Rett Syndroom van Kind tot Volwassene: Nieuwe Uitdagingen

Eric E.J. SmeetsAfdeling Klinische Genetica – Gouverneur Kremers CentrumMaastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, Nederland

Gielsbos, 17 april 2010

• “Het is duidelijk dat de zorg voor personen met Rett syndroom multidisciplinair moet zijn en de samenwerking vereist van vele medische en paramedische specialisten (cardiologen, longartsen, kinderartsen, anesthesisten, orthopedisch chirurgen, endocrinologen, fysiotherapeuten, psychologen, verpleegkundigen en voedingsdeskundigen) en de ouders…”

• “Persoonlijk, individuele benadering op elk moment van het leven.”

• “Scoliose en hersenstamsymptomen vormen de voornaamste redenen tot onrust en hulpvragen.”

Clinical update: Addressing the cardiorespiratory challenges posed by Rett Syndrome in Medicine:

The Frösö Declaration.Peter O O Julu, Ingegerd Witt Engerström, Stig Hansen, Flora Apartopoulos, Bengt

Engerström, Giorgio Pini, Robert S Delamont and Eric E J SmeetsLancet, June 2008

Management of Genetic Syndromes Suzanne B. Cassidy & Judith Allanson, John Wiley and Sons Ltd, New York, April 2010.

ISBN 047191414 / 9780470191415: Rett Syndrome.

European Scientific Rett Research AssociationESRRA, 2008

The Wingate Institute of Neurogastroenterology, Queen Mary School of Medicine and Dentistry, London, UK

Rett Center, Östersund Hospital, Frösön, Sweden

Institute of Neurological Sciences, South Glasgow University Hospitals, Glasgow, UK

Child Neuropsychiatry and Centro Rett Versilia, Area Vasta Toscana, Nord-Occidentale, Italy

Regional Neuroscience Centre, King’s College Hospital NHS Foundation Trust & King's College London, London, UK

Department of Clinical Genetics, University Hospital Maastricht, Maastricht, The Netherlands

Rett Syndroom Centrum - Maastricht

• Polikliniek – E. Smeets, N. Halbach, L. Curfslocatie azM, Maastricht en MMC, Veldhoven

• KASC, kinder-ademhaling-stoornis-centrum in het azM te Maastricht – Dr. D. van Waardenburg, kinderarts-intensivist

• Multidisciplinaire polikliniek: kinderneurologie, orthopedie, voeding (“in de maak”)

• CME spreekuur 4x per jaar in het UZ Gasthuisberg

Rett Syndroom van kind tot volwassene

• De chronologie van symptomen

• Klinische diagnose

• MECP2 mutatie gerelateerd

• Ontwikkelingsfysiologie van de hersenstam

• Management strategie

Chronologie

• ♀ ogenschijnlijk normaal • trager verloop van de

ontwikkeling het eerste en tweede levensjaar

• nadien regressie met het verschijnen en verergeren van hersenstam symptomen

• uniek beeld van sympatico-vagaal onevenwicht

• abnormale ademhaling met een verhoogd voorkomen van cardiorespiratoire gebeurtenissen

• epilepsie 33% niet aanvalsvrij

• symptomen van multi-orgaan betrokkenheid te wijten aan een metabool, meestal zuur-base gerelateerd onevenwicht

MECP2 gen & eiwit

MBD: methyl CpG binding domain

TRD: transcription repression domain

CTS: C-terminal segment

* : nuclear localisation signal

E x 1 E x 2 E x 4E x 3

5 .3 k b 7 6 5 b p6 0 k b

6 9 1 2 3 3 5 0 9 .5 k b

5’ U T R 3’ U T R

1 7 8 1 6 2 2 0 7 3 1 0 4 8 6

M B D T R D C T R

mRNA

Protein

cDNA

*

“MECP2 and beyond”MECP2 duplicatie syndroom, CDKL5, FOXG1, TCF4, Mannelijk Rett syndroom, niet specifieke verstandelijke beperking….

