Casuïstiek

Veelgestelde vragen

2P

3P

ilepsieUPE P

date

E p i l E p s i E U p d a t E - n U m m E r 1 4 - j a a r g a n g 3 - n o v E m b E r 2 0 0 8

Over de auteur4P

Toepassing van bloedspiegels bij

farmacotherapie met anti-epileptica

E p i l E p s i E U p d a t E - U i t g a v E v a n

Bloedspiegels van de klassieke anti-epileptica

worden inmiddels al meer dan drie decennia

toegepast bij de farmacotherapeutische behan-

deling van epilepsie. Voor de juiste toepassing

van Therapeutic Drug Monitoring (TDM) moet

de behandelaar referentiewaarden kunnen inter -

preteren en weten onder welke omstandigheden

bloedafname moet plaatsvinden. Bij TDM geldt

altijd de gulden regel: ‘Behandel de patiënt en

niet de spiegel!’

E PUP

ring ook de bijbehorende steady-state spiegel te meten. Met deze voorkennis is het mogelijk om in een later stadium de oorzaak voor aanvalstoe-name of toxiciteit te achterhalen

Casuïstiek

Casus 1De heer A. is 72 jaar oud en kreeg last van epilep-tische aanvallen toen hij 9 jaar oud was; afwezig-heden met staren en vreemd gedrag gedurende enkele minuten, zonder vegetatieve verschijnse-len. Zelf merkte hij deze kortdurende aanvalletjes niet op. Zijn EEG liet epileptiforme afwijkingen zien over de rechter hemisfeer, vooral temporaal. Een geboortetrauma is vermoedelijk de oorzaak van zijn epilepsie. Beeldvormend onderzoek werd niet verricht omdat hij in 1985 aanvalsvrij werd op valproïnezuur (VPA), carbamazepine (CBZ) en fenytoïne (PHT). Bij gelijkblijvende doseringen had hij geen last van bijwerkingen tot 1990. Hij werd toen duizelig, vooral ’s morgens bij bukken. De serumspiegel van PHT bleek verhoogd (26,7 ug/ml bij 350 mg/dag). De klachten verdwenen na dosisverlaging van PHT tot 300 mg/dag. Inmiddels gebruikt de heer A. dagelijks 225 mg PHT en heeft een serumspiegel van rond 10 ug/ml. Met het toenemen van de leeftijd heeft hij duidelijk steeds minder PHT nodig om aanvalsvrij te blijven. Omdat de heer A. 40 jaar aanvallen had voordat hij aanvalsvrij werd, is de kans op

Tabel 1. Farmacokinetische parameters en referentiewaarden van anti-epileptica en metabolieten

Klassieke anti-epileptica T½ (uur) eiwitbinding ReferentiewaardenAcetazolamide 10-12 90-95% 15 - 25 μg/mlCarbamazepine 8 - 24 75-78% 4 - 11 μg/mlCarbamazepine-epoxide 0,5 - 4 μg/ml Ethosuximide 30-60 2-9% 40 - 100 μg/ml Fenobarbital 75-126 45% 20 - 40 μg/mlFenytoine 8-78 3 90% 10 - 20 μg/mlPrimidon 4-19 20-30% 5 - 15 μg/mlValproïnezuur 5-24 70-90% 50 - 90 μg/ml

Nieuwe generatie anti-epileptica Felbamaat 14-22 20-36% 50 - 110 μg/mlGabapentine 5-7 geen 2 - 12 μg/ml Lamotrigine 24-31 2 55% 1,5 - 15 μg/mlLevetiracetam 6-8 geen 5 - 25 μg/ml Monohydroxy-carbazepine 8-15 40% 10 - 35 μg/ml Pregabaline 6-7 geen 1,5 - 6 μg/ml (?)Stiripentol 4,5-13 3 99% 8 - 22 μg/ml (?)Topiramaat 20-30 2 9-17% 2 - 20 μg/ml Vigabatrine 4-6 geen 2 - 25 μg/ml Zonisamide 50-70 40% 15 - 40 μg/ml

Wanneer de behandelaar te rigoureus aan een referentiege-bied vasthoudt, kan dit de patiënt meer schaden dan goed doen. Een substantieel deel van de patiënten kan namelijk bij lage concentraties goed reageren, terwijl zij na dosisverhoging juist bijwerkingen krijgen bij de hogere concentraties. Aan de andere kant zijn er ook patiënten bij wie geen toxiciteit optreedt bij hoge concentraties, maar bij wie bij lagere con-centraties na dosisverlaging wel weer relatief meer aanvallen optreden. Deze farmacodynamische variabiliteit kan aanzien-lijk zijn en met name type en ernst van de epilepsie beïnvloe-den de concentratie-effectrelatie.

