PROTOCOL SNWLK-ALL-9 · 2013-12-17 · STICHTING NEDERLANSE WERKGROEP LEUKEMIE BIJ KINDEREN Leyweg...

STICHTING NEDERLANSE WERKGROEPLEUKEMIE BIJ KINDEREN Leyweg 299, postbus 43515, 2504 AM Den Haag Telefoon (070-) 367 45 45 Fax (070-) 367 08 68 E-mail: [email protected]

PROTOCOL SNWLK-ALL-9 Herziene versie 2000 Onderzoek en behandeling van kinderen met Acute Lymfatische Leukemie (ALL)

3

STICHTING NEDERLANDSE WERKGROEP LEUKEMIE BIJ KINDEREN (SNWLK)

Protocol SNWLK-ALL-9 Herziene versie 2000

Onderzoek en behandeling van kinderen met Acute Lymfatische Leukemie (ALL)

BESTUUR Prof. Dr. W.A. Kamps, voorzitter Dr. J.P.M. Bökkerink, secretaris Drs. J.A. Rammeloo, penningmeester Dr. H. van den Berg Dr. E. de Bont Dr. B. Granzen Drs. W.J.D. Hofhuis Prof.Dr. P.M. Hoogerbrugge Dr. R. Pieters Dr. T. Révész Prof. Dr. A.J.P. Veerman Drs. M.H. van Weel-Sipman CENTRAAL BUREAU Dr. A. van der Does-van den Berg, directeur

LABORATORIUM Dr. E.R. van Wering, hoofd laboratorium J. Koningen E. Laene-Bruyn W.L. de Lannoy-Houtschild B.E.M. van der Linden-Schrever E.T.J.M. Roeffen Drs. A.J. van der Sluijs C.A.P. Scholtes J.M. van Wijngaarde-Schmitz

SECRETARIAAT J.M.F. Bouwman A. Hartman-Berckenkamp I.A. van Rijn H.S. Blokdijk-van der Veen

REGISTRATIE L.P.J.M. Kaanders-van de Ven S. Sewmar M.M.Scheffers-van Schie AUTOMATISERING Drs. J.F. van Weerden

4

Commissie Protocol SNWLK-ALL-9

Prof. Dr. A.J.P. Veerman, voorzitter Dr. H. van den Berg Dr. J.P.M. Bökkerink Drs. M.C.A. Bruin Drs. M.M. van den Heuvel-Eibrink Prof. Dr. W.A. Kamps Drs. M.H. van Weel-Sipman / Drs. E. Th. Korthof Dr. E.R. van Wering Dr. A. van der Does-van den Berg, ambtelijk secretaris

5

INHOUD Lijst van gebruikte afkortingen Behandelingsschema Protocol ALL 9-NHR Behandelingsschema Protocol ALL 9-HR

1 INLEIDING. 15 1.1 Achtergrond 17 1.2 Revisie Protocol ALL9; Herziene versie 2000 18

1.2.1 Kinderen jonger dan 1 jaar met ALL 18 1.2.2 Maatregelen om abusievelijk intrathecale toediening van vincristine te voorkomen. 18 1.2.3 Window studie. 18 1.2.4 Onderzoek naar de voorspellende waarde van de vroege response op de behandeling. 19 1.2.5 Wijziging van de voorwaarden voor de start van ieder blok ARA-C/CP bij patiënten met ALL-

High Risk. 19

2 RATIONALE 20 2.1 Behandelingswijzen en -resultaten in Nederland (Tabel 1A, 1B, 2. Figuur 1) 20 2.2 Behandelingswijzen en -resultaten elders. (Tabel 3) 29

3 DOEL EN VRAAGSTELLINGEN VAN PROTOCOL ALL 9 (GEAMENDEERD IN APRIL 2000) 30

4 CRITERIA EN DEFINITIES 30 4.1 Criteria bij diagnose 32 4.2 Criteria voor beoordeling van de behandelingsresultaten 33

5 BEHANDELINGSPRINCIPE 36 5.1 Patiëntengroepen 36

5.1.1 ALL Non-High Risk (ALL-NHR) 36 5.1.2 ALL High Risk (ALL-HR) 36

5.2 Behandelingswijze per groep 36 5.2.1 Patiënten met ALL-NHR 36 5.2.2 Patiënten met ALL-HR 37 5.2.3 Patiënten met initiële CZS-leukemie: 37 5.2.4 Patiënten met initiële testisleukemie: 37 5.2.5 Patiënten met t(9;22): 37

5.3 Algemene richtlijnen 37

6 BEHANDELINGSWIJZE 41

6

6.1 PATIENTEN MET ALL-NHR 41 6.1.1 PEG-Asparaginase windowonderzoek (zie ook Bijlage 6). 43 6.1.2 Inductiebehandeling 44

6.1.2.1 Bijzondere maatregelen vóór en tijdens inductiebehandeling 44 6.1.2.2 Chemotherapie 45 6.1.2.3 Onderzoek tijdens inductiebehandeling 46

6.1.3 Electieve behandeling van het centraal zenuwstelsel 47 6.1.3.1 Chemotherapie (MD-MTX en Leukovorin Rescue) 47 6.1.3.2 Voorwaarden en omstandigheden 48 6.1.3.3 Onderzoek tijdens toediening MD-MTX-fase 48

