typen onderzoek. Laboratoriumonderzoek met cellulaire systemen en proefdieren

kan informatie leveren over de wijze waarop UV-straling of zonnestraling, dan wel

vitamine D een rol kan spelen bij het ontstaan en het uitgroeien van een tumor of bij

het tegengaan daarvan. Als zo’n rol redelijkerwijs te verwachten is, dan zou

epidemiologisch onderzoek dat kunnen bevestigen. Een associatie tussen

zonblootstelling of vitamine D-inname of -status en het optreden van of de sterfte

Synthese en conclusies

142

aan kanker is op zich geen afdoend bewijs voor zo’n rol. De persoonlijke

zonblootstelling of UV-bestralingsdosis kan immers geassocieerd zijn met een

verborgen risicoverlagende factor voor de bestudeerde vorm van kanker,

bijvoorbeeld intensieve lichamelijke verzorging of een sportief leven. Hetzelfde geldt

voor de vitamine D-inname of -status.

De werkgroep beschouwt overigens een associatie die gevonden wordt in

verscheidene onderzoeken, en gegevens over de aanwezigheid van een

‘blootstelling-responsrelatie’, als een indicatie voor een oorzakelijk verband[a], ook

los van ondersteunende resultaten van laboratoriumonderzoek. Daarbij dient dan

wel sprake te zijn van een associatie die gevonden wordt in onderzoek bij

verschillende populaties. Verder is van belang dat de bevindingen zijn gebaseerd op

individuele blootstellingsgegevens (zoals in cohorten patiënt-controleonderzoek)

en niet op gegevens over de gemiddelde blootstelling van groepen (zoals bij het

vergelijken van populaties op verschillende geografische breedten). Het onderzoek

waarin de kankerincidentie of kankersterfte van bevolkingsgroepen in verband

wordt gebracht met, bijvoorbeeld, groepsgewijze gegevens over zonblootstelling of

vitamine D-inname - zogeheten ecologisch onderzoek - is bruikbaar om een

veronderstelling over een mogelijk verband te formuleren. Maar ook niet meer

dan dat.

De werkgroep zal de aan haar gestelde vraag voor de diverse vormen van kanker dan

ook beantwoorden in termen van plausibiliteit. Plausibiliteit heeft 2 aspecten: is het

biologisch aannemelijk dat er een verband is tussen blootstelling aan zonnestraling,

dan wel vitamine D en kanker? En daarnaast: hoe waarschijnlijk is het dat

zonnestraling of vitamine D daadwerkelijk van invloed is op het optreden van of de

sterfte aan kanker? Om tot een uitspraak te komen combineert de werkgroep - zoals

zojuist aangegeven - informatie uit epidemiologisch (zie hoofdstuk 4), klinisch

(zie hoofdstuk 2), atmosferisch-fysisch en biofysisch (zie hoofdstuk 3) en

laboratoriumonderzoek (zie hoofdstuk 5). Zij condenseert haar bevindingen in een

eenvoudig schema: voldoende bewijs, aanwijzingen, onvoldoende bewijs (zie box 4:

‘Niveaus van wetenschappelijke zekerheid’).

[a] Zie bijvoorbeeld ‘criteria for causality’ in referentie 4 en 5 op blz. 154.


143

Box 4: Niveaus van wetenschappelijke zekerheid

De werkgroep formuleert haar conclusies in dit hoofdstuk in termen van niveaus van

wetenschappelijke zekerheid. Zij heeft gekozen voor een indeling in 3 niveaus, te weten

‘voldoende bewijs’, ‘aanwijzingen’, ‘onvoldoende bewijs’. De 3 niveaus licht ze als volgt toe:

Voldoende bewijs (niveau 1)

De werkgroep spreekt van ‘voldoende bewijs’ als zij meent dat de resultaten van

wetenschappelijk onderzoek de conclusie rechtvaardigen dat een risicofactor (bijvoorbeeld

zonblootstelling) van invloed is op de gezondheid (bijvoorbeeld een beschermende invloed

op kanker). Het betekent dat er een wetenschappelijk plausibel mechanisme is om die

invloed te verklaren en dat in onderzoek bij bevolkingsgroepen de invloed van de risicofactor

waargenomen is. Voldoende bewijs betekent niet absolute zekerheid. De mogelijkheid dat

andere factoren een rol spelen of dat in bepaalde situaties de invloed niet tot uiting komt,

valt niet uit te sluiten.

Aanwijzingen (niveau 2)

De werkgroep spreekt van ‘aanwijzingen’ als zij meent dat de resultaten van wetenschappelijk

onderzoek weliswaar wijzen op een invloed van een risicofactor (bijvoorbeeld

zonbloot stelling) op de gezondheid (bijvoorbeeld een beschermende invloed op kanker), maar

zij niet overtuigd is van een oorzakelijk verband. Hoewel een werkingsmechanisme plausibel

is, kan zij niet uitsluiten dat andere, niet bekende factoren de hoofdrol spelen. Dat komt

omdat de onderzoekgegevens beperkt dan wel niet eenduidig zijn. Veelal is er ook sprake van

een indirecte redenering, bijvoorbeeld zonblootstelling beïnvloedt de productie van vitamine

D; en vitamine D speelt een rol bij de ontwikkeling van een bepaalde vorm van kanker.

Onvoldoende bewijs (niveau 3)

De werkgroep spreekt van ‘onvoldoende bewijs’ als zij meent dat de resultaten van

weten schappelijk onderzoek geen conclusie rechtvaardigen over de invloed van een

risicofactor (bijvoorbeeld zonblootstelling) op de gezondheid (bijvoorbeeld een beschermende

invloed op kanker). Dat hoeft niet te betekenen dat er in het geheel geen argumenten zijn voor

een plausibel mechanisme, maar in elk geval zijn de resultaten van het onderzoek of zeer

beperkt of verre van eenduidig en wijzen ze soms zelfs in een andere richting.

6.3 Betrouwbaarheid van metingen

Dat de uitkomsten van epidemiologisch onderzoek ook bij duidelijke aanwijzingen

uit laboratoriumonderzoek toch vaak lastig zijn te interpreteren, hangt voor een

belangrijk deel samen met onzekerheden bij het vaststellen van de factoren die het

vóórkomen of het verloop van een ziekte kunnen beïnvloeden. Dat betekent hier dus

een goede bepaling van de blootstelling aan zonnestraling, de vitamine D-inname of

-status, en de vaststelling van de aanwezigheid van een tumor. Dat laatste berust

meestal op goede ziekenhuiszorg met juiste diagnostiek en therapie waarvan de

resultaten nauwgezet worden bijgehouden en waaruit patiënten geselecteerd

kunnen worden. Het vaststellen van de persoonlijke blootstelling aan zonnestraling

en van de persoonlijke vitamine D-inname is alleen bij benadering mogelijk. Iemand

vragen naar zijn zonblootstelling of eetgewoontes in het verleden resulteert in


144

schattingen die vaak ingedeeld worden in grove categorieën als ‘zeer weinig’ tot

‘zeer veel’.

Bij zonnestraling speelt daarbij het feit dat de hoeveelheid UV over de loop van de

dag en het jaar en van de ene naar de andere locatie varieert. In hoofdstuk 3 is

aangegeven dat de UV-bestralingssterkte sterk verschilt met de zonnehoogte en de

atmosferische omstandigheden, in het bijzonder de bewolking. Hoewel de

bestralingssterkte van zonnestraling buiten goed meetbaar is, zegt de locatie waar

iemand leeft betrekkelijk weinig over zijn of haar persoonlijke UV-bestralingsdosis.

Indicatoren als woonlocatie worden desondanks noodzakelijkerwijs gebruikt in

epidemiologisch onderzoek als indicatie van die grootheid. Hoewel ze goed te

bepalen zijn, zijn de breedtegraad van de woonplaats, de jaarlijkse UV-

bestralingsdosis ter plaatse of het seizoen weinig specifiek, daar ze voorbijgaan aan

persoonlijke gedrag.

Ook het vaststellen van de inname van vitamine D op basis van informatie over het

voedselpatroon is niet eenvoudig: de hoeveelheid in bepaalde voedingsmiddelen is

slechts grof te schatten en ook gegevens over het gebruik van vitaminepreparaten

geven niet meer dan een indicatie (zie hoofdstuk 4). Het meten van vitamine

D-niveaus in het bloed is een betrouwbaarder manier om informatie over de

vitamine D-status te verkrijgen, maar niet altijd mogelijk. Bovendien is het moment

van de meting belangrijk, daar de vitamine D-spiegel sterk kan variëren met het

seizoen (zie hoofdstuk 3).

6.4 UV-blootstelling en vitamine D-niveaus

Experimenten met mensen en biopten van menselijke huid hebben aangetoond dat

UV-B-straling de productie van vitamine D bewerkstelligt (zie hoofdstuk 2) en dat

bij bestraling van meer huid meer vitamine D wordt geproduceerd. Met simpele

theoretische modellen worden wel berekeningen gemaakt van deze productie

(zie hoofdstuk 3 en bijlage C), maar de precieze kwantitatieve relaties tussen diverse

zonnespectra, blootstellingspatronen, huidoppervlak en huidtypen met de vitamine

D-productie in de huid of 25(OH)D-niveaus in het bloed zijn niet goed bekend. Wel

weten we dat de vitamine D-productie toeneemt bij blootstelling van een groter

huidoppervlak, en dat een verzadiging in de huidproductie optreedt indien

eenzelfde huidgedeelte langdurig wordt blootgesteld. Lang blootstellen van

eenzelfde huidgedeelte kan leiden tot verbranding en is vanwege de verzadiging van

de vitamine D-productie in de huid ook uit dat oogpunt niet effectief. Uit oogpunt

van vitamine D-productie verdient korter blootstellen van een groter huidoppervlak

dan ook de voorkeur. Om deze relaties te preciseren is systematisch onderzoek

nodig naar de verbanden tussen zonblootstelling en huidkenmerken enerzijds en

vitamine D-productie anderzijds. Van belang daarbij is ook om na te gaan hoe

gewenning van de huid aan UV-blootstelling die productie beïnvloedt.

