UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2016-2017

MANAGEMENT VAN HET PAARD MET CUSHING

door

Marith BECK

Promotor: dr. Laurence Lefère Klinische casusbespreking in het

Medepromotor: dr. Barbara Broux kader van de masterproef

© 2017 Marith Beck

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de

juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze

masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of

verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de

masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de

masterproef.

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2016-2017

MANAGEMENT VAN HET PAARD MET CUSHING

door

Marith BECK

Promotor: dr. Laurence Lefère Klinische casusbespreking in het

Medepromotor: dr. Barbara Broux kader van de masterproef

© 2017 Marith Beck

VOORWOORD

“A horse is the projection of peoples’ dreams about themselves – strong, powerful, beautiful – and it

has the capability of giving us escape from our mundane existence.”

Pam Brown.

Mijn promotor dr. Laurence Lefère werkt elke dag met deze prachtige dieren en vormt door al haar

kunde en kennis een inspiratiebron voor mij als toekomstige dierenarts. Ik was dan ook verheugd dat

zij met mij op pad ging om deze klinische casus in het kader van de masterproef tot stand te brengen,

waarvoor ik haar hartelijk dank.

Onmisbaar was ook het enthousiasme en de goeie moed van mijn mama om me telkens weer aan te

sporen om mijn dromen te verwezenlijken.

Soms zat de steun en toeverlaat ook in een klein hoekje. Brainstormen met vrienden gaf me net dat

ontbrekende puzzelstukje in dit geheel.

Dank jullie wel!

Marith Beck

INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING………………………………………………………………………………………………..1

1 INLEIDING………………………………………………………………………………………….……….…2

2 CASUS……………………………………………….………………………………………………………...3

2.1. ANAMNESE……………………………………………………………………………………………...3

2.2. ALGEMEEN ONDERZOEK…………………………………………………………………………….3

2.3. SPECIFIEK ONDERZOEK……………………………………………………………………………..4

2.3.1. Bloedonderzoek……………………………………………………………………………………...4

2.3.2. Radiografie……………………………………………………………………………………………5

2.4. DIAGNOSE……...……………………………………………………………………………………….5

2.5. BEHANDELING………………………………………………………………………………………….5

3 LITERATUURSTUDIE…………………………………………………………………….………………….7

3.1. EPIDEMIOLOGIE………………………………………………………………………………………..7

3.2. ANATOMIE……………………………………………………………………………………………….8

3.3. ETIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE…………………………………………………...……...……9

3.4. SYMPTOMEN…………………………………………………………………………………………..11

3.5. DIFFERENTIAALDIAGNOSE………………………………………………………………………...14

3.6. DIAGNOSE……………………………………………………………………………………………..15

3.7. BEHANDELING…………………………………………………………………………………...…...21

4 DISCUSSIE………………………………………………………………………………………….……….25

REFERENTIES………………………………………………………………………………………………...27

1

SAMENVATTING

Bij een 15-jarige merrie werd in het begin van de herfst plots optredende hoefbevangenheid gezien.

Aangezien er geen aanwijsbare oorzaak was, werd het paard verdacht van pituitary pars intermedia

dysfunction (PPID). Aan de hand van basale plasma ACTH-bepaling kon deze diagnose bevestigd

worden. Behandeling met pergolide werd ingesteld. Na 1 maand werd een herevaluatie uitgevoerd

waaruit bleek dat de ACTH-waarde nagenoeg genormaliseerd was. Ook de laminitis stabiliseerde na

verloop van tijd door aangepast management (beperkt voeder en weidegang), medicamenteuze

therapie met acepromazine, fenylbutazone en acetylsalicylzuur en een aangepast beslag.

Pituitary pars intermedia dysfunction (PPID) of de ziekte van Cushing is een vaak voorkomende

endocriene stoornis van de pars intermedia van de hypofyse die vooral oudere paarden treft. Het is een

progressieve neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door een hyperplasie en een

hypertrofie van de pars intermedia. De prevalentie in de hedendaagse geriatrische paardenpopulatie

wordt geschat op 30 procent. De ziektetekens die het vaakst worden opgemerkt zijn hirsutisme,

hoefbevangenheid, lethargie, spieratrofie, abnormale vetverdeling (‘pot-bellied’ uitzicht),

polyurie/polydipsie, opportunistische infecties en hyperhydrosis. Ook andere symptomen zoals

zenuwstoornissen, verminderde vruchtbaarheid en gedragsveranderingen kunnen in mindere mate

voorkomen. Diagnose wordt meestal gesteld aan de hand van basale plasma ACTH-bepaling. Hierbij

moet rekening gehouden worden met de seizoensvariatie in de activiteit van de hypofyse om vals

positieve resultaten te voorkomen. Ook de klinische symptomen en de anamnese worden in het

achterhoofd gehouden bij het bepalen van de diagnose van PPID. Er zijn nog tal van andere

diagnostische testen voorhanden maar deze worden minder frequent aangewend. Medicamenteuze

behandeling berust op het gebruik van de dopamine agonist pergolide mesylate. In sommige gevallen

worden cyproheptadine, bromocryptine en trilostane aangewend. Het bestrijden van de symptomen,

alsook voldoende aandacht voor voeding en management als ondersteunende maatregelen zijn, naast

medicamenteuze therapie, essentiële onderdelen voor de behandeling van PPID bij het paard.

Key words: geriatrisch paard - hypofyse - hirsutisme - ACTH – pergolide

2

1. INLEIDING

Pituitary pars intermedia dysfunction (PPID) of de ziekte van Cushing is een vaak voorkomende

neurodegeneratieve aandoening die vooral optreedt bij oudere paarden. Het is een chronisch

progressieve ziekte die berust op een endocriene stoornis van de hypofyse. Deze dysfunctie gaat

gepaard met een adenomateuze hyperplasie en hypertrofie van de pars intermedia van de hypofyse.

Dit wordt pars intermedia dysfunction of PID genaamd. De ziekte van Cushing wordt ook gezien bij

mensen en honden. Doordat de ziekte bij het paard niet helemaal gelijkaardig verloopt als bij de mens

en de hond is PPID een meer correcte naam voor Cushing’s syndroom bij het paard (McFarlane, 2011).

Bij het paard evenzeer als bij de hond is de ziekte gebaseerd op verhoogde cortisol levels. Maar zowel

de klinische en pathogenetische kenmerken vertonen verschillen bij beide diersoorten. Ook de

therapeutische behandeling vraagt een andere insteek (Fey, 1998).

PPID kende de voorbije decennia een heuse opmars. De aandoening evolueerde over de jaren heen

van een onbeduidende ziekte tot de wereldwijd frequentst voorkomende endocrinopathie bij het

geriatrische paard (Durham, 2014). Als gevolg daarvan werd gezocht naar snellere diagnostische

technieken en betere behandelingsmethoden voor het syndroom. Het aandeel oudere paarden in de

populatie neemt elk jaar toe en hiermee gepaard gaande stijgt de prevalentie van PPID (McFarlane,

2011). Paarden worden meer en meer gezien als echte metgezellen voor het leven. De dieren worden

langer aangehouden en de emotionele waarde van deze paarden voor hun houders neemt toe

(Durham, 2016). Hieruit volgt dat eigenaars meer op de hoogte zijn van alles omtrent PPID en deze

mensen er in slagen om de symptomen bij hun geliefde paard sneller op te pikken (McFarlane, 2011).

De meest voorkomende symptomen van het syndroom van Cushing zijn hirsutisme, depressie,

spieratrofie, gewichtsverlies, laminitis, opgezette buik ‘pot belly’, abnormale vetverdeling,

polyurie/polydipsie en chronische infecties (McGowan, 2003; McFarlane, 2011; Durham, 2014).

Hirsutisme wordt het snelst opgemerkt door eigenaars en zou pathognomonisch zijn voor PPID

(McGowan, 2013). Maar diagnose wordt meestal gesteld aan de hand van basale plasma ACTH-

bepaling, rekening houdend met de seizoensvariatie. De behandeling berust op medicamenteuze

therapie gecombineerd met symptoombestrijding. Correcte voeding en management aangepast aan

het individu zijn essentiële onderdelen hierbij. Ongeacht de onomkeerbaarheid van de aandoening

kunnen aangetaste paarden met de juiste behandeling en opvolging nog jarenlang een kwaliteitsvol

leven leiden (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013).

Het syndroom van Cushing kan eveneens ontstaan door tal van andere redenen. Onder andere door

een langdurige behandeling met corticosteroïden, afwijkingen van de hypothalamus, een overproductie

van cortisol ter hoogte van de bijnier en tumorale productie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH)

buiten de hypofyse (Broux et al. , 2013).

3

2. CASUS

2.1. ANAMNESE

Het betreft een Engelse volbloedmerrie van 15 jaar oud (°26 februari 1998) (Fig. 1).

Fig. 1. De patiënt in 2012.

Op 28 september 2013 werd ‘s ochtends op de weide plots een stijve en moeilijke gang vastgesteld.

Het paard verbleef toen al 3 dagen op de weide. Er was nog een ander paard aanwezig zonder

symptomen. Bij goed weer bleven de paarden meerdere dagen op de weide. Bij slecht weer op stal met

stro. Weidegang werd opgebouwd in de lente. De paarden kregen steeds 2 maaltijden krachtvoer (+-

0,5 kg/maaltijd) per dag en elke dag extra wortelen, een appel of in de winter af en toe een biet. Hooi

werd ad libitum verschaft maar was deels afhankelijk van de hoeveelheid gras. Het paard werd op

recreatief niveau gebruikt voor jumping. Er werden geen verdere symptomen of problemen opgemerkt

en er was geen voorgeschiedenis van hoefbevangenheid. Het paard was al in het bezit van de eigenaar

sinds 6-jarige leeftijd.