6.1.4 Onderhoudsbehandeling (zie ook Bijlage 8A. Werkschema) 49 6.1.4.1 Te beginnen 2 weken na de start van de 3e MD-MTX: 49 6.1.4.2 Te beginnen 2 weken na de start van de VCR/DEXA-kuur: 50 6.1.4.3 Indicaties voor wijziging dosering 6-Mercaptopurine (6-MP) en Methotrexaat (MTX) 50

6.1.4.3.1 Indicatie tot dosisverlaging 6-MP en MTX 51 6.1.4.3.2 Indicaties tot dosisverhoging 6-MP en MTX 52

6.1.4.4 Onderzoek bij start, tijdens en na onderhoudsbehandeling 52 6.1.4.4.1 Bij start onderhoudsbehandeling: 52 6.1.4.4.2 Tijdens onderhoudsbehandeling: 52 6.1.4.4.3 Bij beeïndiging van onderhoudsbehandeling: 53 6.1.4.4.4 Na beeïndiging van de onderhoudsbehandeling 53

6.2 PATIENTEN MET ALL-HR 58 6.2.1 PEG-Asparaginase window onderzoek (zie ook Bijlage 6). 60 6.2.2 Inductiebehandeling 61

6.2.2.1 Bijzondere maatregelen vóór en tijdens inductiebehandeling 61 6.2.2.2 Chemotherapie 62 6.2.2.3 Onderzoek tijdens inductiebehandeling 64

6.2.3 Electieve behandeling van het centraal zenuwstelsel 65 6.2.3.1 Chemotherapie (6-MP/HD-MTX en Leukovorin Rescue) 65 6.2.3.2 Voorwaarden en omstandigheden 66 6.2.3.3 Onderzoek vóór en tijdens HD-MTX-fase 67

6.2.4 Intensiveringsbehandeling I 68 6.2.4.1 Chemotherapie 68 6.2.4.2 Onderzoek tijdens Intensiveringsbehandeling I 69

6.2.5 Intensiveringsbehandeling II (zie ook Bijlage 7, Werkschema). 70 6.2.5.1 Chemotherapie 70 6.2.5.2 Onderzoek tijdens Intensiveringsbehandeling II 71

6.2.6 Onderhoudsbehandeling (zie ook Bijlage 8B. Werkschema) 72 6.2.6.1 Te beginnen 2 weken na het einde van het laatste blok van Intensiveringsbehandeling II: 72 6.2.6.2 Te beginnen 2 weken na de start van de VCR/DEXA-kuur 73

6.2.6.2.1 Indicaties voor wijziging dosering 6-Mercaptopurine (6-MP) en Methotrexaat (MTX) 73 6.2.6.2.1.1 Indicatie tot dosisverlaging 6-MP en MTX 74 6.2.6.2.1.2 Indicaties tot dosisverhoging 6-MP en MTX 74

6.2.6.2.2 Onderzoek bij start, tijdens, bij beeïndiging en na onderhoudsbehandeling 74

7 BIJWERKINGEN VAN DE BEHANDELING 77 7.1 Bijwerkingen van de afzonderlijke cytostatica 77 7.2 Bijwerkingen van onderdelen van de behandeling 79 7.3 Nacontrole en bijwerkingen op lange termijn 79

8 ONDERSTEUNENDE BEHANDELING 80

7

8.1 Algemene maatregelen 80 8.2 Preventie en behandeling van infectie 81 8.3 Transfusiebeleid 83

9 ONDERZOEK 84 9.1 Onderzoek bij diagnose 84 9.2 Onderzoek tijdens behandeling 85

9.2.1 Onderzoek tijdens inductiebehandeling 85 9.2.2 Onderzoek tijdens window-fase:(zie Bijlage 6.) 85 9.2.3 Onderzoek tijdens toediening MD-/HD-MTX 86 9.2.4 Onderzoek bij High Risk patienten tijdens intensiveringsbehandeling I en II 86 9.2.5 Onderzoek tijdens onderhoudsbehandeling 86

9.3 Onderzoek na beëindiging van de therapie 87

10 LABORATORIUM ONDERZOEK 88 10.1 Cytologische diagnostiek (uitstrijkpreparaten) 88 10.2 Haemoblok - SNWLK 88

10.2.1 Immunologisch onderzoek 89 10.2.2 Celkinetiek 89 10.2.3 Onderzoek naar cytostatica resistentie (MTT-test) 90 10.2.4 Onderzoek naar minimal residual disease (MRD) 90 10.2.5 Celbank 90

10.3 Liquordiagnostiek (SNWLK-liquorblok) 90 10.4 Chromosomenonderzoek 91

11 STATISTIEK EN STOPREGELS 92 11.1 Aantal patiënten 92 11.2 Statistische bewerking 92 11.3 Stopregels 92

11.3.1 Sterfte 92 11.3.2 Behandelingsresultaten 93

12 ORGANISATIE EN REGISTRATIE 94 12.1 Behandeling 94 12.2 Informed consent 94

13 LITERATUURLIJST 95

8

14 BIJLAGE 1 BEREKENING LICHAAMSOPPERVLAK* (GEHAN EN GEORGE 1970) 98

15 BIJLAGE 2 DIFFERENTIATIESTADIA EN IMMUNOLOGISCHE MARKERS VAN LYMFATISCHE CELLEN 99

16 BIJLAGE 3 WHO-RECOMMENDATIONS FOR GRADING OF ACUTE AND SUBACUTE TOXICITY (MILLER 1981) 100

17 BIJLAGE 4 CRITERIA VOOR HET SCHATTEN VAN HET PRESTATIEVERMOGEN 101

18 BIJLAGE 5 INFORMATIE BETREFFENDE BEHANDELING VAN KINDEREN MET ACUTE LYMFATISCHE LEUKEMIE (ALL). 102

18.1 Informatie betreffende behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) volgens het SNWLK-Protocol ALL 9 - Non High Risk (NHR 102

