Netto reproduceerbaarheid benadering R0 voor doorvectoren overgedragen ziekten met een periodieke populatie

van vectorenBull.  Math.  Biol.  69 (2007) 1067– 1091

https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01291211

Nicolas Bacaer

Onderzoeksinstituut voor ontwikkeling, Bondy, Frankrijk nicolas.bacaer@ird.fr

Overzicht

Het hoofddoel van dit artikel is om een formule bij benadering te verkrijgen die twee termen voor netto reproduceerbaarheid bevatR0 door vector overgedragen ziekte waarbij de vectorpopulatie kleine seizoensschommelingen in de vorm ondergaat p(t) = p0(1 + ε cos(ωt − ϕ)) met ε ≪ 1. De eerste term lijkt op het geval van een constante populatiep vectoren maar met pvervangen door het gemiddelde p0van de vectorpopulatie. De maximale relatieve correctie vanwege de tweede termijn is ε2/8 enneigt altijd te verminderen R0. Netto reproduceerbaarheidR0is de spectrale straal van een integrale operator. We vergelijken viernumerieke methoden voor de berekening vanR0met als voorbeeld een model voor de Chikungunya-epidemie in Reunion in 2005-2006. Geschatte formules en numerieke methoden kunnen worden gebruikt voor veel andere seizoensgebonden epidemischemodellen.

1. Introductie

Sinds maart 2005 treft een epidemie van chikungunya voor het eerst het eiland Reunion, een Frans overzees departement in deIndische Oceaan. Na een eerste piek met meer dan 400 nieuwe menselijke gevallen per week in mei 2005, is de epidemie vertraagd(figuur 1, bovenaan) vanwege de koelere, minder regenachtige Australische winter (figuur 1, onder) ) en daarom minder gunstigvoor de proliferatie van Aedes albopictus , de mug die het chikungunya-virus op mensen overdraagt. Merk op dat Reunion zich ophet zuidelijk halfrond bevindt. Aedes albopictuswas ook verantwoordelijk voor een kleine epidemie van knokkelkoorts die duurdevan april tot juli 2004, dat wil zeggen tot het begin van de zuidelijke winter (Pierre et al., 2005). Dit heeft waarschijnlijk ertoegeleid dat lokale epidemiologen geloofden dat het scenario van de knokkelkoortsepidemie zich zou herhalen met chikungunya endat de kleinschalige vectorcontrole die verband houdt met de actieve zoektocht naar gevallen van mensen, voldoende zou zijn omde epidemie te stoppen voor het einde van winter. Dit was niet het geval. Na het bereiken van een minimum van minder dan 100nieuwe gevallen per week in september 2005, begon de chikungunya-epidemie opnieuw te groeien en bereikte eenverbazingwekkende piek van40 000nieuwe gevallen per week in februari 2006. Tegen die tijd was de epidemie onderwerp vanwetenschappelijke en politieke controverse geworden. Waarom hadden de epidemiologen de epidemie niet kunnen voorspellen?Waarom had het ministerie van Volksgezondheid niet vroeg genoeg een grootschalige vectorcontrolecampagne gelanceerd? Vanafjuli 2006 meer dan260 000mensen hebben de ziekte opgelopen sinds het begin van de epidemie, of ongeveer een derde van debevolking van het eiland. Ongeveer 200 overlijdensakten vermeldden chikungunya als een van de doodsoorzaken. Bovendien heeftde epidemie een aanzienlijk effect gehad op de economie van het eiland, met name het toerisme, dat een van de belangrijksteindustrieën is. Het gecombineerde effect van winter- en vectorcontrole heeft nu het aantal nieuwe gevallen per week hierondergebracht1 000.

Figuur 1. [Top] Geschat aantal nieuwe gevallen per week uitgezet op twee verschillende schalen. Op de verticale aslinks zien we duidelijk de epidemiecurve voor het jaar 2005. Op de verticale as rechts kunnen we zien hoe dezeevolueerde in 2006. Gegevens van het Institute for Health Surveillance. [Onder] Maximale en minimale temperaturen

in graden Celsius (bovenste en middelste krommen, linkeras) en neerslag in millimeters per maand (onderste kromme,rechteras) in de stad Sainte-Marie in Reunion. Meto Frankrijk gegevens.

Een belangrijke maar moeilijke vraag is of de epidemie weer door de winter zal gaan en volgende zomer weer een belangrijkepiek zal veroorzaken. Wetenschappers zijn eraan gewend om op een vereenvoudigde manier over dit soort vragen na te denken. Zezijn geïnteresseerd in een belangrijke parameter in verband met de epidemie, netto reproduceerbaarheidR0, losjes gedefinieerd alshet gemiddelde aantal secundaire gevallen veroorzaakt door een eerste geval aan het begin van de epidemie. alsR0 > 1, danontwikkelt de epidemie zich. alsR0 < 1, dan stopt het. Naar aanleiding van het werk van Ronald Ross (1911) over malaria werd devolgende formule verkregen voor R0 in het geval van door vectoren overgedragen ziekten:

waarin β is de frequentie waarmee de vectoren bijten, q en q′ zijn de kansen op overdracht van de vector op de mens en van demens op de vector, p is de vectorpopulatie, P is de menselijke bevolking, 1/α is de gemiddelde infectieduur bij mensen en 1/μisde levensverwachting van volwassen vectoren (zie (Bailey, 1982; Anderson en May, 1991) en (Heesterbeek, 2002) voor eenhistorisch perspectief). Deze formule laat dat met name zienR0 is evenredig met de vectorpopulatie p. Als een surveillancesysteemdaarom veranderingen in vectordichtheid voor en tijdens een epidemie kan volgen, en als de numerieke waarde vanR0 bekend wasvan een eerdere epidemie of geschat met formule (1), dan zou men verwachten dat de epidemie stopt wanneer een interventie tegende vectoren hun dichtheid deelt door R0. Maar aangezien geen enkel bewakingssysteem momenteel de dichtheid van Aedesalbopictus in Reunion bewaakt , kan de zojuist beschreven methode niet werken. Het lijkt daarom gewoon onmogelijk omredelijkerwijs een antwoord te geven op de vraag of de epidemie van Chikungunya de winter weer zal doorstaan.

In dit artikel richten we ons op het meer theoretische deel van het probleem, namelijk de schatting van de nettoreproduceerbaarheid R0. Een opvallend aspect van de Chikungunya-epidemie is de seizoensgebondenheid. Nu gaat formule (1)ervan uit dat de populatiepvan vectoren is het hele jaar door constant. Verschillende vragen rijzen: hoe te definiëren R0 wanneerwe rekening houden met seizoensinvloeden, bijvoorbeeld als we aannemen dat de vectorpopulatie een functie is p(t)periodiek inde tijd? Hoe te berekenenR0? Zijn er speciale gevallen waarin we een eenvoudige formule kunnen krijgen die lijkt op (1)? Dezevragen zijn duidelijk niet specifiek voor chikungunya. Ze ontstaan bijvoorbeeld tijdens de opkomst van andere door vectorenovergedragen ziekten en meer in het algemeen voor problemen van populatiedynamica die worden beïnvloed doorseizoensinvloeden: epidemiologie (Altizer et al., 2006), ecologie, demografie, immunologie, populatiegenetica ...

Recent werk (Bacaër en Guernaoui, 2006) is begonnen met het beantwoorden van enkele van deze vragen. Het bevat eendefinitie vanR0in een periodieke omgeving als de spectrale straal van een integrale lineaire operator op een ruimte met periodiekefuncties. De definitie is geïnspireerd door eerder werk over de dynamiek van leeftijdsgestructureerde populaties met periodiekecoëfficiënten (Coale, 1972; Thieme, 1984; Jagers en Nerman, 1985; Anita et al., 1998) en door het boek van Diekmann enHeesterbeek ( 2000), waarin het begrip "volgende generatie matrix" en "volgende generatie operator" worden benadrukt R0.(Bacaër en Guernaoui, 2006) bevat ook een algoritme om te berekenenR0gebaseerd op de discretisatie van de integrale operator.Dit algoritme werd gebruikt om te schattenR0 tijdens een epidemie van cutane leishmaniasis in Marokko, waarvoor we precies defluctuaties in de vectorpopulatie kenden dankzij veldonderzoeken.

Ons artikel is als volgt georganiseerd. In deel 2 introduceren we een kleine wijziging van de definitie vanR0gegeven door(Bacaër en Guernaoui, 2006, §5). We bellen hierr0 de spectrale straal van de "volgende generatie operator", terwijl R0 = rn

0 waarinnis het aantal geïnfecteerde compartimenten in het model. (Heesterbeek en Roberts, 1995b, §2.1) hebben dit punt al kort besprokenin het geval van "matrices van de volgende generatie". We laten ook voor een bepaalde klasse modellen, die we "cyclisch" noemen,zien dat het integrale probleem van eigenwaarde in dimensienis gereduceerd tot een eendimensionaal probleem. In het grootstedeel van het artikel zijn we geïnteresseerd in het specifieke geval waarin de kern van het verminderde probleem van de vorm isK(x, t) = f(t) G(x)waar f(t)is een periodieke functie. Deze casus bevat al veel modellen van door vectoren overgedragen endirect overgedragen ziekten.