2.2. ALGEMEEN ONDERZOEK

Reeds in stap vertoonde het paard pijn en een onregelmatige gang. Op de rechtervoet was het manken

beter zichtbaar dan op de linkervoet. Ook werd duidelijk pulsatie gevoeld, rechts weer duidelijker dan

links. Ook het nijpen met de hoeftang gaf op beide voeten (vooral rechts) reactie. Supraorbitale

vetophoping werd opgemerkt, alsook lethargie. Verder zag het paard er in vrij goede conditie uit.

Ademhaling, pols, temperatuur en mucosae waren normaal.

4

2.3. SPECIFIEK ONDERZOEK

2.3.1. Bloedonderzoek

Bloed werd genomen om te testen voor PPID. Een verhoogde waarde van ACTH werd vastgesteld (Fig.

2).

Fig. 2. Initiële bloeduitslag basale plasma ACTH-bepaling.

Door de verhoogde waarde van ACTH werd de patiënt verdacht van Pituitary pars intermedia

dysfunction. Behandeling met pergolide (1 mg per dag, Prascend®) werd ingesteld gedurende 1

maand. Na 1 maand medicatie werd opnieuw een bloedonderzoek uitgevoerd. De ACTH-waarde was

nu nagenoeg genormaliseerd (Fig. 3).

Fig. 3. Bloeduitslag basale plasma ACTH-bepaling na 1 maand behandeling met pergolide aan

een dosis van 1 mg per dag.

5

2.3.2. Radiografisch onderzoek

Op 9 november 2013 werden radiografische opnames genomen van de beide voorhoeven. Op beide

voorvoeten werd een lichte kanteling van het hoefbeen gezien. Aan de rechtervoet was deze kanteling

groter dan aan de linkervoet. In samenwerking met de vaste hoefsmid werd een speciaal beslag

geplaatst aan de hand van de gevonden vaststellingen op de RX-foto’s (Foto’s zijn niet meer

voorhanden).

2.4. DIAGNOSE

De diagnose van pituitary pars intermedia dysfunction werd gesteld aan de hand van basale plasma

ACTH-bepaling. Normalisatie werd gezien na 1 maand behandeling met Prascend. De met PPID

geassocieerde (chronische) laminitis werd vastgesteld aan de hand van radiografische opnames van

de beide voorvoeten.

2.5. BEHANDELING

Op 28 september 2013 werd direct de behandeling ingesteld met acepromazine (2x/dag, 0,067 mg/kg

LG, Placivet®) en fenylbutazone per oraal 2x/dag (2,2 mg/kg LG, Butagran®). Hierbij moet vermeld

worden dat het geen voedselproducerend paard bedroeg. De merrie bleef op stal in een dikke laag stro

en met enkel hooi en water. Twee keer per dag werden haar benen 20 minuten gekoeld met ice packs.

Na een week was er nog steeds geen beterschap en werd een aderlating gedaan. Met een katheter

van 14 gauge werd 3 liter bloed verwijderd. De behandeling werd verder gezet met Butagran® (2x/dag),

Acetylsalicylzuur (500 mg, 2x/dag, Aspirine®) en Placivet® (2 ml, 2x/dag). Hierna werd bloed genomen

voor basale plasma ACTH-bepaling waaruit na enkele dagen bleek dat de ACTH-waarde sterk

verhoogd was. Verdere behandeling met pergolide (0,002 mg/kg LG per dag, Prascend®) werd

ingesteld. Onder de hoeven werden frog pads geplaatst voor extra steun.

Door de sterke vermagering van het paard werd op 22 oktober 2013 een voedingsadvies aangevraagd

op de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke. Aan de hand van de gegevens over gewicht, leeftijd en

arbeid werd de dagdagelijkse energiebehoefte tijdens herstel van de patiënt geschat op 4,11 Ewpa. De

lichaamsconditiescore bedroeg op dat moment 4/9 en het gewicht 466 kg. Het ideale lichaamsgewicht

werd geraamd op 520 kg. Als rantsoen tijdens herstel werd voorgesteld om ten minste 9,5 kg hooi van

goede kwaliteit, 20 ml Hoof Sound en 45 gram Cavalor Nutri Plus aan te bieden, verdeeld over ten

minste 3 maaltijden per dag. Zodra het paard het ideale lichaamsgewicht bereikt had en de arbeid terug

werd opgenomen mocht dit rantsoen uitgebreid worden tot 750 gram Cavalor fiber Force, minimum 8,5

kg hooi van goede kwaliteit, 20 ml Hoof Sound en 40 gram Cavalor Nutri Plus per dag.

6

Fig. 4. De patiënt in oktober.

Op 9 november 2013 werden radiografische opnames genomen van beide voorhoeven en werd in

samenwerking met de hoefsmid een speciaal beslag geplaatst om de teen zoveel mogelijk te ontlasten

en de spanning op de buigpezen te beperken. De medicatie werd hierna langzaam afgebouwd over

een periode van 14 dagen. De eerste week werd de dosis gehalveerd (Butagran® 5 gram 1x/dag,

Aspirine® 500 mg 1x/dag, Placivet® 2 ml 1x/dag). De 2e week werd om de dag deze dosis gegeven.

Fig. 5 a,b. Ontstekingsvocht zichtbaar na kappen.

7

Fig. 6 a,b,c. Aangepast beslag.

Er werd eveneens opnieuw een bloedstaal genomen (1 maand na start Prascend®). De ACTH-waarde

was nagenoeg genormaliseerd. Gezien de gunstige resultaten werd de medicatie verder toegediend

aan dezelfde dosis (1 mg/dag). Op 17 november 2013 mocht de merrie voor het eerst terug op de

weide. Weidegang werd opgebouwd tot maximum 1 uur per dag. De andere momenten van de dag

verbleef ze in haar stal of op de zandpiste met hooi. De voeding werd opgebouwd over een periode

van 14 dagen. Ook vaccinaties en ontworming werden nauw opgevolgd. Door het strikte management

kon zowel de laminitis als de PPID onder controle gehouden worden. De patiënt kwam mooi aan in

gewicht en mankte niet meer. Op 11 juli 2014 werd de merrie geëuthanaseerd door een ongeluk tijdens

een storm waarbij ze breuken opliep aan beide achterbenen.

3. LITERATUURSTUDIE

3.1. EPIDEMIOLOGIE

De prevalentie van PPID in de geriatrische populatie paarden wordt geschat op 15 tot 30 procent

(McFarlane, 2011; McGowan, 2008). Recente studies aan de hand van basale plasma ACTH

concentraties stelden een prevalentie van 21 procent voorop in een populatie paarden van 15 jaar en

ouder (McGowan, 2013). Eigenaars merkten in 14 tot 30 procent van de gevallen een afwijkend

haarkleed op (McFarlane, 2011; McGowan, 2008; Brosnahan, 2003). Twintig procent van de oudere

populatie testte positief voor PPID aan de hand van hun waarde van ACTH en alfa-MSH in plasma. Bij

80 procent van deze paarden werden in het verleden of op heden klinische symptomen van de PPID

waargenomen (McFarlane, 2011; McGowan, 2008).

Als belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van PPID wordt de leeftijd aangeduid. Zoals bij

andere neurodegeneratieve ziektes stijgt de prevalentie elk jaar met toenemende leeftijd. De

gemiddelde leeftijd van de aangetaste dieren bedraagt 18 jaar (Broux,et al., 2013). Maar ook jongere

paarden zijn vatbaar voor de aandoening (Orth et al., 1982). Sommige studies tonen aan dat het aantal

jongere dieren met PPID onderschat wordt. In bepaalde onderzoeken waren de helft van de

gediagnosticeerde paarden jonger dan 15 jaar. Er wordt geen geslachtspredispositie gezien

(McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). PPID kan bij merries aanleiding geven tot verminderde

vruchtbaarheid. Het effect op de vruchtbaarheid bij de hengst is tot nu toe niet beschreven (Hatazoe,

8

2015). Bij de mens daarentegen komt de ziekte vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (Deprez, 2014).

De aandoening wordt gezien bij verschillende rassen, zowel bij paarden als pony’s. Wel vermelden

sommige auteurs dat pony’s en morganpaarden vaker het slachtoffer worden van deze dysfunctie

(McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). Bij de hond daarentegen is er wel een raspredilectie. Kleine

hondenrassen zijn gevoeliger aan Cushing’s disease (Deprez, 2014). In tegenstelling tot de ziekte van

Parkinson bij de mens, die een gelijkaardig verloop kent als PPID bij het paard, is de geografische

distributie bij het paard tot op heden niet bestudeerd. Studies toonden aan dat in het geval van de ziekte

van Parkinson wel degelijk een regionale distributie gezien wordt in de Verenigde Staten (Wright, 2010;

McFarlane, 2011). Verder onderzoek is nodig naar eventuele gelijklopende omgevingsinvloeden die

zouden kunnen bijdragen tot de dopaminerge neurodegeneratieve veranderingen die voorkomen bij

deze ziekten bij de mens en het paard (McFarlane, 2011).

Als de totale paardenpopulatie bekeken wordt, wordt de prevalentie van PPID geschat tussen 0.15 en

0.5 procent (Deprez, 2014). Toenemende leeftijd in combinatie met de aanwezigheid van hirsutisme

zijn de belangrijkste factoren die in het achterhoofd gehouden moeten worden om de incidentie van

PPID te voorspellen (McGowan, 2013).