<< ….een voortdurende dissociatie tussen afnemende motorische vaardigheden en een relatief beter bewaarde communicatieve vaardigheid en persoonlijkheid >> B. Hagberg

AK Percy, Brain & Development 23 (2001)

Ontwikkelings(neuro)fysiologie in RTT

6 hoofdkenmerken

Corticaal (hersenmantel)

1. Ernstige verstandelijke beperking (100%)

2. Epilepsie (60%)

status epilepticus weerstandig onder controle nooit

40

30

20

10

0

Epilepsie

1. Dystonie - Dyspraxie

Extrapyramidaal (basale ganglia en kleine hersenen)

• Verlies van coördinatie in motorische activiteit: ataxia, apraxia, verlies van spraak, handstereotypen, kauw- en slikproblemen

• orthopedische misvorming• verlies van spiermassa• contracturen

operatie ernstig mild geen

40

30

20

10

0

Misvorming van de wervelkolom

• Abnormale gevoeligheid voor opwinding • Slaapstoornis • Abnormale ademhalingspatronen in de waaktoestand • Tekort aan integratie van inhibities (SUDEP)• Niet-epileptische “ademhalingsaanvallen”• Onwillekeurige bewegingen• “Dysautonomia”: uitgestelde pijnreaktie, koude en blauwe

extremiteiten en de unieke sympatico-vagale onbalans met

een variatie aan klinische gevolgen (reflux, obstipatie, zweten, hormonaal…)

4. 5. 6. = Hersenstam symptomen

Management strategie

•Vroege diagnose ! •Communicatie!•Motorisch stimulatie !•Slaap!•Ademhalingstype: Apneustisch, Zwak, Krachtig!

•Preventie en aanpak van orthopedische misvorming!•Opwinding •Epilepsie•Voeding•Richtlijnen (Medical Alert) ten behoeve van de artsen

Vroege diagnose

•onrust wegnemen•relatief frequent!•beschikbaarheid van DNA onderzoek•>95% bevestiging

•erfelijkheidsadvisering•laag herhalingsrisico

Management van Communicatie

•100% verstandelijk beperkt•88% geen spraak•oorzaak/gevolg en middel/doel relatie•altijd persoonsgericht•geen interesse in materiaal•geheugen •visueel communicatief •uitdagend spelgedrag

•nood aan specifieke Rett “testbatterij” (ESRRA)•alternatieve communicatie (o.a. spraakcomputer)•grotere latentietijd in de response!•eigen karakter!•korte aandachtspan!

Management van motoriek en wervelkolom

•Stimulatie en promotie van het stappen!•C- or S-vormig•individuele beoordeling •Corset?•Chirurgisch ingrijpen?•Op welke leeftijd?•Multidisciplinaire benadering incl. de ouders•Postoperatieve gevolgen?

Management van de Slaap

Inslaap- en doorslaapstoornis en nachtelijk wakker worden/zijn is een veel voorkomend probleem in RTT

Management:• evaluatie van het dag-en-nacht ritme• identificatie van inslaap problemen • “defense arousals” te wijten aan onregelmatige

ademhaling in de slaap• obstructieve slaapapnee

aanbevelingen:

– Melatonine en/of Pipamperon om het dag-en-nacht ritme te herstellen

– Pipamperon indien opwinding een grote rol speelt in de slaapstoornis

– L-tryptophaan bij inslaap probleem (slaapdrank)– CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) in

geval van defence arousals– behandeling van de obstructieve slaapapnee

Management van de Ademhaling

• RTT is hoofdzakelijk een stoornis in de controle mechanismen van CO2 uitademing resulterend in zowel respiratoire alkalose (basisch) als respiratoire acidose (zuur)

• 3 cardiorespiratoire verschijningsvormen:– Krachtige ademers– Zwakke (oppervlakkige) ademers– Apneustische ademers

1. Krachtige ademers

• neigen naar lage pCO2• chronische respiratoir alkalose• hoog energie verbruik en lage BMI

aanbevelingen:

• “Re-breathing”- masker• “carbogen”- inhalatie (5-40 % CO2 in O2 mengsel)

• calorische supplementen • ?