Hoewel antizonnebrandcrèmes de UV-B-straling absorberen en zo de vitamine

D3-productie verminderen als ze op de huid zijn aangebracht, blijkt dat bij normaal

gebruik van de crèmes in de zomer geen wezenlijke verlaging van de vitamine

D-status valt waar te nemen. De blootstelling van huidgedeelten waarop geen of te

weinig crème is aangebracht, is in de praktijk blijkbaar voldoende om het vitamine

D-niveau op peil te houden6,7.

De beschikbare gegevens wijzen erop dat dagelijkse matige blootstelling van hoofd,


145

handen en onderarmen gedurende 15 tot 30 minuten aan de zomerzon rond het

middaguur (12.00 uur tot 15.00 uur) voldoende is voor een adequate vitamine

D-voorziening bij blanken in Nederland; kortere tijden volstaan als er meer huid

wordt blootgesteld. Zoals in hoofdstuk 3 is aangegeven is rond het middaguur de

mogelijkheid om te voorzien in de vitamine D-behoefte door de zon zonder

zonverbranding het gunstigst. Naar schatting komt de aangegeven blootstelling in

grootte-orde overeen met een dagelijkse inname van om en nabij 1000 IE of 25 µg

vitamine D (zie hoofdstuk 3 en bijlage C). Een preciezere schatting is niet mogelijk,

omdat de beschikbare gegevens het niet toelaten rekening te houden met

uitputting van de productie na herhaalde dagelijkse blootstelling of met de effecten

van gewenning van de huid aan UV-blootstelling. Wel kan over de invloed van het

huidtype iets worden gezegd: zo produceert een lichte huid die gemakkelijk

verbrandt in de zon bij een bepaalde blootstellingsduur meer vitamine D dan een

donkerder huid (zie tabel 2 in hoofdstuk 3). Een persoon met een van nature bruine

huid die ongevoelig is voor zonverbranding, heeft naar schatting al gauw 2 tot 4

maal meer zonblootstelling nodig om dezelfde hoeveelheid vitamine D te

produceren dan een blanke in Nederland.

Voor een gezonde botstofwisseling acht de Gezondheidsraad 25(OH)D-niveaus in

het bloed nodig groter dan 30 nmol×L-1, en bij ouderen groter dan 50 nmol×L-1 8.

Anderen noemen hogere waarden tot 75 nmol×L-1 9. Gegevens over vitamine

D-niveaus laten zien dat deze in de zomer bij meer mensen adequaat geachte

waarden bereiken dan in de winter (zie hoofdstuk 3)10-13. De vitamine D-status lijkt de

zonkracht (UV-index) te volgen, zij het met een vertraging van 1 tot 2 maanden.

De werkgroep concludeert dat voor mensen met een blanke huid geregelde

blootstelling aan zonnestraling kan leiden tot een adequate vitamine D-voorziening.

Blootstelling van hoofd, handen en onderarmen van 15 tot 30 minuten rond het

middaguur (12.00 uur tot 15.00 uur) van april tot november in Nederland is hiertoe

voldoende, in elk geval vanuit het oogpunt van de botstofwisseling (zie hoofdstuk 3

en bijlage C). Kortere tijden volstaan als er meer huid wordt blootgesteld. De

benodigde blootstelling op andere tijdstippen is noodzakelijkerwijs langer, waarbij

het risico op zonverbranding groter is. In de winter staat in onze streken de zon

echter te laag aan de hemel, nog afgezien van bewolking en andere atmosferische

omstandigheden, zodat zonblootstelling dan in de praktijk tekortschiet voor een

adequate vitamine D-voorziening. In elk geval voor bepaalde bevolkingsgroepen is

hier aanvulling via de voeding of supplementen gewenst (zie hoofdstuk 2 en een

advies van de Gezondheidsraad over vitamine D uit 20088).

6.5 Effect van UV-straling en vitamine D op kanker (biologisch mechanisme)

Zoals de werkgroep aangaf kan laboratoriumonderzoek informatie verschaffen over

een biologisch mechanisme waarlangs UV-straling of vitamine D het ontstaan en de

groei van tumoren beïnvloedt. In hoofdstuk 5 is een overzicht van dat type

onderzoek gegeven. Het valt op dat er bijzonder weinig experimenteel onderzoek is

gedaan naar het effect van UV-straling op kanker van andere organen dan de huid.

De beperkte gegevens laten zowel kankerbevorderende als kankerremmende

effecten zien.


146

Wel is de invloed van vitamine D, in het bijzonder van de actieve metaboliet

1,25(OH)2D, uitgebreid onderzocht. De meeste experimenten laten een remmend

effect op de kankerontwikkeling zien, in het bijzonder op de ontwikkeling van

darmkanker. Een uitzondering vormden de resultaten van onderzoek naar

osteosarcomen met hoge doseringen van de actieve metaboliet 1,25(OH)2D waarbij

sprake was van een stimulering van de tumorgroei.

Een mogelijk werkingsmechanisme voor een kankerremmende werking is

modificatie van het zogeheten Wnt-transductiesignaal in de kankercel. Van een

tekort aan vitamine D zijn alleen stimulerende effecten op tumorontwikkeling

gemeld. De werkgroep concludeert dat een verband tussen vitamine D en remming

van de kankerontwikkeling biologisch plausibel is.

UV-straling zou daarom theoretisch via vitamine D-productie de

kankerontwikkeling in inwendige organen kunnen beïnvloeden. Er zijn echter

onvoldoende directe experimentele aanwijzingen dat blootstelling aan UV-straling

van de zon de vorming van kanker onder fysiologische omstandigheden remt. De

werkgroep tekent daarbij aan dat het effect van UV-straling via vitamine

D-productie in de gebruikelijke experimenten moeilijk is aan te tonen, daar het

standaardvoer van laboratoriummuizen hoge concentraties vitamine D bevat en

UV-straling daarom de vitamine D-status nauwelijks meer beïnvloedt.

6.6 Zonnestraling, vitamine D en kanker bij de mens

In deze paragraaf trekt de werkgroep haar conclusies over het effect van

blootstelling aan zonnestraling en de vitamine D-voorziening op het optreden van

en de sterfte aan kanker bij de mens. Zij baseert zich op de in de voorgaande

hoofdstukken besproken gegevens, in het bijzonder die uit het epidemiologische

onderzoek (zie hoofdstuk 4) en het laboratoriumonderzoek (zie hoofdstuk 5).

Met betrekking tot het epidemiologisch onderzoek tekent de werkgroep het

volgende nog aan. Zoals hiervoor aangegeven kunnen goed opgezette

observationele studies in de vorm van cohorten patiënt-controleonderzoek, waarin

specifiek de persoonlijke zonblootstelling, vitamine D-consumptie of vitamine

D-status is geregistreerd, indicaties opleveren voor een oorzakelijk verband met

kanker. In sommige van die onderzoeken werd de zonblootstelling echter niet op

individueel niveau vastgesteld maar op groepsniveau, te weten naar woonplaats of

seizoen van diagnose. Daarmee krijgt zo’n onderzoeksresultaat een ‘ecologisch’

karakter en minder zeggingskracht. Dit probleem deed zich het minst voor bij

patiënt-controleonderzoeken naar het non-Hodgkin-lymfoom (slechts bij 1 van 10

onderzoeken).

Uit de diverse onderzoeken tezamen komt een duidelijk verband naar voren waarbij

het risico op het non-Hodgkin-lymfoom afneemt met een toename in

gerapporteerde zonblootstelling; voor details zie hoofdstuk 4. Experimenteel is er

weinig over deze relatie bekend, maar de meest plausibele verklaring hiervoor lijkt

een effect dat door vitamine D wordt gemedieerd.


147

De werkgroep concludeert dat er ‘aanwijzingen’ (niveau 2) zijn voor een oorzakelijke

samenhang tussen een toename in zonblootstelling en een verlaagd risico op het

non-Hodgkin-lymfoom.

Voor colon-, prostaat- en borstkanker is de zonblootstelling in 5 van de 12 patiënt-

controle- en cohortonderzoeken gebaseerd op woonplaats of seizoen. Al die

onderzoeken laten een verlaging van het risico zien met een hoger niveau van

zonnestraling. De resultaten van het onderzoek met individuele schattingen van de

zonblootstelling zijn minder eenduidig. Voor colonkanker werd een verhoogd risico

vastgesteld bij een groep mannen met bepaalde varianten van de

androgeenreceptor en bij een groep vrouwen met bepaalde varianten van de

vitamine D-receptor14. Voor borstkanker werd een verminderd risico gevonden bij

hoge zonblootstelling vanwege recreatie-activiteiten of een buitenberoep15. Eén

patiënt-controleonderzoek liet een verlaagd risico op prostaatkanker zien bij

mensen die aangaven dat ze veel zonnebaden en veel met vakantie naar het

buitenland gaan16.

Uit het meeste onderzoek volgt dat de zonblootstelling op kinder- én volwassen

leeftijd correspondeert met een verlaagd risico op het optreden van de bestudeerde

tumor16-18. Dat zonblootstelling ook op latere fasen van tumorontwikkeling van

invloed is, volgt uit onderzoek waarin een samenhang is gevonden tussen de

kankersterfte en het seizoen waarin de tumor gediagnosticeerd en behandeld

wordt. Ook hier geldt dat experimenteel onderzoek weinig specifieke gegevens over

deze verbanden heeft opgeleverd, maar dat de meest plausibele verklaring lijkt te

zijn een effect dat door vitamine D wordt gemedieerd.