18.2 INSTEMMINGSVERKLARING BETREFFENDE BEHANDELING EN ONDERZOEK VOLGENS BEHANDELINGSPROTOCOL SNWLK-ALL-9 NHR 106

18.3 Informatie betreffende behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) volgens het Protocol SNWLK-ALL-9 - High Risk (HR) 109

18.4 INSTEMMINGSVERKLARING BETREFFENDE BEHANDELING EN ONDERZOEK VOLGENS BEHANDELINGSPROTOCOL SNWLK-ALL-9 HR 115

19 BIJLAGE 6 STUDIE OVERZICHT PEG-ASPARAGINASE-WINDOW ONDERZOEK 117

20 BIJLAGE 7 WERKSCHEMA INTENSIVERING II (“SUPERCONSOLIDATIE”) VOOR KINDEREN MET ALL-HR. 131

21 BIJLAGE 8A WERKSCHEMA ONDERHOUDSBEHANDELING ALL-9-NHR (1). 132

22 BIJLAGE 8A WERKSCHEMA ONDERHOUDSBEHANDELING ALL-9-NHR (2). 133

23 BIJLAGE 8B WERKSCHEMA ONDERHOUDSBEHANDELING ALL-9-HR (1). 134

24 BIJLAGE 8 B. WERKSCHEMA ONDERHOUDSBEHANDELING ALL-9-HR (2). 135

25 BIJLAGE 9 EVALUATIE VAN DE INVLOED VAN LEUKEMIE EN LEUKEMIE BEHANDELING OP HET SKELET VAN KINDEREN. BOTSTUDIE FORMULIER. 136

9

Lijst van gebruikte afkortingen ADH anti diuretisch hormoon ADR adriamycine AIEOP Associazone Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica ALAT alanine aminotranferase (SGPT) ALL acute lymfatische leukemie ALL-EG acute lymfatische leukemie - Experimentele Groep ALL-HR acute lymfatische leukemie - High Risk ALL-HRG acute lymfatische leukemie - Hoge Risico Groep ALL-MRG acute lymfatische leukemie - Medium Risico Groep ALL-NHR acute lymfatische leukemie - Non High Risk ALL-SRG acute lymfatische leukemie - Standaard Risico Groep AML acute myeloïde leukemie ANLL acute niet-lymfatische leukemie AP anterio-posterior APTT activated partial thromboplastin time ARA-C cytosine arabinoside ARDS adult respiratory distress syndrome ASAT aspartaat aminotransferase (SGOT) AUL acute ongedifferentieerde leukemie AVN avasculaire botnecrose BCR-ABL breakpoint cluster-Abelson BFM Berlijn-Frankfurt-Münster Co-operative Group BMC bone mineral content BMD bone mineral density BMP beenmergpunctie BMR bof, mazelen, rode hond BMT beenmergtransplantatie BSE bezinkingssnelheid erythrocyten CCG Childrens Cancer Group CD 3,10 etc. cluster of differentiation 3,10 etc. CF citrovorum factor (leukovorin) CML chronische myeloïde leukemie CMV cytomegalievirus Conv conventionele dosis COTG Centraal Orgaan Tarieven Gezondheidszorg CP cyclofosfamide CR complete remissie CZS centraal zenuwstelsel DAF diadreson-F. aquosum DEXA dexamethason Dexa scan duel energy X ray absorbtiometrie (merken apparatuur: HOLOGIC en LUNAR) DKTP difterie, kinkhoest, tetanus, poliomyelitis DNA deoxyribonucleïne zuur DNR daunorubicine ECG electrocardiogram EFS event free survival FAB French-American-British classification FFP free frozen plasma Hb hemoglobine

10

HD-ARA-C hoge dosis cytosine arabinoside HD-6-MP hoge dosis 6-mercaptopurine HD-L-ASP hoge dosis L-Asparaginase HD-MTX hoge dosis methotrexaat HLA human leukocyte-antigen HLA-DR human leukocyte antigen D related HPLC high performance liquid chromatography HR high-risk IFO ifosfamide i.m. intramusculair i.th. intrathecaal i.v. intraveneus L-ASP L-Asparaginase LDH lactaat dehydrogenase le-vergr leververgroting LP lumbaal punctie MD-MTX medium dose methotrexaat MDR multi drug resistance MGG-kleuring May Grünwald Giemsa kleuring MLC mixed lymphocyte culture MLL mixed lineage leukemia 6-MP 6-mercaptopurine MPO myeloperoxydase MRD minimal residual disease MRI magnetic resonance imaging MRI-scan magnetic resonance imaging-scan MTT-test methyl tetrazolium test MTX methotrexaat NHL non Hodgkin lymfoom NHR non high risk PAS periodic-acid Schiff PBS phosphor buffered saline PCR polymerase chain reaction p.i. per infuus p.o. per os POG Pediatric Oncology Group PRED predniso(lo)n PTT partial thromboplastin time RF risicofactor RFI relapse free interval rh-G-CSF recombinant humaan "granulocyt colony-stimulating" factor SD staandard deviatie SDD selectieve darmdecontaminatie SE standard error SmIg surface membrane immunoglobulin SNWLK Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen Tanner stadia puberteits stadia TdT terminal deoxy-nucleotidyl-transferase 6-TG 6-thioguanine TIT triple intrathecal therapy (MTX, ARA-C en DAF) TPMT thiopurine methyl transferase UKMRC United Kingdom Medical Research Council