In deel 3 presenteren we vier numerieke berekeningsmethoden R0 in integrale eendimensionale eigenwaardeproblemen. Deeerste methode is degene die al is gepresenteerd in (Bacaër en Guernaoui, 2006, §4): het is een eenvoudige discretisatie van deintegrale operator. De tweede methode maakt gebruik van de Fourier-serie en is geïnspireerd door (Williams en Dye, 1997), die deMalthusiaanse parameter bestudeert en niet de netto reproduceerbaarheid. Deze twee methoden werken voor een algemene functieG(x) en een periodieke functie f(t). De derde methode betreft alleen het specifieke geval waarin f(t) = 1 + ε cos(ωt − ϕ); hetcombineert Fourier-serie met een storingsmethode voor εkleine. Het lijkt op dat van (Coale, 1972, hoofdstuk 6), dat ookgeïnteresseerd is in de parameter Malthusian en niet in de reproduceerbaarheid van het net. De vierde methode werkt voorcyclische operatoren van de volgende generatie geassocieerd met lineaire systemen van gewone differentiaalvergelijkingen metperiodieke coëfficiënten. Ze gebruikt de theorie van Floquet zoals in (Heesterbeek en Roberts, 1995a, 1995b) maar op een anderemanier.

In paragraaf 4 beschouwen we vector-overdraagbare aandoeningen en nemen we aan dat de vectorpopulatie wordt gegeven door

Met eerst een eenvoudig model voor malaria en de resultaten van paragraaf 3.3, laten we zien dat met dezelfde notaties als in (1),de netto reproduceerbaarheid wordt gegeven door

R0 =β2 q q′ p

α μ P, (1)

p(t) = p0[1 + ε cos(ωt − ϕ)] . (2)

waarin εis klein. Deze kennelijk nieuwe formule generaliseert formule (1). De eerste term lijkt op het geval van een constantepopulatiep vectoren maar met p vervangen door de gemiddelde bevolking p0van vectoren. De maximale relatieve correctievanwege de tweede termijn isε2/8 en neigt altijd te verminderen R0. Vervolgens wenden we ons tot de chikungunya-epidemie metbehulp van een iets gecompliceerder model. De vereenvoudigde vorm (2) voor de vectorpopulatie lijkt niet al te onredelijk als wekijken naar de temperatuur- en neerslagcurves in Reunion (Afbeelding 1 hieronder): de twee hebben elk jaar rond februari eenmaximum . Na de parameters van dit model te hebben geschat, vergelijken we de vier numerieke methoden van sectie 3 voor deberekening vanR0. De numerieke waarde vanR0aldus verkregen voor de chikungunya-epidemie, omdat de waarden van deparameters niet precies bekend zijn en gezien de eenvoud van de hypothese (2). We kunnen dit zien als een oefening om deverschillende numerieke methoden te testen, als een bron van inspiratie om de theorie te ontwikkelen, of als een eerste poging totmodellering in afwachting van veldstudies over de populatieschommelingen van Aedes albopictus .

De laatste paragraaf bespreekt de toepasbaarheid van de methode in paragraaf 3.3 om bij benadering formules te verkrijgen R0inde context van andere wiskundige modellen van infectieziekten met periodieke coëfficiënten, met name voor het SIR-model meteen periodieke contactsnelheid en een vaste infectieuze periode, en ook voor het SEIR-model met een periodieke contactsnelheiden latentieperioden en infectiviteit exponentieel verdeeld. Voorlopige aanwijzingen worden ook gegeven over de betekenis van R0

in stochastische epidemische modellen met seizoensinvloeden.

2. Definitie van R0

Voor alles t ∈ R en x ≥ 0ook niet K(t,x) een matrix n × nmet positieve of nulcoëfficiënten. Stel datK(t,x) ofwel eenperiodieke functie van t periode θ voor alles x ≥ 0.

Het idee achter de functie K(t,x) is dat van een epidemisch model met n "geïnfecteerde" compartimenten (I1, I2, … , In), diebesmettelijk of latent kan zijn. De coëfficiëntKi,j(t,x) in de rij i en de kolom j staat voor het verwachte aantal personen in hetcompartiment Ii dat een individu in het compartiment Ij "Verwekt" aan het begin van een epidemie per tijdseenheid in de tijd t alshij in het compartiment is Ij sinds xtijdseenheden. Het werkwoord "voortbrengen" omvat het geval waarin personen in hetcompartimentIj infecteren personen die in het compartiment belanden Ii, maar ook het geval waarbij personen in het compartimentzitten Ij wissel gewoon van compartiment om in te belanden Ii. De veronderstelling van periodiciteit op K(t,x) vertegenwoordigteen periodieke omgeving.

Overweeg de integrale lineaire operator K gedefinieerd door

op een functieruimte θ-periodisch met waarden in Rn. Om preciezer te zijn, merken we op dat met de periodiciteitshypothesen opK(t,x) en v(t), vergelijking (4) kan worden geschreven

(Kv)(t) = ∫θ

0K(t, s) v(s) ds

waarin

K(t, s) = {

Stel dat K hoort bij de ruimte L2((0, θ) × (0, θ),Rn×n). Een eenvoudige uitbreiding van Stelling 7 van (Hochstadt, 1973, p. 51)laat dat zienK is een compacte operator van L2((0, θ),Rn)op zichzelf. Zoals in (Diekmann en Heesterbeek, 2000, p. 77), kan menbellenK "De volgende generatie operator", en K(t,x)de bijbehorende kern. ofr0 de spectrale straal van K. We definiëren de nettoreproduceerbaarheid R0 door de formule R0 = rn0 . Zie (Heesterbeek en Roberts, 1995b, §2.1) voor een discussie over waarom hetsoms handiger is om te nemen R0 = rn0 dat R0 = r0. Zie ook (Bacaër en Guernaoui, 2006, §5) voor een discussie over waaromdeze definitie vanR0 generaliseert de gebruikelijke definitie zonder seizoensgebondenheid op basis van de "volgende-generatiematrix" (Diekmann en Heesterbeek, 2000, p. 74).

de operator Kis positief. alsr0 > 0, De stelling van Kerin en Rutman (zie Stelling 9.2 in (Krasnosel'skij et al., 1980, p. 87)) laatzien dat r0 is een eigenwaarde K en dat er een positieve eigenfunctie is v(t) ∈ L2((0, θ),Rn) geassocieerd met r0. Door uit tebreidenv(t) door periodiciteit naar rechts R, we kunnen schrijven

We vinden in (Krasnosel'skij et al., 1980) en (Schaefer, 1974, p. 377) omstandigheden die ervoor zorgen dat r0 > 0.

R0 ≃β2 q q′ p0

αμP(1 −

αμ

ω2 + (α + μ)2 ε2

2) (3)

(Kv)(t) = ∫∞

0

K(t,x) v(t − x) dx (4)

∑+∞k=0 K(t, t − s + k θ) if s < t,

∑+∞k=1 K(t, t − s + k θ) if s > t.

∫∞

0

K(t,x) v(t − x) dx = r0 v(t) . (5)

In de rest van dit artikel beschouwen we 'cyclische' modellen die de volgende specifieke vorm hebben (Afbeelding 2): alleelementen Ki,j(t,x) van de kern zijn nul behalve K1,n(t,x) en Kj+1,j(t,x) voor 1 ≤ j ≤ n − 1.

Figuur 2. Geïnfecteerde compartimenten in een "cyclisch" model.

Dit omvat met name het algemene eendimensionale geval n = 1 met een willekeurige kern K(t,x). latenv(t) = (v1(t), … , vn(t)). Het integrale eigenwaardeprobleem (5) is geschreven

We vervangen achtereenvolgens de vergelijking door j = n − 1, j = n − 2, … j = 1in de eerste vergelijking. alsR0 = rn0 dat zienwe

Een belangrijke eigenschap moet worden opgemerkt: als een niet-nul-element Ki,j(t,x) wordt vermenigvuldigd met een bepaaldeconstante R0wordt ook vermenigvuldigd met dezelfde constante. Wijziging van variabele(x1 = x1, … ,xn−1 = xn−1,x = x1 + ⋯ + xn) leidt tot

waarin K(t,x) is de integraal van het hypersurface

K(t,x) = ∫σnx

K1,n(t,x1)Kn,n−1(t − x1,x2) ⋯ K2,1(t − x1 − ⋯ − xn−1,xn) dσnx

en σnx = {(x1, … ,xn) ∈Rn;x1 + ⋯ + xn = x,x1 ≥ 0, … ,xn ≥ 0}. Dus hebben we het integrale probleem gereduceerdn-dimensionale waarde eigen (5) voor een eendimensionaal probleem (6).

In de rest van het artikel, behalve in paragraaf 3.4, beschouwen we het specifieke geval waarin

Vergelijking (6) wordt

waarin

Merk op dat als n = 1, de kern is teruggebracht tot K(t,x) = f(t) g1(x) dus dat G(x) = g1(x). Merk ook op dat als

dat kunnen we laten zien (zie bijlage) vanaf (9)

Deze formule blijft geldig voor n = 1 met de gebruikelijke conventie dat het product op een lege set gelijk is aan 1.