De werkgroep tekent hierbij aan dat een betekenisvolle vermindering van het

optreden van of de sterfte aan deze vormen van kanker een belangrijke

gezondheidskundige betekenis heeft. In Nederland treden jaarlijkse enkele

tienduizenden nieuwe gevallen op waarvan ongeveer een derde aan de

kwaadaardige ziekte overlijdt.


samenhang tussen een verlaagd risico op en sterfte aan colon-, borst- en

prostaatkanker en een toegenomen zonblootstelling. De uitkomsten van onderzoek

naar andere typen tumoren leveren ‘onvoldoende bewijs’ (niveau 3) voor een

dergelijk verband. Dat kan samenhangen met de beperkte omvang van het

onderzoek, dan wel problemen bij de schatting van de blootstelling.

Uit het patiënt-controle- en cohortonderzoek volgt geen duidelijk consistente

relatie tussen de geschatte vitamine D-inname en het kankerrisico. Voor

borstkanker werd in 1 van de 2 patiënt-controleonderzoeken en 3 van de 8

cohortonderzoeken een statistisch significant verlaagd risico gevonden bij een hoge

vitamine D-inname. Voor colonkanker werd in 8 van de 13 onderzoeken zo’n verlaagd

risico bij hoge vitamine D-inname gevonden, zij het slechts in 5 statistisch

significant.

De vitamine D-status bleek ook in de helft van de 6 onderzoeken naar het optreden

van borstkanker, waaronder 1 prospectief cohortonderzoek, een omgekeerde relatie

te vertonen met het risico. Bij colonkanker lieten alle 8 prospectieve onderzoeken

zo’n relatie zien, waarvan de helft statistisch significant was. Over het algemeen

levert het onderzoek naar colonkanker een consistenter beeld op, vooral waar het de


148

vitamine D-status betreft, dan dat naar de relatie tussen vitamine D en andere

vormen van kanker.

Drie interventieonderzoeken lieten geen consistent effect zien van vitamine

D-suppletie op het optreden van colonkanker. Wel werd in 2 onderzoeken bij

doseringen van meer dan 800 IE (20 µg) per dag een vermindering van het aantal

tumoren waargenomen na een volgperiode van 4 tot 5 jaar, zij het in 1 geval niet

statistisch significant19 en in het andere geval20 bij bijzonder lage aantallen. De

vitamine D-status werd helaas niet gemeten in deze onderzoeken.

De gegevens uit laboratoriumonderzoek leveren aanwijzingen op voor een

remmend effect op de ontwikkeling van diverse vormen van kanker in geval van een

adequate vitamine-D status. Voor details verwijst de werkgroep naar hoofdstuk 5.


invloed van de vitamine D-status op het risico op borstkanker: een voldoende

voorziening vermindert het risico. In het geval van colonkanker acht ze dat er sprake

is van een ‘voldoende bewijs’ (niveau 1) voor zo’n relatie.

6.7 Zonnestraling en huidkanker

Het verband tussen blootstelling aan zonnestraling en huidkanker is in veel

onderzoek in de twintigste eeuw bevestigd, voor met name het

plaveiselcelcarcinoom en het veel voorkomende basaalcelcarcinoom. Voor

carcinomen op huidgedeelten die regelmatig aan de zon worden blootgesteld,

neemt het risico toe met toenemende blootstelling. Voor basaalcelcarcinomen op de

romp wordt ook een verhoogd risico waargenomen, na onregelmatige hoge

blootstelling bij recreatief zonnen en bij zonverbranding in de jeugd. Een belangrijke

bevinding is ook dat in huidcarcinomen mutaties in het p53-tumorsuppressiegen

vóórkomen die karakteristiek zijn voor blootstelling aan UV-straling.

De relatie tussen zonblootstelling en de kwaadaardigste vorm van huidkanker, het

melanoom, is gecompliceerder. Uit verscheidene onderzoeken volgt dat het risico

lager is bij mensen die chronisch zijn blootgesteld aan zonnestraling (zoals

wegwerkers, landbouwers en vissers) dan bij anderen. Deze groepen hebben wel een

verhoogd risico op een plaveiselcelcarcinoom. Het risico op melanomen lijkt vooral

samen te hangen met onregelmatige zonblootstelling en ernstige zonverbranding,

waarbij blootstelling in de jeugd extra lijkt aan te tellen.

Voor zowel de huidcarcinomen als de huidmelanomen geldt dat het risico het

hoogst is voor mensen die gemakkelijk verbranden in de zon en die niet of

nauwelijks bruin worden, dat wil zeggen mensen met huidtypen I en II.

Uit onderzoek met proefdieren is gebleken dat UV-straling huidcarcinomen en

melanomen kan veroorzaken of de ontwikkeling daarvan kan versnellen. UV-B-

straling is hierbij het effectiefst. Over de relatieve effectiviteit van UV-A-straling bij

de vorming van huidmelanomen zijn de experimenten niet eensluidend.

Verder wijst de werkgroep nog op de diverse evaluatierapporten die alle een relatie

tussen zonblootstelling en huidkanker concludeerden4,21-25.

Over de gezondheidskundige impact van een betekenisvolle verandering van het

optreden van de sterfte aan huidkanker merkt de werkgroep het volgende op. Per

jaar doen zich enkele tienduizenden gevallen van huidkanker voor waarvan echter


149

minder dan een procent aan de ziekte overlijdt, in het merendeel van de gevallen aan

een melanoom.

De werkgroep concludeert dat er ‘voldoende bewijs’ (niveau 1) is voor een oorzakelijk

verband tussen blootstelling aan zonnestraling en het risico op huidcarcinomen

en melanomen: een hogere blootstelling, zij het afhankelijk van het

blootstellings patroon, verhoogt het risico. Daarbij is gevonden dat het optreden van

zonverbran ding het risico op basaalcelcarcinomen en op melanomen verhoogt.

6.8 Hoeveel zonblootstelling?

Met het oog op de nog steeds toenemende incidentie van huidkanker in Nederland26

is het raadzaam te streven naar een matiging van de zonblootstelling. Maar een

zekere hoeveelheid zonnestraling heeft ook zijn voordelen, omdat ons westerse

voedingspatroon niet voldoende voorziet in onze vitamine D-behoefte8. Daarnaast

heeft de werkgroep geconcludeerd dat er ‘aanwijzingen’ zijn dat zonblootstelling

het risico op colonkanker vermindert. Voor zo’n invloed van voldoende hoge

vitamine D-niveaus acht zij ‘voldoende bewijs’ aanwezig. Voor borstkanker,

prostaatkanker en non-Hodgkin-lymfoom concludeerde de werkgroep dat er

‘aanwijzingen’ voor zo’n effect zijn. Wat genoeg en wat te veel zonblootstelling is,

laat zich echter niet gemakkelijk vaststellen, maar de werkgroep kan wel indicaties

geven voor een wenselijke mate van blootstelling aan hoofd, nek en handen. Bij

blootstelling van grotere huidgedeelten (armen, benen, rug of buik) kan de

blootstellingstijd die nodig is voor vitamine D-productie aanzienlijk worden

beperkt. Aannemende dat vitamine D een mediërende rol speelt bij de verlaging van

het risico op andere vormen van kanker dan huidkanker, zouden die indicaties

idealiter met de vitamine D-status in verband moeten worden gebracht. Uit

onderzoek lijkt te volgen dat een verlaging van het risico op colonkanker

bewerkstelligd kan worden bij niveaus van meer dan 80 nmol 25(OH)D per liter27. De

werkgroep onderschrijft in elk geval de aanbevelingen van de Gezondheidsraad, die

25(OH)D-niveaus van meer dan 50 nmol per liter bepleit voor ouderen, gebaseerd op

de rol van vitamine D bij de botvorming8.

Ten eerste constateert de werkgroep dat zonverbranding vermeden moet worden

om het risico op melanomen en basaalcelcarcinomen niet te verhogen. Bovendien

draagt een overmatige zonblootstelling niet bij aan een adequate vitamine

D-voorziening, omdat de productie van vitamine D onder invloed van zonlicht een

plafond kent. Uit eerder vermelde gegevens (zie paragraaf 6.4 en hoofdstuk 3) blijkt

dat veel mensen in Nederland in de zomer adequate vitamine D-niveaus hebben

(meer dan 70 nmol 25(OH)D per liter), maar in de winter niet (velen hebben niveaus

van minder dan 50 nmol×L-1). Volgens een schatting zou bij blanken in Nederland

blootstelling aan 15 à 30 minuten zomerzon op hoofd, handen en onderarmen rond

het middaguur (12.00 uur tot 15.00 uur) voldoende zijn voor een adequate vitamine

D-productie in de huid (zie hoofdstuk 3). Kortere tijden volstaan als er meer huid

wordt blootgesteld. Dat betekent dat uitvoerig zonnebaden daartoe niet nodig is.

Hoewel vitamine D het effectiefst geproduceerd wordt als de zon hoog aan de hemel

staat, wordt in de zomer ook onder invloed van de ochtend- en de middagzon nog

vitamine D gevormd, zij dat dan het risico op zonverbranding relatief toeneemt. In

de winter staat de zon in Nederland echter te laag om vitamine D in de huid te


150

kunnen vormen (zie hoofdstuk 3). Als men dan de vitamine D-niveaus op zomerse

niveaus wil houden, is vitamine D-suppletie dan wel aanpassing van het

voedingspatroon een goede methode. Het is echter niet duidelijk of de lage vitamine

D-niveaus in de winter mede bepalend zijn voor het risico op andere vormen van

kanker dan huidkanker.