11

VCR vincristine vs versus X hand röntgenfoto van de linker hand, aan de hand waarvan de skeletleeftijd wordt bepaald Z score standaard deviatiescore voor botdichtheid waarbij gecorrigeerd wordt voor leeftijd en geslacht

17

1 INLEIDING. 1.1 Achtergrond De behandelingswijze volgens het Protocol ALL-9 is gebaseerd op Pinkel's Total Therapy (Pinkel 1971), zoals eerder toegepast in de SNWLK-Protocollen 2, 3, 5 en 6. De behandelingresultaten van het SNWLK-Protocol ALL-6 (1984 - 1988) bij zgn. ALL-NHR patiënten (ruim 70% van alle kinderen met ALL) zijn op lange termijn bijzonder gunstig gebleken: 8 jaar na diagnose is 81% ± 3% (SE) van de patiënten ziektevrij in leven (Veerman 1996). De combinatie van langdurige toediening van dexamethason dat 5 à 6 maal cytotoxischer (op molaire basis) is dan prednisolon (Ito 1996), intrathecale triple therapie en de intraveneuze toediening van "medium-dose" methotrexaat heeft met name de incidentie van het CZS-recidief gereduceerd (tot 1,1%). De behandelingswijze volgens Protocol ALL-6 bevat geen schedelbestraling, alkylerende agentia of anthracyclines, van welke middelen bekend is dat zij de kans op 2e tumoren verhogen resp. cardiotoxisch zijn (Tucker 1987, Lipshultz 1991). De ALL-6 studie betrof een multi-center, niet-gerandomiseerd onderzoek. Om de betekenis van bovengenoemde gunstige resultaten te valideren, dienen deze bij een andere groep patiënten bevestigd te worden. Dit is een belangrijke doelstelling van Protocol ALL-9. Deze doelstelling impliceert dat de stratificatie van de behandeling in Protocol ALL-9 dezelfde is als in Protocol ALL-6. Deze stratificatie is gebaseerd op "tumorload" en ziekteuitbreiding en sluit t.a.v. het initiële leukocytenaantal aan bij de thans internationaal gepropageerde stratificatie-criteria (Smith 1996). Protocol ALL-6 was alleen van toepassing voor kinderen met ALL-NHR. In de periode 1984-1988 bestond geen SNWLK-Protocol voor high risk ALL (ALL-HR) patiënten; deze patiënten werden behandeld volgens institutionele protocollen of protocollen van andere groepen. In de kinderkliniek van het Academisch Ziekenhuis Groningen bestond in deze periode de ALL-HR behandeling uit Protocol ALL-6, uitgebreid met een vroege intensiverings- en "superconsolidatie"-behandeling bestaande uit 6 kuren cytosine arabinoside en cyclofosfamide (Bodey 1970). De 11 aldus behandelde ALL-HR patiënten zijn d.d. 15-02-1996 allen ziektevrij in leven. Deze behandelingswijze is in het Protocol ALL-9 overgenomen voor ALL-HR patiënten. Bij analyse van de behandelingsresultaten van Protocol ALL-6 werden geen prognostisch significante factoren vastgesteld, op basis waarvan een verdere differentiatie in de behandeling zou kunnen worden toegepast. Enige jaren geleden is op de afdeling Kindergeneeskunde van de Vrije Universiteit te Amsterdam de zgn. MTT-test aangepast voor het meten van in vitro cytostatica-gevoeligheid van maligne cellen. In 2 studies werd een relatie gevonden tussen in vitro cytostatica gevoeligheid en de prognose (Pieters 1991, Kaspers 1993). De validatie van de MTT-test als prognostische factor c.q. stratificatie criterium is eveneens een doelstelling van Protocol ALL-9. Daarnaast wordt in het Protocol ALL-9 onderzoek verricht naar bepaalde bijwerkingen van van de behandeling, met name naar de invloed van langdurige toediening van dexamethason op het skelet en op het gedrag. In het kader van het Protocol ALL-9 zullen tevens een aantal wetenschappelijke projecten worden uitgevoerd (zie tabel 4).

18

NB Wellicht ten overvloede zij er op gewezen dat Protocol ALL-9 bestemd is voor alle kinderen met ALL, uitgezonderd kinderen met B-ALL. Voor de behandeling van kinderen met B-ALL wordt verwezen naar het SNWLK Protocol NHL-94 (B-NHL-Groep C). 1.2 Revisie Protocol ALL9; Herziene versie 2000 Voor u ligt de gereviseerde versie van het Protocol SNWLK-ALL-9. Naast de reeds eerder aangebrachte amendementen (dd 9-3-1998 (CU-8891) en dd 15-6-1998 (CU-9109 )) betreft het de volgende wijzigingen.

1.2.1 Kinderen jonger dan 1 jaar met ALL Kinderen jonger dan 1 jaar (365 dagen of minder (“infants”)) met ALL komen niet in aanmerking voor behandeling volgens protocol ALL 9, maar dienen behandeld te worden volgens het Protocol Interfant 99.

1.2.2 Maatregelen om abusievelijk intrathecale toediening van vincristine te voorkomen. Het behandelingsschema (Hoofdstuk 6) is zodanig gewijzigd dat de toediening van vincristine en intrathecale medicatie niet meer op dezelfde dag plaats vindt. Daarnaast dienen de onderstaande voorschriften in acht genomen te worden: • De apotheek dient de intrathecale therapie, dan wel de intraveneuze vincristine

medicatie af te leveren in verschillende volumina (tenminste één 10 ml. spuit), zodat altijd een verschil in volume tussen de twee medicaties aanwezig is en geen verwisseling kan plaatsvinden.

