SAMENVATTING ERFELIJKHEIDSLEER

Hoofdstuk 1: Structuur v/d erfelijkheidscode

Cellen menselijk lichaam:o Kleinste: lymfocyten (witte bloedlichaampjes)o Grootste: eicellen

46 chromosomeno 22 paar homologe chromosomen (= autosomen)o Man: 1 X- en 1 Y-chromosoomo Vrouw: 2 X-chromosomen

X- en Y chromosomen: aan uiteinden 2 kleine gebiedjes die telkens eenzelfde soort info bevatten (pseudo-autosomale regio’s of PAR’s)

Karyogram: ordeningscriteriao Lengte v/h chromosoom

per homoloog paar van groot naar klein (4 rijen) Nummering 1 tot 22 + X/Y chromosoom achteraan

o Plaats v/d centromeer (HB p.25) Metacentrisch (midden), submetacentrisch (1/4) of acrocentrisch (uiteinde) Korte p-arm en lange q-arm

o Klein aanhangsel: satelliet Chromosoom 13, 14, 15, 21 en 22

Opdeling in bandeno Donkere stroken: heterochromatine

Erfelijk materiaal dat niet echt gebruikt wordto Lichtere stroken: euchromatine

Echt coderende informatieo Indeling:

Iedere arm (p en q) opgedeeld in 1 tot 4 zones (vanuit centromeer) Opeenvolgende banden per zone genummerd van 1 tot 9 (vanuit centrum) Vb: 4q26 = chromosoom 4, lange arm, zone 2, band 6

Chromosoomformule (karyotype)1) Aantal chromosomen2) Letters geslachtschromosomen3) Eventuele afwijkingen in codevorm

Structuur DNA:o DNA = polymeer (opgebouwd uit vele monomeren)o Basiseenheid = nucleotide

Strook DNA = polynucleotideo Onderdelen:

Suiker (desoxyribose) Stikstofhoudende base (C, G, A, T) Fosforzuur

o Dubbele spiraal: Complementair Antiparallel (3’ 5’ en 5’ 3’) Spiraalvormig rond elkaar gedraaid Basen verbonden door waterstofbruggen

o Ondersteunende eiwitten: histonen

Indeling DNA:o Chromosomale DNA i/d celkern

Enkelvoudig DNA (50%) Meeste genen: slechts 1 exemplaar Eigenlijk coderende genen = 2% van totale hoeveelheid DNA Pseudo-genen: missen deel van info die nodig is om zelfstandig iets teweeg te

brengen in de celo Vroeger: junk-DNAo Nu: functie ontdekt! (cfr. epigenetische invloeden)

Verspreid repetitief DNA (40%) Brokjes DNA die zowat overal terug te vinden zijn op verschillende chromosomen

Gegroepeerd repetitief DNA (= tandem repeats) (10%) Vlak na elkaar talloze herhalingen van telkens dezelfde DNA-sequenties Polymorf: komen in meerdere vormen voor = satelliet-DNA: bij centrifugeren makkelijk te scheiden van rest v/h DNA

o Minisatteliet-DNA = 10 tot 100 basenparen Alfa-satelliet-DNA = exact 171 basenparen

o Microsatelliet-DNA = 2 tot 7 à 10 basenpareno Extranucleair DNA

= mitochondriaal DNA of mtDNA Info die essentieel is voor productie van ATP Zowel M als V erven mtDNA steeds van hun moeder

Bevruchte eicel bevat enkel mitochondriën uit cytoplasma eicel Mitochondriën zaadcel nodig voor staart (voortstuwing), breekt af als zaadcel door

wand eicel breekt

Hoofdstuk 2: Omzetting in lichaamseigenschappen

Eiwitten polypeptiden aminozuren Soorten eiwitten:

o Structuureiwitten Collageen in skelet, kraakbeen en pezen Filamenten die spieren doen samentrekken Receptoren in membraan van sommige cellen

o Transporteiwitten Hemoglobine

o Communicatie-eiwitten Neurotransmitters: neuropeptiden Hormonen

o Beschermende eiwitten Antistoffen

o Regulerende eiwitten Komen tussen bij celdeling en differentiatie van cellen

o Katalytische eiwitten (= enzymen) Stoffen die bepaalde biochemische processen controleren

Eiwitsyntheseo DNA RNA aminozuren polypeptiden eiwitteno RNA

Basen: U ipv T Enkelstrengs ipv dubbelstrengs Suiker: ribose ipv desoxyribose Meeste RNA buiten de kern

Transcriptieo Kant waarop code gelegen is = template- of matrijsstreng

= antisense-strengo Andere kant = non-template-streng

= sense-strengo Stappen:

Binding van RNA-polymerase aan promotor Splitsing DNA-keten Complementaire RNA-afdruk (mRNA) wordt gemaakt Afschrijfproces stopt bij terminator Processing:

Afgeschreven mRNA = primaire of pre-mRNA Toevoeging G-kapje vooraan (G-nucleotide) Toevoeging poly-A-staart achteraan (paar 100 adenines) Splicing: wegknippen introns Resultaat = rijp of gezuiverd mRNA

Translatieo Triplet of codon: 4³ = 64 verschillende codons

Meerdere codons die naar zelfde aminozuur verwijzen (synonieme codons)o tRNA’s met anticodons brengen aminozuren aano Stappen:

2 onderdelen van ribosoom komen los om doorgang te geven aan mRNA-streng Ribosoom schuift over begin van mRNA-streng, zodat het 2 eerste codons kan omvatten

Startcodon = AUG Ribosoom verbindt verschillende aminozuren met elkaar Ribosoom schuift op naar volgende codon, eerste tRNA komt los van mRNA en aminozuur Proces gaat verder tot aan nonsenscodon of stopcodon (UAA, UAG of UGA)

o Meestal schuiven er verschillende ribosomen tegelijk over mRNA Samengestelde delen van een gen

o Voor eiwit coderend materiaal (mRNA)o Niet-coderend materiaal

Ribosomaal DNA of rRNA: bouwstenen bij constructie ribosomen TransferRNA of tRNA: aanbrengen van aminozuren tijdens translatie MicroRNA of miRNA Short interfering RNA of siRNA

o Gen = DNA-sequens die code bevat voor aanmaak v/e functionele RNA-molecule, die al dan nietgebruikt zal worden bij de constructie v/e eiwit

o Eigenlijke transcriptie-eenheid: bevat code voor RNA-afschrift Introns en exons

o Regulatiesegmenten: promotor, terminator, enhancers, silencers

Selectief gebruik van genetische informatieo Selectie van genen binnen de cel

Huishoudgenen: genen waarvan de eindproducten essentieel zijn voor goed functionerenv/d cel zelf

Bouw en onderhoud cel Duplicatie en foutencontrole van DNA Eiwitsynthese

Weefselspecifieke genen: enkel actief in bepaalde soorten cellen Aanmaak van producten die cel op bepaald moment nodig heeft bij uitvoeren van

specifieke taken binnen organisme Sommige genen zijn in bepaalde cellen permanent geïnactiveerd Genen gaan niet vanzelf over tot activatie

Afhankelijk van eiwitten die inwerken op promotor, enhancers en silencers Andere regulatiemechanismen:

Inactivering v/e gen levenslang gehandhaafd Aanvankelijk wel mRNA-afschrift gemaakt, maar nadien terug afgebroken of op non-

actief gezeto Selectie van exons binnen een gen

Introns worden uit mRNA-afschrift geknipt Maar: bevatten soms ook nog verstopte genen!