6.9 Risicogroepen

Het bovenstaande geldt voor de doorsnee-blanke in Nederland. Bij bepaalde

bevolkingsgroepen kan de zonblootstelling en de vitamine D-voorziening via

zonblootstelling echter aanmerkelijk afwijken. Bij personen met een donkere huid

die vrijwel nooit verbrandt in de zon, is de productie van vitamine D door

zonnestraling beduidend lager dan bij personen met een lichte huid die makkelijk

verbrandt. Bij gelijke inname van vitamine D met de voeding moeten de

eerstgenoemden zich langer blootstellen aan de zon om eenzelfde vitamine

D-niveau te halen. Volgens becijferingen van de werkgroep in bijlage C is bij

negroïde personen ongeveer een 4 keer langere en bij mediterrane personen met

huidtype IV een 2 maal langere blootstelling nodig dan bij blanken in Nederland

huidtype I of II (zie tabel 2 van hoofdstuk 3).

Personen die zich weinig blootstellen aan de zon en dit niet op andere wijze

compenseren lopen het risico van een tekort aan vitamine D. Dit doet zich voor bij

bejaarde mensen, in het bijzonder bij mensen in verpleeghuizen28, en bij niet-

westerse vrouwen met een donkere huid, die vaak weinig buiten komen en als ze

buiten komen kleding dragen die vrijwel het gehele lichaam bedekt29. In de jaren

tachtig van de vorige eeuw werden bij kinderen van Marokkaanse en Turkse afkomst

vitamine D-tekorten geconstateerd30. Tekorten komen ook voor bij niet-westerse

groepen met een van nature donkere huid, zoals Ghanezen, Hindoestanen en

creolen. Zwangere vrouwen zouden mogelijk nog een extra risico lopen29. Onder

deze groepen zijn de consumptie van vette vis, het slikken van vitamine

D-supplementen en het percentage blootgestelde huid bepalende factoren voor de

vitamine D-status31.

De werkgroep meent dat bij aanbevelingen voor zonblootstelling ter voorziening in

de vitamine D-behoefte personen met een van nature donkere huid, personen die

buiten nagenoeg volledig lichaamsbedekkende kleding dragen, zwangere vrouwen

en personen die zelden buiten komen, zoals veel bejaarde mensen en mensen in

verpleegtehuizen, speciale aandacht verdient.

6.10 Vergelijking met eerdere rapporten

Ook andere organisaties hebben zich beziggehouden met de vragen die in dit

rapport centraal staan. De werkgroep geeft in deze paragraaf een kort overzicht van

hun bevindingen.

In een verklaring uit 2007 van de Cancer Council Australia32 werden de gunstige tegen

de nadelige gezondheidseffecten van zonblootstelling afgewogen, met name de

productie van vitamine D tegen het risico op huidkanker, dat bijzonder hoog is in

Australië. Enkele minuten blootstelling per dag in de zomer zouden voldoende zijn

voor de vitamine D-productie, terwijl bij een zonkracht (UV-index) van 3 of meer de


151

huid beschermd moet worden. De overweging over wat voldoende is met het oog op

de vitamine D-voorziening was gebaseerd op een gezonde botstofwisseling. De

Council erkende wel dat UV-straling in zonlicht via de vorming van vitamine D andere

gunstige gezondheidseffecten zou kunnen hebben, in het bijzonder verlaging van de

incidentie van en de sterfte aan borst-, prostaat-, colonrectumkanker, non-Hodgkin-

lymfoom, diabetes en multiple sclerose. Maar de Council meende dat hierover te

weinig bekend is om concrete cijfers voor de gewenste vitamine D-doses of -niveaus

te kunnen geven.

De directeur van de Canadian Cancer Society beval in 2007 aan om in de herfst en de

winter elke dag 1000 IE (25 µg) vitamine D te slikken met het oog op de mogelijke

gunstige effecten op de incidentie van prostaat-, borst- en colonkanker33.

De American Academy of Dermatology pleitte in 2008 voor het zo veel mogelijk beperken

van de UV-blootstelling. Zij meende dat een tekort aan vitamine D het best

aangevuld kan worden door het slikken van supplementen34.

Cancer Research UK stelde zich begin 2009 op het standpunt dat een ‘beetje zon’

voldoende is voor vitamine D, dat wil zeggen minder zonblootstelling dan nodig is

voor zonverbranding of bruinen van de huid. Bestralingsdoses die de

zonverbranding en bruining bewerkstelligen, dragen voornamelijk bij aan het

verhogen van het risico op huidkanker. Volgens deze organisatie is de hoeveelheid

vitamine D die het lichaam opslaat gedurende de zomer toereikend om ons de

winter door te helpen5.

Een werkgroep van de International Agency for Research on Cancer (IARC) (2008)

concludeerde dat een hogere vitamine D-status het risico op colorectaal kanker

verlaagt36. De aanwijzingen voor zo’n associatie bij borstkanker werden als zwak

gekwalificeerd. Volgens die werkgroep liet het onderzoek naar prostaatkanker geen

duidelijke associatie zien tussen de kankerincidentie en de vitamine D-status. Voor

andere tumoren waren te weinig onderzoeksgegevens voorhanden om tot een

conclusie te kunnen komen. De IARC-werkgroep pleitte voor gerandomiseerd

interventieonderzoek om een oorzakelijke relatie tussen de vitamine D-status en

colorectale kanker vast te stellen.

De werkgroep meent dat deze eerdere rapportages niet haaks staan op haar

bevindingen. De nuanceverschillen hangen samen met verschillen in uitgangspunt,

maar in het bijzonder met de verschillende publieken waarvoor de rapporten zijn

bedoeld. Het voorliggende rapport richt zich specifiek op de situatie in Nederland.

6.11 Conclusies

De veronderstelling dat zonblootstelling andere vormen van kanker dan huidkanker

kan terugdringen, stamt vooral uit een vergelijking van de kankerincidentie of

-sterfte van bevolkingsgroepen in locaties met verschillen in zonblootstelling.

Laboratoriumonderzoek met cellulaire systemen en proefdieren heeft voor de

remmende effecten van vitamine D op kanker ondersteuning gegeven, in het

bijzonder voor colonkanker. Gezien de productie van vitamine D in de huid onder

invloed van UV-straling van de zon, is een beschermende rol van zonblootstelling bij

de vorming en uitgroei van tumoren theoretisch plausibel. Resultaten van direct

experimenteel onderzoek daarnaar ontbreken echter.

Het epidemiologisch onderzoek van het patiënt-controle- en cohorttype heeft

gegevens verschaft voor een gunstige, kankerremmende rol van zonblootstelling en


152

een adequate vitamine D-status. Voor wat betreft colonkanker en vitamine D-status

acht de werkgroep voor deze rol ‘voldoende bewijs’. Voor de invloed van

zonblootstelling op colon-, prostaat- en borstkanker en het non-Hodgkin-lymfoom

houdt ze een slag om de arm (‘aanwijzingen’), evenals voor de laatste 3 vormen van

kanker en de vitamine D-status. Voor andere vormen van kanker kan op basis van de

beschikbare kennis geen uitspraak worden gedaan (‘onvoldoende bewijs’).

Voor de diverse vormen van huidkanker - basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom en

melanoom - acht de werkgroep in navolging van anderen een tumorbevorderende

rol van zonblootstelling zo goed als zeker (‘voldoende bewijs’). Vooral in het geval

van het melanoom zijn er echter nog onzekerheden over de rol van het

blootstellingspatroon en de relatieve effectiviteit van de diverse typen UV-straling

(UV-A, UV-B).

6.12 Aanbevelingen

Deze bevindingen leiden tot de aanbeveling dat een zonblootstelling van hoofd,

handen en onderarmen gedurende 15 tot 30 minuten rond het middaguur (12.00 uur

tot 15.00 uur) in de zomer (mei tot augustus) voldoende is voor blanke mensen in

Nederland om te voorzien in de vitamine D-behoefte voor de botstofwisseling.

Kortere blootstelllingstijden volstaan als er meer huid wordt blootgesteld. Deze

aanbeveling volgt de richtlijnen van de Gezondheidsraad voor een adequate

vitamine D-voorziening. Op andere tijdstippen van de dag zijn langere tijden nodig

om adequate hoeveelheden vitamine D aan te maken; daarbij neemt dan het risico

op zonverbranding relatief toe. In de winter (november tot februari) is de zon niet

krachtig genoeg om voldoende vitamine D te bewerkstelligen. Om dan het door de

Gezondheidsraad aanbevolen vitamine D-niveau te bereiken, gericht op een

gezonde botstofwisseling, is voorziening via de voeding aangewezen of het gebruik

van supplementen. In de overgangsmaanden zal de vitamine D-productie via de zon

in het algemeen beperkt zijn.

In welke mate met deze aanbeveling de mogelijke gunstige effecten op incidentie

van en sterfte aan colon-, borst- en prostaatkanker en het non-Hodgkin-lymfoom

worden behaald, laat zich niet kwantitatief voorspellen. Hoge vitamine D-spiegels

lijken daarbij van belang en met geregelde zonblootstelling kunnen die in Nederland

alleen in de zomer worden verkregen.

Om in de zomerperiode (mei tot augustus) in Nederland voldoende vitamine D aan

te maken in de huid, maar verbranding van de huid te vermijden en het risico op

huidkanker te beperken, is theoretisch de beste optie: een kortdurende blootstelling

van een zo groot mogelijk huidoppervlak bij hoogstaande zon, juist na het

middaguur. In Nederland is dan voor mensen met een blanke, niet aan de zon

gewende huid enkele minuten blootstelling van het hele lichaam al voldoende.