3.2. ANATOMIE

De hypofyse van het paard, ook wel de pijnappelklier genaamd, bestaat uit 4 lobben: pars distalis, pars

intermedia, pars tuberalis en pars nervosa. De pars nervosa staat gekend onder de naam

neurohypofyse en de drie overige lobben vormen samen de adenohypofyse. Voor de pathogenese van

PPID zijn vooral de pars intermedia en de pars distalis van belang. De pars distalis wordt opgebouwd

uit verschillende neuro-endocriene cellen terwijl de pars intermedia één enkel endocrien celtype bevat,

namelijk de melanotrope cellen. Deze endocriene cellen staan in voor de productie van de pro-

opiomelanocortine (POMC) en de hiervan afgeleide peptides. Dopaminerge neuronen, rechtstreeks

afkomstig van de hypothalamus, zorgen voor de innervatie van de pars intermedia van de hypofyse bij

het paard en hebben een remmende invloed op de functie van de melanotrope cellen. Thyrotropine

releasing hormoon (TRH), eveneens geproduceerd door de hypothalamus, heeft een stimulerende

invloed op de activiteit van de hypofyse (Broux et al., 2013, McFarlane, 2011, Orth et al.,1982).

9

3.3. ETIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE

De ziekte van Cushing of PPID wordt veroorzaakt door een dysfunctie van de pars intermedia van de

hypofyse. Door een samenspel met de hypothalamus worden via feedbackmechanismen hormonen

aangemaakt en afgegeven. In normale omstandigheden wordt pro-opiomelanocortine (POMC)

geproduceerd door de melanotrope cellen afkomstig van de pars intermedia en de corticotrope cellen

van de pars distalis. POMC is een precursor protëine die onder andere aanleiding geeft tot de productie

van adrenocorticotropine (ACTH). ACTH wordt gevormd door terugkoppelmechanismen via de directe

invloed van adrenocorticale steroïden en wordt verder afgebroken tot corticotropine like intermediate

lobe peptide (CLIP) en melanocyt-stimulerende hormonen (MSH) via prohormoon-convertase 2. Ook

beta-endorfine (beta-END), lipotropines en verschillende andere kleine peptiden ontstaan uit POMC.

De serine proteases prohormoon-convertase 1 (PC1) en prohormoon-convertase 2 (PC2) staan in voor

de verdere opsplitsing van POMC in deze bovengenoemde kleinere peptides (Fig. 7) (McFarlane, 2011;

Broux et al., 2013).

Fig. 7. POMC processing pathway (Broux et al., 2013).

10

Bij het syndroom van Cushing treedt een hyperplasie en hypertrofie van de pars intermedia op (Fig. 8

a,b). Een toenemende vrijstelling van MSH, beta-END en ACTH wordt gezien. Door het ontbreken van

een glucocorticoïd receptor in de pars intermedia van de hypofyse is er geen negatieve feedback op

de adrenocorticale steroïden. Hierdoor kan de productie en vrijstelling van ACTH ongeremd doorgaan.

De enige belemmering die deze voortbrenging en uitscheiding van ACTH kan tegenhouden, is linea

recta via neuronale weg afkomstig van de hypothalamus. Dopamine speelt hier een essentiële rol als

belangrijkste remmende neurotransmitter. Een inhiberende invloed op de productie van POMC en een

verminderde vrijstelling van peptides afkomstig van POMC worden vastgesteld in de aanwezigheid van

dopamine. Indien deze remmende invloed van dopamine niet voorhanden is, zal een overmaat aan

ACTH en ACTH-afgeleide peptides gezien worden (Broux et al., 2013; McFarlane, 2011).

Verscheidene data wezen uit dat PPID een degeneratieve aandoening is van de dopaminerge

neuronen die leidt tot een verminderde productie van dopamine en hieruit voortkomend een verhoogde

productie van POMC, POMC-afgeleide peptides en uiteindelijk als belangrijke element ACTH

(McFarlane, 2007; Broux et al., 2013). Tot op heden is de precieze oorzaak van deze

neurodegeneratieve veranderingen onbekend. Sommige onderzoeken duiden oxidatieve stress aan als

de belangrijkste factor die leidt tot neuronale schade en celdood. De ziekte van Parkinson bij de mens

vertoont veel gelijkenissen met PPID bij het paard. Verder onderzoek naar PPID zou veel informatie

kunnen verschaffen over de gelijklopende neurodegeneratieve ziekte bij de mens (Broux et al., 2013;

McFarlane, 2007).

Fig. 8 a,b. Hypofyse adenomen bij het paard (Dienst pathologie, faculteit diergeneeskunde Gent).

Bij paarden, net zoals bij de hond en de mens, wordt de activiteit van de pars intermedia mede bepaald

door het seizoen (Cordero, 2012). Als de daglengte korter wordt, wordt een verhoogde activiteit gezien.

Door dit mechanisme kunnen de dieren zich beter voorbereiden op de aankomende winterperiode. De

hoogste plasmaconcentraties van alfa-MSH en ACTH worden waargenomen in de herfst (augustus-

oktober) (Fig. 9 A,B) (McFarlane, 2004; McFarlane, 2011). Door dit seizoenale ritme van de pars

intermedia stijgt de kans op vals positieve testen in de herfst. De referentiewaarden moeten aangepast

worden per seizoen (Donaldson, 2005; McFarlane, 2011). Ook symptomen geassocieerd met PPID

zoals laminitis zouden meer (vaker in de herfst) of minder kunnen voorkomen afhankelijk van het

seizoen (McFarlane, 2011).

11

Fig. 9 A,B. Seizoensvariatie van POMC-afgeleide peptidehormonen bij paarden. Maandelijkse

concentratie in plasma van alfa-MSH (A) en ACTH (B) bij 22 normale paarden (McFarlane, 2011).

3.4. SYMPTOMEN

Tal van symptomen kunnen worden gezien bij paarden met PPID. In het vroege stadium zijn deze

ziekteverschijnselen vaak subtiel en worden ze toegeschreven aan het ouder worden van het paard

waardoor deze aanwijzingen niet altijd onderkend worden. Vroegtijdig diagnosticeren is belangrijk om

secundaire complicaties te vermijden maar het stellen van de diagnose kan in de prille fase een

moeilijke zaak zijn. Aangezien het een chronisch progressieve aandoening betreft, is het van essentieel

belang dat zowel dierenartsen als eigenaars aandachtig blijven voor de subtiele veranderingen bij het

geriatrische paard die mogelijk kunnen wijzen op PPID (McFarlane, 2011; Durham, 2014). Tot op heden

zijn de pathologische mechanismen van deze verscheidene ziektetekens ongekend (McFarlane, 2011;

Broux et al., 2013).

Symptomen die het vaakst voorkomen bij paarden met het syndroom van Cushing zijn hirsutisme,

hoefbevangenheid, lethargie, spieratrofie, hyperhydrosis en polyurie/polydipsie (Fig. 11) (McFarlane,

2011).

Hirsutisme is het vaakst voorkomende en meest specifieke klinische symptoom. Initieel kan dit zich

beperken tot lokale verkleuringen van de haren, latere rui, verharen in zones en het aanwezig blijven

van langere haren op de buik of ter hoogte van de achterbenen (McFarlane, 2011). In het latere stadium

wordt het typische lange krullende haarkleed (Fig. 10) gezien dat vermeld wordt als pathognomonisch

(McGowan, 2013). Hirsutisme zou bij 85 procent van de aangetaste dieren voorkomen en de positief

voorspellende waarde voor PPID bedraagt 90 procent (Broux et al., 2013; Deprez, 2014). Aangetaste

paarden kunnen overdreven zweten zonder noemenswaardige inspanning. Dit wordt hyperhydrosis

genoemd en zou te maken kunnen hebben met het lange haarkleed of met een verstoring van de

thermoregulatie (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013).

12

Fig. 10 Hirsutisme. Fig. 11. Pony met PPID.

(Dienst pathologie, Faculteit (www.ppidbijpaarden.nl)

Diergeneeskunde Ugent)

In tweede instantie moet laminitis vermeld worden als een zeer belangrijk en frequent voorkomend

teken (McFarlane, 2011). Donaldson et al. (2004) rapporteerde dat PPID werd vastgesteld bij 70% van

de paarden met hoefbevangenheid. Tegenwoordig worden paarden met plots optredende

hoefbevangenheid zonder duidelijke reden standaard getest op PPID (Broux et al., 2013). De

prevalentie voor laminitis bij EMS bedraagt tussen 50% en 80% (McGowan, 2010). Bij paarden met

PPID kunnen stalen genomen worden ter controle van de basale insuline concentratie. Aangezien het

voorkomen van laminitis geassocieerd zou zijn met hyperinsulinemie zouden hoge serum insuline

concentraties kunnen dienen als voorspellende factor of eventueel zelfs aanleiding geven tot

ontwikkelen van hoefbevangenheid (McFarlane, 2011). Bij hyperinsulinemie wordt ook een daling van

de prognose voor PPID gezien (McGowan, 2013). Het verband tussen hyperinsulinemie en PPID is tot

op heden nog niet volledig begrepen (Broux et al., 2013). Verder onderzoek naar de onderliggende

pathologische mechanismen is nodig.

Een veel gezien symptoom bij paarden met PPID is spieratrofie of sarcopenia. Voornamelijk de type 2

vezels van de spieren in de schouder-en gluteusregio worden afgebroken. Desondanks is sarcopenia

geen pathognomonisch ziekteteken. Spieratrofie komt ook voor onder fysiologische omstandigheden

bij het natuurlijke verouderingsproces (McGowan, 2008). Ook bij chronische inflammatoire

mechanismen en in het geval van insuline resistentie wordt spierafbraak gezien (McFarlane, 2011).

