Pr Lelièvre Jean-Daniel

Service d’immunologie clinique / Hôpital Henri MondorFaculté de Médecine de Créteil / Université Paris Est Créteil

INSERM U955 /Vaccine Research Institute

Vaccins préventifs contre le VIHMythe ou réalité

6e journée de Vaccinologie clinique Jean-Gérard Guillet

VIH, HEPATITES VIRALES ET VACCINSMardi 4 juin 2013, Hôpital Cochin, Paris

Essais de phase III

Dates Essais Vaccins Cibles viralesRéponses

immunitairesEfficacité

1997-2002 AidsVaxProtéine

(AIDSVAX)rgp120

monomériqueAnticorps Non

2005-2007Step

PhambiliVecteur viral

(Ad5)gag/pol/nef

CD8+T (+++) Non

2003-2009RV144

(Thai trial)

Prime:ALVAC-vCP152

+Boost:

AIDSVAX

gag/pol/env

+rgp120 B/E

CD4+ T cell(+/-)

+Anticorps

Oui31%

réduction

2009- 2013 HVTN505

Prime: DNA+

Boost:Ad5

gag/pol/nef/env

CD8+T (+++)Non(40

infectionspar bras)

No

Cibles immunologiques des vaccins anti VIH

Garber DA et al, Lancet Inf Dis 2004;4:397-413

Paradigme 2006

Paradigme 2012

Vaccin induit une réponse immunitaire quisoit bloque l’infection soit permet un contrôle

précoce (cf HCMV)

We need to « … identify basic principles that directimmune responses and apply these to develop innovativesolutions that do better than nature.’’R Steinman (Immunity, 2008)

Essai AIDS Vax

Candidats vaccinsProtéines gp 120 recombinantes

Pays concernésCanada, Etats-Unis, Pays-Bas, Porto Rico(AIDSVAX B/B)Thaïlande (AIDSVAX B/E)

PopulationsSujets avec risque sexuel (Etats-Unis) 500Toxicomanes (Thaïlande) 2500

AIDSVAX 2003

Essai RV144

Description de l’essai16 395 volontaires en ThaïlandeObjectifs primaires• Protection contre acquisition infection

•Etude désignée avec taux de protection attendu de 50%• Diminution niveau charge virale

•Etude désignée pour détecter une diminution de 0.4 Log10 de la charge virale en casde non protection

Rerks-Ngarm S et al,N Engl J Med, 2009

RV144 – Efficacité clinique (1)

No

Rerks-Ngarm S et al, N Engl J Med, 2009

RV144 – Efficacité clinique (2)

No

Pitisuttithum P, 30 ys HIV, paris, 2013

Proportional Hazard Model Calculations

12 months: 60% (Cox PH, 95% CI = 22, 80)42 months: 31.2% (Cox PH, 95% CI = 1.1, 52.1)

Michael N et al, abstract 167 – Seattle - CROI 2012

• Parmi les anticorps testés seuls IgA α-Env et IgG gp70 V1V2, ont un effet significatif:– gp70 V1V2 corrèlent inversement avec infection (RR 0,57 p=0.015)– IgA plasmatiques corrèlent positivement avec infection (RR 1,54 p=0.027)

Essai RV144 –Corrélats protection

IgA Magnitude and Breadth Antibodies

Low IgA Increased

Vaccine EfficacyLow Medium High

Vaccine Immune Response Subgroup

High IgAAntibodies,No Efficacy,

same infectionRate as Placebo

- No Enhancement

p=0.24p=0.04

p=0.86

100%

50%

0%

-50%

-100%

Est

imat

ed V

E

Tomaras, Ferrari et al. – In press 2013

Essai RV144 –Corrélats protection

HigherIgA/IgG(>0.01)

Lower IgA/IgG (<0.01)

CCC

Hypothesis: Monomeric IgA can block IgGBinding to HIV-1 Env on infected Cellsand Prevent IgG Effector Function

IgG

IgG

IgGIgA

IgA

IgA

N

CH38 IgA blocking MAb

CH54 IgG ADCC mediating MAb

NC C

Rolland M et al, Nature, 2013

Essai RV144 Réponses anti V2

Quantitative Top vs. Bottom Tertile

Linear Peptide P-Value Q-Value P-Value Q-ValueC1 108-122 0.43 0.48 0.63 0.21V2 167-181 0.03 0.12 0.02 0.06V3 305-319 0.48 0.48 0.43 0.38C5 488-502 0.12 0.24 0.05 0.11

• Comparaison des séquences AA de laprotéine Env HIV-1 sou stype E envamino acid (935 séquences 110 sujetsinfectés) au sein des deux groupes

• L’analyse Sieve permet de renforcerl’hypothèse selon laquelle le vaccin àbloquer sélectivement l’infection aveccertains génotypes définis par compositionen AA de la couronne de la boule V2

Essai RV144 Réponses CD4

• A la visite 8, 41% (25 sur 61) des vaccinés et 0% (0/10) dessujets ayant reçu le placebo ont une réponse ELISPOT γIFN

• Cette réponse est de type CD4 dirigée contre V2

• La réponse ICS est de type IL2 et IFNγ prédominantes

• La réponse IL2 en ICS est corrélée avec la présence d’Ac antiEnv

De Souza M, J Immunol, 2012

VIH et Ac non neutralisants

Moog C et al, Mucosal Immunity, 2013

Utilisés localement les anticorps non neutralisants neprotègent pas mais ont un effet sur la réplication virale

Vaccin VIH et réponses Ac neutralisants

HIV-infected individual

Broadly neutralizing antibodies

Reverse Engineering Vaccines Passive Immunization TrialsA protein from HIVsurface (envelope)interacting with anantibody.