Alternative splicing of alternatief lassen Aan elkaar lassen van verschillende selecties van exons uit zelfde gen Zelfde gen kan in verschillende weefsels tot aanmaak van verschillende eiwitten

leiden

Hoofdstuk 3: De celdeling

Celcycluso Interfase

G1: eerste groeifase Actieve werkingsfase v/d cel Chromosomen ontrollen zich tot kluwen van onherkenbare chromatinedraden Variabele duur Sommige cellen delen (tijdelijk of permanent) niet meer: G0-fase

S: synthese Voorbereiding op celdeling DNA-replicatie

o 2 complementaire strengen losgemaakto Enzym DNA-polymerase zorgt ervoor dat nieuwe complementaire streng

wordt aangemaakto Nieuwe chromosomen zijn volkomen identiek en semiconservatief

G2: tweede groeifase Strenge controle van nieuw gevormde DNA Eventueel reparaties

o M: mitose of meiose Chromatiden condenseren zodat delingschromosomen zichtbaar worden i/d celkern

Mitoseo Profase

Verdubbelde chromosomen worden korter en dikker Centriolen migreren elk naar 2 tegenover elkaar liggende zijden van de cel Kernmembraan lost op

o Metafase Chormosomen migreren naar evenaarsvlak Vanuit centriolen ontstaan spoeldraden die elkaar halverwege de cel ontmoeten om

spoelfiguur te vormen Kinetochoor ontwikkelt vanuit zone rond de centromeer om chromatiden ter hoogte van

hun centromeer aan spoeldraden vast te bindeno Anafase

Centromeren splitsen zich overlangs en chromatiden worden van elkaar losgetrokken doorverkorting v/d spoeldraden

Van ieder chromosoom komt telkens 1 identieke kopie bij elk van de 2 celpolen Cel snoert zich lichtjes in

o Telofase Celinsnoering gaat verder en cytoplasma wordt verdeeld over de 2 compartimenten Chromosomen groeperen zich in midden van elk compartiment en worden omgeven door

een kernmembraan Chromosomen ontrollen zich uit gecondenseerde toestand Celdeling is voltooid en beide dochtercellen gaan over in hun interfase

Meioseo Meiose I: opdeling v/d homologe chromosomen

Profase I Verdubbelde chromosomen worden door condensatie zichtbaar Homologe chromosomen zoeken elkaar op tot ze met hun overeenkomstige zones

precies bij elkaar komen te liggen (synapsis)o Bivalent = koppel bij elkaar liggende homologe chromosomeno Tetrade: ieder bivalent bestaat uit 4 chromatiden

Homologe chromosomen komen zo dicht bij elkaar te liggen dat ze op bepaaldeplaatsen gedeeltelijk over elkaar heen komen te liggen (in junctie)

Bivalenten komen van elkaar los, behalve op plaatsen waar ze over elkaar liggen(chiasmata)

Vanuit centriolen vormen zich twee celpolen en spoelfiguur ontstaat Kernmembraan wordt langzaam afgebroken

Metafase I Chromosomen leggen zich per bivalent in het middenvlak Homologe chromosomen worden in hun geheel aan de spoeldraden vastgehecht

Anafase I Homologe chromosomen worden van elkaar weggetrokken (disjunctie)

o Aantal chromosomen wordt dus gehalveerd Homologe chromosomen breken t.h.v. chiasmata doormidden en worden weer aan

elkaar gelast, na uitwisseling van stuk (crossing-over) Telofase I

Chromosomen worden naar celpolen getrokken Cel snoert zich in en deelt Eindresultaat: 2 cellen met haploïd aantal chromosomen (die nog steeds uit 2

chromatiden bestaan)

o Meiose II: opdeling v/d chromatiden van elk chromosoom Profase II

Centriolen verdubbelen en nemen posities aan polen in Metafase II

23 chromosomen gaan naar evenaarsvlak Vorming spoeldraden + koppeling chromosomen

Anafase II Chromatiden worden uit elkaar getrokken (disjunctie) Opm: soms worden 2 chromatiden samen naar 1 kant getrokken trisomie

Telofase II Insnoering + vorming kernmembraan Resultaat: 4 haploïde dochtercellen

Herverdeling v/h erfelijk materiaalo Crossing-over

Tijdens profase I Kan zich tegelijkertijd op verschillende plaatsen v/e chromosoom voordoen Kan zich uitbreiden over 2, 3 of 4 chromatiden

o Segragatie (mixing) 46 delingschromosomen worden tijdens twee opeenvolgende meotische delingen verspreid

over 4 voortplantingscellen die eruit ontstaan Tijdens anafase I en anafase II

Voortplantingscellen of gameteno Spermatogenese

Einde van embryonaal stadium: hoeveelheid diploïde oerkiemcellen Vermenigvuldiging tot aan puberteit: ontstaan eigenlijke kiemcellen (spermatogoniën) Vanaf dan:

1 van kiemcellen wordt gebruikt om nieuwe kiemcellen te maken Andere kiemcel = primaire spermatocyt Na meiose I: 2 secundaire spermatocyten met haploïd aantal delingschromosomen Na meiose II: 4 spermatiden met haploïd aantal enkelvoudige chromosomen Inkrimping cytoplasma + ontwikkeling staart spermatozoa (zaadcellen)

o Oögenese Vanaf 8e zwangerschapsweek: hoeveelheid oerkiemcellen Splitsen zich via mitosen tot oögoniën en vervolgens tot primaire oöcyten Rond 20 weken: proces stopt Enkele weken voor geboorte:

Primaire oöcyt begint meiotische deling, maar meiose stopt na profase I Reductie van aantal cellen tot ± 400.000

Vanaf puberteit: elke maand voltooien enkele cellen eerste deling Resultaat: secundaire oöcyt + poollichaampje

o Bevatten haploïd aantal verdubbelde chromosomeno Poollichaampje verdwijnt meestal

Na eisprong: secundaire oöcyt begint aan meiose II Resultaat: eicel + tweede poollichaampje

Bevatten haploïd aantal enkelvoudige chromosomen Poollichaampje sterft af

Verschillen tussen X- en Y-chromosoomo X-chromosoom

Groter dan Y-chromosoom Eén X-chromosoom volstaat om eierstokken te ontwikkelen, maar deze sterven vroegtijdig af

zonder tweede X-chromosoom Passieve rol in geslachtsbepaling: als er geen Y-chromosoom is, wordt het individu

vrouwelijk, ongeacht of er een tweede X-chromosoom aanwezig iso Y-chromosoom

Een v/d kleinste chromosomen Lijkt sterk op chromosoom 21 en 22, maar bevat minder coderende informatie Belangrijkste functie: geslachtsbepaling

Testisdeterminerende factor (TDF) op SRY-gen in korte Y-arm

Gedeeltelijke inactivering v/e X-chromosoomo In meeste cellen v/e vrouw: donker vlekje tegen kernmembraan (lichaampje van Barr)

= geïnactiveerd X-chromosoomo Niet gecondenseerd niet toegankelijk voor transcriptieo Er kan blijkbaar maar één X-chromosoom ten volle actief zijn per cel

Alle bijkomende X-chromosomen worden geïnactiveerd Inactivering gebeurt al vroeg tijdens prenatale ontwikkeling Zodra bepaald X-chromosoom geïnactiveerd is, zal in alle cellen die er later uit voortkomen

steeds hetzelfde X-chromosoom inactief blijveno Sommige chromosomen ontsnappen eraan

DNA in pseudo-autosomale regio’so DNA-segment dat sleutelrol speelt bij initiëren of in stand houden van inactivering (X-

inactiveringscentrum) Bevat XIST-gen (X inactivation specific transcript)

Komt enkel tot expressie op geïnactiveerd chromosoom Zorgt voor aanmaak van erg lange RNA-molecule (XIST-RNA) XIST-RNA gaat verbinding aan met eigen X-chromosoom in celkern, zodat het zich

niet meer ten volle kan ontrollen en vorm aanneemt van Barr-lichaampje

Hoofdstuk 4: mutaties

Mutatie = plotse wijziging in chemische structuur v/h DNAo Genmutatie (één of enkele basen van een gen) hoofdstuk 4o Chromosoommutatie (stuk van chromosoom dat meerdere genen bevat) hoofdstuk 10o Genoommutatie (aantal chromosomen veranderd) hoofdstuk 10