Vijftien tot 30 procent van de aangetaste paarden vertoont een abnormale vetdistributie. Karakteristiek

hierbij zijn de vetophopingen boven de ogen in de supraorbitale regio (Fig. 13). Ook op andere plaatsen

van het lichaam kan abnormale vetafzetting voorkomen, bijvoorbeeld in de nek of bovenaan de staart.

Deze abnormale herverdeling van vet gecombineerd met spieratrofie geeft het typische “pot-bellied”

uitzicht (Fig. 12) waaraan paarden met PPID herkend kunnen worden. De dieren hebben een duidelijke

hangbuik en vertonen weinig bespiering en vet aan de ribben, rug, schoft en bilregio. Het is tot op heden

onduidelijk of de herdistributie van lichaamsvet een oorzaak of juist een gevolg is. Verdere studies zijn

nodig om de onderliggende mechanismen hiervan aan het licht te brengen (McFarlane, 2011).

13

Fig. 12. “Pot-bellied” uitzicht bij PPID. Fig. 13. Supraorbitale vetophoping.

(Broux et al., 2013) (Broux et al., 2013)

Polyurie en polydipsie komt aan bod in ongeveer 30 procent van de gevallen (Donaldson, 2004;

McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). De onderliggende pathofysiologie is tot vandaag nog niet

onderkend. Mogelijke mechanismen zijn verlies van antidiuretisch hormoon door druk van de pars

nervosa, verhoogde dorst door hypercortisolemie en osmotische diurese door hyperglycemie en

glucosurie (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013).

Onderzoek van McFarlane (2010) gaf aan dat secundaire of opportunistische infecties drie keer meer

voorkomen bij paarden met het syndroom van Cushing (35%) dan bij gezonde, geriatrische paarden

(11%) (McFarlane, 2010, unpublished data; Glover, 2009). Aan de basis van de verminderde

immuunrespons ligt zowel de overmaat aan immunosuppressieve hormonen (o.a. alfa-MSH, beta-

endorfine en cortisol) als het effect van de stijgende leeftijd. Door deze immunosuppressie zijn de

paarden gevoeliger voor het ontstaan van sinusitis, parodontitis, pneumonie, abcessen en

dermatofilose (Glover, 2009, McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). Ook parasitaire infestaties zouden

sneller optreden (McFarlane, 2011).

Gedragsveranderingen zoals lusteloosheid en verminderde activiteit worden eveneens vermeld, zowel

in het initiële als in het finale stadium. Lethargie zou gebaseerd kunnen zijn op insuline resistentie, hoge

hoeveelheden van beta-endorfines in het plasma of eventueel secundair aan hoefbevangenheid door

pijn bij beweging (McFarlane, 2011). Reproductiestoornissen (bijvoorbeeld abnormale oestrus cyclus

of lage vruchtbaarheid) zouden gezien kunnen. Therapie met pergolide zou hierbij de oplossing bieden

en behandeling met dit medicament bij drachtige merries zou geen nadelige effecten hebben

(McFarlane, 2011). Onderzoek van Hatazoe (2015) op een 21-jarige hengst met PPID gaf aan dat er

geen abnormaliteiten aanwezig waren in spermakwaliteit en libido, evenals geen afwijkende

pathologische bevindingen in de testikels (Hatazoe, 2015).

Andere voorkomende problemen zijn zenuwstoornissen zoals ataxie, epileptiforme aanvallen, blindheid

en narcolepsie. Neurologische symptomen worden minder frequent gezien (6% tot 50% van de

patiënten met PPID). McFarlane gaf in haar unpublished data van 2010 aan dat 27% van de paarden

met PPID neurologische symptomen vertoonden in tegenstelling tot 5% van de oudere populatie zonder

PPID (McFarlane, 2011).

14

3.5. DIFFERENTIAALDIAGNOSE

Differentiaal diagnostisch moet vooral aan het “Equine Metabool Syndroom” (EMS) gedacht worden.

Vroeger werd deze aandoening als het “Perifere Cushing Syndroom” of “Pseudo-Cushinoid Syndroom”

aangeduid. Sinds 1999 wordt de terminologie van de World Health Organisation, naar analogie met de

humane geneeskunde, aangewend en staat het syndroom gekend onder de naam “Equine Metabool

Syndroom” (Johnson, 2002). De ziekte won aan bekendheid sinds 1980 maar pas na de beschrijving

van Johnson in 2002 werd het belang en de draagwijdte van dit syndroom onderkend (Durham, 2016).

Deze ziekte berust, net zoals PPID, op een dysregulatie van het endocrien systeem bij het paard. De

pathofysiologie van EMS berust op insuline resistentie of dysregulatie en ontstaat door een langdurig

verhoogde glucose aanvoer of het te weinig verbranden van energie (Morgan, 2016; Deprez, 2014).

Aangetaste dieren hebben meestal een leeftijd variërend van 8 tot 18 jaar oud. Geslachtspredilectie

wordt niet gezien bij het syndroom (Johnson, 2002). Genetische predispositie (metabolisch efficiënt

phenotype “easy-keepers”) zou een rol spelen in het ontstaan van EMS (Frank, 2010). Obesitas (Fig.

15) (regionale of gegeneraliseerde vetafzetting) is de meest belangrijke, maar geen noodzakelijke

risicofactor die bijdraagt tot EMS en komt enorm veel voor bij paarden in de westerse wereld. Sommige

studies beweren dat 30 tot 45 procent van de populatie overgewicht vertoont. Obese dieren hebben

een verhoogd risico op het ontwikkelen van laminitis (Morgan, 2016). Laminitis is het meest

voorkomende symptoom van EMS. Maar ook andere kenmerken zoals regionale vetopstapelingen (vb.

in de nek “cresty neck” (Fig. 14)), insuline resistentie, leververvetting, verhoogde hoeveelheid

triglyceriden en leptine in het bloed en glucose intolerantie kunnen optreden. Dit zijn klinische tekens

die eveneens geassocieerd worden met verhoogde cortisol levels. Het onderscheid met PPID aan de

hand van de symptomen is dan ook vaak moeilijk te maken.

Fig. 14. “Cresty neck” (Morgan, 2015). Fig. 15. Obesitas (localrider.co.uk).

Om het verschil aan te duiden tussen PPID en EMS (Fig. 16) en de juiste diagnose te stellen, kan

gebruik gemaakt worden van een dexamethasone supressie test of TRH/ACTH-stimulatie test. In het

geval van EMS zullen deze testen normaal zijn en zal op autopsie geen hyperplasie en hypertrofie van

de pars intermedia van de hypofyse teruggevonden worden (Johnson, 2002).

15

De behandeling van EMS berust op 2 belangrijke pijlers, namelijk dieet en beweging met als doel

gewichtsverlies. Verscheidene onderzoeken wezen uit dat afname in gewicht een positief effect heeft

op de indicators voor insuline sensitiviteit (McGowan, 2013; Morgan, 2016). Hierbij speelt de eigenaar

van de patiënt een essentiële rol. Goede communicatie tussen eigenaar en dierenarts en een duidelijk

advies en behandelingsplan zijn bij zulke zaken onontbeerlijk (Morgan, 2016).

Fig. 16. Verschil tussen EMS en PPID (http://www.ppidbijpaarden.nl/)

3.6. DIAGNOSE

Het stellen van de diagnose van PPID is niet eenduidig. Door het progressieve karakter van de ziekte,

de seizoensvariatie in hormoonproductie en de allerhande onderliggende pathologische mechanismen

is PPID niet altijd een gemakkelijk vast te stellen aandoening (McFarlane, 2011). Vandaag de dag zijn

tal van diagnostische methoden beschikbaar. Aan de hand van de klinische symptomen en de

toenemende leeftijd kan PPID vermoed worden. Routine biochemisch en hematologisch onderzoek

biedt geen verdere duidelijkheid. Wel vinden deze onderzoeken hun meerwaarde in de bepaling van

de algemene gezondheidstoestand van het dier. Afwijkingen die vaak teruggevonden worden bij

paarden met PPID zijn hyperglycemie en/of verhoogde leverenzymes door steroïd-geïnduceerde

hepatopathie (Glover, 2009; McFarlane, 2011). Tal van secundaire problemen (o.a. infecties,

wormbesmetting,…) kunnen op deze manier tijdig opgespoord en eventueel voorkomen worden

(Durham, 2014). Om de vermoedelijke diagnose te bevestigen zijn 2 soorten testen beschikbaar,

namelijk dynamische en basale testen (Broux et al., 2013). Hedendaags ligt de nadruk op de bijtijdse

detectie van de aandoening. Vroegtijdige en milde ziekte is moeilijker vast te stellen dan geavanceerde

ziekte en brengt dus diagnostische moeilijkheden met zich mee (Durham, 2016). Indien dieren klinische

16

tekens vertonen maar die toch een negatief resultaat hebben bij diagnostiek, wordt hertesten op

regelmatige basis aangeraden (McFarlane, 2011).

3.6.1. DYNAMISCHE TESTEN

Overnacht-dexamethasone-suppressietest (ODST)

De overnacht-dexamethasone-suppressietest werd lange tijd vooropgesteld als de gouden standaard

voor het stellen van de diagnose van PPID. Bij aangetaste paarden zal geen reductie van de

cortisolconcentratie gezien worden bij het toedienen van corticosteroïden. Door het ontbreken van een

glucocorticoïd receptor in de pars intermedia van de hypofyse kan de negatieve feedback op de

adrenocorticale steroïden niet doorgaan (Broux et al., 2013; McFarlane, 2011). De werkwijze van de

test verloopt als volgt: (1) Rond 16 u wordt een staal (serum of plasma) genomen voor cortisolbepaling.