Mensen met een zongevoelige huid hebben bij blootstelling van hoofd, nek en

handen in de zomer net na het middaguur voldoende aan een kwartier bij

onbewolkte condities tot 30 minuten onder gemiddelde omstandigheden. Zij

gebruiken dan geen beschermingsmiddelen. Bij gevoelige huidtypen kan onder

onbewolkte condities bij een blootstelling van 20 tot 25 minuten al roodheid

ontstaan. Het afwisselend, en in beperkte mate, blootstellen van verschillende


153

huidgedeelten is beter dan steeds dezelfde huidgedeelten blootstellen. Bij mensen

met een donker gekleurde huid kan 2 tot 4 maal zo veel blootstelling nodig zijn om

eenzelfde productie te realiseren als bij de blanke ongewende huid. Bij regelmatige

UV-blootstelling van dezelfde huidgedeelten kan gewenning optreden van de huid.

Dat leidt tot een verminderde vitamine D-productie bij latere blootstelling.


157

Afkortingen

Afkorting Voluit Toelichting1,25(OH)2D 1,25-dihydroxyvitamine-D actieve metaboliet van vitamine D

25(OH)D 25-hydroxyvitamine-D metaboliet van vitamine D, waarvan de

concentratie in de bloedsomloop wordt

gebruikt als maat voor de vitamine

D-status

AR androgeenreceptor eiwit in de celkern dat testoron bindt

BCC basaalcercarcinoom carcinoom uitgaande van de basaalcellen

in de opperhuid

CFK chloorfluorkoolwater- groep van verbindingen die onder meer

stofverbinding zijn gebruikt als koelvloeistoffen en een

rol spelen bij aantasting van de

atmosferische ozonlaag

CI betrouwheidsinterval Intervalschatting van een grootheid

(confidence interval)

CT computertomografie techniek om met behulp van

röntgen straling inwendige organen

driedimensionaal af te beelden

DMBA dimethylbenz[a]anthraceen kankerverwekkende stof die veel wordt

gebruikt in laboratoriumonderzoek naar

het ontstaan en het beloop van tumoren

DU Dobson Eenheid speciale eenheid voor de dikte van de

(Dobson Unit) atmosferische ozonkolom;

1 DU=2,1415×10-5 kgxm-2; het is de

hoeveel heid ozon die bij een druk van

1 atmosfeer en een temperatuur van 0°C

past in een laag van 0,01 mm (10 µm)

ESR European voor leeftijd gestandaardiseerde

Standardized Rate incidentie, gebruikmakend van de

Europese standaardbevolking

HR hazard ratio zie begrippenlijst

IE internationale eenheid maat voor de hoeveelheid vitamine D;

1 IE = 0,025 µg

MED minimale erytheemdosis bestralingsdosis die bij mensen met een

niet aan de zon gewende blanke huid een

juist waarneembaar erytheem geeft

MRI magnetische resonantie- techniek om met behulp van

beeldvorming (magnetic magneetvelden inwendige organen en

resonance imaging) processen af te beelden

NHL non-Hodgkin-lymfoom vorm van kanker van het lymfestelsel

nm nanometer lengte-eenheid: 1 nm is één miljardste

meter; hier gebruikt als eenheid van

golflengte

NSCLC niet-kleincellig bepaalde vorm van longkanker

longcarcinoom

Afkortingen

158

Afkorting Voluit ToelichtingOR odds ratio zie lijst Begrippen

PSA prostaatspecifiek antigen eiwit gevormd in de prostaat

PTH parathyroïdhormoon hormoon dat samen met vitamine D het

calciumgehalte van het lichaam reguleert

RR relatief risico zie lijst Begrippen

SCC plaveiselcelcarcinoom carcinoom uitgaande van de

(squamous cell carcinoma) keratinocyten in de opperhuid

SED standaard-erytheemdosis gestandaardiseerde waarde voor de

erytheemeffectieve bestralingsdosis.

1 SED = 100 J×m-2

SPF zonbeschermingsfactor factor die op gestandaardiseerde wijze

(sun protection factor) weergeeft in welke mate de

erytheem effectieve bestralingssterkte op

de huid wordt verminderd door gebruik

van een antizonnebrandmiddel

SZA zenithoek hoek tussen de richting van de zon en de

(solar zenith angle) zenitrichting; een recht bovenstaande zon

heeft SZA=0°, aan de horizon is dat 90°

TPA 12-O-tetradecanoyl- tumorbevorderende verbinding

forbol-13-acetaat

UV ultraviolet(te) deel van het elektromagnetisch spectrum

met golflengten van 100-400 nm

UV-A ultraviolet A UV-straling met golflengten van 315 - 400 nm

UV-B ultraviolet B UV-straling met golflengten van 280 - 315 nm

UV-C ultraviolet C UV-straling met golflengten van 100 - 280 nm

VDR vitamine D-receptor eiwit in de celkern dat 1,25 (OH)2D bindt


159

BegrippenActiespectum: Maat voor de effectiviteit van straling van een bepaalde golflengte

om een bepaald effect teweeg te brengen. Het actiespectrum, ook spectrale

werkingsfunctie genoemd, wordt meestal bij de golflengte waarbij de effectiviteit

maximaal is op 1 genormeerd.

Bestralingsdosis: De hoeveelheid stralingsenergie die een bepaald oppervlak op

een bepaalde plaats treft, gedeeld door de grootte van dat oppervlak. Eenheid: J×m-2.

De spectrale bestralingsdosis is de bestralingsdosis in een klein golflengte-interval

gedeeld door de grootte van dat interval. Meestal wordt de eenheid J×m-2×nm-1

gebruikt. De effectieve bestralingsdosis is het product van een spectrale

werkings functie of actiespectrum en de spectrale bestralingsdosis, geïntegreerd

over het totale golflengtegebied. Eenheid: J×m-2. De erytheemeffectieve

bestralingsdosis is een effectieve bestralingsdosis gebaseerd op een actiespectrum

voor erytheem (bij 297 nm op 1 genormeerd).

Bestralingssterkte: De stralingsenergiestroom (hoeveelheid stralingsenergie per

tijdseenheid) die een bepaald oppervlak op een bepaalde plaats treft, gedeeld door

de grootte van dat oppervlak. Eenheid: W×m-2. Voor de begrippen ‘spectrale

bestralingssterkte’, ‘effectieve bestralingssterkte’ en ‘erytheemeffectieve

bestralingssterkte’ zie de analoge definities bij ‘bestralingsdosis’.

Erytheem: De medische term voor een rode kleurverandering van de huid, ontstaan

als gevolg van vaatverwijding. In dit rapport is blootstelling aan UV-straling (van de

zon) de oorzaak. Een alternatieve term is zonverbranding of ook wel zonnebrand.

Vitamine D: Aanduiding van groep van prohormonen, waarvan de twee

belangrijk ste vormen zijn: vitamine D3 (cholecalciferol) en vitamine D2 (ergocalciferol).

Epidemiologische begrippen

Odds ratio (OR): De odds ratio (OR) geeft aan hoeveel vaker blootstelling voorkomt

in de groep mensen met een ziekte ten opzicht van een overeenkomstige groep

mensen zonder de ziekte. De OR wordt met name gebruikt om de resultaten van

patient-controleonderzoek te beschrijven. De grootheid kan worden

geïnterpreteerd als een relatieve verhoging (OR>1) of verlaging (OR<1) van het risico

(kans op de ziekte). De waarde van de odds ratio benadert die van het relatief risico,

als de kans op de ziekte verbonden aan de determinant klein is. Evenals het relatief

risico (zie hierna) is de odds ratio een vaak gebruikte maat voor de associatie van

een risicofactor met een ziektetoestand.

Relatief risico (RR): Het relatief risico (RR) is de verhouding tussen de kans op de

ziekte binnen een groep mensen die blootgesteld is aan een bepaalde determinant

en de kans op ziekte binnen een groep mensen die dat niet is. Het relatieve risico is

dus het quotiënt van 2 (absolute) risico’s. Als het RR groter dan 1 is, is de kans om

ziek te worden hoger voor mensen die blootgesteld zijn, als het RR kleiner dan 1 is,

dan is die kans lager. De grootheid drukt dus het belang van determinanten

(‘risicofactoren’) voor een bepaalde aandoening uit.

Hazard ratio (HR): De hazard ratio (HR) is een maat voor de kans op ziekte of sterfte

per tijdseenheid. Vereenvoudigd is een HR een relatief risico van een gebeurtenis

(meestal overlijden), wanneer groepen mensen over de tijd gevolgd worden en het

tijdstip van de gebeurtenis wordt vastgelegd (geanalyseerd met Cox regressiemodel).

Begrippen

161

Bijlage A Informatie over de SCK en haar werkgroepen

De Signaleringscommissie Kanker (SCK) is in 1997 geïnstalleerd door het bestuur

van KWF Kankerbestrijding met als taak het bestuur van advies te dienen over

de te verwachten ontwikkelingen binnen de kankerbestrijding. De SCK heeft

verschillende (tijdelijke) werkgroepen van experts ingesteld die studie verrichten

naar uiteenlopende deelgebieden. De SCK fungeert hierbij als overkoepelend

orgaan.

In de SCK heeft een aantal vaste leden zitting, alsmede de voorzitters van de door de

SCK ingestelde werkgroepen gedurende de looptijd van de studie. Zowel vaste als

tijdelijke leden worden benoemd door het Bestuur van KWF Kankerbestrijding. De

werkgroepen hebben net als de SCK zelf een brede samenstelling en bestaan over het

algemeen grotendeels uit niet-SCK-leden. De SCK-leden en de SCK-werkgroepleden

verlenen hun medewerking op vrijwillige basis.

De SCK kan haar adviezen publiceren in de vorm van een Signaleringsrapport of een

beknopt Signalement. Deze rapporten zijn bestemd voor het Bestuur van KWF

Kankerbestrijding, maar ook voor diverse andere doelgroepen, zoals zorgverleners,

patiëntenverenigingen, zorgverzekeraars en voorlichters. Het beoogde doel van

deze Signaleringsrapporten is beleid op het gebied van de kankerbestrijding te

initiëren, te sturen en zo nodig bij te stellen. De Signaleringsrapporten zijn als

pdf te downloaden vanaf de website van KWF Kankerbestrijding:

www.kwfkankerbestrijding.nl.