Genmutatieso Spontaan VS door externe factoren uitgelokto In lichaamscel (somamutaties) of in gameten (erfelijke of kiembaanmutaties)

Erfelijke genmutatieso Puntmutaties (basenpaarsubstitutie)

Fout bij kopiëren van DNA Soorten:

Missense mutatie Stille mutatie Nonsensmutatie

o Microdeleties en micro-inserties Enkel gen of deeltje van een gen dat verdwenen of ingelast is Soorten:

Veelvoud van 3 nucleotideno Toegevoegd triplet tussen 2 tripletteno Toegevoegd triplet midden een triplet

Frameshiftmutatie (geen veelvoud van 3)

Mutaties die transcriptie of processing van mRNA verstoreno Mutatie middenin promotoro Beschadiging van enhancero Wijziging in segmenten die grens aanduiden tussen intron en exon

Mogelijke oorzakeno Spontane mutaties

Mutatiefrequentie Bij iedere celdeling gemiddeld 6 foutjes Meestal in niet-coderende DNA-sequenties impact beperkt 1 op 2 dochtercellen bevat nieuwe mutatie

Leeftijd en geslacht Risico op genoommutaties neemt toe met leeftijd van vrouw Risico op genmutaties neemt toe met leeftijd van man

o Mutatie in kiemcellen van gameten cumulatief effecto Externe invloed door mutagenen

Stralingen Ioniserende stralingen

o Veroorzaken kiembaanmutaties Niet-ioniserende stralingen

o Minder krachtig wel huidkanker, geen kiembaanmutaties Chemicaliën

Veroorzaken puntmutaties of inserties (die dan aanleiding geven totframeshiftmutaties)

Mogelijke gevolgeno Negatief effect

Ziekte van Tay-Sachs Autosomaal recessief Progressieve aftakeling van CZS verlamming en dood

o Geen effect = stille mutatie Fout in niet-coderend deel v/e gen Normale codon vervangen door synoniem codon Eiwitten met verschillende samenstelling die zelfde uitwerking hebben

= iso-enzymen of isozymeno Positief effect

Ontwikkeling heel nieuw kenmerkmutaties als motor van evolutie Uitschakelen van bepaald eiwit

Defect in bepaald gen maakt mensen resistent tegen hiv-infectieo Frameshiftmutatie die stopcodon creëert

o Ingekort eiwit geen toegang voor virus Voordeel gekoppeld aan een nadeel

Sikkelcelanemieo Defect op beide chromosomen ernstige bloedarmoedeo Defect op slechts 1 chromosoom geen ziekte + resistent tegen malaria

Hoofdstuk 5: principes van monogene overerving (= mendeliaanse overerving)

Gen heeft bepaalde plaats op chromosoom (locus) Meeste genen: 1 op ieder van 2 homologe chromosomen

o Eén van vader en één van moedero Uitz: genen op X-chromosoommannen hebben er maar 1 van (hemizygoot)

Alternatieve vormen die gen op bepaalde locus kan aannemen = allelo Multipele allelie (er bestaan van bepaald gen meerdere varianten)

Grootste deel erfelijk materiaal is monomorf, maar 15% vertoont polymorfisme (meerdere vormen)o Meest voorkomende of ‘normale’ variant = the wild typeo Ander type = mutant allelo Genetisch polymorfisme = wanneer er in populatie 2 of meer verschillende allelen van zelfde gen

aanwezig zijn, die een zo hoge frequentie hebben dat ze niet door nieuwe mutaties ontstaan kunnenzijn Frequentie in populatie van min. 1%

o Meeste polymorfisme komt voor in niet-coderend materiaal Defecten in coderend materiaal heeft ernstigere gevolgen, en zullen vaak geëlimineerd

worden

Hoofdstuk 6: Autosomale overerving

Autosomaal recessieve overervingo Kenmerken:

Komen enkel tot uiting als men homozygoot is voor ziekmakende allel Uitz: 2 ongelijke allelen die t.g.v. 2 verschillende mutaties allebei coderen voor

abnormaal eiwit (gemengde of samengestelde heterozygoot) Meestal ouders zelf niet aangetast omdat ze heterozygoot zijn Duikt vaak plots op en soms al meteen bij verschillende kinderen in zelfde gezin

= horizontaal overervingspatroon Aandoening vaak bij broers en zussen van aangetast individu, maar niet bij ouders, de eigen

kinderen en neven en nichten Gemiddeld ¼ van broers/zussen ook aangetast

Van niet aangetaste kinderen is gemiddeld 2/3 symptoomloos drager van defecteallel

Niet ondenkbaar dat ouders van aangetast individu bloedverwanten zijn Als in gezin met fenotypisch normale ouders een kind geboren wordt met autosomaal

recessieve aandoening, dan zijn ouders sowieso heterozygoot (obligate dragers)

o Autosomaal recessieve aandoeningen: Mucoviscidose

Aandoening van exocriene klieren Taal slijm in luchtwegen en spijsverteringskanaal Meeste aangetaste mannen zijn onvruchtbaar (sommige vrouwen ook)

Fenylketonurie Stofwisselingsziekte: fout in enzymsysteem dat betrokken is bij omzetting van

aminozuur fenylalanine Hersenbeschadiging, ernstige verstandelijke beperking, gedragsproblemen Aftakeling kan tegengegaan worden door streng dieet met weinig fenylalanine

Autosomaal dominante overervingo Komt meer voor dan autosomaal recessieveo Eén afwijkend allel voldoende om effect ervan manifest te laten wordeno Kan verspreiding ook wel tegengaan: mogelijk minder reproductiekansen omdat partners

terugdeinzen voor mogelijke risico’so Kenmerken:

Hoge mutatiefrequentie Kans is altijd reëel dat aandoening terug opduikt in volgende generatie

= verticaal overervingspatroon Aandoening verschijnt in iedere generatie Aangetast individu geeft eigenschap door aan ongeveer ½ van zijn kinderen (als slechts één

van de ouders heterozygoot is) Als ouders allebei heterozygoot: ¾ van kinderen aangetast

o Autosomaal dominante aandoeningen: Ziekte van Huntington

Progressief verlopende aantasting v/d hersenen Mutatie die ziekte veroorzaakt: abnormaal aantal herhalingen van letters CAG

middenin betreffende geno 36-39 herhalingen: beperkte penetrantieo Vanaf 40 herhalingen: volledige penetrantieo Hoe meer herhalingen, hoe jonger aanvangsleeftijd van ziekte

Ziekte begint vroeger als men ze van de vader erft dan van de moeder Neurofibromatose

Vorming van bindweefselgezwelletjes in zenuwstelsel Type 1: ziekte van von Recklinghausen

o Café-au-lait-vlekkeno Leerproblemen (maar toch niet erg afwijkend IQ)

Vrij hoge mutatiefrequentie Achondroplasie

Belangrijkste oorzaak van dwerggroei bij de mens Prominent uitgegroeid voorhoofd, beperkte ontwikkeling van schedelbasis Mutatie op gen dat code bevat voor receptor van belangrijke groeifactor Wijken niet af van doorsnee populatie inzake IQ of vruchtbaarheid

Hoofdstuk 7: geslachtsgebonden overerving

X-gebonden recessieve overervingo Vrouwen hebben er minder last van

hebben nog 2e normaal X-chromosoom door inactivering van defect X-chromosoom (symptoomloze draagster)

o Mannen altijd aangetast, want hemizygoot voor meeste genen op X-chromosoom

o Uitzonderingen: Gezonde X-chromosoom is geïnactiveerd

Zich manifesterende heterozygoot Vrouw is homozygoot voor defect allel Syndroom van Turner: vrouw slechts 1 X-chromosoom

o Kenmerken: Meer jongens dan meisjes met de ziekte Heterozygoot normale vrouw (symptoomloze draagster) + hemizygoot normale man