(2) Hierna wordt op intraveneuze wijze 40 µg/kg dexamethasone ingebracht. (3) Na 18 tot 20 u wordt

ter controle een tweede staal afgenomen. Indien geen reductie tegenover het eerste staal gezien wordt

of indien de serum-cortisolconcentratie meer dan 1 µg/dl bedraagt, wordt de patiënt verdacht van PPID

(Broux et al., 2013). Een voordeel van deze test is de grotere stabiliteit in vitro van cortisol in

tegenstelling tot ACTH (Durham, 2014). Zowel vals positieve (zeker in de herfst) als vals negatieve

resultaten kunnen bij deze diagnostische methode voorkomen (Broux et al., 2013). De kwaliteit van de

ODST tegenover andere testmethoden is niet bewezen (Broux et al., 2013; McFarlane, 2011). Wel zou

de sensitiviteit van deze test bij subklinische of milde gevallen van PPID lager liggen in vergelijking met

basale ACTH bepaling (Durham, 2014). Tot slot moet voorzichtig omgesprongen worden met deze

proefmethode in het geval van hoefbevangenheid. De hoge dosis dexamethasone die aangewend

wordt, zou een negatief effect kunnen uitoefenen in het geval van laminitis (Broux et al., 2013).

TRH-stimulatie test

De thyrotropine releasing hormoon (TRH) stimulatietest vindt zijn belang in het detecteren van PPID in

het vroegtijdige of zelfs preklinische stadium (Durham, 2014). Zowel de melanotrope cellen in de pars

intermedia als de corticotrope cellen van de pars distalis bevatten TRH-receptoren. Stimulatie van deze

receptoren leidt tot een stijging van 30-50% in cortisolconcentratie bij paarden met PPID terwijl bij

gezonde paarden geen verandering waargenomen wordt. De respons op TRH zal het meest opvallend

zijn tijdens de herfstmaanden. Aangezien tot op heden geen referentiewaarden vastgesteld zijn, zal

deze test in de herfst als onbetrouwbaar beschouwd worden (Durham, 2014). Deze methode kan wel

met een hoge sensitiviteit gebruikt worden tijdens de overige maanden van het jaar (Durham, 2016).

De sterktes van deze test zijn de veiligheid en de snelheid (McFarlane, 2011). De werkwijze verloopt

als volgt: (1) Een basaal cortisol staal wordt genomen. (2) 1 mg TRH wordt intraveneus toegediend. (3)

Het controlestaal wordt genomen na 30-60 min. Indien een stijging van minstens 30% voorkomt, wordt

de patiënt verdacht van PPID (Broux et al., 2013). Ook bij deze methode worden regelmatig vals

17

positieve resultaten gezien (McFarlane, 2011). TRH is niet geregistreerd voor paarden en is momenteel

ook niet verkrijgbaar in België (Durham, 2014; Broux et al., 2013).

Gecombineerde dexamethasone suppressie test/TRH-stimulatie test

Deze combinatie zou aangewend kunnen worden om een betere specificiteit en sensitiviteit van de

testresultaten te bekomen. Om dit toe te passen moeten meerdere stalen genomen worden over een

periode van 24 u (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013).

Domperidone-responstest

De domperidone-responstest is gebaseerd op het principe dat het toedienen van domperidone (een

dopamine antagonist) een verhoogde vrijstelling van ACTH zou veroorzaken door het wegvallen van

de inhiberende invloed van dopamine op de pars intermedia. Bij gezonde paarden mag geen stijging

van ACTH gezien worden aangezien in normale omstandigheden ACTH voornamelijk gevormd wordt

door de corticotrope cellen van de pars distalis en dit niet onder invloed staat van dopamine (Broux et

al., 2013; McFarlane, 2011). Het basale staal wordt vroeg in de ochtend genomen. Hierna krijgt de

patiënt 2,5 tot 3,3 mg/kg domperidone op orale wijze aangeboden. Na 2 u en 4 u worden 2 stalen

genomen ter controle van de aanwezige ACTH-concentratie in het plasma (Broux et al., 2013). Volgens

Broux et al. (2013) zou een stijging van 100% indicatief zijn voor PPID. Bij deze test moet vermeld

worden dat de resultaten, indien digestiestoornissen aanwezig zijn bij de patiënt, onbetrouwbaar

zouden kunnen zijn (Broux t al., 2013).

ACTH-stimulatietest

Bij 20 tot 30% van de paarden met PPID wordt bijnierhyperplasie gezien. De ACTH-stimulatietest is

gebaseerd op het mechanisme dat het toedienen van ACTH aanleiding geeft tot een verhoogde

cortisolproductie ter hoogte van de bijnier. Aangezien de toegenomen cortisolconcentratie evenredig

verloopt met de grootte van de bijnier, zal bij dieren met bijnierhyperplasie een hogere waarde voor

cortisol worden teruggevonden in vergelijking met gezonde paarden. Door het beperkte voorkomen van

bijnierhyperplasie bij patiënten met PPID zal deze test weinig bruikbaar zijn (Broux et al., 2013;

McFarlane, 2011).

18

3.6.2. BASALE TESTEN

Plasma-ACTH-bepaling

Bepalen van de basale ACTH-concentratie in plasma is tot op vandaag de meest populaire

screeningsmethode. In normale omstandigheden wordt ACTH enkel geproduceerd door de corticotrope

cellen van de pars distalis. In het geval van PPID wordt ook vrijstelling van ACTH gezien uit de pars

intermedia. Onderzoek naar de seizoensvariabiliteit in de productie van ACTH bracht naar voren dat de

hoogste vrijstelling van ACTH gezien wordt tussen juli en november, met de nadruk op de herfstperiode

(Durham, 2016). Copas en Durham (2012) toonden aan dat deze seizoensvariatie van de ACTH-

concentratie in plasma nog duidelijker naar voor kwam bij paarden met PPID in vergelijking met

gezonde paarden (Fig.17). De gepubliceerde referentiewaarde voor november tot juli bedraagt 29

pg/mol en van augustus tot oktober 47 pg/mol. Verschillen in referentie-intervallen kunnen eventueel

optreden afhankelijk van het labo (Broux et al., 2013; Copas and Durham, 2012). Volgens McGowan

(2013) was de beste periode voor diagnostische staalname de herfst aangezien dan de hoogste

specificiteit en sensitiviteit (nagenoeg 100%) van de test bekomen werd (Durham, 2016). Buiten de

herfstperiode bedraagt de sensitiviteit 80% en de specificiteit 83% (McGowan, 2013). De voordelen van

deze testmethode zijn voornamelijk van praktische aard. Eén staal (op EDTA) is voldoende voor

diagnose. Rendle (2015) suggereerde dat gepaarde metingen voor ACTH geen meerwaarde bieden

tegenover 1 meting. Een 2e pluspunt is dat door de vooropgestelde referentiewaarden per seizoen de

test het hele jaar door bruikbaar is (Copas and Durham, 2012). Staalnames voor herevaluatie gebeuren

best op een gestandaardiseerd moment van de dag aangezien een lichte concentratieverandering van

ACTH gezien kan worden doorheen de dag (Durham, 2014). Om een adequaat resultaat te bekomen

is het belangrijk dat het plasma gekoeld wordt binnen de 3 u na afname en dat het staal in gekoelde

toestand bewaard blijft tot het verwerkingsproces (Durham, 2014; Durham, 2016). Doordat de

concentratie van ACTH eveneens kan stijgen onder invloed van stress, hevige pijn en training, kunnen

vals positieve resultaten voorkomen (McFarlane, 2011).

Fig. 17. Seizoensvariatie in basale plasma ACTH concentratie bij156 normale paarden en 962

paarden met PPID. (Copas and Durham, 2012).

19

Alfa-MSH

Een stijging in de productie van alfa-MSH door de pars intermedia kan indicatief zijn voor PPID. Net

zoals ACTH kent ook alfa-MSH fluctuaties in concentratie onder invloed van het seizoen. Al is alfa-MSH

minder gevoelig aan invloeden vanuit de omgeving dan ACTH (Broux et al., 2013). Het is dus belangrijk

dat ook hier referentiewaarden (afhankelijk per labo) vooropgesteld worden, rekening houdend met het

seizoen (Copas and Durham, 2012; McGowan, 2013). In de herfstperiode wordt een sensitiviteit en

specificiteit van nagenoeg 100% gezien. In de andere seizoenen lagen deze waarden minder hoog

(59% en 93% respectievelijk) (McGowan, 2013).Tot op heden is nog geen commerciële test

beschikbaar voor de bepaling van alfa-MSH in plasma. Aangezien het meten van de concentratie van

alfa-MSH in plasma in vergelijking met de concentratie van ACTH een betere diagnostische

accuraatheid bevat, zou dit vooruitgang kunnen bieden als betere en meer betrouwbare testmethode

voor PPID (McFarlane, 2011).

Serum insuline concentratie

Veel paarden met PPID zijn insulineresistent en meer dan de helft (60%) van de paarden vertonen

verhoogde plasma insuline concentraties (Schott, 2002). Ook bij patiënten met EMS wordt

hyperinsulinemie vastgesteld. Door het grote aantal vals positieve en vals negatieve resultaten is deze

test weinig betrouwbaar in de screening voor PPID. Desondanks kan deze diagnostische methode

aangewend worden ter controle van de insuline levels om hoefbevangenheid te voorkomen (McFarlane,

2011). Een negatieve correlatie tussen de basale insuline concentratie en de prognose van PPID werd

gevonden (McGowan et al., 2004).