“Management of A Severe Forceful Breather with Rett Syndrome Using Carbogen”. B&D,2005”

2. Zwakke ademers

•neigen naar hogere pCO2•chronisch respiratoire acidose•slaperig, passief, lui, apathisch•hogere BMI (Overgewicht!)•overgevoelig voor opiaten en andere pharmaca die ademhaling onderdrukken (benzodiazepinen)

aanbevelingen:

– fysieke stimulatie– theophylline ?– BiPAP system? CPAP?– vermijdt opiaten en

ademhaling onderdrukkende medicaties!

3. Apneustische ademers

• stapelen CO2 op als gevolg van ingehouden adem en inadequate uitademing

• korte en lange termijn aanpak en implicaties voor narcose zijn idem als bij de Zwakke ademers

aanbevelingen:

– Buspiron 10-15mg/dag– ?

Valsalva’s manoeuver - type van ademhaling

• krachtig opwekkend effect op de autonome hersenstamfuncties !

• leidt vaak tot zichtbare klinische verschijnselen die aan epilepsie doen denken (non-epileptic vacant spells)

• behandeling met AED is niet effectief!• hoog energie verbruik!!!

Management van de Opwinding

• Abnormale opwinding is gevolg van onbeperkte sympathetische activiteit

• korte aandachtsspanne• verhoogde motorische activiteit• gedilateerd pupillen• overmatig zichtbare en onzichtbare

transpiratie• plotse schreeuwbuien of zelfs

“woede”

aanbevelingen:

– vermijden van de mogelijke trigger

– time-out in sensorische deprivatie

– Risperidon of Pipamperon in lage dosering 2x per dag

– Haldol?

Management van Epilepsie en Niet-epileptische plotse verschijnselen

•Duidelijke beschrijving is essentieel voor correcte diagnose van epilepsie !•AED behandeling “lege artis”

• Tekens van abnormale hersenstamactiviteit:– tongbewegingen, spierschokjes in het gelaat,

“blinking” met de ogen…– non-epileptic vacant spells (atypische absence

aanval zonder evidentie van epilepsie op het EEG ) met of zonder blauwe verkleuring …

– tetanie ten gevolge van lage CO2 en hypoventilatie …

– onwillekeurige bewegingen?

aanbevelingen:

• geen behandeling van EEG afwijkingen• vrijwel alle meisjes hebben een epileptisch

gestoord EEG op jonge leeftijd• opletten voor polyfarmacie!• durven afbouwen en stoppen van AED na lange

periode van aanvalsvrijheid!• R/ Artane voor onwillekeurige motoriek al of niet

ademhaling gerelateerd

Management van Voeding in RTT “alle Rett meisjes en vrouwen houden van eten”

• verhoogde motorische activiteit, krachtig ademen, Valsalva’s manoeuver-type van ademhaling, hyperventilatie en overmatig zweten…

• hogere vereisten aan energie en water• verhoogde afbraak• verstoord zuur-base evenwicht leidt tot

calciumverlies en mogelijk osteoporosis

• extra behoefte aan cel-herstel na stress?

• evaluatie en berekening van de dagelijkse intake en behoefte aan calorien door een dietist

• Body Mass Index (BMI) en huidplooimeting • onderzoek van de nutritionele status • Percutaneous Endoscopic Gastrostomy, Mickey

button (PEG sonde)• voedingssupplementen en eventuele extra

micronutrienten

Toekomst ?

•fysiologie van hersenstam in connectie tot de groot hersenen•pharmacologie•oude medicaties•nieuwe medicaties•voeding?•gen therapie?•proteonomics?

•aandachtspunten voor onderzoek zijn voeding en stofwisseling•osteoporose•nierfiltratie functie•endocrinologisch•groei en veroudering

Dank

• alle Rett meisjes en vrouwen met hun familie en de patiëntenverenigingen in B en NL

• Stichting Terre• GROW en CAPHRI (MUMC)• GKC, Prof. L.M.G. Curfs• azM, Prof. C. T.R.M. Schrander-Stumpel• UZ GHB, Prof. JP. Frijns• ESRRA