½ zonen aangetast ½ dochters symptoomloze draagster

Eigenschap loopt zigzag over generaties heen: man kan ze enkel via zijn dochters doorgevenaan zijn kleinzonen (schuin of diagonaal overervingspatroon)

o X-gebonden recessieve aandoeningen: Hemofilie (HEMA en HEMB)

Gebrekkig stollingsvermogen van bloed (tekort van stollingsfactor VIII of IX) Zelfs bij kleine verwondingen langdurige bloedingen die soms dodelijk zijn Hemofilie A komt bijna uitsluitend voor bij jongens Verschillende gradaties

o Ernstige vormen: nonsensmutatieo Lichtere vormen: puntmutaties

Musculaire dystrofie Geleidelijk voortschrijdende verlamming door aantasting v/d spiercellen Veroorzaakt door beperkte deletie Spierdystrofie van Duchenne (DMD)

o Begint op 2 à 4 jaaro Opgezette kuiten, verkortingen van pezen en spiereno Lager IQ, hartstoornissen, ademhalingsproblemen

Spierdystrofie van Becker (BMD)o Start rond 11 jaar, milder verloopo Kunnen zich voortplanteno Zeldzamer dan dystrofie van Duchenneo Geen bewegingsproblemen, wel hartafwijking

Fragiele-X-syndroom Na downsyndroom belangrijkste erfelijke oorzaak van verstandelijke beperking X-chromosoom van aangetaste personen vertoont vlakbij uiteinde van lange arm

een soort insnoering wanneer de cel in een cultuurmidden gebracht wordt datweinig foliumzuur bevat

Ontwikkelingsachterstand, hyperactiviteit, lichte vorm van autisme Lang gezicht met grote afstaande oren, testikels beduidend groter dan normaal

X-gebonden dominante overervingo Meisjes kwetsbaarder dan jongens

Kunnen effect zowel van vader als moeder erven (jongens enkel van moeder)o Verticaal overervingspatroono Voorbeeld: syndroom van Rett

Progressieve neurologische ontwikkelingsstoornis Eén v/d belangrijkste monogene oorzaken van ernstige verstandelijke beperking bij meisjes Vroegtijdig stopzetten van hersenontwikkeling Patiënten hebben vrijwel normale kans om volwassen te worden, maar met ernstige

verstandelijke beperking en autistisch gedragspatroon Veroorzaakt door gen vlakbij fragiele-X-locatie (missense-mutatie of deletie) Meeste jongens overlijden voor of kort na geboorte vooral bij meisjes

Mitochondriale overervingo Iedere cel: enkele honderden mitochondriën met elk 5 à 10 DNA-moleculen

Enkel coderend materiaal, geen intronso Deel van genen coderen voor eiwitten voor energieproductie (ATP)o Rest codeert voor rRNA en tRNAo Opm: naast mitochondriale genen spelen ook nog tientallen chromosomale genen een rol bij

energieproductieo Binnen mtDNA komen veel mutaties voor

Beschadigingen door vrije radicalen mtDNA beschikt niet over herstelmechanismen die chromosomen wel hebben

o Tussen 2 individuen: gemiddeld 8 verschillen in samenstelling mtDNAo Binnen individu: grote heterogeniteit in samenstelling mtDNA

Als cel verschillende soorten mtDNA bevat = heteroplasmieo Kenmerken:

Zie eerder: mtDNA wordt enkel via moeder doorgegeven Als moeder defect in zich draagt, hangt kans dat kinderen dit ook krijgen af van mate van

heteroplasmie (verhouding tussen aantal normale en mutante mtDNA-moleculen) Bij vorming van gameten vindt er mechanisme plaats (genetische flessenhals) waardoor

aanwezigheid van mutanten enigszins gereduceerd wordt In kiemcellen: eerst drastische reductie van aantal mtDNA-moleculen voor het getal

terug opgedreven wordt tot gigantische aantal dat rijpe eicel bevat Gunstige selectie: mtDNA-moleculen waarin er zich deletie heeft voorgedaan

worden vrijwel nooit doorgegeven aan de moeder Verschijnen van bepaalde ziekte hangt vaak niet alleen af van mtDNA, maar ook van

diverse genen in celkern Moeilijk om algemeen overervingspatroon uit te tekenen! Vooral weefsels die veel energie verbruiken meest kwetsbaar (hersenen, zenuwen,

skeletspieren, hart, alvleesklier)

Hoofdstuk 8: Multifactoriële overerving

Veelheid van factoren die betrokken zijn bij ontstaan v/e eigenschap of ziekte Genen die een gen op een andere locus beïnvloeden in hun expressie = modificerende genen Modificatie vanuit milieu

o Inwendig milieu: bloed + weefselvocht, met verschillende substanties die erin voorkomeno Uitwendig milieu: omstandigheden in omringende wereld

Meeste multifactoriële aandoeningen steken meestal pas later i/h leven de kop op

Beïnvloeding door meerdere geneno Polygenie = eendrachtig samenwerken van meerdere genen bij de totstandkoming van een

eigenschapo Epistase = onderdrukken van één of meerdere genen door een ander gen of genencombinatieo Additieve polygenie

Fenotypische verschijningsvorm varieert mee met aantal inwerkende genen Vooral bij kwantitatief meetbare eigenschappen

Vb: huidskleur Bepaald door groot aantal genen Meeste van die genen: expressie is incompleet dominant

o Gecombineerde uitwerking van verschillende allelen geeft aanleiding totintermediair fenotype

Andere kenmerken: Oogkleur = milieustabiel (genetisch bepaald + weinig invloed van omgeving) Intelligentie = milieulabiel (genetisch bepaald + meer invloed van omgeving)

o Drempelpolygenie Bepaalde hoeveelheid allelen nodig voor eigenschap fenotypisch tot uiting komt Beide ouders fenotypisch normaal, maar drager van defect allel onder drempel

Kind: toevallige versmelting van eicel en zaadcel met relatief veel afwijkende allelen drempel overschreden

Verdeling vertoont enigszins normaalverdeling Drempel kan soms verschillen naargelang geslacht van betrokkene Omgevingsfactoren kunnen drempel hoger of lager leggen Neuralebuisdefecten (NTD)

4e zwangerschapsweek: start ontwikkeling CZS Deel van ectoderm plooit zich naar binnen om een rondom gesloten buis te vormen

o Groeit later uit tot hersenen + ruggenmerg Soms wordt neurale buis niet helemaal gedicht

o Defect van neurale buis (neural tube defect, NTD) Sluitingsdefect aan hoofdeinde onvoldoende ontwikkeling hersenen en schedel

o Leidt tot anencefalie (slechts gedeeltelijke uitgroei hersenmassa) Sluitingsdefect thv lendenen open rug of spina bifida

o Ruggenmerg open aan oppervlakteo Zware verlamming en incontinentieo Minder ernstige vorm: spina bifida occulta (verborgen open rug)

Komt vaker voor bij meisjes (meeste mannelijke vruchten vroeg afgestoten) Spina bifida en anencefalie zijn onderling inwisselbaar wat oorzaken betreft Herhalingsrisico bij additieve aandoeningen neemt toe naarmate er meer gevallen

binnen eenzelfde gezin of familie zijn vastgesteld Tekort aan foliumzuur belangrijke factor in ontstaan van neuralebuisdefecten

o Dagelijks innemen van foliumzuur kan aandoening met helft tot driekwartterugdringen

Andere congenitale misvormingen Congenitale hartafwijkingen Gespleten lip en/of gehemelte Pylorusstenose

o Afwijking waarbij sluitspier v/d maaguitgang te sterk ontwikkeld iso Voedsel kan maag niet goed uit en wordt uitgebraakto Gewichtsverlies en verstoorde stofwisselingo Komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen

Ziekten met multifactoriële achtergrondo Suikerziekte (diabetes mellitus)