3. Numerieke berekeningsmethoden R0

∫∞

0

K1,n(t,x) vn(t − x) dx = r0 v1(t),

∫∞

0

Kj+1,j(t,x) vj(t − x) dx = r0 vj+1(t), 1 ≤ j ≤ n − 1.

∫∞

0

⋯∫∞

0K1,n(t,x1)Kn,n−1(t − x1,x2) ⋯ K2,1(t − x1 − ⋯ − xn−1,xn)

v1(t − x1 − ⋯ − xn) dx1 ⋯ dxn = R0 v1(t).

∫∞

0K(t,x) v1(t − x) dx = R0 v1(t), (6)

K1,n(t,x) = f(t) gn(x), Kj+1,j(t,x) = gj(x),  1 ≤ j ≤ n − 1. (7)

f(t)∫∞

0

G(x) v1(t − x) dx = R0 v1(t), (8)

G(x) = ∫σnx

g1(x1) ⋯ gn(xn) dσx. (9)

gj(x) = aj e−bj x, 1 ≤ j ≤ n, (10)

G(x) = a1 ⋯ an

n

∑j=1

e−bj x

∏k≠j(bk − bj). (11)

3.1 Discretisatie van het integrale eigenwaardeprobleem

Deze methode bestaat uit het discretiseren van het integrale probleem van eigenwaarde (8). Het wordt gepresenteerd in (Bacaëren Guernaoui, 2006, §4); het wordt daarom slechts kort herinnerd. ofN een heel groot geheel getal en ook niet tk = (k − 1) θ/Nwaar k = 1, 2, … ,N . of

of R0 de spectrale straal van de matrix van het eigenwaardeprobleem

waarin Viis een eigenvector. Dus R0→ R0 wanneer N → +∞. De numerieke berekening vanR0kan worden gedaan met Scilab(www.scilab.org), gratis software vergelijkbaar met Matlab. Merk op dat als gj(x) = aj e

−bj x voor alles 1 ≤ j ≤ n, daaruit volgt(11)

3.2 Fourier-reeks: algemeen periodiek geval

laten ω = 2π/θ. Beschouw de Fourier-ontleding van de periodieke functie f(t) :

waarin Z is de verzameling gehele getallen (positief of negatief) en i2 = −1. defj zijn complexe getallen zoals f−j = f ∗j (exposant

∗geeft het complexe conjugaatnummer aan). We zijn op zoek naar een echte (en zelfs positieve) oplossing voor (8) van hetformulier

de cj zijn ook complexe getallen zoals c−j = c∗j . We vervangen (15) en (16) in (8):

waarin

Hieruit volgt (9)

als gj(x) = aj e−bj x voor alles 1 ≤ j ≤ n, dus

voor alles j ∈ Z. Vergelijking (17) kan worden geschreven

∑j∈Z

(∑k∈Z

fj−kGk ck)ejiωt = R0 ∑j∈Z

cj ejiωt.

Deze gelijkheid is waar als en alleen als

voor alles j ∈ Z. Het is een probleem van eigenwaarde voor een oneindige matrix. Merk op datfk → 0 en Gk → 0 wanneer k → ±∞. Dus als we vertrekkenN groeien en als R0 is de spectrale straal van de afgeknotte vierkante matrix (fj−kGk)−N≤j,k≤N ,

G(x) =+∞

∑k=0

G(x + k θ). (12)

f(tk)θ

N[k−1

∑j=1

G(tk − tj) Vj+N

∑j=k

G(tk − tj + θ) Vj] =R0 Vk , (13)

G(x) = a1 ⋯ an

n

∑j=1

e−bj x

(1 − e−bj θ) ∏i≠j(bi − bj). (14)

f(t) = ∑j∈Z

fj ejiωt, fj =

1

θ∫

θ

0f(t) e−jiωt dt , (15)

v1(t) = ∑j∈Z

cj ejiωt. (16)

(∑j∈Z

fj ejiωt)(∑

j∈Z

Gj cj ejiωt) = R0 ∑

j∈Z

cj ejiωt , (17)

Gj = ∫∞

0

G(x) e−jiωx dx . (18)

Gj = (∫∞

0g1(x) e−jiωx dx)⋯(∫

∞

0gn(x) e−jiωx dx). (19)

Gj =a1 ⋯ an

(b1 + jiω) ⋯ (bn + jiω)(20)

∑k∈Z

fj−kGk ck = R0 cj (21)

dus R0→ R0 wanneer N → +∞.

3.3 Fourier-serie: het sinusvormige geval

Stel dat

waarin 0 ≤ ε ≤ 1 en 0 ≤ ϕ < 2π. Dit wordt een "sinusvormige" functie genoemd. Voor het eigenwaardeprobleem (8) zien we dateen tijdverschuiving vanf(t) niet veranderen R0. Inderdaad, alsR0 is de spectrale straal geassocieerd met f(t) met een eigenfunctie v1(t), dus R0 is nog steeds de spectrale straal geassocieerd met f (t) = f(t − h) met een eigen functie v1(t) = v1(t − h).Voor de berekening van R0, daarom kunnen we ervan uitgaan ϕ = 0dus

f(t) = 1 +ε

2eiωt +

ε

2e−iωt.

Natuurlijk hebben we dat f0 = 1, f1 = f−1 = ε2 en fk = 0 voor |k| > 1. Het systeem (21) wordt

voor alles j ∈ Z. AangezienG(x) is met echte waarden, Gj gegeven door (18) cheques G−j = G∗j . Daarom volgt die vergelijking

(23) metc−j aan de rechterkant is eenvoudig het geconjugeerde complex van vergelijking (23) met cjaan de rechterkant. Wekunnen daarom vergelijking (23) voor vergetenj < 0. Onthoud datc−1 = c∗

1 en G−1 = G∗1. Het eigenwaarde probleem (23) met

j ∈ Z is gereduceerd tot

De juiste functie v1(t) kan worden genormaliseerd zodat c0 = 1. Het is mogelijk omdatv1(t) is strikt positief dus datc0 = 1

θ∫ θ

0v1(t) dt > 0. Laten we zoeken naar een oplossing van het systeem (24) van het formulier

die naar verwachting op zijn minst geldig is voor εkleine. alsc0 = 1, let op dat c0,0 = 1 en c0,k = 0 voor alles k ≥ 1. We voegen(25) in de eerste vergelijking van (24) en we scheiden de machten vanεk. We krijgen G0 = ρ0 en

voor alles k ≥ 1. Op dezelfde manier komen we door (25) in te voegen in de tweede vergelijking van (24) Gj cj,0 = ρ0 cj,0 vooralles j ≥ 1 en

voor alles j ≥ 1 en k ≥ 1. Voor allesj ≥ 1daaruit volgt (G0 − Gj) cj,0 = 0. Dus cj,0 = 0 aangezien G(x) is positief en nietidentiek nul zodat G0 − Gj = ∫ ∞

0(1 − e−jiωx)G(x) dx ≠ 0. Dat wetende

ρ0 = G0, cj,0 = 0 (j ≥ 1), c0,0 = 1, c0,k = 0 (k ≥ 1),

we zien met (26) en (27) dat de coëfficiënten ρk en cj,k voor alles j ≥ 1 en k ≥ 1 worden recursief berekend:

waarin R(z) geeft het reële deel van het complexe getal aan z. Meer specifiek, als de coëfficiëntenρl en cj,l worden berekend voorl ≤ k − 1 en j ≥ 1, geven de formules een uitdrukking voor ρk en cj,k voor alles j ≥ 1. Dit algoritme kan beginnen omdatρ0 en decoëfficiënten cj,0zijn bekend. Met (28) - (29) kunnen we dat gemakkelijk ziencj,k = 0 voor j > k, dat ρk = 0 voor een onevengeheel getal ken dat cj,k = 0 wanneer j ≥ 1 is vreemd terwijl k ≥ 1 is zelfs.

Laten we in de praktijk een geheel getal repareren κ > 1 en overweeg de vector (ρk)0≤k≤κ en de rechthoekige matrix(cj,k)0≤j≤κ+1, 0≤k≤κ. latenρ0 = G0, c0,0 = 1, cj,k = 0 voor alles j > k in de matrix, en c0,k = 0 voor 1 ≤ k ≤ κ. Het algoritmewerkt als volgt:

f(t) = 1 + ε cos(ωt − ϕ), (22)

ε

2Gj−1 cj−1 + Gj cj +

ε

2Gj+1 cj+1 = R0 cj (23)

{ε2 G∗

1 c∗1 + G0 c0 + ε

2 G1 c1 = R0 c0 ,ε2 Gj−1 cj−1 + Gj cj + ε

2 Gj+1 cj+1 = R0 cj ,  (j ≥ 1).(24)

R0 = ∑k≥0

ρk εk, cj = ∑

k≥0

cj,k εk, (25)

G∗1

2c∗

1,k−1 +G1

2c1,k−1 = ρk (26)

Gj−1

2cj−1,k−1 + Gj cj,k +

Gj+1

2cj+1,k−1 =

k

∑l=0

ρl cj,k−l (27)

ρk = R(G1 c1,k−1) ,

cj,k =1

G0 − Gj

[Gj−1

2cj−1,k−1 +

Gj+1

2cj+1,k−1 −

k−1

∑l=1

ρl cj,k−l],

(28)

(29)

voor k= 1 tot κ, berekenen ρk gebruikend (28) voor j= 1 tot k, berekenen cj,k gebruikend (29) end;beëindigen.