De nieuwe generatie anti-epileptica (Tabel 1) zijn goede kandidaten voor TDM maar helaas zijn bij deze middelen de concentratie-effect relaties niet goed gedefinieerd door het ontbreken van prospectieve studies, die specifiek gericht zijn op het vaststellen van een dergelijke relatie. In de praktijk hanteert men daarom referentiewaarden van dalspiegels bij de gebruikelijke therapeutische doseringen.Het standaard bepalen van bloedspiegels is weinig zinvol. Pas TDM alleen toe bij specifieke indicaties (Tabel 2)! Probeer daarbij het individuele therapeutische gebied bij de patiënt vast te stellen, door bij een empirisch gevonden optimale dose-

)1 A

ctie

ve m

etab

olie

t van

oxc

arba

zepi

ne

)2 bi

j mon

othe

rapi

e)3

niet

line

aire

kin

etie

k

v e r d e r m e t e p i l e p s i e

CA

SU

IS

TI

EK

Wat is het beste tijdstip om bloedspiegels te prikken bij de patiënt?Bloedspiegels moeten pas bepaald worden wanneer een steady-state bereikt is, dat wil zeggen na een stabilisatieperiode van 4-5 maal de eliminatiehalfwaardetijd.Bloedafname vindt bij voorkeur kort voor de eerste ochtendinname van het geneesmiddel (dalwaarde) plaats. Ook de gehanteerde refe-rentiewaarden in Tabel 1 zijn op dalwaarden gebaseerd. Wanneer in de dagelijkse praktijk het afnemen van dalspiegels niet goed mogelijk is, moet bloedafname tijdens de eerste drie uur na inna-me vermeden worden vanwege de hoge variabiliteit! Voor een goede vergelijking van de resultaten is het ook belangrijk, dat het tijdsinterval tussen laatste dosis en het afnemen van het bloedmonster bij elke gelegenheid hetzelfde is. Tabel 1 geeft aan, dat vigabatrine, gabapen-tine, pregabaline en levetiracetam een korte eliminatiehalfwaardetijd hebben. Dit betekent dat juist bij deze anti-epileptica bloedspiegels sterk afhankelijk zijn van het tijdstip van bloedafname ten opzichte van laatste inname. Noteer ook altijd het tijdstip van bloedafname en laatste dosisinname bij de aanvraag voor bloedspiegels.In het geval van een overdosering wordt zo snel als mogelijk bloed afgenomen, eventueel gevolgd door meer afnames om verdere stij-ging van de spiegel te signaleren.

Heeft het zin om vrije fracties van anti-epileptica te bepalen?Het bepalen van vrije, niet aan eiwitgebonden, concentraties of de vrije fractie ( dit is de ratio vrij: totale concentratie) heeft in het alge-meen alleen zin bij geneesmiddelen met een relatief hoge eiwitbinding (>70%), omdat daarbij een beperkte verandering in eiwitbinding kan leiden tot een grote verandering in de vrije concentratie. Veranderingen in de eiwitbinding en daardoor in de vrije fractie van een geneesmid-del kunnen optreden ten gevolge van geneesmiddelinteracties of pathofysiologische veranderingen in albumineconcentraties of -affiniteit (hypoalbuminemie, zwangerschap, dialysepatiënten, ern-stige ziekten)Een klein deel van de huidige anti-epileptica met name PHT, VPA en CBZ komen op grond van hun hoge eiwitbinding (zie Tabel 1) hiervoor in aanmerking. In de dagelijkse praktijk beperkt het zich vooral tot bepaling van vrij PHT, mede omdat het meten van vrije concentraties een kostbare en arbeidsintensieve ultrafiltratie van een relatief groot volume aan serum vereist. Indicaties hiervoor zijn afgezien van de bovengenoemde pathofysiologische veranderingen, mogelijke toxi-citeit ten gevolge van geneesmiddelinteractie (met VPA, salicylzuur, sulfonylureumverbindingen).