Molecular characterization of the interaction between HIVenvelope and BNAbs

* Modified env

Development of immunogens to mimic the portion of HIVenvelope that connects with BNAbs

*

Combination of several immunogens = vaccine

Development of clinical grade purified form ofBNAbs

Phase I: Safety and pharmacokinetic evaluation

Phase II/III: Efficacy trials

?

VIH et Ac neutralisants

Koff WC, Vaccine, 2012

• Anticorps neutralisants chez 10 à 30% des patients• Survenue tardive• « Elite neutraliseurs » = 1% développent des anticorps neutralisants à large spectre• Stratégies en cours développement pour mieux présenter ces épitopes

VIH et Ac neutralisants – Maturation Ly B

Mc Guire AT et al, J Exp Med, 2013

Unmutated ancestor

VH genemutations

Donor 45/74/219intermediate

Donor 45/74intermediate

Mature VRC01

23 93530

Zhu J, Nabel G, HVTN meeting, 2011

Removal of N-linked glycosylation sites from the 426c Env results in stimulation of the germline-reverted NIH45-46 and VRC01 BCRs.

Les protéines d’enveloppe mature sont bloquées par les anticorps neutralisants matures cependantelles ne sont pas capables d’induire ces anticorps nécessitant un processus de maturation successif deslymphocytes B. Des protéines Env modifiées pourraient stimuler les clones B germ line

VIH et Ac neutralisants – Maturation Ly B

Kwong PD and Mascola JR, Immunity, 2012

VIH et Ac neutralisants - Immunoprophylaxie

Balazs AB & West AP Jr, Nature Immunology, 2013

VIH et Ac neutralisants - Immunoprophylaxie

Balazs AB et al, Nature , 2012

Rationnel pour un vaccin induisant réponse T

Walker et al , Science, 2008 Gray et al , Lancet, 2001

Gurunathan S , Vaccine, 2008

Essai Step

Pays concernésAustralie, Brésil, Canada, Etats-Unis,Haïti, Jamaïque, Pérou, Porto-Rico,République Dominicaine

PopulationsSujets à risque sexuel: 3000

Schéma vaccinal3 injections (Ad5 vs placebo 1:1) J1, S4,S26

End-pointsNombre d’infections (6 mois)Charge virale (3 mois post-infection)

Buchbinder SP et al, Lancet, 2008

Infections par le VIH Charge virale chez les patientsinfectés par le VIH durant l’essai

Essai HVTN 505 - Rationnel

EnvB EnvC GagB Pol10

100

1000

10000

EnvA EnvB EnvC GagB Pol EnvA EnvA EnvB EnvC GagB Pol

SFC

per

mil

lion

PB

MC

s

rAd5only

DNA primerAd5 boost

DNAonly

Nécessité d’associer deux vaccins « Prime boost »

Cox KS, J Virol, 2008

Augmentation ampleur de la réponse etde la fonctionnalité (production d’IL2)

HommeModèle simien

Contrôle de l’infection si associationvaccin ADN et Ad5

Watkins DI et al, Nature Medicine, 2008

Prime BoostHVTN 505 Groups N Day 0 Wk 4 Wk 8 Wk 24

Group 1: VaccineRegimen* 675

DNA†

(4 mg)DNA

(4 mg)DNA

(4 mg)rAd5#

(1010 PU)

Group 2: PlaceboInjections

675 PBS PBS PBS FFB

Essai HVTN 505

Phase 2, randomized, placebo-controlled trial to evaluate the effect on post-HIV acquisitionviremia, safety, and immunogenicity of a multiclade HIV-1 DNA plasmid followed by amulticlade HIV-1 recombinant adenoviral vector in HIV-uninfected, adenovirus type 5

seronegative, circumcised men

41 infections groupe vaccinal30 infections groupe placebo

Nouveaux vecteurs viraux - Adenovirus

Barouch D, COHAl, 2010

Vecteurs viraux: Pox virus - Portfolio

571 passages In CEF cells

Deletion of 18ORFs

200 passages in CEF cells

Vaccinia VirusAnkara (MVA)

Vaccinia Virus Copenhagen

Canarypox virus

MVA NYVACALVAC

Pantaleo G, HVTN meeting, 2011

Vecteurs viraux: rhCMV

100% re-infection efficiency(down to <100 pfusubQ)

100% immunogenicity (CD4+and CD8+ T cell responses)

Responses are highly TEM biased,and are present in high frequencyin diverse effector site

Responses maintainedindefinitely

Little to no humoralimmunogenicity with currentvector designs

SIVgag-specificT cells7 years after RhCMV(gag)

vaccination (n = 4)

Vecteurs viraux: rhCMV

Watkins DI et al, Nature Medicine, 2008

Too Late!

window of opportunity

Time to peak de novo effector T cell response

Time to peak effector T cell response from conventionalvaccine-generated memory.