Eerder verschenen SignaleringsrapportenSignaleringsrapport Kanker 1999 en bijbehorend ‘Deelrapport Zorg’(1999)•

Ultraviolette straling en huidkanker (2002)•

De rol van voeding bij het ontstaan van kanker (2004)•

Vroege opsporing van dikkedarmkanker; Minder sterfte door bevolkingsonderzoek •

(2004)

Kanker in Nederland; Trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag (2004)•

Beeldvormende technieken binnen de kankerbestrijding; Vizier op de toekomst •

(2005)

De rol van lichaamsbeweging bij preventie van kanker (2005)•

Advies inzake wachttijdnormen in de kankerzorg (2006)•

Allochtonen en kanker; Sociaal-culturele en epidemiologische aspecten (2006)•

Biomarkers en kankerbestrijding (2007)•

Kwaliteit van kankerzorg in Nederland (2010)•

De samenstelling van de SCK per 1 december 2009

Voorzitter

Prof. dr. Cock van de Velde, hoogleraar Chirurgie, hoofd afdeling Gastrointestinale,

Endocriene en Oncologische Chirurgie van de afdeling Heelkunde, Leids Universitair

Medisch Centrum, Leiden

Bijlage A

162

Vice-voorzitter

Drs. Ronald Keus, directeur Arnhems Radiotherapeutisch Instituut, Arnhem

Overige leden

Dr. Els Borst, voorzitter Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties•

Prof. dr. Hans Bos, hoogleraar Fysiologische Chemie, afdeling Fysiologische •

Chemie, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Prof. dr. Frits van Dam, emeritus bijzonder hoogleraar ‘Kwaliteit van leven bij •

chronische en/of levensbedreigende ziekten’, psycholoog afdeling Psychosociaal

Onderzoek en Epidemiologie, Nederlands Kanker Instituut - Antoni van

Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam

Dr. Frank de Gruijl, universitair hoofddocent, Laboratorium voor Huidonderzoek, •

Afdeling Huidziekten, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Prof. dr. Bart Kiemeney, hoogleraar Kankerepidemiologie, afdeling Epidemiologie •

en Biostatistiek & afdeling Urologie, Universitair Medisch Centrum St Radboud,

Nijmegen

Prof. dr. Jan Klijn, emeritus bijzonder hoogleraar Endocriene Oncologie, afdeling •

Medische Oncologie, Erasmus MC-Daniel den Hoed, Rotterdam

Prof. dr. André Knottnerus, hoogleraar Huisartsgeneeskunde, vakgroep •

Huisartsgeneeskunde, Universiteit Maastricht en voorzitter Gezondheidsraad,

Den Haag

Prof. dr. Harry de Koning, bijzonder hoogleraar Evaluatie van vroege opsporing, •

Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam

Prof. dr. Chris Meijer, hoogleraar Pathologie, hoofd afdeling Pathologie en •

directeur Onderzoeksinstituut oncologie, VU medisch centrum, Amsterdam

Dr. Jean Muris, universitair hoofddocent, vakgroep Huisartsgeneeskunde, •

Maastricht Universitair Medisch centrum, Maastricht

Prof. dr. Sjoerd Rodenhuis, directeur zorg & ontwikkeling, Nederlands Kanker •

Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam

Prof. dr. Jaap Stoker, hoogleraar Radiologie, afdeling Radiologie, Academisch •

Medisch Centrum, Amsterdam

Prof. dr. Rudi Westendorp, hoogleraar Ouderengeneeskunde, hoofd afdeling •

Ouderengeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Prof. dr. Theo de Witte, hoogleraar Hematologie, Universitair Medisch Centrum •

St Radboud, Nijmegen


163

Bijlage B Het UV-klimaat in Europa en Nederland:

variaties en trends

Klimatologie EuropaDe totaal ontvangen effectieve UV-bestralingsdosis gedurende een jaar op een

horizontaal vlak duidt de werkgroep aan met UV-jaarsom. De UV-jaarsom op

gematigde breedten wordt door de hogere zonnestand en de langere daglengte

vooral bepaald door het zomerhalfjaar. De verschillen in het ‘UV-klimaat’ in Europa

worden gedomineerd door de verschillen in de zonnehoogte. In Europa is dan ook

sprake van een sterke toename van de UV-jaarsom van noord naar zuid. De

verschillen tussen Noord- en Zuid-Europa worden nog versterkt door de geringere

invloed van bewolking in het zuiden van Europa. Figuur 12 geeft de gemiddelde

huidkanker-effectieve UV-jaarsom voor heel Europa. In Nederland dragen de vier

zomermaanden (mei tot augustus) 67% bij aan deze jaarsom, voor- en najaar (maart

tot april en september tot oktober) samen 30% en de winter (november tot februari)

slechts 3%. Mondiaal komen de hoogste UV-jaarsommen voor in het gebied tussen

de keerkringen[a].

Veranderingen en variaties in het UV-klimaat door aantasting van de ozonlaag

Als gevolg van de grootschalige emissies van ozonaantastende stoffen in de

afgelopen decennia is de atmosferische ozonlaag dunner geworden.

[a] Voor nadere informatie zie http://www.rivm.nl/uv.

Figuur 12: Gemiddelde UV-jaarsom in Europa.

De kaart geeft de gemiddelde UV-jaarsom in Europa op basis van het actiespectrum voor huidkankervorming (SCUP-h)

en is berekend uit satellietwaarnemingen van ozon en gegevens over de bewolking in de periode 1979 tot 20051

(http://www.rivm.nl/uv).

< 0.4

0.4 - 0.6

0.6 - 0.8

0.8 - 1

1 - 1.2

1.2 - 1.6

1.6 - 2.2

2.2 - 2.8

2.8 - 3.6

> 3.6

Gemiddelde UV-jaarsom (MJ× m-2) inclusief bewolking

Bijlage B

164

De ozon aantasting werd voor het eerst waargenomen in het Zuidpoolgebied, waar

vanaf begin 1980 in het vroege Zuidpoolvoorjaar (oktober) de ozonlaagdikte jaarlijks

sterk afneemt2. Dat CFK’s (chloorfluorkoolwaterstoffen) de ozonlaag konden

aantasten, was al eerder voorspeld3. Het optreden van deze sterke aantasting in het

Zuidpoolgebied, beter bekend als het ozongat, was echter een verrassing. Nader

onderzoek toonde aan dat dit mede het gevolg is van de combinatie van de

aanwezigheid van ozonaantastende stoffen in de stratosfeer en de zeer specifieke

atmosferische omstandigheden in het Zuidpoolgebied in het vroege voorjaar.

Extreem lage temperaturen in de Zuidpolaire stratosfeer spelen daarbij een

belangrijke rol. Een systematisch lagere temperatuur in de stratosfeer is één van de

voorspelde gevolgen van klimaatverandering. Daardoor kunnen de tot extra afbraak

leidende omstandigheden zich ook aan de Noordpool wat vaker voordoen. Sterke

polaire afbraak van ozon heeft ook gevolgen voor de hoeveelheid ozon op meer

gematigde geografische breedten4. Op gematigde breedten kunnen lagere

temperaturen in de stratosfeer ook een gunstig effect hebben op de dikte van de

ozonlaag door het verschuiven van het fotochemische evenwicht in de richting van

de aanmaak van ozon. Het netto-effect van deze complexe processen is moeilijk te

voorspellen. Bovendien kunnen door klimaatverandering veranderingen in de

atmosferische dynamica optreden die leiden tot (blijvende) regionale verschillen in

de ontwikkeling van de ozonlaagdikten.

Ontwikkeling van de UV-blootstellingToch is de verwachting dat de ozonlaag zich op wereldschaal op termijn zal

herstellen. In de afgelopen decennia zijn verstrekkende internationale afspraken

gemaakt om de uitstoot van ozonaantastende stoffen terug te dringen en zo de

ozonlaag te beschermen. In 1987 zijn binnen het United Nations Environment Programme

(UNEP) de eerste mondiale afspraken vastgelegd in het Montreal-Protocol ter

bescherming van de ozonlaag. Het geheel beëindigen van de productie van CFK’s

door het Kopenhagen-Amendement was een noodzakelijke aanscherping van het

Montreal-Protocol, dat in een reductie met 50% voorzag5. Op basis van het

Kopenhagen-Amendement (en recentere aanpassingen) wordt een langzame

teruggang van het UV-niveau verwacht naar een niveau van rond 1980[b]. Doordat

de ozonaantastende stoffen lang in de atmosfeer verblijven, duurt het lang voor

volledig herstel optreedt: naar verwachting nog zeker tot het midden van deze

eeuw6. De internationale afspraken om de ozonlaag te beschermen hebben

waarschijnlijk een explosieve stijging van de blootstelling aan UV-straling

op grondniveau7,8.

Klimaatverandering kan ook leiden tot veranderingen in bewolkingspatronen en zo

direct van invloed zijn op het regionale UV-klimaat. De rol en het belang van deze

wisselwerking tussen klimaat en ozonproblematiek zijn nog moeilijk te voorspellen,

in het bijzonder voor het regionale en lokale UV-klimaat.

Toename UV in onze omgevingFiguur 13 geeft ter illustratie van de mogelijke regionale verschillen de relatieve

verandering in de UV-jaarsom door bewolking en ozon. De gemiddelde UV-jaarsom

van 2003 tot 2005 is vergeleken met de gemiddelde UV-jaarsom van 1979 tot 1981. Er

is sprake van een toename van de UV-jaarsom die het grootst is in het centrale deel

[b] Zie http://www.rivm.nl/uv voor scenario’s UV en huidkankerrisico’s in relatie tot ozonaantasting.