Is het gewenst om bloedspiegels van anti-epileptica tijdens de zwangerschap te bepalen?Het routinematig bepalen van bloedspiegels tijdens de zwangerschap is niet geïndiceerd, behalve als er sprake is van een aanvalstoename, mogelijke toxiciteit of twijfel over de therapietrouw. Van lamotrigine en inmiddels ook van oxcarbazepine is bekend, dat de bloedspiegels sterk kunnen dalen tijdens de zwangerschap. Bij deze middelen wordt elk trimester een bloedspiegelcontrole aanbevolen (zie ook Epilepsie Update nr. 2, jaargang 1 - mei 2005: Epilepsie en zwangerschap)

Waarom krijg ik bij de aanvraag van een bloedspiegel van oxcarbazepine een uitslag van 10-monohydroxy-carbazepine?Het is van belang, dat niet alleen bloedspiegels worden gemeten van de werkzame moederstof, maar ook die van relevante actieve meta-bolieten. Bijvoorbeeld bij CBZ wordt daarom ook CBZ-epoxide bepaald en bij clobazam de metaboliet N-desmethylclobazam.Bij oxcarbazepine zijn de concentraties van de moederstof zeer laag (< 3 ug/ml) ten opzichte van de even actieve metaboliet 10-monohy-droxy-carbazepine, zodat het weinig zinvol is deze te meten.

Veelgestelde vragen

Tabel 2. Indicaties voor het bepalen van bloedspiegels van anti-epileptica

- vastleggen van een uitgangswaarde van een effectieve concentratie

- twijfel aan therapietrouw- optreden van bijwerkingen bij een lage

dosis- onvoldoende effect ondanks een adequate

dosis- vaststellen van mogelijke interacties (voor

en na wijziging)- speciale risicogroepen: - neonaten - acute opname, dialyse - zwangerschap - ernstige lever- en nierfunctiestoornissen- verhoogd risico op toxiciteit bij middelen

met niet-lineaire kinetiek (fenytoïne, stiri-pentol)

- een vermoeden van inname van een over-dosis

recidief bij staken van de medicatie tamelijk groot. Hij voelt daarom niets voor minderen, behalve wanneer hij bijwerkingen krijgt.Deze casus illustreert de niet-lineaire kinetiek van PHT en hoe de bloedspiegels behulpzaam kunnen zijn bij het interpreteren van de onderlig-gende oorzaak bij toxiciteit. Ook toont het de farmacodynamische variabiliteit, die binnen de patiënt kan optreden.

Casus 2De heer B. is 55 jaar oud en kreeg op zijn 21e last van epilepsie. Op zijn EEG werden epileptiforme afwijkingen gevonden rechts fronto-temporaal, de MRI-scan laat een afwijkend gebied zien rechts in het stroomgebied van de arteria cere-bri anterior, een angioom of een oude bloeding. Met VPA, CBZ en PHT had hij enkele keren per maand aanvallen die hij niet voelde aankomen, waarbij hij viel en vervolgens bewusteloos bleef liggen met soms verwondingen als gevolg. Na toevoegen van lamotrigine (LTG) werd de fre-quentie lager, maar aanvalsvrijheid trad pas op nadat eerst PHT uitgeslopen was en vervolgens ook de CBZ gestaakt. De serumspiegel van LTG (400 mg/dag in combinatie met 1200 mg VPA) was bij gelijkblijvende dosis ruim verdubbeld tot waarden rond 14 ug/ml. Als bijwerking van LTG heeft hij uitslag op zijn rug en armen, gunstig reagerend op zonlicht, en vervellingen aan zijn handen. Deze lichte ongemakken accepteert hij graag nu hij aanvalsvrij is dankzij LTG in combi-natie met VPA. Met minder VPA zakt de serum-spiegel van LTG en krijgt hij toch weer af en toe de vreemde smaak in zijn mond die hij vroeger dikwijls voor een aanval had.Deze casus toont de verandering in lamotrigine-spiegels bij wijziging van de comedicatie. Met VPA wordt het metabolisme van LTG geremd en

