Slechthorendheid & Klinische Genetica

Jiddeke van de Kamp

klinisch geneticus VUmc

> 50% doofheid is genetisch

Belang klinische genetica

Uitdaging Klinische Genetica

Heel veel verschillende genetische oorzaken

Eerste onderscheid

syndromaal30%

>400 syndromen

niet-syndromaal70%

>100 loci, 46 genen

+

Geen aanwijzingen voor syndroom

I. Dysmorfologisch onderzoek

Waardenburg type 1

• Slechthorendvariabel, bi/unilateraalCT/MRI afwijkingen

• Witte haarlok grijs voor 30 jaar

• Heterochromia helder blauwe ogen

• Dystopia canthorum (= telecanthus)

• Depigmentaties huid PAX3 gen >90%

Waardenburg 1-3% cong. SH

Witte katten zijn vaak doof

II. Aanvullend onderzoek

Onderzoek afwijkingen andere orgaan systemen:

1. MRI/CT scan

2. ECG

3. Consult oogarts

1. CT/MRI scan

Enlarged Vestibular Aquaduct

• Syndromaal– Pendred syndroom– Waardenburg syndroom– Distale Renale Tubulaire acidose– X-linked Cong Mixed Deafness– Branchio-Oto-Renaal syndroom– Oto-Facio-Cervicaal syndroom

• Geïsoleerde EVA

Pendred syndroom

• 10% congenitale SH

• Congenitaal bilateraal perceptief ernstig SH (kan progressief, fluctuatie)

• EVA en/of cochlea hypoplasie• Schildklierafwijkingen:

– Struma 60-70% vanaf 10-20 jaar– hypothyreoidie 10%, altijd met struma

• AR, SLC26A4 gen

2. ECG

Jervell Lange-Nielsen

• 0,2-0,7% congenitale SH

• Cong perc bil >90dB• Lange QT Syndroom

– Verlengde QT– Syncope, hartstilstand, overlijden

• Bij inspanning, emotie• 90% < 18 jaar• Onbehandeld overlijdt 50% < 15 jaar

• AR, KCNQ1 (90%) en KCNEI (10%)

Jervell Lange-Nielsen

ECG bij alle kinderen met congenitaal bilateraal perceptief gehoorsverlies > 80 dB.

Extra alert als:

• Consanguin

• Syncope in de familie

ECG voor CI

3. Consult oogarts

Consult oogarts

1. Vroege opsporing visus stoornis omdat goede visus bij SH van extra belang

2. Diagnose syndromale oorzaken:• Stickler syndroom

(glasvochtafwijkingen, myopie)• Usher syndroom (retinitis pigmentosa)

Usher syndroom

• Tot 10% prelinguale doofheid

• Combinatie van:1. Perceptief gehoorsverlies 2. Retinitis pigmentosa 3. Met/zonder vestibulaire dysfunctie

• AR, Genetisch heterogeen

Usher syndroom

Type SH RP Vest Genen

1 (30-40%) Cong ernstig-profound

Voor puberteit

+ laat lopen

MYO7A (29-82%)*

USH1C*

CDH23 (10-35%)*

PCDH15*

SANS

2 (50%)

Cong matig- ernstig hoge freq sloping

2e decade - USH2A (85%)

VLGR1

WHRN*

3 (Finland, Ashkenazi)

Progressief Variabel +/- USH3A

* Ook niet-syndromale SH

Usher diagnostiek

• Vroeg diagnostiek moeilijk

• Opties:– Herhaald electroretinogram (ERG) tot leeftijd van ?

• Maar ERG moeilijk op jonge leeftijd/narcose nodig– DNA onderzoek Usher genen

• Maar genetisch zeer heterogeen

• Alert bij:– Laat lopen– Nachtblindheid– Snelle progressie + Ashkenazi/Finland

Niet-syndromaal

syndromaal30%

>400 syndromen

niet-syndromaal70%

>100 loci, 46 genen

+

Geen aanwijzingen voor syndroom

Niet-syndromale SH

Autosomaal Recessief

80%

Autosomaal Dominant

20%

X-gebonden <1% Mitochondriaal <1%

Niet-syndromale SH

Autosomaal Recessief

80%

Autosomaal Dominant

20%

X-gebonden <1% Mitochondriaal <1%

Prelinguaal ja nee

Niet-syndromale SH

Zeer heterogeen

• Meer dan 100 loci– DFNB = autosomaal recessief– DFNA = autosomaal dominant– DFN = X-linked

• 46 genen bekend

Overzicht genen

1. Hilgert et al 2009

2. Hereditary hearing loss homepage

http://webhost.ua.ac.be/hhh/

DNA onderzoek niet-syndromale SH

Congenitaal bilateraal perceptief

1. DFNB1: GJB2 en GJB6 (connexine 26/30)– 50% autosomaal recessieve SH – 35Gdel mutatie– Congenitaal, meestal profound SH, kan mild-

profound

2. DFNB4: SLC26A4 (Pendred)– 10% congenitale SH– Als scan: alleen als scan afwijkend

• Herkenbaar audiogram

• Familie anamnese

• Bijkomende (vestibulaire) symptomen

DNA onderzoek op indicatie

Autosomaal recessief

Auditieve neuropathie

Perceptief SH met aanwezige OAE

1. DFNB9: OTOF– >50% auditieve neuropathie– inner hair cells– congenitaal – profound

Autosmaal dominant

Vaak postlinguaal

Mid-frequenties

1. DFNA8/12: TECTA (missense)– post/prelinguaal– mild-ernstig– mid-frequenties (cookie-bite) of hoge-

frequenties

NB TECTA (loss-of function) tevens DFNB21– prelinguaal– matig-ernstig– alle frequenties mn mid

Cremers et al 2007

Lage frequenties

1. DFNA6/14: WFS1– congenitaal– lage frequenties

Fukuoka et al 2007

Hoge tonen

1. DFNA2: KCNQ4– kinderleeftijd– hoge tonen– progressief

2. DFNA9: COCH– midlife– beginnend met hoge tonen

Topsakal et al 2005

Pauw et al 2006

Vestibulaire symptomen

1. DFNA9: COCH– midlife – progressief– beginnend met hoge tonen alle

frequenties– vestibulaire symptomen:

• Instabiel, vertigo

Pauw et al 2006

X-gebonden

X-gebonden

1. DFN3: POU3F4– kinderleeftijd– jongens aangedaan, vrouwen mild– mixed – progressief– stapes fixatie, perilymphatic gusher– CT/MRI afwijkingen

Cremers 2007

Mitochondriaal

mitochondriaal

• Syndromaal:– MIDD: met Diabetes Mellitus– Multisysteem aandoeningen

• Niet-syndromaal:– Maternale overerving– Amino-glycoside expositie

Unilaterale SH

• veel minder vaak genetisch (2-12,6%)– slechts 1 report homozygote GJB2 mutatie– voornaamste syndromale vorm: Waardenburg

syndroom

• CMV frequente oorzaak• frequent afwijkingen CT/MRI

Dus:• CT/MRI scan• kinderarts: CMV• klinische genetica bij dysmorfie of scan

afwijkingen