165

van West-Europa ten zuiden van Nederland. Overigens leiden bewolkingsvariaties

van jaar tot jaar tot grote verschillen.

Analyses voor dezelfde periode maar voor een wolkeloze hemel laten duidelijker de

gevolgen van ozonafbraak zien (zie figuur 14). Nederland ligt midden in het gebied

met voor Europa de grootste relatieve toename in de UV-jaarsom.

Figuur 13: Relatieve toename van de huidkanker-effectieve (SCUP-h3) UV-jaarsom van de periode 1979 tot 1981

tot de periode 2003 tot 2005.

De verschillen worden veroorzaakt door de combinatie van de veranderingen in ozon en in bewolking. Analyse gebaseerd

op satellietwaarnemingen. Bron: RIVM (http://www.rivm.nl/uv).

< -5

-5 - 0

0 - 5

5 - 10

10 - 15

15 - 20

20 - 25

> 25

Relatieve toename UV-jaarsom in % (1979-1981) -> (2003-2005)

Figuur 14: Als figuur 13 maar nu voor de berekende wolkeloze UV-jaarsom.

De verschillen tusen de twee perioden worden veroorzaakt door zonveranderingen. Bron: RIVM.

< 0

0 - 2

2 - 4

4 - 6

6 - 7

7 - 8

8 - 9

9 - 10

10 - 11

> 11

Relatieve toename wolkeloze UV-jaarsom in % (1979-1981) -> (2003-2005)

Bijlage B

166

Historische trends in NederlandDe huidkanker-effectieve UV-jaarsom in Nederland is inmiddels tussen 5 en 10%

hoger dan in het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw. In de afgelopen 25

jaar was de UV-jaarsom in 1995 en in 2003 het hoogst9 [c]. De bewolking zorgt voor

de grootste fluctuaties van jaar tot jaar en de ozonveranderingen dragen het

duidelijkst bij aan de opwaartse trend. Die trend is met name zichtbaar in de

periode van 1980 tot midden jaren negentig van de vorige eeuw (zie figuur 15). De

figuur toont de UV-metingen in Bilthoven en de resultaten van modelberekeningen.

In de bovenste curve in figuur 15 zijn de meetresultaten gecorrigeerd voor de

aanwezige bewolking. De onderste curve beschrijft de gemeten jaarsommen en de

modelberekeningen inclusief (gemodelleerde) bewolkingseffecten. In beide gevallen

is sprake van een toename van de huidkanker-effectieve UV-jaarsom van ongeveer

4 kJ×m-2 per jaar.

Scenario’s voor UV in onze omgevingOm een beleid te kunnen uitstippelen is ook inzicht nodig in het verloop van de

UV-stralingsniveaus in de komende decennia. Om de gevolgen van een toename van

de UV-blootstelling zichtbaar te maken gebruikt het RIVM scenario’s voor emissies

en concentraties van de ozonaantastende stoffen in de atmosfeer.

[c] Zie ook http://www.rivm.nl/uv.

Figuur 15: Door het RIVM berekende en gemeten huidkanker-effectieve jaarsom in Nederland (Bilthoven).

De bovenste curve geeft de UV-jaarsom voor de onbewolkte situatie en de onderste geeft de UV-jaarsom inclusief

bewolking. Bron: RIVM.

1980 1990 2000 2010

1500

1400

1300

1000

900

800

UV

-ja

ars

om

(k

J× m

-2)

Jaar

Zonder bewolking

Met bewolking

Model

Metingen


168

Bijlage C Productie van vitamine D in de huid door UV-straling van de zon

In deze bijlage presenteert de werkgroep gegevens over de productie van vitamine D

na blootstelling aan UV-stralingsbronnen met een spectrum dat lijkt op dat van de

zon. De analyse gaat uit van een lineair verband tussen bestralingsdosis en respons,

wat overigens niet geheel correct is (zie hoofdstuk 2).

Slaper en Van der Leun schatten in 1985 de vitamine D-productie in de huid bij een

blootstelling van 1 cm2 aan 1 MED1[a]. Uit de literatuur leidden zij waarden af

overeenkomend met een inname van vitamine D 0,7-1,7 IE2, 1,2±0,9 IE3 en 1,6-7,2 IE4.

In een Nederlands onderzoek bij bejaarde vrouwen werd 1000 cm2 huid gedurende 12

weken 3 maal per week blootgesteld aan een bestralingsdosis die overeenkwam met

0,5 MED5. De toename in de bloedspiegelwaarden bleek overeen te komen met die

van een soortgelijke groep die 400 IE vitamine D per dag oraal innam. Deze

productie komt overeen met 1,9 IE per cm2 per MED. Daarbij moet worden

aangetekend dat de productie bij bejaarden vermoedelijk in het algemeen lager is

dan bij jongeren, omdat in de huid minder provitamine D aanwezig. Daar staat

tegenover dat in deze onderzoeken veelal UV-B-lampen zijn gebruikt die minder

UV-A bevatten dan zonnestraling, hetgeen leidt tot een efficiëntere vitamine

D-productie6.

De Commission Internationale de l’Éclairage geeft op geleide van gegevens van

Holick7 aan dat een blootstelling aan 1 MED op het gehele huidoppervlak leidt tot

een productie van vitamine D in de huid die overeenkomt met een orale inname

tussen 10.000 en 25.000 IE (250 en 625 µg)8. Bij een huidoppervlak van 2 m2 betekent

dit dat per cm2 0,5-1,25 IE vitamine D geproduceerd kan worden bij een blootstelling

aan 1 MED.

Ten behoeve van de berekening hierna is uitgegaan van een productie van 0,8 IE bij

een blootstelling van 1 cm2 aan 1 MED veroorzaakt door zonnestraling bij een

zenithoek van 42 graden. Dit komt overeen met de waarden die in recente

publicaties zijn gebruikt9,10, en die waren afgeleid uit het werk van Holick en

collega’s. De werkgroep veronderstelt een aanmaak die lineair toeneemt met de UV-

blootstelling (net als in9,10), hetgeen bij blootstelling aan hoge erytheemeffectieve

bestralingsdoses (2 tot 3 MED) een overschatting van de vitamine D-productie geeft,

vanwege het feit dat de previtamine D3-productie een plateauwaarde bereikt (zie

hoofdstuk 2 en box 2). De berekeningen zijn gebaseerd op een erytheemeffectieve

bestralingsdosis die aanzienlijk kleiner is dan 1 MED (om roodheid van de huid te

voorkomen). Daarom speelt de verzadiging in de berekening van de

blootstellingstijd die nodig is voor vitamine D-productie een minder belangrijke rol.

Blootstelling van oplossingen van provitamine D aan zonnestraling op winterdagen

op gematigde breedten leidde niet tot de vorming van previtamine D11.

[a] MED - minimale erytheemdosis, de bestralingsdosis die bij een bepaald individu roodheid van een niet aan

de zon blootgesteld huidgedeelte geeft; als referentie gebruikt de werkgroep een erytheemeffectieve

bestralingsdosis van 250 Jxm-2 voor iemand met een ongewende huid van type II (zie tabel 2).


169

De onderzoekers spraken van een vitamine D-winter, die voor Boston, op 42° NB van

november tot en met februari duurt. In Edmonton, op een met Nederland

vergelijkbare breedte (52° NB), duurt deze van oktober tot en met maart. Deze

bevindingen lijken niet geheel in overeenstemming met de huidige inzichten over

het actiespectrum voor previtamine D-vorming (zie ook10). Recent onderzoek leverde

aanwijzingen dat op 68° NB in Noorwegen zonblootstelling al vanaf begin maart in

staat is bij te dragen aan de productie van vitamine D bij personen met een lage

25(OH)D-bloedspiegelwaarde (kleiner dan 30 nmol×L-1)12. Bij personen met een

hogere 25(OH)D-spiegel bleek in het vroege voorjaar geen effect van de

zonblootstelling merkbaar. De onderzoekers schreven dit toe aan een hogere

inname van vitamine D met de voeding.

Schatting van vitamine D-productie uit UV-blootstelling en vergelijking met 25(OH)D-bloedspiegelwaarden

Uit de seizoensvariatie van de 25(OH)D-spiegels kan de vitamine D-productie in de

huid worden geschat. Vervolgens kan die vergeleken worden met verhogingen die

zijn waargenomen na vitamine D-suppletie. Het combineren van de vitamine

D-productie in de huid met een schatting van de zonblootstelling en de

blootgestelde huidgedeelten geeft een op UV-blootstelling gebaseerde schatting

van de totale vitamine D-productie in de huid. De werkgroep gaat uit van een

blootstelling van 3,5% van de op een horizontaal vlak beschikbare UV-jaarsom (in

Nederland overeenkomend met een erytheemeffectieve bestralingsdosis van circa

430 kJ×m-2) en een bestraald huidoppervlak van 2000 cm2 (ongeveer 10% van het

totale huidoppervlak). De door zonblootstelling geschatte vitamine D-jaarproductie

komt dan voor een persoon met huidtype II (1 MED = 250 J×m-2) overeen met een

gemiddelde dagproductie van 264 IE (6,6 µg).

Uit de gegevens over de 25(OH)D-waarden in het bloed van Rotterdamse

bloeddonoren26 (zie figuur 8) leidt de werkgroep een jaargemiddelde bloedspiegel

van 25(OH)D af van 68 nmol×L-1. Het minimum in de maanden februari en maart is

ongeveer 23 nmol×L-1 lager. Als de UV-blootstelling van de zon het seizoensverschil

veroorzaakt, kan hieruit door vergelijking met de resultaten van onderzoek naar de

gevolgen van orale vitamine D-suppletie een schatting worden gemaakt van de

equivalente orale inname.