Op deze manier kunnen we dat gemakkelijk zien

Eindelijk vinden we

voor εkleine; dit is de laagste ordecorrectie op de netto reproduceerbaarheid wanneer seizoensvariaties van kleine amplitude inaanmerking worden genomen. Laten we nog een paar opmerkingen maken:

We merken dat op

1 − ε cos(ωt − ϕ) = 1 + ε cos(ω(t + θ/2) − ϕ).

Dus verandering ε in −ε komt overeen met een tijdsverschil van f(t). Dus volgens de opmerking aan het begin vanparagraaf 3.3,R0moet ongewijzigd blijven. Dit verklaart waarom de vreemde termenρ2k+1 (k ≥ 0) in de seriële ontwikkelingvan R0 zijn nul.De sinusvormige functie (22) is niet zo speciaal als het op het eerste gezicht lijkt. Inderdaad, voor elke positieve functieθ-périodique f(t) met bijvoorbeeld een gemiddelde gelijk aan 1, zijn de eerste voorwaarden van de Fourier-ontwikkeling

1 + f1 cos(ωt) + f ′1 sin(ωt), die de vorm kan aannemen 1 + ε cos(ωt − ϕ) met ε = √(f1)2 + (f ′

1)2 en ϕ = arctan(f ′1/f1).

Het lijkt moeilijk om de convergentiestralen van hele series te bepalen (25). Algemene stellingen over analytische storingenvan lineaire operatoren (Kato, 1984) laten zien dat deze stralen sindsdien strikt positief zijnr0is een eenvoudige eigenwaardegeïsoleerd van de "volgende generatie operator". (Kato, 1984) heeft ook niet-triviale methoden ontwikkeld om ondergrenzenvoor deze stralen te verkrijgen: extra werk is nodig om ze in het onderhavige geval te proberen toe te passen. In de praktijkgeeft het algoritme in deze sectie eenvoudig informatieρk laten we zeggen k ≤ 20 of k ≤ 50. Als de inspectie van deresultaten dat suggereertρk neigt naar 0 wanneer k → +∞, dan is er een goede kans dat de straal van convergentie van deserie te geven R0 is groter dan of gelijk aan 1.De formele verstoringsmethode die in deze sectie wordt gebruikt, kan worden bekeken vanuit het perspectief van dealgemene wiskundige theorie ontwikkeld door (Kato, 1984). Beschouw bijvoorbeeld de linkerkant van (8) metf(t) gegevendoor (22) als een lineaire operator Lε op de Hilbert-ruimte van echte functies θ-periode van vierkant integreerbaar met hetgebruikelijke scalaire product ⟨ψ1,ψ2⟩ = ∫ θ

0ψ1(t)ψ2(t) dt. Beschouw het probleem van de ongestoorde eigenwaarde

L0 ψ = λψ, dat wil zeggen

∫∞

0

G(x)ψ(t − x) dx = λψ(t) .

Laten we op zoek gaan naar een oplossing van het formulier ψ(t) = ∑k∈Zak e

kiωt. We vinden dat(λ − Gk) ak = 0 vooralles k. Dus de eigenwaarden worden gegeven doorλk = Gk voor k ∈ Zen de schone ruimte die is gekoppeld aan λk wordtgegenereerd door ψk(t) = ekiωt. de ψkvormen een basis. Overweeg de dubbele basis ψk(t) = e−kiωt/θ (n ∈ Z), zoals⟨ψj,ψk⟩ = 1 voor j = k en 0 voor j ≠ k. de operatorLε is in de vorm L0+εL′waar

(L′ψ)(t) = cos(ωt − ϕ)∫∞

0

G(x)ψ(t − x) dx .

Wij zijn geïnteresseerd in de storing R0 = ρ0 + ε ρ1 + ε2 ρ2 + ⋯ eigenwaarde λ0 = ρ0 = G0, waarvan de bijbehorendeeigenfunctie ψ0 = 1is positief. De formules gebruikt door (Kato, 1984, p. 81) gebruiken in eindige dimensie (deze formulesblijven geldig in oneindige dimensie en zijn goed bekend in de kwantummechanica (Cohen-Tannoudji et al., 1986, hoofdstukXI) wanneer de operatoren zijn autoadjoints), krijgen we

ρ1 = ⟨L′ψ0,ψ0⟩ =G0

θ∫

θ

0

cos(ωt − ϕ) dt = 0 ,

en

ρ1 = 0, c1,1 =G0

2(G0 − G1), ρ2 =

1

2R( G0 G1

G0 − G1), (30)

R0 ≃ G0 +ε2

2R( G0 G1

G0 − G1) (31)

die identiek is aan (30). De uitdrukkingen voor correcties van hogere orde zijn ingewikkelder: de ad hoc-methode en hetalgoritme dat we hebben gebruikt om de te berekenenρk lijkt praktischer.

3.4 Toepassing van Floquet-theorie

In deze sectie beschouwen we het lineaire systeem van gewone differentiaalvergelijkingen

waar alle functies αj(t) en βj(t) zijn θ-Periodicals. Dit systeem kan afkomstig zijn van linearisatie nabij het ziektevrije evenwichtvan een niet-lineair epidemiemodel. De kern van de bijbehorende operator van de volgende generatie wordt gegeven door

en Ki,j(t,x) = 0voor alle andere indices. Het is daarom een "cyclisch" model in de zin van paragraaf 2. Een opmerking in dezeparagraaf laat zien dat bijvoorbeeldβn(t) wordt vermenigvuldigd met een bepaalde constante R0 wordt vermenigvuldigd metdezelfde constante.

Floquet's theorie toegepast op het systeem (32) - (33) laat zien dat het nulevenwicht onstabiel is als en alleen als de spectralestraal van de "matrix voor volgend jaar", ook wel monodromiematrix genoemd, groter is dan 1. Daarom netto reproduceerbaarheidR0 is ook het enige positieve reële getal zoals de spectrale straal van de matrix X(θ) van grootte n × n is gelijk aan 1, waar X(θ)is de oplossing voor tijd t = θ van het systeem van differentiaalvergelijkingen

dX

dt(t) = X(t)

met de oorspronkelijke staat X(0) =1n (de grootte identiteitsmatrix n × n). dusR0 wordt berekend door een dichotomiemethode tecombineren met software die gewone differentiaalvergelijkingen zoals Scilab numeriek oplost.

4. Door vectoren overgedragen ziekten

4.1 Malaria

We beschouwen in dit gedeelte een zeer eenvoudig model voor malaria, namelijk een variatie op een van de eerste modellenvoorgesteld door Ronald Ross (1911) met een populatie van periodieke vectoren. Laten we de volgende notaties introduceren:S(t)is de gevoelige menselijke bevolking, I(t) de besmette menselijke bevolking, P = S(t) + I(t)de totale menselijke bevolking.Evenzos(t) is de gevoelige vectorpopulatie, i(t) de geïnfecteerde vectorpopulatie en p(t) = s(t) + i(t)de totale vectorpopulatie.Bovendien worden de volgende parameters overwogen:α is de genezingssnelheid van mensen; β is de frequentie waarmee devectoren bijten; q (of q′) is de waarschijnlijkheid van overdracht van de vector naar de mens (of van de mens naar de vector); λ(t)is het aantal nieuwe volwassen vectoren dat per tijdseenheid opkomt, wat een functie is θ-périodique; μis de vectorsterfte. Hetmodel is als volgt:

ρ2 = ∑k≠0

⟨L′ψ0,ψk⟩⟨L′ψk,ψ0⟩

λ0 − λk

=1

θ2∑k≠0

G0 Gk

G0 − Gk∫

θ

0cos(ωt − ϕ)ekiωt dt

2=

12

R( G0 G1

G0 − G1),∣ ∣dI1

dt= −α1(t) I1(t) + βn(t) In(t),

dIj+1

dt= −αj+1(t) Ij+1(t) + βj Ij(t), 1 ≤ j ≤ n − 1,

(32)

(33)

K1,n(t,x) = βn(t) e− ∫ t

t−xαn(s) ds,

Kj+1,j(x, t) = βj(t) e− ∫ t

t−xαj+1(s) dx, 1 ≤ j ≤ n − 1,

⎛⎜⎝−α1(t) 0 ⋯ 0 βn(t)R0

β1(t) ⋱ ⋱ 0

0 ⋱ ⋱ ⋱ ⋮

⋮ ⋱ ⋱ ⋱ 00 ⋯ 0 βn−1(t) −αn(t)

⎞⎟⎠ds

dt= λ(t) − β q′ s(t)

I(t)P

− μ s(t),

di

dt= β q′ s(t)

I(t)P

− μ i(t),

dS

dt= −β q i(t)

S(t)P

+ α I(t) ,

dI

dt= β q i(t)

S(t)P

− α I(t) .