Basale cortisolbepaling en verlies van dagritme in cortisolgehalte

De basale cortisolconcentratie is afhankelijk van tal van externe factoren en fluctueert doorheen de

dag. Hierdoor heeft deze test geen meerwaarde bij het stellen van de diagnose (Broux et al., 2013).

Het verlies van circadiane ritme in cortisolgehalte komt voor bij paarden met PPID maar evengoed in

geval van veralgemeende ziekte of bij het normale fysiologische verouderingsproces. Als grenswaarde

wordt 30% vooropgesteld als verschil tussen de serum cortisol concentratie ’s ochtends tegenover ’s

avonds (McFarlane, unpublished data, 2010). De test heeft een lage specificiteit en is onbetrouwbaar

en onbruikbaar voor de diagnose (McFarlane, 2011).

Urinaire cortisol/creatinine bepaling

Wegens de lage sensitiviteit (85%) en specificiteit (55%) van deze test is deze weinig bruikbaar voor

de diagnose van PPID (McFarlane, 2011).

20

Beeldvorming

Recente studies toonden aan dat geavanceerde diagnostische beeldvormingstechnieken aangewend

zouden kunnen worden in het onderzoek naar PPID (Broux et al., 2013; McFarlane, 2011). Via contrast

magetic resonance imaging (MRI) zou de pars intermedia van de hypofyse in beeld gebracht kunnen

worden om zo dynamische veranderingen van de hypofyse door seizoen, ziekte en na behandeling te

bestuderen. Het grote nadeel aan deze techniek is de hoge kostprijs en dat het dier onder algemene

anesthesie moet gebracht worden (McFarlane, 2011).

Fig. 18. CT-scan van vergrote hypofyse (verticaal 2,05 cm, horizontaal 2,72 cm) (Hatazoe, 2015).

Lijkschouwing

Het belangrijkste aspect op lijkschouwing is de enorm vergrote hypofyse. De pars intermedia van de

hypofyse vertoont hyperplasie (Fig. 19) en hypertrofie en kan tot 5 keer de normale grootte omvatten.

Microadenoma’s (<1 cm) of macroadenoma’s (<1 cm) worden hierbij gezien (Glover, 2009; McFarlane,

2011). Op autopsie worden ook vaak secundaire ziektetekenen van PPID teruggevonden zoals

pathologische kenmerken van laminitis of pneumonie (Broux et al., 2013; McFarlane, 2011). Op

microscopisch onderzoek worden aangetaste melanotrope cellen gezien als pleiomorfe (polyhedrale of

spindelvormige) cellen met eosinofiel granulair cytoplasma (Fig. 20) (Glover, 2009; McFarlane, 2011).

21

.

Fig. 19. Hyperplasie van de hypofyse op Fig. 20. Histopathologische coupe van de

autopsie (Broux et al., 2013). tumorcellen van de pars intermedia

van de hypofyse (Hatazoe, 2015).

Cortisolgehaltes in tranen

Recent werd onderzoek uitgevoerd naar de verhoogde cortisol gehaltes in de tranen bij sommige

paarden en pony’s met PPID in vergelijking met gezonde dieren. Gepaarde stalen van zowel tranen als

serum voor de bepaling van cortisol werden genomen, zowel bij patiënten met PPID alsook van een

controlegroep. De onderliggende mechanismen alsook de mogelijke correlatie tussen de verhoogde

cortisol concentraties in de tranen en vertraagde wondheling van de cornea, moeten nog verder

bestudeerd worden bij beide groepen (Hart, 2016).

Als besluit kan gesteld worden dat vandaag de dag de basale plasma ACTH-bepaling de meest

populaire en beste methode is om te screenen voor PPID. Eventueel kan een dexamethasone

suppressietest uitgevoerd worden of indien beschikbaar een TRH-stimulatietest. (Broux et al., 2013;

Durham, 2014). Deze testen zouden over een voldoende accuraatheid en beschikbaarheid beschikken

voor gebruik onder klinische omstandigheden (Durham, 2014).

3.7. BEHANDELING

De behandeling van een paard met PPID berust op 2 verschillende luiken, enerzijds medicamenteuze

therapie en anderzijds ondersteunende maatregelen samen met een symptomatische behandeling. Tot

op heden is geen curatieve therapie beschikbaar. Indien aangetaste dieren gehouden worden onder

optimale omstandigheden voor geriatrische paarden (tijdige hoef-en tandverzorging, vaccinatie en

ontworming) en dit gecombineerd wordt met aangepaste medicatie, kunnen de patiënten nog jarenlang

overleven zonder overdreven klachten en met een goeie levenskwaliteit.

Therapeutische behandeling steunt hoofdzakelijk op het gebruik van pergolide mesylate. Pergolide is

een dopamine D2 receptor agonist en verhoogt de dopamine levels in de pars intermedia van de

hypofyse. Dit leidt tot een verminderde productie van POMC en hieruit volgend alsook de POMC

22

afgeleide peptides (o.a. ACTH, Beta-END, CLIP en alfa-MSH) (McFarlane, 2011; Donaldson, 2002;

Spelta, 2012). Tot 2007 werd pergolide in de humane geneeskunde aangewend voor de behandeling

van de ziekte van Parkinson. Door de verscheidene nevenwerkingen op het hart, waaronder

klepregurgitatie en vegetatieve kleplesies, werd het geneesmiddel uiteindelijk van de markt gehaald

voor het gebruik bij de mens. Bij paarden worden momenteel nog geen hartlesies gezien bij het

toedienen van pergolide (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). Tot op heden is dit het enige

geregistreerde medicijn voor paarden voor de behandeling van PPID (Prascend®, Boehringer

Ingelheim) (Durham, 2017). De efficaciteit van dit preparaat werd vastgesteld in verscheidene studies

die een verbetering aangaven van enerzijds de klinische tekenen en anderzijds de diagnostische

testresultaten en labo variabelen, inclusief basaal ACTH en ODST, binnen de 1 tot 3 maanden

(McFarlane, 2011; Donaldson, 2002; Durham, 2017). Onderzoek toonde aan dat de symptomen sneller

verdwijnen indien de behandeling opgestart wordt in de lente of zomer, in tegenstelling tot de herfst of

winter (Spelta, 2012). Evenwel moet gesteld worden dat volgens Durham klinische en

endocrinologische verbetering niet steeds aanwezig is (Unpublished data, 2014). De monitoring van

402 PPID patiënten na 1 tot 2 maanden behandeling met pergolide (0,002 mg/kg per 24 u) gaf een

vermindering weer van de basale ACTH concentratie naar de referentiewaarde bij 30% van de dieren.

Bij 41% van de paarden werd een daling van minstens 50% voor de waarde van ACTH gezien zonder

dat de referentiewaarde bereikt werd en bij 11% van de gevallen werd geen verandering waargenomen

(Fig. 21). De onderliggende mechanismen hiervan zijn niet gekend (Durham, 2017).

Fig. 21. Basale plasma ACTH concentraties 1 tot 2 maanden na behandeling met pergolide (0,002

mg/kg per 24 u) bij 402 paarden met PPID (Durham, 2017).

De dosis van pergolide moet steeds aangepast worden aan de individuele patiënt. Meestal wordt

gestart met een dosis van 0,002 mg/kg per dag, peroraal toegediend. Na 4 weken moet een controle

uitgevoerd worden aan de hand van een al dan niet aanwezige verbetering in de symptomen en basale

ACTH bepaling in plasma. Indien niet voldoende vooruitgang geboekt wordt (geen verbetering van de

symptomen en/of basale ACTH boven de referentiewaarde), kan de hoeveelheid medicatie gradueel

opgedreven worden (per 0,001 mg/kg tot max 0,010 mg/kg) (McFarlane, 2011; Durham, 2014: Durham,

23

2016). Het is belangrijk om elke 6 tot 12 maanden een herevaluatie te doen aan de hand van

bloedafname voor ACTH-bepaling om de efficaciteit van de gebruikte dosis na te gaan, zeker in de

herfst als de activiteit van de hypofyse toeneemt (tussen augustus en oktober) (Durham, 2016; Broux

et al., 2013). Sommige patiënten zouden meer baat kunnen hebben bij een opgesplitste totale dosis

die 2x per dag aangeboden wordt (McFarlane, 2011; Durham, 2017). Voor de doeltreffendheid van

deze aanpak zijn momenteel nog geen bewijzen voorhanden. Aangezien er geen nevenwerkingen aan

verbonden zijn, kan deze tactiek zeker toegepast worden bij paarden die niet goed reageren op de

behandeling (Durham, 2017). Bij enkele gevallen zal verbetering door de ingestelde therapie pas

zichtbaar worden na enkele jaren (Schott, personal communication, 2014; Durham, 2017).

De medicatie zal levenslang aangewend moeten worden. In een aantal cases zal de nodige

therapeutische dosis toenemen over de jaren heen. Dit zou enerzijds te maken kunnen hebben met de

adaptatie aan het geneesmiddel en anderzijds door de chronische progressie van de ziekte. Bij lichte

gevallen van PPID zou het voldoende kunnen zijn om de dieren te behandelen gedurende 6 maanden

per jaar (juni-december). Dit kan verklaard worden door de seizoensvariatie in hormoonproductie in de

pars intermedia (McFarlane, 2011).