Type I: jeugddiabetes Door verlies van bètacellen in alvleesklier, maken deze geen insuline meer aan Aanhoudend zeer hoge bloedsuikerspiegel Patiënt moet zich inspuiten met insuline Ziekte slaat pas toe wanneer individuen die er aanleg voor hebben, besmet geraken

met bepaald virus Type II: ouderdomsdiabetes

Geen tekort aan insuline, maar insulinereceptoren zijn minder gevoelig gewordenvoor hormoon

o Toch tekort aan werkzame insuline Risico om ziekte te krijgen kan naar beneden gedrukt worden door overgewicht te

vermijden en voldoende beweging te nemeno Coronaire aandoeningen

Hart- en vaatziekten Erfelijke factor aanwijsbaar, waardoor sommige mensen meer vatbaar zijn Omgevingsfactoren: overgewicht, tekort aan lichaamsbeweging, roken, onverwerkte stress,

teveel aan verzadigde vetten, te geringe inname van antioxidanten

Hoofdstuk 9: Complicerende processen

Locusheterogeniteito Verschillende genen (op verschillende loci gelegen) liggen aan de basis van eenzelfde eigenschap

Pleiotropieo Mutatie in een gen brengt meerdere fenotypische gevolgen met zich meeo Bvb. fenylketonurie, mucoviscidose, neurofibromatose, fragiele-X-syndroom

Beperkte penetrantieo Als gen bij sommige individuen niet tot uiting komt, hoewel het toch homozygoot, hemizygoot of

dominant bij hen aanwezig iso Positief: iemand die alles in zich heeft om bepaalde ziekte te ontwikkelen, kan er toch aan

ontsnappeno Negatief: ziekte kan soms heel plots toeslaan, nadat ze ogenschijnlijk al helemaal uit het genoom

verdwenen waso Voorbeelden:

Misvormingen van tenen en vingers Te veel of te weinig vingers/tenen of extreem korte vingers Verschillende varianten, bijna allemaal autosomaal dominant

Hereditaire hemochromatose (HH) Autosomaal recessieve aandoening v/h ijzermetabolisme Transportregulatie van ijzermoleculen verstoord te veel ijzer geabsorbeerd door

dunne darm Blijvende schade aan lever, alvleesklier en hart Sommige mensen verbruiken meer ijzer dan anderen, zodat er minder ijzer

opgestapeld wordt (vooral vrouwen door ijzerverlies bij menstruatie enzwangerschap)

o Lagere penetrantie

Variabele expressiviteito Alleen mate waarin bepaald genotype tot expressie komt varieerto Situaties waarin een eigenschap of ziekte in meerdere of mindere mate penetrant is

Mozaïekeno Mozaïek = individu dat uit minstens 2 soorten cellen bestaat die genetisch van elkaar verschillen,

hoewel ze uit dezelfde zygote ontstaan zijno Ergens in de loop van de ontwikkeling in een van de cellen heeft zich een mutatie voorgedaan, die

vervolgens ook terug te vinden is in alle cellen die uit die gemuteerde cel zijn voortgekomeno Somatisch mozaïcisme

Alleen lichaamscellen aangetast Als mutatie toeslaat i/e gen dat i/d getroffen cellen niet tot expressie komt, is er niets aan de

hand Als mutatie een gen ontregelt dat in bepaalde cellen wel tot expressie komt, zal dat ertoe

leiden dat die cellen geen normale structuur of werking kennen, zodat de betreffendeafwijking geheel of gedeeltelijk kan doorbreken

o Kiembaanmozaïcisme Mutatie in oerkiemcel defecte gen in alle kiemcellen en (na segregatie) in helft v/d

gameten Afwijking wordt doorgegeven aan gemiddeld helft van kinderen die eruit ontstaan Indien enkel kiemcellen geraakt zijn, krijgt persoon zelf de ziekte niet Bij mannen: wanneer zich in een van de kiemcellen een mutatie voordoet, kunnen zich

daaruit op termijn vele duizenden gemuteerde zaadcellen gaan ontwikkelen, die iederaanleiding geven tot vorming van aangetaste vrucht

Steeds rekening houden met mogelijkheid van kiembaanmozaïcisme wanneer eendominante of X-gebonden aandoening onverwacht de kop opsteekt i/e gezin

Genetische anticipatieo = over generaties heen kunnen erfelijke aandoeningen steeds ernstigere vormen aannemen of zich

steeds vroeger i/h leven manifestereno Tijdens vorming van nieuwe voortplantingscellen doet zich een telkens sterkere variant v/d mutatie

voor in (of vlakbij) het verantwoordelijke gen Tandem repeat breidt zich uit tot aantal dat goede werking v/h gen steeds ernstiger

dwarsboomt (= repeat amplificatie of repeat expansie)o Bvb: fragiele-X-syndroom, ziekte van Huntington, ziekte van Steinert (myotone dystrofie)

Epigenetische invloedeno Van “junk-DNA” worden ook RNA-afschriften gemaakt, die als actief RNA een directe invloed kunnen

hebben op de manier waarop het genotype tot expressie wordt gebrachto 3 lagen in werking van erfelijkheid:

1) DNA-sequensen die codes bevatten voor eiwitten die de eigenlijke dienst uitmaken i/horganisme

2) Nuttige informatie die her en der verscholen zit in overige DNA3) Mengsel van eiwitten en chemicaliën die het DNA omgeven en die het op bepaalde

momenten voorzien van specifieke merktekens (epigenetica)o Epigenetica = structurele veranderingen die zich kunnen voordien i/h erfelijk materiaal, zonder dat er

iets gewijzigd wordt aan de opeenvolging v/h eigenlijke DNA Sommige van die veranderingen worden erfelijk doorgegeven! Sommige epigenetische invloeden worden gestimuleerd door omgevingsinvloeden

o Invloed van actief RNA Soorten RNA die als soort censor functioneren die bepaalt of mRNA-afschrift al of niet

gebruikt mag worden bij eiwitsynthese (gene silencing) Small interfering RNA (siRNA)

Toevoegen van identiek gen a/e bestaand exemplaar verzwakt de expressie ervan1) Van een gen wordt i/d cel eerst een (complementair of ‘negatief’) RNA-afschrift

gemaakt (= pre-siRNA)2) Pre-siRNA wordt omgebouwd tot dubbelstrengse RNA-molecule door er passende

nucleotiden aan toe te voegen3) Dit wordt in stukjes geknipt van zo’n 22 nucleotidenparen lang, en elk van die partjes

wordt weer gesplitst tot een enkelstrengs strookje RNA (= siRNA)4) siRNA gaat binding aan met RISC (RNA-inducing silencing complex)5) Geheel hecht zich met openstaande (‘positieve’) RNA-streng vast aan daarmee

overeenstemmend stukje uit het (‘negatieve’) mRNA-afschrift v/h eigenlijke gen6) Dit wordt in stukken geknipt en onbruikbaar gemaakt7) RNA-afschrift van gen gaat verloren en translatie blijft uit

microRNA (miRNA) Aparte kleine genen die ertoe dienen om mRNA dat afkomstig is van om het even

welk soort genen eventueel af te breken1) Van microRNA-gen wordt RNA-afdruk gemaakt, dat dubbel geplooid wordt om soort

haarspeld te vormen, waarvan tegenover elkaar liggende beentjes eruitzien als 2complementaire RNA-strengen

2) Krul o/h einde v/d haarspeld wordt ervan weggeknipt zodat een gewoon stukjedubbelstrengs RNA ontstaat, dat vervolgens op dezelfde manier behandeld wordt alshet siRNA

Verschil: microRNA kan zich in principe tegen ieder soort mRNA keren waarin heteen complementair stukje van zichzelf terugvindt

o Invloed van bepaalde chemische toevoegsels Tegenwerken van de transcriptie zelf 2 manieren:

Methylering van stukjes DNAo Genen die gedurende korte of langere tijd niet tot expressie mogen komen,

kunnen voorzien worden v/e methylgroep (CH3) bemoeilijktafschrijfproces

o Chemische binding kan alleen gebeuren met cytosine (C-base)o Methylering gebeurt enkel in zones waar veel C- en dus ook veel G-

nucleotiden elkaar opvolgen (GC-eilandjes) Vindt men vaak in promotorzone van genen

o Functies: Cel beschermen tegen onberekenbare gedrag van transposons Zorgen dat van bepaalde genen niet te veel afschriften worden

gemaakt Bvb: genomische inprenting

Chemische wijziging v/d histoneno Histonen = kern van aminozuren waarop een aantal staarten vastzito Op die staarten kunnen verschillende chemische moleculen vastgemaakt

wordeno Op plaatsen waar veel acetyl aanwezig is, komt de DNA-ketting losser te

zitten, daardoor kan de afschrijfmachinerie er makkelijker bijo Op plaatsen die bezet zijn met methyl, zit het DNA doorgaans steviger

ineengedraaid, zodat de transcriptie daar onmogelijk iso Gebeurt o.a. bij inactivering van 1 v/d X-chromosomen bij een vrouwelijk

embryoo Zelfde X-chromosoom dat geïnactiveerd is, blijft ook geïnactiveerd in alle

cellen die er later nog uit voort zullen komeno Epigenetisch effect v/d inactivering blijft aanwezig i/d cel en wordt erfelijk

overgedragen naar alle volgende cellen die er mitotisch uit ontstaan Genomische inprenting

o Soms is expressie v/e gen mede afhankelijk v/h geslacht v/d ouder van wie het afkomstig iso Syndroom van Prader-Willi (PWS)

Lichte tot matige verstandelijke beperking, geringe ontwikkeling van geslachtsorganen Defect op vaderlijk chromosoom 15

o Syndroom van Angelman (AS) Ernstige verstandelijke beperking, epileptische aanvallen Defect op moederlijke chromosoom 15

o Oorzaak: 75% v/d gevallen: deletie 25% v/d gevallen: 2 chromosomen 15, maar allebei afkomstig van zelfde ouder

= uniparentale disomie Ontstaat wanneer bevruchte eicel met aanvankelijk 3 chromosomen (2 v/d ene en 1

v/d andere ouder) er nadien één is kwijtgespeeld, waarbij toevallig dat eneexemplaar v/d andere ouder verloren is gegaan

o Bij normale mensen: slechts deel v/d informatie op dit stukje van chromosomen 15 gebruikt Bepaalde genen worden geïnactiveerd omdat teveel aan expressie soms schadelijk is Bvb: syndroom van Beckwit-Wiedermann (BWS)

Veroorzaakt door uniparentale disomie v/h vaderlijk chromosoom 11 of doorontbreken van methylering op specifieke zone v/h moederlijk chromosoom

Hoofdstuk 10: Chromosomale afwijkingen

2 grote categorieën:o Genoommutaties: fout in aantal chromosomen

Polyploïdie Mono- en trisomieën

o Chromosoommutaties: fout in structuur van één of enkele chromosomen Deleties Duplicaties Inversies Translocaties

Beide soorten komen relatief vaak vooro 50% van spontane abortussen vertoont chromosomale afwijkingo Ong. 50% van oorspronkelijke bevruchtingen gaat verloren

Polyploïdieo Als cel een veelvoud van het normale aantal chromosomen bevat (polyploïd)

Triploïdie: 3n of 69 chromosomen Tetraploïdie: 4n of 92 chromosomen

o Vruchten zijn niet levensvatbaar Als kind toch geboren wordt, sterft het na paar dagen of weken

o Oorzaken: Dubbele bevruchting v/e eicel door 2 verschillende zaadcellen Versmelting van eicel en poollichaampje Fout tijdens meiose

1e meiotische deling:o Homologe chromosomenparen niet uit elkaar getrokkeno Cel met diploïd aantal chromosomen + cel zonder chromosomen die afsterft

2e meiotische deling:o Chromatiden die niet uit elkaar gehaald zijno Diploïde gameet + gameet zonder erfelijk materiaal die afsterft + 2 normale

gameten met haploïd aantal chromosomen Mono- en trisomieën

o Aneuploïdie = wanneer cel een afwijkend aantal chromosomen bezit dat geen veelvoud is van hethaploïde aantal

o Trisomie: Chromosoom teveel aanwezig Alleen normaal leefbaar als één v/d geslachtschromosomen teveel aanwezig is

47,XXX (trisomie-X) 47,XXY (syndroom van Klinefelter) 47, XYY (XYY-syndroom)

Enkel bij trisomie van autosomen 21, 18 en 13 bestaat ook geringe overlevingskanso Monosomie:

Chromosoom te weinig aanwezig Uitsluitend leefbaar als X-chromosoom te weinig is

45,X (syndroom van Turner)o Ontstaan:

Non-disjunctie: niet tijdig van elkaar loskomen v/d 2 chromosomen tijdens anafase v/eceldeling, waardoor ze allebei naar 1 kant getrokken worden en in dezelfde dochtercelbelanden

Uitzonderlijk: chromosoom kan zich niet tijdig vastbinden aan spoeldraden of komt er te snelvan los en belandt in cytoplasma chromosoom gaat verloren

Kan enkel tot ontstaan van monosomie leiden Non-disjunctie tijdens meoise:

Ene gameet krijgt chromosoom teveel, andere één te weinig Zie figuur HB p.224

Non-disjunctie tijdens mitose Zie figuur HB p.225

o Autosomale trisomieën: Trisomie-21 of syndroom van Down

Lage spiertonus, vertraagde groei, versneld verouderingsproces IQ komt meestal niet boven de 50 Typische eigenschappen van gelaat 70% v/d vruchten wordt voor geboorte spontaan afgestoten Vaak hartziekten, infecties van luchtwegen, verhoogde kans op leukemie Na 10 jaar daalt sterftecijfer tot aan leeftijd van 40 jaar, dan stijgt het weer

o Grotere vatbaarheid voor ziekte van Alzheimer Vrouwelijke patiënten kunnen kinderen krijgen

o Risico op aangetast kind is 50%o Bevruchting door mannelijke patiënt is vrij beperkt

Risico om kind met trisomie-21 ter wereld te brengen neemt toe naarmate moederouder wordt

Oorzaken:o Toevallige gebeurtenis tijdens vorming van gameten

Kans op 2e kind met trisomie-21 is niet groter dan bij doorsneepopulatie

o Verborgen chromosoomdefect bij één v/d ouders: translocatie ofkiembaanmozaïcisme Kans op herhaling vrij aanzienlijk

Trisomie-18 of syndroom van Edwards Groeivertraging tijdens zwangerschap Overdreven spierspanning met verkrampte gebalde vuistjes, groot achterhoofd, laag

ingeplante misvormde oren, verkort borstbeen Vaak aangeboren hartkwaal Oorzaken:

o Toevallige gebeurtenis bij vorming v/e eicelo Uitzonderlijk: translocatie of mozaïek bij één v/d ouderso 90% levendgeborenen overlijdt binnen eerste 6 maanden, slechts 5% haalt

eerste levensjaaro Meeste leren nooit lopen, sommigen ontwikkelen wel beperkte

communicatiemogelijkheid

Trisomie-13 of syndroom van Patau Polydactylie, te kleine en misvormde ogen, gespleten lip en gehemelte Ernstige hersen- en hartafwijkingen, waardoor meesten sterven binnen eerste

maanden na geboorte Oorzaken:

o Toevallig defect bij vorming van gameteno Translocatie bij ouders of mozaïek

o Geslachtsgebonden trisomieën Komt vaker voor dan autosomale trisomieën Bij geboorte meestal niets van te merken Wanneer cel 3 of meer X-chromosomen bezit, zorgt X-inactivering ervoor dat die op één na

alle afgeremd worden in hun expressie Trisomie-X (47,XXX)

Zien er meestal volkomen normaal uito Bij velen blijft afwijking waarschijnlijk hun leven lang onopgemerkt

Normaal IQ, maar iets lager dan gemiddeldo Leerproblemen

Soms problemen met vruchtbaarheid, maar meesten kunnen zich normaalvoortplanten

Oorzaak: non-disjunctie bij vorming van eicellen Meer dan 3 X-chromosomen is ook leefbaar, maar aantal X-chromosomen ~

intensiteit problemen!