(34)

(35)

(36)

(37)

Door (34) en (35) toe te voegen, zien we dat dpdt = λ(t) − μ p(t). We nemen aan datp(t) wordt gegeven door

p(t) = p0[1 + ε cos(ωt − ϕ)].

als μ bekend is, dit bepaalt λ(t). Door het systeem (34) - (37) te lineariseren in de buurt van evenwicht zonder ziekte, verkrijgenwe

De kern van de bijbehorende operator van de volgende generatie is

Het is "cyclisch" van de bepaalde vorm (7), met de functies gj(x) (1 ≤ j ≤ 2) van de vorm (10) en f(t) = 1 + ε cos(ωt − ϕ).Formule (20) geeft

voor alles j ∈ Z. Eindelijk (31) is van de vorm

Dit is de laagste orde correctie op formule (1). Merk op dat we ongelijkheid hebben

0 ≤αμ

ω2 + (α + μ)2 ε2

2≤

ε2

8.

De bovenste limiet wordt bereikt wanneer α ≃ μ ≫ ω. Dus komen we tot de volgende conclusie:

De eerste term in de formule voor R0 is hetzelfde als voor een populatie p vector constant maar met p vervangen doorde gemiddelde vectorpopulatie p0. De maximale relatieve correctie vanwege de tweede termijn isε2/8 en neigt altijd teverminderen R0. Het is dus iets moeilijker voor een vector overgedragen ziekte om een populatie met schommelingenbinnen te vallen.

We herinneren ons ook twee fundamentele eigenschappen van R0 in de context van door vectoren overgedragen ziekten: eenepidemie kan zich ontwikkelen als en alleen als R0 > 1; een epidemie kan worden voorkomen als de bevolkingp(t) van vectorenis uniform gedeeld door R0 het hele jaar door.

4.2 De chikungunya-epidemie in Reunion

Chikungunya is een virale ziekte die lijkt te leiden tot langdurige immuniteit. Als we ook rekening willen houden met deincubatietijd bij mensen en vectoren, lijkt het volgende model geschikt:

waarin e(t) (respectievelijk E(t)) is de populatie van geïnfecteerde maar niet-infectieuze (respectievelijk menselijke) vectoren, 1/γ (respectievelijk 1/δ) is de gemiddelde incubatieperiode in vectoren (respectievelijk mensen) en R(t)is de menselijkeimmuunpopulatie. Merk op dat de waarschijnlijkheid van overdracht in de compartimentene en E zijn ongeldig en die in decompartimenten i en I gelijk aan 1. De totale menselijke bevolking P = S(t) + E(t) + I(t) + R(t) is constant, terwijl de totalevectorpopulatie p(t) = s(t) + e(t) + i(t) verifieert dp

dt= λ(t) − μ p(t).

We gebruiken dit model om te proberen te schatten R0voor de chikungunya-epidemie van 2005 en 2006 in Reunion. Omdat defluctuaties van de vectorpopulatie onbekend zijn, nemen we de eenvoudige vorm aan p(t) = p0(1 + ε cos(ωt − ϕ)), wat niet al teonredelijk is als we de temperatuur- en neerslagcurven in Reunion waarnemen (Afbeelding 1 hieronder), waarbij de twee een

di∗

dt= β q′ p(t)

I∗(t)

P− μ i∗(t) ,

dI∗

dt= β q i∗(t) − α I∗(t) . (38)

K(t,x) = ( ) .0 β q′ p(t)

Pe−α x

β q e−μ x 0(39)

Gj =β2 q q′ p0

(α + jiω)(μ + jiω)P(40)

R0 ≃β2 q q′ p0

αμP(1 −

αμ

ω2 + (α + μ)2 ε2

2), (41)

ds

dt= λ(t) − β s(t)

I(t)

P− μ s(t),

de

dt= β s(t)

I(t)

P− (γ + μ) e(t),

di

dt= γ e(t) − μ i(t),

dS

dt= −β i(t)

S(t)

P,

dE

dt= β i(t)

S(t)

P− δE(t) ,

dI

dt= δE(t) − α I(t) ,

dR

dt= α I(t) ,

(42)

(43)

(44)

(45)

jaarlijks maximum hebben rond februari en een minimum rond juli. Dus de periodeθ = 2πω

is een jaar oud en we kunnen nemen ϕ = 2π

12 . De functies(t) kan sindsdien uit het systeem (42) - (45) worden verwijderd s(t) = p(t) − e(t) − i(t). De andere waardenvan de parameters die worden gebruikt voor de simulatie zijn samengevat in Tabel 1. Merk bijvoorbeeld op dat (chikungunya.net,# 83) verwijst naar vraag 83 in de lijst met veelgestelde vragen op de site chikungunya.net, een site plaats door epidemiologengewijd aan de chikungunya-epidemie in Reunion.

Geschat wordt dat incubatie bij mensen tussen 3 en 7 dagen duurt (Duhamel et al., 2006, p. 6) of tussen 4 en 7 dagen(chikungunya.net, # 101). Maar volgens (# 156) kunnen mensen 2 of 3 dagen voor symptomen infectieus worden. We hebbendaarom 4 dagen gekozen voor de incubatieperiode. De besmettelijke periode na symptomen bij mensen wordt geschat op ongeveer5 dagen (Duhamel et al., 2006, p. 7) of tussen 5 en 7 dagen (# 49,52). Gezien de vorige opmerking, nemen we een waarde van 7dagen voor de hele besmettelijke periode. Geschat wordt dat de incubatieperiode in vectoren tussen 9 en 14 dagen(chikungunya.net, # 83), tussen 4 en 5 dagen (# 253) of tussen een en twee weken (# 395) ligt. We kozen 7 dagen. Eenmaalgeïnfecteerd, lijkt het erop dat de vectoren geïnfecteerd blijven tot ze sterven (# 83). Geschat wordt dat de levensduur van eenvolwassen vector tussen 4 en 10 weken (# 83) of "meerdere" weken (# 404) ligt. We kozen een maand. De vector kan 5 of 6 keerbijten tijdens zijn levensduur (# 404): we kozen gemiddeld een beet om de 4 dagen. Het is onbekend of de geïnfecteerde vector hetvirus naar zijn eieren kan overbrengen (# 83/385/442): ons model houdt geen rekening met deze mogelijkheid. Infectie bij mensenleidt tot een staat van immuniteit (# 10/385), die waarschijnlijk minstens enkele jaren duurt, omdat niemand tweemaal aanchikungunya lijkt te hebben geleden tijdens de epidemie in Reunion. Asymptomatische gevallen vertegenwoordigen tussen 10 eneen volwassen vector is tussen 4 en 10 weken (# 83) of "meerdere" weken (# 404). We kozen een maand. De vector kan 5 of 6 keerbijten tijdens zijn levensduur (# 404): we kozen gemiddeld een beet om de 4 dagen. Het is onbekend of de geïnfecteerde vector hetvirus naar zijn eieren kan overbrengen (# 83/385/442): ons model houdt geen rekening met deze mogelijkheid. Infectie bij mensenleidt tot een staat van immuniteit (# 10/385), die waarschijnlijk minstens enkele jaren duurt, omdat niemand tweemaal aanchikungunya lijkt te hebben geleden tijdens de epidemie in Reunion. Asymptomatische gevallen vertegenwoordigen tussen 10 eneen volwassen vector is tussen 4 en 10 weken (# 83) of "meerdere" weken (# 404). We kozen een maand. De vector kan 5 of 6 keerbijten tijdens zijn levensduur (# 404): we kozen gemiddeld een beet om de 4 dagen. Het is onbekend of de geïnfecteerde vector hetvirus naar zijn eieren kan overbrengen (# 83/385/442): ons model houdt geen rekening met deze mogelijkheid. Infectie bij mensenleidt tot een staat van immuniteit (# 10/385), die waarschijnlijk minstens enkele jaren duurt, omdat niemand tweemaal aanchikungunya lijkt te hebben geleden tijdens de epidemie in Reunion. Asymptomatische gevallen vertegenwoordigen tussen 10 enHet is onbekend of de geïnfecteerde vector het virus naar zijn eieren kan overbrengen (# 83/385/442): ons model houdt geenrekening met deze mogelijkheid. Infectie bij mensen leidt tot een staat van immuniteit (# 10/385), die waarschijnlijk minstensenkele jaren duurt, omdat niemand tweemaal aan chikungunya lijkt te hebben geleden tijdens de epidemie in Reunion.Asymptomatische gevallen vertegenwoordigen tussen 10 en Het is onbekend of de geïnfecteerde vector het virus naar zijn eierenkan overbrengen (# 83/385/442): ons model houdt geen rekening met deze mogelijkheid. Infectie bij mensen leidt tot een staat vanimmuniteit (# 10/385), die waarschijnlijk minstens enkele jaren duurt, omdat niemand tweemaal aan chikungunya lijkt te hebbengeleden tijdens de epidemie in Reunion. Asymptomatische gevallen vertegenwoordigen tussen 10 en15%gevallen uit (# 385) maarlijken niet te zijn opgenomen in het geschatte aantal gevallen in figuur 1; er wordt geen rekening mee gehouden in het model.