Mogelijk voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van pergolide zijn anorexia en lethargie. Indien deze

neveneffecten gezien worden, moet de hoeveelheid medicatie verlaagd worden per 0,001 mg/kg of

tijdelijk gestopt worden (McFarlane, 2011; Durham, 2014; Durham, 2016). Een studie gaf aan dat bij

33% van de patiënten behandeld met pergolide een verminderde eetlust gezien werd (Andrews et al.,

2011).

Andere molecules die hun steentje zouden kunnen bijdragen in de behandeling van PPID zijn

bromocriptine en cabergoline. Deze dopamine agonisten zijn beide reeds aangewend bij paarden maar

hun functionaliteit en werking in het geval van PPID cases moet nog verder onderzocht worden

(Durham, 2017).

Fig. 22. Dosering van de aangewende medicatie bij PPID cases.

In combinatie met pergolide kan eventueel gebruikt gemaakt worden van cyproheptadine hydrochloride

(niet-geregistreerd). Cyproheptadine is een serotonine antagonist en vertoont eveneens antihistamine

en antimuscarine effecten (McFarlane, 2011; Durham, 2017). Als op zich staand geneesmiddel is

cyproheptadine niet voldoende voor de behandeling van PPID (Donaldson, 2002; McFarlane, 2011). In

24

samenwerking met pergolide kan het wel een uitkomst bieden bij patiënten die onvoldoende verbetering

vertonen bij een maximale dosering van pergolide (McFarlane, 2011).

Als 3e mogelijkheid wordt in sommige gevallen trilostane aangewend. Trilostane (0,4 tot 1,0 mg/kg PO

per 24 u) is een competitieve 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor en voorkomt zo de

omzetting van cholesterol naar cortisol (McGowan, 2003: McFarlane, 2011; Durham, 2017).

Desondanks heeft trilostane geen effect op de productie van hormonen in de hypofyse en draagt het

enkel bij tot de verbetering van de symptomen die betrekking hebben op de overproductie van cortisol

(McFarlane, 2011; Broux et al., 2013).

Hieruit kan bevestigd worden dat pergolide en cyproheptadine de meest populaire molecules zijn voor

de behandeling van PPID bij paarden. Onderzoek van Donaldson (2002) wees uit dat het aandeel aan

paarden behandeld met pergolide, die een verbetering in klinische tekens vertoonden volgens de

eigenaar (85%) groter was, dan bij de dieren behandeld met cyproheptadine (28%) (Donaldson, 2002).

De pijlers van een symptomatische en ondersteunende behandeling rusten op: (1) Aangepast

nutritioneel management, (2) tijdige hoefverzorging, (3) regelmatige tandcontrole, (4) strikt

ontwormings-en vaccinatieschema en (5) aandacht voor de thermoregulatie.

Aangepaste voeding is een echte must bij paarden met PPID. Veel paarden met het syndroom van

Cushing zijn van oudere leeftijd en hebben baat bij een type voeding speciaal ontwikkeld voor hun

leeftijdsklasse. Deze ‘seniorvoeders’ bevatten meestal geëxtrudeerde granen waardoor de doelgroep

deze granen gemakkelijk kan kauwen en verteren. Elke patiënt moet voorzien worden van een uniek

uitgebalanceerd dieet toegespitst op zijn individuele gewicht en hormoonprofiel. Bij paarden met

insulineresistentie bijvoorbeeld moeten voeders en/of weidegang met een hoge index aan niet-

structurele koolhydraten vermeden worden (McFarlane, 2011; Durham, 2014). Bij ondergewicht van de

dieren zou het toevoegen aan het dieet van bietenpulp, zemelen, alfalfa of plantaardige olie overwogen

kunnen worden (Durham, 2014). Deze dieren hebben meestal ook nood aan supplementatie van

vitamine C (ascorbaat) via het voeder (Argo, 2016). Hedendaags zijn er heel wat commerciële voeders

op de markt die beantwoorden aan de noden van geriatrische paarden met endocriene aandoeningen

(McFarlane, 2011). Tandonderzoek op geregelde basis, liefst om de 3-6 maanden, wordt aangeraden

om eventuele problemen te voorkomen. (Spelta, 2012; McFarlane, 2011). Een goede voeding in

samenspel met een regelmatige tandcontrole kan leiden tot een stabilisatie of correctie van het gewicht

met een verbetering van de gemoedstoestand van de patiënt tot gevolg (Spelta, 2012).

Aan de hand van courant mestonderzoek kunnen ontwormingsschema’s opgesteld worden en anti-

parasitaire maatregelen vroegtijdig toegepast worden indien nodig (McFarlane, 2010). Bij paarden met

PPID worden na het ontwormen sneller hoge aantallen wormeieren gezien in de mest dan bij gezonde

paarden. Hierop steunend zou het interval om anti-parasitair te behandelen in het geval van paarden

met het syndroom van Cushing 6 tot 8 weken bedragen in plaats van de meer gebruikelijke 3 maanden

(McFarlane, 2010; Spelta, 2012).

Om tegemoet te komen aan de problemen met de thermoregulatie van het dier moet op koude of natte

25

dagen onderdak of een deken voorzien worden. Tijdens de zomermaanden moet steeds schaduw en

fris drinkwater beschikbaar zijn (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). Bij overdreven zweten door de

lange vacht kunnen de dieren geschoren worden om warmtestress en het ontstaan van

dermatologische problemen te voorkomen (McFarlane, 2011; Donaldson, 2002).

Aangezien paarden met PPID gevoelig zijn aan secundaire en opportunische infecties is regelmatige

controle van de gezondheidstoestand van het dier essentieel. De eigenaar speelt hierbij een

fundamentele rol aangezien de nadruk moet gelegd worden op de preventie van complicerende

omstandigheden (McFarlane, 2011)!

4. DISCUSSIE

PPID is een chronisch progressieve neurodegeneratieve aandoening die frequent voorkomt bij het

oudere paard. De prevalentie van PPID is de voorbije decennia enorm gestegen. Dit berust

hoogstwaarschijnlijk op de steeds ouder wordende paardenpopulatie, betere diagnostische methoden

en behandeling van de aandoening, snellere herkenning van de symptomen door de eigenaars en de

lage mortaliteit van de levenslange ziekte (Broux et al., 2013; McGowan, 2013; McFarlane, 2011).

Bij deze casus werd als eerste symptoom hoefbevangenheid opgemerkt. Volgens Donaldson et al.

(2004) ligt bij 70 procent van de paarden met laminitis, PPID aan de basis van het ontstaan.

Tegenwoordig worden dieren, waarbij plots optredende hoefbevangenheid zonder aanwijsbare oorzaak

wordt vastgesteld, standaard gescreend op PPID (Broux et al., 2013). Tijdens het klinisch onderzoek

werden bij de eerder besproken patiënt ook supraorbitale vetophopingen en lethargie waargenomen.

Andere symptomen geassocieerd met PPID leken in eerste instantie niet aanwezig. Achteraf werd

gedacht aan het ruien in zones tijdens de voorbije jaren en de tragere wondheling bij kwetsuren. Als

bedenking moet hierbij gemaakt worden of de dysfunctie van de hypofyse niet al langere tijd subtiel

aanwezig was en de screening op PPID vroeger had kunnen gebeuren. Het is van essentieel belang

dat dierenartsen en eigenaars aandachtig blijven voor de mogelijke nuances die zouden kunnen wijzen

op PPID. Het vroegtijdig stellen van de diagnose om secundaire complicaties zoals laminitis te

vermijden is een cruciaal gegeven (McFarlane, 2011; Durham, 2014). Verder onderzoek naar de

onderliggende mechanismen van de verscheidene ziektetekens geassocieerd met PPID is nodig

(Broux et al., 2013; McFarlane, 2011).

De vermoedelijke diagnose van PPID bij deze patiënt werd geformuleerd aan de hand van de

symptomen en de toenemende leeftijd (15 jaar). Voor het bevestigen van deze diagnose werd gebruikt

gemaakt van basale plasma ACTH-bepaling. Deze test is vandaag de dag de meest populaire en meest

frequent aangewende screeningsmethode voor PPID (Durham, 2016). Door de vooropgestelde

referentiewaarden per seizoen en de hoge sensitiviteit en specificiteit is deze diagnostische methode

het hele jaar bruikbaar. De testresultaten zijn het meest betrouwbaar in de herfst (Copas and Durham,

2012; Durham, 2016; McGowan, 2013). Begin oktober werd een eerste staalname op EDTA uitgevoerd.

Als resultaat werd een waarde van 101,2 pg/ml voor ACTH gevonden (Referentiewaarde augustus-

oktober: 47 pg/mol (Copas and Durham, 2012)). Aangezien de patiënt leed aan hoefbevangenheid

26

moet de kans op een vals positief resultaat steeds in het achterhoofd gehouden worden door de

hiermee gepaard gaande pijn (McFarlane, 2011). Na 1 maand behandeling met pergolide was de

ACTH-concentratie afgenomen tot 33,5 pg/ml (Referentiewaarde november-juli: 29 pg/ml (Copas and

Durham, 2012)). Naast basale plasma ACTH-bepaling zouden de dexamethasone suppressietest en

de TRH-stimulatietest over voldoende accuraatheid en beschikbaarheid bezitten voor het gebruik in

klinische omstandigheden (Durham, 2014). Het ontwikkelen van een commerciële test voor de bepaling

van alfa-MSH in plasma dient verder bestudeerd te worden aangezien deze proefmethode een betere

diagnostische accuraatheid bevat dan basale plasma ACTH-bepaling (McFarlane, 2011).