Syndroom van Klinefelter (47,XXY) Bij geboorte niets aan de hand Vanaf puberteit:

o Testikels blijven kleino Mannelijke secundaire geslachtskenmerken blijven achterwegeo Soms begin van borstvormingo Onvruchtbaar (testosterontherapie helpt niet)

Lichte vermindering van IQo Lager verbaal IQ

Oorzaken:o Non-disjunctie tijdens eerste meiose bij de vadero Mozaïek van XY- en XXY-cellen

48,XXYY of 48,XXXY kan ooko Geslacht blijft steeds mannelijk

XYY-syndroom (47,XYY) Oorzaak: non-disjunctie tijdens 2e meiotische deling bij spermatogenese of tijdens 1e

mitose van XY-zygote Meeste XYY-jongens ontwikkelen zich tot normale volwassenen Iets lager IQ dan gemiddeld Meer opvoedings- en gedragsproblemen

o Hyperactiviteit, impulsief gedrag, gebrek aan concentratie Kunnen zich normaal voortplanten

o Bij hun kinderen niet meer XYY-kinderen dan bij rest van populatie

o Geslachtschromosomale monosomie Syndroom van Turner (45,X)

Meteen herkenbaar vanaf geboorte Lymfoedeem in hals en in hand- en voetrug, webbed neck, gezwollen handjes en

voetjes Cardiovasculaire problemen, diverse nierafwijkingen Kleine lichaamsgestalte, problemen met gehoor en fijne motoriek

o Soms al van in basisschool erg moeilijk Normale intelligentie Ontbreken van voldoende geslachtshormoon

o Onvruchtbaaro Secundaire geslachtskenmerken blijven achterwegeo Uitwendige geslachtsorganen groeien niet ten volle uito Eierstokken ontwikkelen zich in foetale stadium normaal, maar vanaf

puberteit treed er snelle regressie opo Als vrouw toch zwanger geraakt, is er veel kans dat kind met normaal

karyotype geboren wordt Groot deel van 45,X-vruchten gaat spontaan verloren Oorzaken:

o Non-disjunctie tijdens zaadvorming 50%: volledige monosomie Meestal mozaïek van normale en monosomiecellen

45,X/46,XX of 45,X/46,XY 45,X/46,XX/47,XXX

Soms is er 2e sterk ingekort exemplaar van X-chromosoom aanwezig

46,XX met toch tekenen van syndroom van Turner! Structurele chromosoomafwijkingen:

o Wijziging in structuur van één of enkele chromosomeno Stukje van chromosoom breekt af en verdwijnt of voegt zich op andere plaats weer ino Hoeft niet altijd ernstige gevolgen te hebben:

Defect kan beperkt blijven tot deel v/d lichaamscellenmozaïek Defect in één enkele cel kan wel aanzet geven tot vorming van celwoekering en kanker

o Ongebalanceerde herschikkingen Altijd een stukje v/e chromosoom weggevallen of toegevoegd

Partiële monosomie of partiële trisomie Deleties

Meerdere aaneensluitende genen in hun geheel verdwenen Aanleiding: chromosoom breekt doormidden zonder dat stukjes nadien weer

aaneengelijmd worden Alleen segment dat de centromeer bevat, zal behouden blijven Terminale deletie

o Deletie aan uiteinde van chromosomeno Dichtbij telomeren bevinden zich heel vele genen ernstige gevolgen

Interstitiële deletieo Stuk DNA middenin chromosoom weggeknipt

Vb: cri-du-cha-syndroom: 46,XY,del(5p)o Naam verwijst naar typische geschreeuw van kinderen

Vervorming v/h strottenhoofdo Geringe ontwikkeling van hersenen, ernstige verstandelijke beperkingo Meestal ook hartafwijkingo Oorzaak: gebalanceerde translocatie-ouder

Vb: syndroom van Wolf-Hirschhorno Ernstige verstandelijke beperkingo Aangeboren hartafwijkingen, schedelmisvormingeno Bij jongens: niet helemaal dichtgegroeide peniso Oorzaak: toevallige deletie

Duplicaties Na overkruising komt stukje van een v/d delingschromosomen los en wordt

ingevoegd op een overeenkomstig chromosoom Gameet waarin het gekortwiekte chromosoom terechtkomt, vertoont dan een

deletie, terwijl het andere chromosoom hetzelfde stukje als een supplement bevat Meestal blijven effecten beperkt

o Gebalanceerde herschikkingen Als deel v/h erfelijk materiaal alleen maar andere positie ingenomen heeft op de

chromosomen, terwijl er aan inhoud zelf niet geraakt is Meestal geen effect op uitzicht of gezondheid van individu Wel ernstige gevolgen mogelijk voor nageslacht Inversies

Achterstevoren opnieuw invoegen van losgekomen stukje op dezelfde plaats v/hchromosoom (na een deletie)

Pericentrische inversie: stuk DNA waarin ook centromeer vervat zit Paracentrische inversie: DNA-segment aan één kant van centromeer

Vorming van gameten:o Wanneer homologe chromosomen in paring gaan, moeten ze ter hoogte van

de inversie een lus vormen om met hun overeenkomstige delen naast elkaarte gaan liggen

o Lussen veroorzaken speciaal soort overkruising die voor complicaties kanzorgen

o Pericentrische inversie: Gevaar dat er na overkruising verkeerde samenvoeging van stukken

plaatsvindt, waardoor bepaald segment op het ene chromosoom 2keer verschijnt (duplicatie), terwijl het op het andere afwezig is(deletie)

Afwijkende gameten die tot partiële tri- of monosomie kunnenleiden

o Paracentrische inversie: Afwijkende chromosomen zullen al meteen weggezift worden,

omdat ze ofwel geen ofwel 2 centromeren bevatten Zal geen afwijkende vruchten opleveren, maar kan wel tot

verminderde vruchtbaarheid leiden Translocaties

DNA-segment komt los van zijn oorspronkelijke chromosoom en hecht zichvervolgens vast aan een ander, niet-homoloog chromosoom

Eenvoudige translocatie:o Losgekomen stukje chromosoom wordt gewoon vastgehecht aan een niet-

homoloog chromosoom Reciproque translocatie:

o 2 niet-homologe chromosomen wisselen een stuk DNA onderling uito Kan leiden tot partiële trisomie, partiële monosomie of gebalanceerde

translocatie bij vorming van gameten Robertsoniaanse translocatie:

o Aaneenvoeging v/d lange armen van 2 acrocentrische chromosomeno Miniscule korte armpjes gaan verloreno Fenotypisch normaal, hoewel persoon strikt genomen maar 45

chromosomen bezit!o Kan leiden tot trisomie, monosomie of gebalanceerde translocatie bij

vorming van gameteno Opm: voorbeeld van iemand met syndroom van Down met slechts 46

chromosomen Erfelijke variant!