Uit onderzoek bij Nederlandse bejaarden valt af te leiden dat een toename in de

25(OH)D-spiegel van 23 nmol×L-1 ongeveer overeenkomt met een dagelijkse (extra)

orale vitamine D-inname van 300 IE (7,5 µg) (400 IE per dag13 gaf een toename van

32±5 nmol×L-1en 600 IE per dag14 45 nmol×L-1). Uit de literatuur is bekend dat eenzelfde

extra vitamine D-inname bij mensen met een lagere beginwaarde van de 25(OH)

D-bloedspiegel tot een grotere toename van de bloedspiegel leidt dan bij mensen

met een hogere beginwaarde (zie bijvoorbeeld52). Als dat hier in rekening wordt

gebracht, zou de orale equivalente daginname ongeveer 20 tot 25% toenemen,

omdat de uitgangsniveaus bij de bejaarde groep ongeveer 20 nmol×L-1 lager zijn dan

de minimale niveaus bij de bloeddonoren. De literatuur laat echter een behoorlijke

spreiding zien in de toename van de bloedspiegelwaarden bij een overeenkomstige

orale inname15.

In de zomermaanden met de hoogste UV-blootstelling leidt dit dan tot een zomerse

productie van bijna 580 IE (14,5 µg) per dag op basis van de blootstellingsanalyse.

Eenzelfde vergelijking op basis van de bloedspiegeltoename (van 45 nmol×L-1 in

februari-maart naar 96 nmol×L-1 in augustus) met de bevindingen uit studies met

Bijlage C

170

een orale inname bij bejaarden13,14 levert 640-680 IE (16-17 µg) per dag voor de

zomerse productie. Ook hier neemt de equivalente orale schatting met 20 tot 25%

toe wanneer we rekening houden met de lage achtergrondwaarden in de

patiëntengroepen.

Uit bovenstaande gegevens valt op te maken dat de aanname voor de vitamine

D-productie in de huid redelijk overeen lijkt te komen met waarden die afgeleid

kunnen worden uit de seizoensinvloed op de 25(OH)D-spiegels in Nederland bij de

groep van bloeddonoren (zie figuur 8).

Blootstellingstijd voor vitamine D-vorming en erytheemvorming (zonverbranding) in relatie tot de zonkracht

Hoe verhoudt zich nu de blootstelling die leidt tot een erytheem tot de blootstelling

die nodig is voor het bereiken van een bepaalde vitamine D-productie? Hoewel

bovengenoemde onzekerheden over de relatie tussen dosis en effect deze

inschatting onzeker maken, kan de werkgroep wel een indicatieve analyse

uitvoeren. Daarbij is zij ervan uitgegaan dat de productie van vitamine D in de huid

evenredig is met de grootte van het blootgestelde huidoppervlak.

Voor een referentiepersoon met huidtype II leidt de blootstelling van ongewende

huid aan een erytheemeffectieve bestralingsdosis van 250 J×m-2 tot een juist

waarneembaar erytheem (zie tabel 2). De tijd met blootstelling aan zonnestraling

(Te) die nodig is voor het oplopen van een juist waarneembaar erytheem, hangt

samen met de zonkracht en kan geschreven worden als:

met:

T• e - bestralingsduur in minuten

SPF - effectieve beschermingsfactor door antizonnebrandcrème•

UVI - zonkracht•

HCF - huidgevoeligheidscorrectiefactor (zie tabel 2); voor een persoon met •

ongewende huid en huidtype II heeft HCF de waarde 1

De blootstellingsduur TD

die nodig is voor een productie van 1000 IE (25 µg) vitamine

D kan op basis van bovenstaande uitgedrukt worden als:

met:

R - de verhouding tussen de vitamine D-gewogen en erytheemgewogen •

bestralingssterkte (op basis van figuur 7) afhankelijk van zonnehoogte en

ozonlaagdikte)

A - de fractie van het totale huidoppervlak dat bestraald wordt•

De verhouding tussen TD

en Te (= 0,12/(R×A)) bepaalt de marge tussen een adequate

vitamine D-productie en het ontstaan van een erytheem. Deze marge is het grootst,

en dus het gunstigst, indien de blootstelling plaatsvindt op een zo groot mogelijk

lichaamsoppervlak. Ook situaties waarbij de R-factor (zie figuur 7) zo groot mogelijk

is, zijn gunstig. Uit figuur 7 kunnen we daarbij afleiden dat de meest gunstige

situatie optreedt indien de blootstelling plaatsvindt bij hoge zonnestand, ofwel bij

Te = 166,6 × [min]SPF×HCF

UVI

TD

= 20 × [min]SPF×HCFUVI×R×A


171

hoge zonkracht. Korte tijd in de zon rond het middaguur in de zomer zou in dit geval

gunstiger zijn dan een langere blootstellingsduur in de vroege ochtend of avond.

Indien bekend is hoe snel de eigen huid onder de gegeven omstandigheden een

zonverbranding oploopt, dan kan de benodigde blootstellingstijd voor de vitamine

D-productie van 1000 IE (25 µg) eenvoudig ingeschat worden met:

Opgemerkt moet nog worden dat de productie van 1000 IE per dag geen officiële

aanbeveling is. Het is een illustratieve waarde, die wel in de literatuur wordt

genoemd als aanbevolen vitamine D-productie in de huid die gemiddeld om de dag

moet plaatsvinden16,7,17.

TD

= 0,12 × [min]Te

R×A

Bijlage C

172

Referenties bijlage CSlaper H, Van der Leun JC. Ultraviolette straling op de menselijke huid. Den 1 Haag: Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer;

1985. Rapport Stralenbescherming 85/2.

Toss G, Andersson R, Diffey BL, Fall PA, Larko O, Larsson L. Oral vitamin D and 2 ultraviolet radiation for the prevention of vitamin D deficiency in the elderly.

Acta Med Scand. 1982;212(3):157-61.

Davie MW, Lawson DE, Emberson C, Barnes JL, Roberts GE, Barnes ND. Vitamin 3 D from skin: contribution to vitamin D status compared with oral vitamin D in

normal and anticonvulsant-treated subjects. Clin Sci. 1982;63(5):461-72.

Holick MF, MacLaughlin JA, Doppelt SH. Regulation of cutaneous previtamin D3 4 photosynthesis in man: skin pigment is not an essential regulator. Science.

1981;211(4482):590-3.

Chel VGM, Ooms ME, Popp-Snijders C, Pavel S, Schothorst AA, Meulemans CCE, 5 et al. Ultraviolet Irradiation Corrects Vitamin D Deficiency and Suppresses

Secondary Hyperparathyroidism in the Elderly. J Bone Min Res. 1998;13(8):1238-42.

MacLaughlin JA, Anderson RR, Holick MF. Spectral character of sunlight 6 modulates photosynthesis of previtamin D3 and its photoisomers in human

skin. Science. 1982;216(4549):1001-3.

Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, 7 heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr. 2004;79(3):362-71.

Commission Internationale de l’Éclairage. Action spectrum for the production of 8 previtamin D3 in human skin. Vienna: Commission Internationale de l’éclairage;

2006. Technical Report CIE 174:2006.


McKenzie RL, Liley JB, Bjorn LO. UV radiation: balancing risks and benefits. 10 Photochem Photobiol. 2009;85(1):88-98, doi:PHP400 [pii]

10.1111/j.1751-1097.2008.00400.x.

Webb AR, Kline L, Holick MF. Influence of season and latitude on the cutaneous 11 synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton

will not promote vitamin D3 synthesis in human skin. J Clin Endocrinol Metabol.

1988;67(2):373-8.

Edvarsen K, Brustad M, Engelsen O, Aksnes L. The solar UV radiation level needed 12 for cutaneous production of vitamin D3 in the face. A study conducted among

subjects living at a high latitude (68ø N). Photochem Photobiol Sci. 2007;6(1):57-62.

Lips P, Graafmans WC, Ooms ME, Bezemer PD, Bouter LM. Vitamin D 13 supplementation and fracture incidence in elderly persons. A randomized,

placebo-controlled clinical trial. Ann Int Med. 1996;124(4):400-6.

Chel V, Wijnhoven HA, Smit JH, Ooms M, Lips P. Efficacy of different doses and 14 time intervals of oral vitamin D supplementation with or without calcium in

elderly nursing home residents. Osteopor Int. 2008;19(5):663-71.

Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and 15 safety. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):842-56.


Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, Lips P, Meunier PJ, Vieth R. Estimates 17 of optimal vitamin D status. Osteopor Int. 2005;16(7):713-6.


De werkgroep dankt prof. dr. J.P. van Leeuwen (Erasmus MC, Rotterdam) voor

het beschikbaar stellen van gegevens over de vitamine D-status van bloeddonoren.

Dankwoord

De Signaleringscommissie Kanker (SCK) is in 1997 geïnstalleerd door het bestuur

van KWF Kankerbestrijding met als taak het bestuur van advies te dienen over te

verwachten ontwikkelingen binnen de kankerbestrijding. De SCK heeft

verschillende werkgroepen ingesteld die studie verrichten naar uiteenlopende

deelgebieden binnen de kankerbestrijding. Dit Signaleringsrapport is vervaardigd

door de werkgroep ‘Relatie kanker, zonlicht en vitamine D’. Het rapport geeft

een overzicht van de wetenschappelijke stand van zaken op het gebied van de

relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D. De studie is mede verricht

op verzoek van het Programma Preventie en Patiëntenondersteuning van KWF

Kankerbestrijding, met als doel de voorlichting over de preventie van kanker te laten

aansluiten bij de meest actuele wetenschappelijke inzichten.

KWF KankerbestrijdingPostbus 75508

1070 AM Amsterdam

T (020) 570 05 00

F (020) 675 03 02

E [email protected]

www.kwfkankerbestrijding.nl

Rabobank 333.777.999

Koningin Beatrix is beschermvrouwe van het Koningin Wilhelmina Fonds

voor de Nederlandse Kankerbestrijding

De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D

Documents

Transcript of De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D