• De intrathecale medicatie en de vincristine medicatie mogen nooit gelijktijdig in de behandelruimte aanwezig zijn (geef bijvoorbeeld eerst de intraveneuze vincristine en daarna de intrathecale therapie).

• De intrathecale toediening van cytostatica dient te geschieden door/onder verantwoordelijkheid van een daartoe bevoegd en bekwaam arts.

• Voor toediening van intrathecale medicatie dient gebruik gemaakt te worden van een toedieningssysteem voor intrathecale medicatie dat verwisseling met intraveneuze medicatie uitsluit (bijvoorbeeld het systeem beschreven door T. Révész et al: New technique for the intrathecal administration of chemotherapeutic agents, MPO 2000;34:72-73).

1.2.3 Window studie. Begin 2000 bleek een voldoende aantal patiënten te zijn opgenomen in het Vincristine Window onderzoek. Een nieuwe window studie, getiteld: ”Determinants of Asparaginase resistance in ALL: a clinical window study”, onder leiding van dr. R.Pieters en dr. J.Boos is zowel door het Bestuur van de SNWLK als door de Medisch Ethische Toetsings Commissie EUR/AZR goedgekeurd en is in het protocol opgenomen. Voor verdere informatie zij verwezen naar Bijlage 6 en Hoofdstuk 6.1.1.2 van dit protocol. Ook de Instemmingsverklaring is voor dit onderzoek aangepast.

19

1.2.4 Onderzoek naar de voorspellende waarde van de vroege response op de behandeling. In veel internationale protocollen is vastgesteld dat het aantal leukemische cellen in het beenmerg kort na de start van de behandeling (dag 7 of 14 na start therapie) een belangrijke indicator voor de prognose vormt. Naast deze conventionele diagnostiek is uit recent onderzoek gebleken dat met kwantitatieve PCR technologie een goed beeld kan worden verkregen van de verdwijningssnelheid van leukemische cellen uit bloed en beenmerg. Met name de initiële verdwijningscurve blijkt daarbij belangrijk te zijn (Van Dongen 1998). De conclusies uit het onderzoek van Van Dongen et al (1998) berusten evenwel op protocollen waarin prednison als corticosteroïd in de inductiebehandeling wordt toegediend. Het is de vraag of de verdwijningssnelheid tijdens dexamethason-inductie volgens hetzelfde patroon verloopt. Derhalve is het van belang dat in het huidige protocol ALL-9, behalve op de reeds voorziene tijdstippen, ook 2 weken na de start van de inductiebehandeling (dag 14) beenmerg en bloed wordt afgenomen voor onderzoek op “minimal residual disease“. Deze kinetiek zal een belangrijke basis vormen voor de besluitname over eventuele invoering van MRD-data in een volgend behandelingsprotocol. Op dag 14 moet daarom een extra beenmergpunctie worden verricht. 1.2.5 Wijziging van de voorwaarden voor de start van ieder blok ARA-C/CP bij patiënten

met ALL-High Risk. • Beenmergpunctie: alleen aan het begin van het eerste blok • Granulocytenaantal ≥ 0.2 x 109/L, ongeacht het aantal trombocyten • Continu infuus ter garantie van voldoende vochtintake • Bepaling van Performance status (zie Bijlage 4)