Tabel 1. Parameterwaarden gebruikt voor desimulatie

parameter symbool waarde

incubatieperiode in vectoren 1/γ 7 dagen

vector leven 1/μ 1 maand

incubatieperiode bij mensen 1/δ 4 dagen

infectieuze periode bij mensen 1/α 7 dagen

periode tussen twee beten 1/β 4 dagen

bevolking van Réunion P 785 000

seizoensverschuiving ϕ2π

12

Het eerste geval van chikungunya in Reunion werd ontdekt op 22 februari 2005. Het werd waarschijnlijk geïmporteerd uit deComoren, waar al enkele duizenden mensen waren besmet. Rekening houdend met de incubatietijd en de duur van de infectie,wordt voor de simulatie aangenomen dat een mens in het compartiment zitEgeïntroduceerd in de bevolking van Reunion aan hetbegin van de vijfde week van 2005. We gaan door met de simulatie van het model tot begin februari 2006, dat wil zeggen tot deimplementatie van een controle grote vector na de hoge piek; deze besturing is niet inbegrepen in het model. Aangenomen wordtdat kleine vectorcontrole vóór deze datum in het model te verwaarlozen is.

De parameters p0 en εvoor de vectorpopulatie zijn onbekend en moet worden geschat met behulp van de epidemiecurve (figuur1). laten pmax = p0(1 + ε) en pmin = p0(1 − ε). Met een rudimentaire methode met vallen en opstaan, vinden we een correcteaanpassing aan de epidemiecurve, gezien de eenvoud van het model, met een maximaal aantal beten ontvangen door een mens perweek gelijk aan β pmax/P = 1,2 en een minimaal aantal beten per mens per week gelijk aan 6% van dit maximum, d.w.z.pmin/pmax = 6%(figuur 3). We krijgen hiervan pmax, pmin, p0 = (pmax + pmin)/2 en ε = (pmax − pmin)/(pmax + pmin). numeriek

ε ≃ 0,887. We kunnen dat gemakkelijk verifiëren λ(t) = dp/dt + μ p(t) blijf positief omdat ε ≤ 1/√1 + (ω/μ)2.

Figuur 3. Parameterschatting p0 en ε door de door het model geproduceerde vloeiende curve aan te passen aan deepidemische curve vóór de grootschalige vectorcontrole van februari 2006. De gestippelde curve toont deveronderstelde variatie van de vectorpopulatie (zonder schaal).

Nu alle parameters van dit model zijn vastgesteld, gaan we naar de schatting van R0. Door de vergelijkingen (43) en (44) in debuurt van evenwicht zonder ziekte te lineariseren, verkrijgen we

De kern van de bijbehorende operator van de volgende generatie is

K(t,x) = .

Het is "cyclisch" en heeft de specifieke vorm (7) met f(t) = 1 + ε cos(ωt − ϕ), terwijl de functies gj(x) (1 ≤ j ≤ 4) hebben devorm (10). dusG(x) wordt gegeven door (11), G(x) door (14) en Gk tegen (20).

Met de numerieke waarden van de parameters zoals hierboven, krijgen we R0 ≃ 3,4 met behulp van een van de vier methodenin sectie 3. U kunt het programma downloaden van

www.ummisco.ird.fr/perso/bacaer/chikungunya.sci.

De onderstaande tabellen tonen de convergentie van de eerste drie methoden. De eerste methode (paragraaf 3.1) lijkt langzamer teconvergeren dan de andere. Dit komt waarschijnlijk omdat het de functie vervangtf(t) door een trapfunctie (f(tk))1≤k≤N , watgeen goede benadering is voor het specifieke geval waarin f(t)is sinusvormig. De tweede methode (paragraaf 3.2) gebruikt deFourier-coëfficiëntenfk van f(t), wat in ons geval eenvoudig is f0 = 1, f1 = f−1 = ε

2 en fk = 0 voor |k| > 1. Hierdoor is deconvergentie van de methode erg snel. Deze twee methoden vereisen de berekening van de spectrale straal van een bepaaldematrix. Integendeel, de derde methode (paragraaf 3.3) vereist alleen elementaire bewerkingen en zou bijna kunnen wordenuitgevoerd met een eenvoudige rekenmachine. Onthoud dat κ is het aantal termen dat we bewaren in de uitdrukking van R0 inreeks van bevoegdheden van ε. We kunnen opmerken dat de benadering gegeven door formule (1), metp vervangen door hetgemiddelde p0 van de vectorpopulatie komt overeen met κ = 0in de tabel. Het verschil met de "exacte" waarde vanR0 is van 14%.Als we de term bestelling opnemen ε2 net als in formule (31) wordt het verschil teruggebracht tot 2% zelfs als εis niet erg klein.De convergentie van de vierde methode (paragraaf 3.4) wordt bepaald door de discretisatie van de differentiaalvergelijking. Het isde differentiaalvergelijkingsoplosser die dit in het algemeen regelt. Met Scilab kunt u eenvoudig de juiste waarde vindenR0 ≃ 3,389 na een aantal dichotomie iteraties.

Convergentie van 1re methode:N 12 25 50 100 200R0 3,100 3,399 3,392 3,389 3,389

Convergentie van 2e methode:N 0 1 2 3 4

de∗

dt= β p(t)

I∗(t)

P− (γ + μ) e∗(t),

di∗

dt= γ e∗(t) − μ i∗(t),

dE∗

dt= β i∗(t) − δE∗(t) ,

dI∗

dt= δE∗(t) − α I∗(t) .

⎛⎜⎝ 0 0 0 βp(t)P

e−αx

γ e−(γ+μ)x 0 0 00 β e−μx 0 0

0 0 δ e−δx 0

⎞⎟⎠

R0 3,868 3,496 3,418 3,389 3,389

Convergentie van 3e methode:κ 0 2 4 10 12R0 3,868 3,461 3,409 3,390 3,389

Laten we herhalen: de verkregen numerieke waarde voor R0want de epidemie van chikungunya moet niet te serieus wordengenomen, omdat de waarden van de parameters onnauwkeurig zijn en gezien de eenvoud van de hypothese (2). We kunnen dit zienals een oefening om de verschillende numerieke methoden te testen, als een bron van inspiratie om de theorie te ontwikkelen, of alseen eerste poging tot modelleren in afwachting van veldonderzoeken naar de populatieschommelingen van Aedes albopictus .

5. Slotopmerkingen

5.1 Andere toepassingen

Epidemische modellen met n = 1

Overweeg een epidemisch model met een geïnfecteerd compartiment en een kern van de vorm

Dus G(x) = g(x) zoals reeds opgemerkt in paragraaf 2 en R0kan worden benaderd met formule (31). De kern (46) komtbijvoorbeeld voor in SIS / SIR / SIRS-epidemiemodellen met een sinusoïdaal contactpercentage.

Als de infectieuze periode exponentieel wordt verdeeld zoals in (Dietz, 1976; Grossman et al., 1977; Kuznetsov en Piccardi,1994), dan G(x) = a e−bx en dat kunnen we gemakkelijk verifiëren G0 = a/b en dat de ordertermijn ε2 in (31) is geannuleerd,zodat R0 ≃ a/b. Met dezelfde definitie vanR0 die van het huidige artikel (Bacaër en Guernaoui, 2006, §5) toonde de exacteformule R0 = a/bin dit geval. Natuurlijk is dit "resultaat" al lang opgemerkt, omdat de kern (46) verschijnt in verband met devergelijking

dI

dt= a(1 + ε cos(ωt − ϕ)) I(t) − b I(t),

die we expliciet kunnen oplossen, en waarvoor we gemakkelijk laten zien dat de nulevenwichtstoestand onstabiel is als en alleenals a/b > 1. Naar analogie met het triviale geval waar ε = 0, hebben verschillende auteurs gesteld R0 = a/b als een definitie,hebben gemerkt dat R0 was het tijdgemiddelde van de functie R0(t) = a(1 + ε cos(ωt − ϕ))/b, en geloofde dat deze gemiddeldeeigenschap geldig bleef voor meer gecompliceerde modellen; dit is niet het geval.

Als de besmettelijke periode een constante is τ vastgesteld als in (Cooke en Kaplan, 1976; Smith, 1977; Nussbaum, 1977;Nussbaum, 1978; Grossman, 1980), vervolgens G(x) = a voor x < τ en G(x) = 0 voor x > τ . DusG0 = a τ , G1 = a 1−e−iωτ

iωen

(31) geeft

Deze formule laat zien dat, in tegenstelling tot het malariamodel in paragraaf 4.1, de seizoensgebondenheid kan toenemen ofafnemen R0, volgens de numerieke waarde van ωτ . Merk op dat voor het uitzonderlijke geval waarω = 2π en a = 1 overwogendoor (Cooke en Kaplan, 1976; Smith, 1977; Nussbaum, 1977; Nussbaum, 1978), zegt de formule (47) dat R0 = 1 + o(ε2) wanneerτ = 1. We verwachten de exacte formule te hebben R0 = 1 voor alles ε wanneer τ = 1, sinds (Smith, 1977; Nussbaum, 1977)hebben aangetoond dat periodieke oplossingen voor het complete niet-lineaire epidemiemodel bestaan als en alleen als τ > 1 .