De medicatie bij uitstek voor het behandelen van PPID is pergolide. Na het bevestigen van de diagnose

werd dadelijk de behandeling met pergolide ingesteld aan 1 mg per dag. De effectiviteit van de

ingestelde therapie bleek onmiddellijk na een hercontrole 1 maand na de start van de behandeling. De

waarde voor ACTH was onder medicamenteuze invloed nagenoeg genormaliseerd waardoor de

maanden erna de therapie verder gezet werd aan dezelfde dosis. Bij onvoldoende verbetering van de

patiënt bij een maximale dosis van pergolide (0,010 mg/kg) kan eventueel cyproheptadine aangewend

worden in combinatie met pergolide of als 3e keuze trilostane.

Voor het onder controle krijgen van de laminitis werd zowel gebruikt gemaakt van medicamenteuze

therapie, symptoombestrijding als van aangepast management. Als geneesmiddelen werden

fenylbutazone, acetylsalicylzuur en acepromazine aangewend. Symptomatische bestrijding had vooral

betrekking op het zoveel mogelijk beperken van de pijn door het dagelijks gebruik van ice packs, dikke

bodembedekking en frog pads. Het aangepast management omvatte strikte stalrust, geen weidegang

en restrictie van krachtvoer. Op radiografische opnames werd reeds een lichte kanteling van het

hoefbeen van beide voorvoeten vastgesteld, rechts ernstiger dan links. Om de teen te ontlasten en de

spanning op de buigpezen te verminderen werd een aangepast beslag geplaatst. Doordat de patiënt

hiermee comfortabel leek te zijn, werd dit beslag verder aangehouden.

De volgende maanden evolueerde de patiënt goed. Er werd veel aandacht besteed aan het

management van het paard. Het voederadvies, opgemaakt door de dienst paardenvoeding van de

Faculteit diergeneeskunde in Merelbeke, werd toegepast waardoor de patiënt langzamerhand in

gewicht toenam. Weidegang werd opgebouwd tot maximum 1 uur per dag. Er werd voldoende

beweging voorzien op een zandpaddock met hooi ad libitum. Een strikt vaccinatieschema en

ontwormingsplan werden gevolgd. Ook regelmatige tandcontroles werden uitgevoerd.

Een aangepaste verzorging en management in combinatie met een individuele therapie en regelmatige

controle zijn fundamentele vereisten bij de behandeling van paarden met PPID. Indien hieraan voldaan

wordt, kunnen de dieren nog jarenlang een kwaliteitsvol leven leiden. Bij deze casus werd een correcte

en snelle behandeling ingesteld leidend tot gunstige resultaten. Verdere opvolging van de patiënt aan

de hand van basale ACTH-bepaling na 6 tot 12 maanden of eventueel opnieuw optredende symptomen,

zou interessant geweest zijn. Door een ongeluk bij onvoorziene omstandigheden in de zomer van 2014

werd de merrie geëuthanaseerd.

27

REFERENTIES

Andrews F., McFarlane D., Stokes A., et al. (2011). Freedom of information summary. Prascend tablets,

pergolide mesylate, for the control of clinical signs associated with pituitary pars intermedia dysfunction

(equine Cushing's disease) in horses. Original New Animal Drug Application, NADA, 141–331.

Anoniem A (2017) www.cushingpaard.be.

Geconsulteerd op 12 februari 2017.

Argo C.M. (2016). Nutritional management of the older horse. Veterinary Clinics of North America:

Equine practice 32(2), 343-354.

Brosnahan M.M., M.R. Paradis. (2003). Assessment of clinical characteristics, management practices,

and activities of geriatric horses. Journal of the American Veterinary Medical Association, 223, 99-103.

Broux B., Lefère L., van loon G. (2013). “Pituitary pars intermedia dysfunction” bij het paard: belangrijke

aandachtspunten en recente ontwikkelingen. Equine Veterinary Journal 82, 44-50.

Copas V. E., Durham A. E. (2012). Circannual variation in plasma adrenocorticotropic hormone

concentrations in the UK in normal horses and ponies, and those with pituitary pars intermedia

dysfunction. Equine Veterinary Journal 44(4), 440-443.

Cordero M., Brorsen B.W., McFarlane D. (2012). Circadian and circannual rhytms of cortisol, ACTH,

and alfa-melanocyte-stimulating hormone in healthy horses. Domestic Animal Endocrinology 43(4),

317-324.

Deprez P., van Loon G. (2014). Cursus Inwendige ziekten van de grote huisdieren. 28-37.

Donaldson M.T., LaMonte B.H., Morresey P., et al. (2002). Treatment with pergolide or cyproheptadine

of pituitary pars intermedia dysfunction (equine Cushing's disease). Journal of Veterinary Internal

Medicine 16, 742–746.

Donaldson M.T., Jorgensen A. J., Beech J. (2004). Evaluation of suspected pituitary pars intermedia

dysfunction in horses with laminitis. Journal of the American Veterinary Medical Association 224(7),

1123-1127.

Donaldson M.T., S.M. McDonnell, B.J. Schanbacher, et al. (2005). Variation in plasma

adrenocorticotropic hormone concentration and dexamethasone suppression test results with season,

age, and sex in healthy ponies and horses. Journal of Veterinary Internal Medicine 19, 217–222.

28

Durham A., McGowan C., Fey K. et al. (2014). The diagnosis and treatment in the horse with PPID.

Equine Veterinary Education 26, 216-223.

Durham A.E. (2016). Endocrine disease in aged horses. Veterinary Clinics of North America: Equine

practice 32, 301-315.

Durham A.E. (2017). Therapeutics for equine endocrine disorders. Veterinary Clinics of North America:

Equine practice 33, 127-139.

Frank N., Geor R.J., Bailey S.R. et al. (2010). Equine metabolic syndrome. Journal of Veterinary Internal

Medicine 24, 467-475

Glover C.M., Miller L.M., Dybdal N.O., et al. (2009). Extrapituitary and pituitary pathological findings in

horses with pituitary pars intermedia dysfunction: a retrospective study. Journal of Equine Veterinary

Science 29, 146–153.

Hart K.A., Kitchings K.M., Kimura S., Norton N.A., Myrna K.E. (2016). Measurement of cortisol

concentrations in the tears of horses and ponies with pituitary pars intermedia dysfunction. American

Journal of Veterinary Research 77(11), 1236-1244.

Hatazoe T., Kawaguchi H., Hobo S., Misumi K. (2015). Pituitary pars intermedia dysfunction (equine

Cushing’s disease) in a Thoroughbred stallion: a single report. Journal of equine science Vol.26(4),

125–128.

Johnson P.J. (2002). The equine metabolic syndrome peripheral Cushing's syndrome. Veterinary

Clinics of North America: Equine practice 18(2), 271-293.

McFarlane D., Donaldson M. T., McDonnell S. M., Cribb A. E. (2004). Effects of season and sample

handling on measurement of plasma alpha-melanocyte-stimulating hormone concentrations in horses

and ponies. American Journal of Veterinary Research 65(11), 1463-1468.

McFarlane D. (2007). Advantages and limitations of the equine disease, pituitary pars intermedia

dysfunction as a model of spontaneous dopaminergic neurodegenerative disease Ageing Research

Reviews 6(1), 54–63.

McFarlane D., Hale G.M., Johnson E.M., Maxwell L.K. (2010). Fecal egg counts after anthelmintic

administration to aged horses and horses with pituitary pars intermedia dysfunction. Journal of the

American Veterinary Medical Association 236, 330–334.

McFarlane D. (2011). Equine pituitary pars intermedia dysfunction. Veterinary Clinics of North America:

Equine Practice 27(1), 93-113.

29

McGowan C.M., Neiger R. (2003). Efficacy of trilostane for the treatment of equine Cushing’s syndrome.

Equine Veterinary Journal, 35, 414–418.

McGowan T.W. (2008). Aged horse health, management and welfare. [doctoral thesis] University of

Queensland, St Lucia, Australia.

McGowan T. W., Pinchbeck G. P., McGowan C. M. (2013). Prevalence, risk factors and clinical signs

predictive for equine pituitary pars intermedia dysfunction in aged horses. Equine Veterinary Journal

45(1), 74-79.

Morgan R.A., Keen J.A., McGowan C.M. (2015). Equine metabolic syndrome. The Veterinary record,

177, 173-179.

Morgan R.A., Keen J.A., McGowan C.M. (2016). Treatment of equine metabolic syndrome: a clinical

case series. Equine Veterinary Journal, 48, 422-226.

Orth D.N., Holscher M.A., Wilson M.G., Nicholson W.E., Plue R.E., Mount C.D. (1982). Equine

Cushings disease, plasma immunoreactive proopiolipomelanocortin peptide and cortisol-levels basally

and in response to diagnostic-tests. Endocrinology 110(4), 1430-1441.

Rendle D.I., Duz M., Beech J., Parkin T., Durham A.E. (2015). Investigation of single and paired

measurements of adrenocorticotropic hormone for the diagnosis of pituitary pars intermedia dysfunction

in horses. Journal of Veterinary Internal Medicine 29(1), 355 – 361.

Saland L.C. (2001). The mammalian pituitary intermediate lobe: an update on innervation and

regulation. Brain Research Bulletin 54, 587–593.

Schott H. C., 2nd. (2002). Pituitary pars intermedia dysfunction: equine Cushing’s disease. Veterinary

Clinics of North America: Equine Practice 18(2), 237-270.

Spelta C.W., Axon J.E. (2012). Case series of equine pituitary pars intermedia dysfunction in a tropical

climate. Australian Veterinary Journal, 90, 451-456.

Wright W.A., Evanoff B.A., Lian, M. et al. (2010). Geographic and ethnic variation in Parkinson disease:

a population-based study of US Medicare beneficiaries. Neuroepidemiology 34, 143–151.