20

2 RATIONALE Behandelingsresultaten bij kinderen met ALL 2.1 Behandelingswijzen en -resultaten in Nederland (Tabel 1A, 1B, 2. Figuur 1) In de periode 1972 -1988 was de behandeling van kinderen met ALL in Nederland gebaseerd op Pinkel's Total Therapy (Tabel 1A). Vanaf 1975 werd op basis van tumorload en ziekteuitbreiding onderscheid gemaakt in de behandeling van kinderen met en zonder zgn. high risk kenmerken (initieel leukocyten aantal >= 50 x 109/L en/ of mediastinale verbreding en/of initiële CZS-uitbreiding): ALL high risk (ALL-HR) en ALL non-high risk (ALL-NHR). De protocollen ALL-1 en -2 waren gericht op onderzoek en behandeling van alle kinderen met ALL, de Protocollen ALL-3, -5 en -6 betroffen onderzoek en behandeling van kinderen met ALL-NHR, ca 70% van alle kinderen met ALL. In de Protollen ALL-1, -2, -3 en -5 werd prospectief vergelijkend onderzoek verricht naar verschillende aspecten van de behandeling (Tabel IB). Protocol ALL-6 betrof een uniforme behandelingswijze voor kinderen met ALL-NHR zonder schedelbestraling. Tevens werd in dit Protocol onderzoek verricht naar de prognostische betekenis van patiëntgebonden en celbiologische kenmerken. Kenmerkend voor deze behandeling was het weglaten van de schedelbestraling, de introductie van "intermediate dose methotrexate", alsmede de vervanging van prednison door dexamethason en de toediening van intensieve, langdurige inthrathecale therapie. Deze behandeling leidde tot een EFS van ± 80%, 8 jaar na diagnose en een reductie in CZS-recidieven tot 1,1%. Het succes van de behandeling maakte evenwel een analyse van prognostische factoren onmogelijk. Protocol ALL-4, voor behandeling van kinderen met ALL-HR, bleek te toxisch en werd voortijdig beeïndigd. Tot 1988 werden kinderen met ALL-HR behandeld volgens institutionele protocollen of protocollen van andere "co-operative groups". In deze periode werden in het Academisch Ziekenhuis te Groningen 11 patiënten behandeld volgens het institutionele HR-ALL-2 protocol. De behandeling bestond uit de behandelingswijze van Protocol ALL-6, uitgebreid met een vroege intensiveringsbehandeling met inductiemiddelen en een "superconsolidatie" met 5 kuren ARA-C/CP. De initiële ziektekenmerken en behandelingsresultaten van deze patiënten zijn weergegeven in tabel 1C. De kinderen zijn d.d. 15-02-1996 allen ziektevrij in leven. In 1988 besloot het Bestuur van de SNWLK tot affiliatie met de Duitse BFM-groep. Het doel was 2-ledig: 1. Een behandelingsprotocol voor alle categorieën patiënten met ALL. 2. Introductie in Nederland van de behandeling die destijds de beste resultaten ter wereld gaf. In tegenstelling tot de Duitse kinderen ontvingen de Nederlandse kinderen geen schedelbestraling (Protocol ALL-7, 1988 - 1991 en Protocol ALL-8, 1991 -1996). Met bovenstaand beleid zijn de behandelingsresultaten bij kinderen met ALL in Nederland de afgelopen decennia aanzienlijk verbeterd: het ziektevrije overlevingspercentage 10 jaar na diagnose bedraagt thans ± 70% (Figuur 1), (Van der Does-van den Berg 1998). Bij analyse van de resultaten blijkt evenwel dat het ziektevrije overlevingspercentage 5 jaar na diagnose voor kinderen met ALL-NHR bij behandeling volgens Protocol ALL-6 83% bedraagt, bij behandeling volgens Protocol ALL-7 71% (p=0.023) (Kamps 1999). Op grond van deze resultaten is besloten tot herintroductie van behandeling volgens protocol ALL 6 voor patiënten met ALL-NHR.

21Tabe

lIA

SNW

LKPr

otoco

lvoo

rkin

deren

metA

LL

A.Ge

basee

rdop

"Tota

lThe

rapy"

Aant

alEl

igibl

ePe

riode

patië

nten

Proto

col

Patië

tenIn

ducti

ebeh

ande

ling

CZS-

prof

ylaxe

Onde

rhou

dsbe

hand

eling

Beha

ndeli

ngsd

uur

1972

-'73

73AL

L1all

epati

ënten

VCR/

PRED

MTX

/DAF

ithM

TXon

bepa

aldVC

R/PR

EDpu

lses±

DNR

1973

-'75

215

ALL2

allep

atiën

tenVC

R/PR

EDsch

edelb

estral

ing:2

5Gy*

6-MP/

MTX

/±CP

24ma

ande

n+M

TX/D

AFith

VCR/

PRED

pulse

s

1975

-'79

219

ALL3

ALL-

NHR

VCR/

PRED

sched

elbest

raling

:25G

y*6-M

P/M

TX24

maan

den

+MTX

/DAF

ith±V

CR/P

RED

pulse

s

1976

12AL

L4AL

L-HR

VCR/

PRED

/HN 2

+sch

edelb

estral

ing:2

5Gy*

6-MP/

MTX

/CP

36ma

ande

nM

edias

t.best

r.(20

Gy)

+MTX

/DAF

ithVC

R/PR

EDpu

lses

1979

-'84

389

ALL5

ALL-

NHR

VCR/

PRED

/L-A

SPsch

edelb

estral

ing:2

5Gy*

6-MP/

MTX

24ma

ande

n±D

NR+M

TX/D

AFith

VCR/

PRED

pulse

s

1984

-'88

259

ALL6

ALL-

NHR

VCR/

DEXA

/L-A

SPM

D-M

TXi.v

.6-M

P/M

TX11

6wek

enM

TX/A

RA-C

/DAF

ithVC

R/DE

XAM

TX/A

RA-C

/DAF

ith

1975

-'88

338

institu

tione

el:AL

L-HR

*Afha

nkeli

jkva

ndel

eeftij

d(≥2

jaar:2

5Gy;

1-2jaa

r20G

y;<1

jaar1

5Gy)

22Tabe

lIA

SNW

LKPr

otoco

lvoo

rkind

erenm

etAL

L(ve

rvolg)

B.Ge

basee

rdop

BFM

-prin

cipe

Aanta

lEli

gible

Perio

depa

tiënte

nPr

otoco

lPa

tiënte

nIn

ducti

ebeh

ande

ling

Inten

siveri

ngRe

ïnduc

tiebe

hand

eling

Onde

rhou

dsbe

hand

eling

Beha

ndeli

ngsd

uur

(proto

colI)

(proto

colM

/E)

(proto

colII

)(m

aand

en)