Epidemische modellen met n = 2

Overweeg een epidemisch model met twee geïnfecteerde compartimenten die, eenmaal gelineariseerd in de buurt van evenwichtzonder ziekte, de vorm aannemen

dI1

dt≃ −b1 I1(t) + a2 [1 + ε cos(ωt − ϕ)] I2(t),

dI2

dt≃ a1 I1(t) − b2 I2(t).

Merk op dat het systeem (38) deze vorm had. De kern van de bijbehorende operator van de volgende generatie is

Formule (31) geeft

K(t,x) = [1 + ε cos(ωt − ϕ)] g(x). (46)

R0 ≃ a τ + ε2 2 a τ sin2(ωτ/2)

[ωτ − sin(ωτ)]2 + [1 − cos(ωτ)]2[ ωτ/2

tan(ωτ/2)− 1] . (47)

K(t,x) = ( ).0 [1 + ε cos(ωt − ϕ)] a2 e

−b2 x

a1 e−b1x 0

(48)

Een voorbeeld van dit type is het malariamodel van (Anderson en May, 1991, p. 404). De numerieke waarden die in dezereferentie worden gebruikt, zijn:ω = 2π, ε = 15/25, a1 = 20 per jaar a2 = 20 × 25 per jaar b1 = 50 per jaar en b2 = 4per jaar. Devier numerieke methoden van sectie 3, evenals de formule bij benadering (49), gevenR0 ≃ 49,4. Merk op dat de laagsteordertermijn isρ0 = 50.

Een ander voorbeeld is het SEIR- of SEIRS-epidemiemodel met een sinusvormig contactpercentage dat bijvoorbeeld wordtoverwogen in (Schwartz en Smith, 1983; Aron en Schwartz, 1984; Kuznetsov en Piccardi, 1994), (Altizer et al., 2006, Box 1 ) en(Ma en Ma, 2006, §4). De numerieke waarden gebruikt door (Ma en Ma, 2006, §4) zijn:ω = 1, ε = 0,8, a1 = 0,3 a2 = 1, b1 = 0,3en b2 = 0,99(eenheden niet gespecificeerd). Numerieke simulatie heeft aangetoond dat in dit geval geen epidemie van kan wordenvastgesteld. Maar met ε = 0, merkten de auteurs op R0 = ρ0 = (a1 a2)/(b1 b2) = 1/0,99 > 1. De conclusie was dat hetgemiddelde van het contactpercentage niet de juiste manier is om de epidemische drempel te bepalen. Inderdaad, de viernumerieke methoden van sectie 3 geven R0 ≃ 0,973 < 1 voor ε = 0,8. De benaderde formule (49) geeftR0 ≃ 0,974.

Een ander voorbeeld is het model voor cholera met een sinusoïdaal contactpercentage met water of een sinusoïdaalverontreinigingspercentage met water (Codeço, 2001). Deze referentie beschouwt ook het geval waarin de coëfficiëntb2wat staatvoor de snelheid waarmee Vibrio cholerae in water verdwijnt, is een sinusvormige functie van tijd. Dit artikel geeft in het laatstegeval geen formule voor de netto reproduceerbaarheid, maarR0 kan nog steeds numeriek worden berekend met behulp vanbijvoorbeeld de methode in paragraaf 3.4.

We vermelden ook het "vermoeden" van (Moneim en Greenhalgh, 2005), wat suggereert dat de netto reproduceerbaarheid R0

(met een drempel van 1) voor een SEIRS-model met een vaccinatie en een periodiek contactpercentage wordt berekend met eeneenvoudige formule na het nemen van het gemiddelde van de coëfficiënten van het gelineariseerde systeem over een periode. Dezereferentie geeft geen numeriek voorbeeld. Maar als we aannemen dat de contactsnelheid constant is en dat de vaccinatiegraadzodanig is dat de gevoelige populatie in de ziektevrije situatie sinusvormig is, danK(t,x) heeft precies de vorm (48) en R0wordtgegeven door (49). Als de middeling correct was, zou het resultaat er niet van moeten afhangenε. Dus de "gok" lijkt verkeerd.

5.3 Het stochastische geval

Het zou nuttig zijn voor de Chikungunya-epidemie in Reunion om een schatting te hebben van de waarschijnlijkheid dat deepidemie door de winter zal uitsterven, wetende hoe groot de menselijke populatie is die aan het begin van de winter is besmet.Om deze vraag te beantwoorden, hebben we duidelijk een stochastisch model nodig. Maar stochastische modellen voorvectorgebonden ziekten met seizoensinvloeden zijn moeilijk te analyseren. In deze sectie tonen we het verband tussen de kans opuitsterven op het momentt en de netto reproduceerbaarheid R0 met behulp van een zeer eenvoudig epidemisch model metseizoensinvloeden.

Beschouw het proces van geboorte en dood met coëfficiënten a(t) en b(t) wie zijn θ-Periodicals:

dWk

dt= a(t) (k − 1)Wk−1(t) − [a(t) + b(t)] kWk(t) + b(t) (k + 1)Wk+1(t), k ≥ 1

en dW0/dt = b(t)W1(t). hierWk(t) is de waarschijnlijkheid van hebben k mensen besmet op dat moment t. alsZ besmettemensen (Z ≥ 1) zijn geïntroduceerd of aanwezig op het moment t = T , dus WZ(T ) = 1 en Wk(T ) = 0 voor k ≠ Z. DewaarschijnlijkheidW0(t) destijds uitsterven t ≥ T wordt berekend door de partiële differentiaalvergelijking van de eerste orde opte lossen, geverifieerd door de generatorfunctie g(t,x) = ∑k≥0 Wk(t)xk. Het resultaat, gegeven door (Bartlett, 1960), blijft geldig,zelfs als a(t) en b(t) zijn niet periodiek:

W0(t) = [1 −e− ∫ t

T(b(τ)−a(τ)) dτ

1 + ∫ t

T a(τ) e− ∫ t

τ(b(σ)−a(σ)) dσdτ

]Z

.

Merk op dat de verwachting I(t) het aantal geïnfecteerde personen op dat moment t wordt gegeven door

I(t) = ∑k≥1

kWk(t),dI

dt= a(t) I(t) − b(t) I(t).

Zoals we kunnen raden met deze differentiaalvergelijking, en zoals getoond (Bacaër en Guernaoui, 2006, §5) voor functies a(t) en b(t) die periodiek zijn, de netto reproduceerbaarheid R0 gedefinieerd in sectie 2 wordt gegeven door

R0 = (∫θ

0

a(τ) dτ)/(∫θ

0

b(τ) dτ) .

Merk op dat als R0 < 1, dus W0(t) → 1 wanneer t → +∞: de epidemie eindigt. als R0 > 1, dus

W0(t) ⟶t→+∞

[1 − 1/∫∞

T

a(τ) e∫τ

T (b(σ)−a(σ)) dσ dτ]Z

R0 ≃a1 a2

b1 b2(1 −

b1 b2

ω2 + (b1 + b2)2

ε2

2) . (49)

en er is een zekere kans dat de epidemie zal voortduren.

Dus de netto reproduceerbaarheid R0dient ook als een drempel tussen enerzijds de situatie waarin de epidemie met eenwaarschijnlijkheid gelijk aan 1 sterft ongeacht het initiële tijdstip van introductie van het eerste besmette geval, en anderzijds desituatie waarin de epidemie 'uitgedoofd met een waarschijnlijkheid strikt tussen 0 en 1 en afhankelijk van de begintijd. We kunnenhopen op een vergelijkbaar drempelfenomeen voor stochastische vectorziektemodellen met seizoensinvloeden. Maar er is meerwerk nodig om dit punt te verifiëren.