Time at which peak effector T cell responses need to bepresent to be truly effective.

Quid après RV144?

Burgers WA et al, AIDS Research and Human retroviruses 2011

Essai RV144 ongoing studies

RV144 FOLLOW-UP: Thailand

Research Studies:

•RV144i immune correlates studies

•RV305 protein boost in volunteer‐subset from RV144

•RV306 expanded immunogenicity of RV144 regimen

•RV328 AIDSVAX B/E study

Partners/Funders:

US Army, Thai government, NIH, Sanofi Pasteur, BMGF

RESEARCH TRIAL

Population: Heterosexual, high-risk

Products: DNA + NYVAC (Sanofi Pasteur) + protein/adjuvant (suchas MF59) vs. NYVAC (Sanofi Pasteur) +protein/adjuvant

Partners/Funders: NIH, HVTN, Sanofi Pasteur, Novartis, BMGF

LICENSURE TRIAL: Thailand

Population: MSM, high-risk

Products: ALVAC (Sanofi Pasteur) +gp120/adjuvant (such as MF59)

Partners/Funders: US Army, Thai government,NIH, Sanofi Pasteur, BMGF, Novartis

LICENSURE TRIAL: South Africa

Population: Heterosexual, high-risk

Products: ALVAC (Sanofi Pasteur) +gp120/MF59 (Novartis)

Partners/Funders: NIH, HVTN, SanofiPasteur, Novartis, BMGF

Source: This schematic comes from the Pox-Protein PublicPrivate Partnership (P5), a collaboration spanning fourcontinents established in 2010 to build on the results ofRV144. P5 partners include the US NIAID, the Bill &Melinda Gates Foundation, the HIV Vaccine TrialsNetwork, the US Military HIV Research Program, SanofiPasteur and Novartis Vaccines and Diagnostics.

Strategy Phase I Phase Ib Phase II Phase IIb

Poxvirus

MVA (MHRP, EDCTP, SAAVI, GeoVax,HVTN, Oxford)

MVA (EDCTP, GeoVax)

NYVAC (HVTN)

Protein

AIDSVAX (HVTN) ALVAC AIDSVAX (MHRP)

gp140 (Novartis, HVTN, SAAVI)

gp120 (GSK)

gp41 (EC)

mAb (Rockefeller)

Tat Protein (Istituto Superiore di Sanita, Novartis)VICHERPOL (Russian

Federation)

DNA

DNA plasmid (HVTN, GeoVax, Oxford)

PENNVAX (MHRP)

HIV-MAG (HVTN, IAVI) HIVIS (EDCTP)

HIVIS (EDCTP) GTU-Multi (ANRS-Fit Biotech)

IL-12 pDNA (HVTN)

SAAVI DNA-C2 (SAAVI, HVTN)

Adenovirus

rAd5 (HVTN, Brigham)

rAd35 (HVTN, IAVI)

rAd26 (Brigham)

ChAdV63.HIVconsv (Oxford)

Lipopeptide HIV-LIPO-5 (ANRS)

Sendai virus Sendai SeV-G (IAVI)

Replicating viral vector rTV (NCAIDS/China)

HIV-1 HIV-1 delta (Istituto Superiore di Sanita)Fisher K, AVAC, 2013

Vesicular Stomatitis virus VSV Indiana HIV gag (HVTN)

Candidats vaccins en développement

Essais phase IIb en cours de développement

Le Vaccine Research Institute

Scientific Committee

Board of TrusteesChairman of the Board:Jean-François Delfraissy

Executive DirectorYves Levy

Cellularimmunology O. Schwartz

B cell/mucosalimmunity

G. Scarlatti

Correlates ofprotection

M. Muller-Trutwin

R. Legrand

Clinical DvptJD. Lelièvre

Biostatistics &bioinformaticsR. Thiebaut

Immuno-monitoring

C. Lacabaratz

Chief Operating OfficerCécile Peltekian

Chief AdministrativeOfficer

Laurent. Hanot

Honorary PresidentFrançoise Barré-Sinoussi

Donors Committee

Scientific AdvisoryBoard

VirologyJM. Pawlotsky

DC-basedvaccines

K. PaluckaG. Zurawski

Le ciblage des cellules dendritiques

Le ciblage des cellules dendritiques

Essais adaptatifs

Koup R, et al, Nature Rev Immunol, 2011

Essai VRI 01