'88-'9

126

7AL

L7SR

GPR

ED/V

CR/D

NR/

HD-M

TXi.v

./6M

PAl

leenp

atiën

tenge

diag-

6MP/

MTX

18L-A

SP/C

P/AR

A-C/

MTX

ithno

stisee

rdna

10-01

-1990

6MP/

MTX

ithDE

XA/V

CR/A

dria/

L-ASP

/CPA

RA-C

/6TG

MTX

ithRG

*als

SRG

alsSR

GDE

XA/V

CR/A

dria/

MTX

18L-A

SP/6

-MP/

ARA-

C/6T

G±l

ateint

ensiv

ering

met

MTX

ithPR

ED/V

DS/V

M26/

IFO/

HD-A

RA-C

(proto

colS

)EG

*als

SRG

alsSR

Gplu

s:als

RG6M

P/M

TX18

PRED

/HD-

ARA-

C/IFO

/MTX

ith/M

ITOX

'91-'9

620

4AL

L8SR

GVC

R/PR

ED/D

NR/

MD-

MTX

i.v./6

MP

DEXA

/VCR

/Adr

ia/M

TX24

L-ASP

/MTX

/ARA

-C/

MTX

/ARA

-C/

L-ASP

/6-M

P/AR

A-C/

6TG/

PRED

ithPR

EDith

MTX

/ARA

-C/P

RED

ithM

RG*

VCR/

PRED

/DNR

/HD

-MTX

alsSR

G6M

P/M

TX24

L-ASP

/CP/

ARA-

C/Ra

nd.6

MP:

HDiv

vs6M

P/M

TX/A

RA-C

/co

nv.o

raal

PRED

ithM

TX/A

RA-C

/PRE

Dith

HRG*

/**

alsSR

GR1

:DEX

A/6M

P/VC

R/HD

-L-AS

P6M

P/M

TX24

HD-M

TX/H

D-AR

A-C

MTX

/ARA

-C/P

RED

ithR2

:DEX

A/6-T

G/VD

S/HD

-MTX

/DNR

/IFO/

HD-L-

ASP

MTX

/ARA

-C/P

RED

ithR3

:DEX

A/HD

-ARA

-C/V

P-16/

HD-L-

ASP

MTX

/ARA

-C/P

RED

ith

**)all

ogen

eticB

MT:o

ptie

*)pa

tiënte

nmet

initië

leCZ

S-uitb

reidin

g:18

Gyin

15da

gen(

ALLV

II,AL

LVIII

)sch

edelb

estral

ingna

Proto

col2

23Tabl

eIB

SNW

LK-T

RIAL

S

Proto

col

Eligi

blep

atiën

tenSt

udie

vraa

gEF

Sna5

jaar

Resu

ltaat

1all

epati

ënten

Grou

pA:

VCR/

PRED

vsA

(N=2

2):0

geen

versc

hilGr

oupB

:VC

R/PR

ED/D

NRpu

lses

B(N=

21):5

±5(p=

0.97)

tijden

sond

erhou

dsbe

hand

eling

2all

epati

ënten

Grou

pA:

6MP/

MTX

vsA

(N=7

3):51

±62m

iddele

nbete

rdan

3midd

elen

Grou

pB:

6MP/

MTX

/Cyc

loals

B(N=

70):3

6±6

onde

rhou

dsbe

hand

eling

(p=0

.07)

onde

rhou

dsbe

hand

eling

3NH

R-pa

tiënte

nGr

oupA

:VC

R/PR

EDpu

lsesv

sA

(N=7

9):43

±6ge

enve

rschil

Grou

pB:

geen

pulse

stijd

ens

B(N=

69):4

1±6

(p=0.3

7)on

derh

ouds

beha

ndeli

ng5

NHR-

patië

nten

Grou

pA:

VCR/

PRED

/L-A

SPvs

A(N

=122

):55±

54m

iddele

nbete

rdan

3midd

elent

ijden

sGr

oupB

:VC

R/PR

ED/L

-ASP

/DNR

B(N=

118):

64±4

induc

tiebe

hand

eling

(p=0

.047)

alsind

uctie

beha

ndeli

ng

7RG

-patië

nten

Grou

p2:

latei

ntens

iverin

g(pr

otS)

(2)(N

=26):

65±9

geen

versc

hilGr

oup1

:vs

geen

inten

siveri

ngtijd

ens

(1)(N

=25):

76±8

(p=0.3

4)on

derh

ouds

beha

ndeli

ng

8SR

G-pa

tiënte

nGr

oup1

:6M

P/M

TXvs

(1)(N

=42):

82±6

geen

versc

hilGr

oup2

:6M

P/M

TX/H

D-L-

ASPt

ijden

s(2)

(N=4

3):88

±5(p=

0.91)

onde

rhou

dsbe

hand

eling

RG-pa

tiënte

nGr

oup1

:or

aalc

onve

ntion

eel6

MPv

s(1)

(N-91

):75±

5ge

enve

rschil

Grou

p2:

i.v.H

D-6M

P,(2)

(N=8

7):72

±5(p=

0.48)

inco

mbina

tieme

tHD-

MTX

24Tabe

l1C

GRON

INGE

RHR

-ALL

-2PR

OTOC

OL(19

84-19

88)

Patië

nten

kenm

erken

enbe

hand

eling

sresu

ltaten

11pa

tiënte

n(7♂

;4♀_

);Lee

ftijd2

-11,9

jaar(

media

an7,4

)

Leuk

ocyte

n:8,3

-477

x109 /

L(me

diaan

7,4)

Med

iastin

aleve

rbred

ing:

8/11

CZS-p

ositie

f:1/

11Im

muno

fenoty

pe:

9T,1

pre-B

,1co

mmon

FAB:

L-18,

L-23

EFS1

1/11

:99

-129

(med

iaan1

13)

Surv

ival1

1/11

99-1

29(m

ediaa

n113

)Ui

tbeh

ande

ling1

1/11

75-1

05(m

ediaa

n89)