Hoofdstuk 11: DNA-technologie

Diagnosetechnieken:o Cytogenetisch onderzoek

Erfelijk materiaal wordt rechtstreeks geobserveerd onder lichtmicroscoop In prometafase (overgang tussen pro- en metafase) zijn chromosomen nog niet helemaal

gecompacteerd en krijgt men duidelijk zicht op bandenpatroon (bandering met hogeresolutie)

Mogelijk om kleine deleties, inserties of duplicaties op te sporen

o Gericht genenonderzoek Gericht zoeken naar aan- of afwezigheid van ziekmakende allelen Gebruik van probes: gemarkeerde stukjes enkelstrengs DNA of RNA die men aan het te

onderzoeken DNA toevoegt om te zien of een welbepaald fragment al dan niet aanwezig is Aanmaak van probes:

Stukje enkelstrengs DNA of RNA samenstellen dat complement vormt v/h gen datmen wil onderzoeken

o Vertrekken van mRNA-molecule die afgeschreven is van het geno Zelf synthetisch iets in elkaar knutselen

Aanmaak van cDNA-probeo Met behulpvan reverse transcriptase wordt corresponderend enkelstrengs

DNA-segment gemaakt van het mRNAo DNA-segment wordt losgekoppeld van mRNA (complementair DNA of

cDNA)o Opnieuw een negatieve kopie maken van cDNAo Deze negatieve kopie voorzien van merkteken (fluorescerende molecule of

radioactief element) Probe toevoegen aan DNA

Als betreffend gen aanwezig is in DNA, zal de probe er een verbinding mee aangaanen via het merkteken de plaats aangeven waar het gezochte stuk DNA te vinden is

Probleem: cDNA-probes zijn gebaseerd op rijp mRNA, dus zijn geen volledige afspiegelingvan het eigenlijke gen

Toch kan cDNA-porbe nog altijd vrij lang zijno Bijkomende probleem: kleine foutjes in DNA worden makkelijk over het

hoofd gezien Oplossing: vertrekken van feitelijke DNA-code en werken met kleinere probes

Van sommige genen kent men de basenopeenvolging van diverse mutaties Mogelijk om voor ieder mutant allel een aparte oligonucleotidenprobe aan te maken

o = allelenspecifieke oligonucleotiden of ASO’s

o Gecombineerde technieken Fluorescerende in situ hybridisatie (FISH)

Chromosomen moeten eerst gedenatureerd zijn (2 strengen van elkaarlosgekoppeld, zodat de probe zich eraan kan vasthechten)

Door ieder chromosoom, met aangepaste probes, een verschillende kleur mee tegeven, wordt het veel makkelijker om ze te herkennen

Chromosoom dat 2 verschillend gekleurde segmenten bevat, verraadt een insertie oftransocatie

Mogelijkheid om enkel één bepaald stukje v/e chromosoom te doen oplichten, wataanwezigheid v/e duplicatie of deletie kan aantonen (omdat er 3 of slechts 1lichtpunt verschijnt ipv 2)

Voordeel: je hoeft niet te wachten tot chromosomen in metafase zitten DNA-chips

o Computer rechtstreeks diagnose laten stellen op basis van één enkele testo Men bevestigt enkele duizenden oligonucleotiden (zowel van normale

allelen als van ziekteveroorzakende allelen) op een glasplaatje (een chip) Groot aantal probes geordend in rijen en kolommen (microarray)

o Men brengt een hoeveelheid fluorescerend enkelstrengs DNA in contact metde chip, om te zien welke oligonucleotiden een verbinding maken

Therapeutische technieken:o Stampceltherapie

Soorten stamcellen Stamcellen = ongedifferentieerde cellen die zich onbeperkt kunnen delen en waaruit

ofwel nieuwe stamcellen ontstaan ofwel één of ander soort gespecialiseerde cellen Verschillende soorten in hiërarchie:

o Totipotente cellen In staat om alle soorten cellen te genereren Bvb. zygote, pre-embryonale cellen

o Pluripotente stamcellen Kunnen heel uiteenlopende soorten cellen vormen, maar er kan

geen volledig organisme uit groeien Bvb. embryonale stamcellen

o Multipotente stamcellen Kunnen beperkt assortiment van cellen produceren Bvb. stamcellen v/h beenmerg, weefselspecifieke stamcellen in

inwendige organen, huid en herseneno Unipotente stamcellen

Kunnen slechts één type cellen aanmaken

Kloneren van dieren en mensen In principe zijn alleen totipotente stamcellen in staat om een volledig organisme te

doen ontstaan Onder bepaalde voorwaarden is het ook mogelijk om dat te doen vanuit de kern v/e

gewone lichaamscelo Cel eerst helemaal deprogrammeren

Maar zelfs dan is kans minimaal dat er levensvatbare kloon ontstaat Repructief klonen bij mensen: ethisch niet aanvaardbaar Therapeutisch klonen:

o Via klonering ontstane zygote i/h laboratorium een paar klievingsdelingenlaten doormaken om de pre-embryonale cellen die dat oplevert, vervolgenste gebruiken i/h kader v/e gentherapie

Hoofdstuk 12: Genetische advisering

Berekening van erfelijkheidsrisico voor een kinderwenso Kans op recessieve aandoening bij niet-bloedverwante partners

Als er geen erfelijke belasting is Als er precedenten zijn binnen de familie

o Kans op recessieve aandoening bij bloedverwante partners Als ziekte in de familie zit Als er geen erfelijke belasting is

Formule: q² + Fpqo q² = frequentie v/d afwijking binnen hele populatieo q = totale frequentie (heterozygoot en homozygoot) v/h afwijkende

recessieve allelo p = frequentie v/h normale dominante allelo f = inteeltcoëfficiënt: kans dat een kind tgv bloedverwantschap homozygoot

is

Genetische omkadering van zwangerschap en geboorteo Preconceptiezorg

Nagaan in hoeverre de vrouw al een immuniteit heeft opgebouwd tegen bepaalde ziekte Kijken naar risico’s die kunnen samenhangen met de familiaire voorgeschiedenis v/d

partners Bepaalde werkomstandigheden (bvb. stralingen) of specifiek medicijnengebruik Belang van gezonde voeding Gevaren van nicotine en alcohol Nut van preventieve inname van dagelijkse dosis foliumzuur (cfr. neuralebuisdefecten)

o Prenataal onderzoek Klassieke onderzoeksmethoden

Echoscopisch of ultrageluidsonderzoeko Geleider op buikwand die ultrasone geluidsgolven uitzendto Naargelijk dichtheid v/d verschillende weefsels worden golven in

verschillende patronen teruggekaatst en vervolgens door de computeromgezet in beeld

o Ideaal middel om evntuele misvormingen te diagnosticeren Vruchtwaterpunctie of amniocentese

o Kleine hoeveelheid vruchtwater wegzuigen uit vruchtzak die kind omgeefto Pas mogelijk vanaf 15e zwangerschapsweeko Kan met vrij grote nauwkeurigheid neuralebuisdefecten vaststellen

Vlokkentest of CVB (chorionvillusbiopsie)o Stukje weefsel weggenomen uit chorionvlokken (weefsel waaruit naderhand

de placenta zal ontstaan)o Vanaf 10 (langs baarmoederhals) of 12 (doorheen buikwand) wekeno Leent zich niet voor vaststellen van neuralebuisdefecten

Navelstrengpunctie of cordocenteseo Kleine hoeveelheid foetaal bloed getrokken uit navelstreng

Prenatale screening Minder risicovolle technieken die in principe bij elke zwangere vrouw toegepast

kunnen worden Maternale serumscreening voor alfa-fetoproteïnen (MSAFP)

o Doordat deel van AFP’s die vrijkomen bij een foetus met openneuralebuisdefect in het bloed v/d moeder terechtkomt, kunnen ze daaropgespoord worden

Gewone maternale serumscreening of MSSo = tripletest (meet 3 factoren)o Om risico op bepaalde trisomieën te bepalen

Meer gesofisticeerde onderzoeksmethoden Pre-implantatie genetische diagnostiek of PGD

o Kan enkel gebruikt worden bij reageerbuisbevruchting of IVFo Enkele dagen na bevruchting in reageerbuis één of paar v/d 4-8 cellen van

pre-embryo wegnemen en genetisch onderzoek doorvoeren FISH-techniek, gebruik van probes

Foetale celdetectieo Kleine hoeveelheden foetale cellen circuleren in bloedsomloop van moedero Isoleren van moederlijke cellen en in cultuur brengen om er genetische

analyses op uit te voeren