Merk op dat deze sectie de introductie van netto reproduceerbaarheid vermijdt " R0(t) »Tijdafhankelijk, bijvoorbeeldgedefinieerd voor vector-overdraagbare aandoeningen door formule (1) met p vervangen door p(t). Deze uitdrukking lijkt eengoede kandidaat om de invasie te bespreken als functie van het tijdstip van introductie van de ziekteverwekker. Maar het voorbeeldvan (Hale, 1980, p. 121) genoemd in (Diekmann en Heesterbeek, 2000, p. 149) suggereert al dat het volgende geval wel zoukunnen gebeuren:R0(t) < 1 voor alles t maar het ziektevrije evenwicht is onstabiel, dat wil zeggen R0 > 1 met R0gedefinieerdzoals in dit artikel. Anderszins,R0 is over het algemeen niet het tijdgemiddelde van ' R0(t) "(Met enkele uitzonderingen zoals hetgeval waar K(t,x) = a(t) e−bxonderzocht in paragraaf 5.1.1). Vanuit biologisch oogpunt hangt de capaciteit voor invasie van eenziekteverwekker in een seizoensgebonden omgeving uiteraard af van de datum van introductie van de ziekteverwekker in de loopvan het jaar. Omdat de invasie volledig wordt bepaald doorR0 in deterministische modellen, in tegenstelling tot stochastischemodellen, geeft dit de indruk dat deterministische modellen gewoon niet geschikt zijn om de invasie te bespreken volgens dedatum van introductie van de ziekteverwekker.

appendix

Uitgaande van de definitie (9) van G(x)en aannemende (10) tonen we (11) door inductie. Natuurlijk verliezen we over hetalgemeen niet door dat aan te nemen aj = 1 voor alles j. Voorn = 2, een eenvoudige berekening laat dat zien

G(x) = ∫x

0e−λ1 x1−λ2 (x−x1) dx1 =

e−λ1 x

λ2 − λ1+

e−λ2 x

λ1 − λ2.

Stel dat (11) geldt voor een bepaald geheel getal n. Dus

Merk op dat de tweede som van de laatste regel de ontleding is in eenvoudige elementen van de rationale breuk in λn+1

1

∏1≤j≤n(λj − λn+1).

Dus

G(x) =n+1

∑j=1

e−λj x

∏ (λk − λj),

en formule (11) is waar voor n + 1.

referenties

Altizer,  S. ,  Dobson,  A. ,  Hosseini,  P. ,  Hudson,  P. ,  Pascual,  M. ,  Rohani,  P. ,  2006.Seasonality and the dynamics of infectious diseases. Ecology Letters 9,  467– 484.Anderson,  R.  M. ,  May,  R.  M. ,  1991. Infectious Diseases of Humans,  Dynamics and Control.Oxford University Press.Anita,  S. ,  Iannelli,  M. ,  Kim,  M.  Y. ,  Park E.  J. ,  1998.Optimal harvesting for periodic age– dependent population dynamics. SIAM J.  Appl.  Math.  58,  1648– 1666.

G(x) = ∫σn+1x

e−λ1 x1−⋯−λn xn−λn+1 xn+1 dσn+1x

= ∫x

0(∫

σnx−xn+1

e−λ1 x1−⋯−λn xn dσnx−xn+1)e−λn+1 xn+1 dxn+1

= ∫x

0(

n

∑j=1

e−λj (x−xn+1)

∏ (λk − λj))e−λn+1 xn+1 dxn+1

=n

∑j=1

e−λj x

∏ (λk − λj)∫

x

0e(λj−λn+1)xn+1dxn+1

=n

∑j=1

e−λj x

∏ (λk − λj)+ e−λn+1x

n

∑j=1

1

(λj − λn+1)∏ (λk − λj).

k≠jk≤n

k≠jk≤n

k≠jk≤n+1

k≠jk≤n

k≠jk≤n+1

Aron,  J.  L. ,  Schwartz,  I.  B. ,  1984. Seasonality and period– doubling bifurcations in an epidemic model.J.  Theor.  Biol.  110,  665– 679.

Bacaër,  N. ,  Guernaoui,  S. ,  2006. The epidemic threshold of vector– borne diseases with seasonality−The case of cutaneous leishmaniasis in Chichaoua,  Morocco. J.  Math.  Biol.  53,  421– 436.Bailey,  N.  T.  J. ,  1982. The Biomathematics of Malaria. Charles Griffin & Company,  Londres.Bartlett M.  S. ,  1960. Stochastic Population Models in Ecology and Epidemiology. Methuen,  Londres.www.chikungunya.net/faq/faq.htmCoale A.  J. ,  1972. The Growth and Structure of Human Populations − A Mathematical Investigation.Princeton University Press.

Codeço,  C.  T. ,  2001. Endemic and epidemic dynamics of cholera :  the role of the aquatic reservoir.BMC Infect.  Dis.  289,  2801– 2810.Cohen– Tannoudji,  C. ,  Diu,  B. ,  Laloe, F. ,  1986. Mecanique quantique,  3e edition. Hermann,  Paris.Cooke,  K.  L. ,  Kaplan,  J.  L. ,  1976. A periodicity threshold theorem for epidemics and population growth.Math.  Biosci.  31,  87– 104.Diekmann,  O. ,  Heesterbeek,  J.  A.  P. ,  2000. Mathematical Epidemiology of Infectious Diseases−Model Building,  Analysis and Interpretation. Wiley,  Chichester.Dietz,  K. ,  1976. The incidence of infectious diseases under the influence of seasonal fluctuations.

In :  Mathematical Modelling in Medicine,  Berger J. ,  Bühler W. ,  Repges R. ,  Tautu P.  (Eds).Springer,  Berlin,  p.  1– 15.Duhamel,  G. ,  Gombert,  D. ,  Paupy,  C. ,  Quatresous,  I. ,  2006.Mission d′appui a la lutte contre l′ epidemie de chikungunya a la Reunion.Inspection generale des affaires sociales,  Paris.www.invs.sante.fr/publications/2006/chikungunya_janvier_2006/chikungunya.pdf .Grossman,  Z. ,  Gumowski,  I. ,  Dietz,  K. ,  1977.The incidence of infectious diseases under the influence of seasonal fluctuations   −  Analytical approach.In :  Nonlinear Systems and Applications,  V.  Lakshmikantham (Ed. ),  Academic Press,  New York,  p.  525– 546.Grossman,  Z. ,  1980. Oscillatory phenomena in a model of infectious diseases. Theor.  Popul.  Biol.  18,  204– 243.Hale,  J.  K. ,  1980. Ordinary Differential Equations. Krieger,  New York.Heesterbeek,  J.  A.  P. ,  Roberts,  M.  G. ,  1995a. Threshold quantities for helminth infections.J.  Math.  Biol.  33,  415– 434.Heesterbeek,  J.  A.  P. ,  Roberts,  M.  G. ,   1995b.Threshold quantities for infectious diseases in periodic environments. J.  Biol.  Syst.  3,  779– 787.Heesterbeek,  J.  A.  P. ,  2002. A brief history of R0 and a recipe for its calculation. Acta Biotheor.  50,  189– 204.Hochstadt,  H. ,  1973. Integral Equations. Wiley,  New York.Institut de Veille Sanitaire, www.invs.sante.fr/surveillance/chikungunya .Jagers,  P. ,  Nerman,  O. ,  1985. Branching processes in periodically varying environment.Ann.  Prob.  13,  254– 268.Kato,  T. ,  1984. Perturbation Theory for Linear Operators,  2e edition. Springer,  Berlin.Krasnoselskij,  M.  A. ,  Lifshits,  Je.  A. ,  Sobolev,  A.  V. ,  1980.Positive Linear Systems :  The Method of Positive Operators. Heldermann,  Berlin.Kuznetsov,  Yu.  A. ,  Piccardi,  C. ,  1994. Bifurcation analysis of periodic SEIR and SIR epidemic models.J.  Math.  Biol.  32,  109– 121.Ma,  J. ,  Ma,  Z. ,  2006. Epidemic threshold conditions for seasonally forced SEIR models.Math.  Biosci.  Eng.  3,  161– 172.Meteo France, www.ac-reunion.fr/pedagogie/cotamarp/temps/temperatures.htmlMoneim,  I.  A. ,  Greenhalgh,  D. ,  2005.Use of a periodic vaccination strategy to control the spread of epidemics with seasonally varying contact rate.Math.  Biosci.  Eng.  2,  591– 611.Nussbaum,  R.  D. ,  1977. Periodic solutions of some integral equations from the theory of epidemics.In :  Nonlinear Systems and Applications, V.  Lakshmikantham (ed. ), Academic Press,  New York,  p.  235– 257.Nussbaum,  R.  D. ,  1978. A periodicity threshold theorem for some nonlinear integral equations.SIAM J.  Math.  Anal.  9,  356– 376.Pierre,  V. ,  Thiria,  J. ,  Rachou,  E. ,  Sissoko,  D. ,  Lassalle,  C. ,  Renault,  P. ,  2005.Epidemie de dengue 1 a la Reunion en 2004. Journees de veille sanitaire 2005,  Poster no.  13.www.invs.sante.fr/publications/2005/jvs_2005/poster_13.pdfRoss,  R. ,  1911. The Prevention of Malaria,  2e edition. John Murray,  Londres.Schaefer,  H.  H. ,  1974. Banach Lattices and Positive Operators. Springer,  New York.Schwartz,  I.  B. ,  Smith,  H.  L. ,  1983. Infinite subharmonic bifurcation in an SEIR epidemic model.J.  Math.  Biol.  18,  233– 253.Smith,  H.  L. ,  1977, On periodic solutions of a delay integral equation modelling epidemics.J.  Math.  Biol.  4,  69– 80.Thieme,  H.  R. ,  1984. Renewal theorems for linear periodic Volterra integral equations.J.  Integral Equations 7,  253– 277.Williams,  B.  G. ,  Dye,  C. ,  1997. Infectious disease persistence when transmission varies seasonally.Math.  Biosci.  145,  77– 88.