UPE P

E p i l E p s i E U p d a t E - U i t g a v E v a n

CA

SU

ÏST

IEK is de halfwaardetijd toegenomen tot gemiddeld 60 uur. Met

enzyminductoren zoals CBZ, PHT en fenobarbital stijgt de lamotrigineklaring en neemt de halfwaardetijd af tot gemid-deld 15 uur. Bloedspiegels geven de behandelaar bij aanpas-sing van de comedicatie een goede ondersteuning bij de inter-pretatie van het klinische beeld. De behandelaar kan daardoor beter en sneller tot een optimale dosering komen.

Bloedspotmethode

Het bepalen van bloedspiegels gebeurt meestal in serum, afkomstig van veneus afgenomen bloed. Dit kan ook gebeuren in vingerprikbloed. Het laboratorium van Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) heeft daarvoor de bloedspotme-thode ontwikkeld. De patiënt kan met een automatisch lancet in de vingertop prikken en het bloed op een strookje filtreerpa-pier opvangen. Na drogen wordt het filtreerpapiertje met de post naar het laboratorium van SEIN gezonden. De methode is gevalideerd voor alle gangbare anti-epileptica en de meest rele-vante metabolieten. Het is gebleken dat de bloedspotmethode vooral door kinderen en verstandelijk gehandicapten beter ver-dragen wordt dan een venapunctie. Verder is een voordeel dat de patiënt geïnstrueerd kan worden om een dalspiegel te prik-ken of om op het moment van maximale bijwerkingen zelf bloed af te nemen. De bloedspotmethode is ook heel goed bruikbaar voor het frequent en langdurig vervolgen van bloedspiegels. De methode wordt nu toegepast bij het bestuderen van LTG-spiegels tijdens het gebruik van anticonceptiva. De klaring van LTG kan verdubbelen wanneer gestart wordt met de anticon-ceptiepil. Het omgekeerde vindt echter ook plaats tijdens de stopweek bij pilgebruik. Met behulp van de bloedspotmethode zijn deze veranderingen goed in kaart te brengen (zie fig.1).Meer informatie over de bloedspotmethode vindt u op www.sein.nl.

Figuur 1

Fluctuatie van LTG spiegels bij een 25-jarige vrouw ten gevolge van het gebruik van het orale anticonceptivum Rigevidon

Peter Edelbroek (1947) is geregi-streerd als klinisch farmacoloog en toxicoloog en in 1987 gepromoveerd op het onderwerp: “Therapeutic and toxic effects of amitriptyline in relation to its metabolism”. Hij is sinds 1991 hoofd van het Klinisch Chemisch en Klinisch Farmacologisch Laboratorium bij de Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN). Dit laboratorium heeft zich gespecialiseerd in de bepa-ling van bloedspiegels van anti-epi-leptica, waarbij het routinepakket alle in Nederland voorgeschreven anti-epi-leptica omvat. Vanuit zijn expertise is Edelbroek nauw betrokken bij genees-middelenonderzoek binnen SEIN. Tevens is hij klinisch farmacologisch deskundige binnen de lokale Medisch Ethische Commissie van SEIN.

Over de auteur

ReferentiesAhn JE et al. Phenytoin half life and clearance during main-tenance therapy in adults and elderly patients with epilepsy. Neurology 2008; 71: 38-43

Patsalos PN et al. Antiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: A position paper by the sub-commission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008; 49(7): 1239-1276

C o l o f o nEpilepsie Update wordt mede mogelijk gemaakt door:

Epilepsie Update is een uitgave van Stichting Epilepsie Instellingen Nederland en verschijnt circa vijf keer per jaar. Heeft u vragen of suggesties? Laat het weten via de afdeling Communicatie, tel. 023 - 5588 444/445 of mail naar lmacdonald@sein.nl