25

Tabe

l2EF

S5JA

ARNA

DIAG

NOSE

VAN

ALL-

NHR

ENAL

L-HR

-PAT

IENT

EN

Perio

deAL

L-NH

R*AL

L-HR

*To

taal

A."T

otalT

herap

y"Pr

otoco

llen

N%

(±SD)

N%

(±SD)

N%

(±SD)

1972

-'73

574(

±3)

166(

±6)

734(

±2)

1973

-'75

161

39(±4

)54

20(±5

)21

534

(±3)

1975

-'79

219

38(±3

)10

922

(±5)

328

33(±3

)19

79-'8

438

961

(±2)

154

35(±4

)54

354

(±2)

1984

-'88

259

78(±3

)87

53(±5

)34

672

(±2)

B."B

FMOr

iented

"Pro

tocoll

en

1988

-'91

202

68(±4

)65

59(±7

)26

766

(±3)

1991

-'96

363

78(±2

)10

457

(±5)

467

73(±2

)

*AL

L-NHR

initie

elleu

kocy

tenaa

ntal<

50x1

09 /L,

geen

CZS-u

itbrei

ding,

geen

media

stina

leve

rbred

ingbij

diagn

ose

*AL

L-HR

alleo

verig

epati

ënten

27

Tabe

l3Be

hand

eling

sresu

ltaten

vank

inde

renme

tALL

elders

enin

Nede

rland

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

Insti

tuut

/To

taala

antal

Perce

ntag

eEF

SEF

SDu

urCo

opera

tiveG

roup

patië

nten

inLo

wIn

terme

diate

High

Totaa

lLo

wIn

terme

diate

High

Follo

w-up

destu

die

risk

(%)

risk

(jaren

)

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

BFM

998

2961

1072

±2+P

rotII

75±2

48±5

6(R

eiter

1994

)87

±3-Pr

otII

85±5

AIEO

P(Co

nter1

995)

396

2030

5066

,6±2,4

80,7±

4,577

,5±3,9

54±3

,76

DANA

-FARB

ERCa

ncer

Institu

te22

037

1449

78±3

89±4

76±4

58±9

7(Sc

horin

1994

)

Mem

orial

Sloan

Kette

ringN

J44

??

?86

±10

?93

±10

83±1

44

(Stein

herz

1993

)all

een"

avera

ge"

en"h

ighris

k"pa

tiënte

n

CCG

1675

?43

%?

??

61-73

±3?

5(T

uberg

en19

93)

allee

n"int

er-?

vana

lleafh

.van

(Tria

l)me

diate

risk"

?AL

L-pa

t.tri

alarm

.pa

tiënte

n

CCG

545

??

21%

??

?40

-61±6

7(G

ayno

n199

3)all

eenp

at.me

tva

nalle

afh.v

an(T

rial)

"unfa

vorab

leAL

L-pa

t.tri

alarm

.pr

esenti

ngfea

tures"

St.Ju

deC.

R.H.

358

69--

3173

±481

±6--

69±5

4(R

ivera

1991

)

28

Tabe

l3(ve

rvolg

)Be

hand

eling

sresu

ltaten

vank

inde

renme

tALL

elders

enin

Nede

rland

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

Insti

tuut

/To

taala

antal

Perce

ntag

eEF

SEF

SDu

urCo

opera

tiveG

roup

patië

nten

inLo

wIn

terme

diate

High

Totaa

lLo

wIn

terme

diate

High

Follo

w-up

destu

die

risk

(%)

risk

(jaren

)

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

____

POG

428

54--

4679

±585

±5--

61±7

5(La

nd19

94)

70-75

%va

npat.

(van4

28)

(van4

28)

metB

-Line

ageA

LL

POG

142

42--

58?

82,4±

7,5--

--7

(Cam

itta'89

,'94)

allee

npat.

met

(van1

42)

(van1

42)

57,4±

9,14

non-B

,non

-T-A

LL

UKM

RC16

12±8

5--

±15

CR:9

7DF

S57-7

1--

DFS4

75

(Che

ssells

1995

)DF

S:62

afh.v

an--

(40,1-

53,9)

(Trial

)(60

,0-64

,4)tri

alarm

.

SNW

LK34

674

--26

72±2

78±3

--53

±55

"ALL

-6"(19

84-19

88)+

hist.P

rot.(

allep

atiën

ten)

"BFM

orien

ted"(1

988-1

991)

202

76--

2466

±368

±4--

59±7

5(al

lepa

tiënte

n)

Gron

inger

HR-A

LL-2

11--

--11

----

--10

07

(1984

-1988

)(al

léénA

LL-H

R)

29

2.2 Behandelingswijzen en -resultaten elders. (Tabel 3)

Conclusie:

Ondanks het feit dat de ALL-HR-behandeling divers was, behoren de Nederlandse behandelingsresultaten voor alle patiënten uit de periode 1984 - 1988 met een EFS van 72% ± 2% na 5 jaar tot de beste die in multi-center studies zijn bereikt (Reiter 1994, Conter 1995, Chessells 1995). Dit betreft de periode waarin Protocol ALL 6 in Nederland operationeel was. De Nederlandse resultaten komen overeen met de Duitse (Reiter 1994), maar de BFM-behandeling is zeer intensief en bevat naast schedelbestraling, alkylerende middelen en anthracyclines. In "Single Institute Studies" worden met zeer intensieve therapie en schedelbestraling nog hogere EFS-percentages bereikt (Rivera 1991, Schorin 1994, Steinherz 1993), echter in één studie (Steinherz 1993) zijn zowel het patiëntenaantal (N=44) en de follow-up (4 jaar) beperkt. Op grond van de Nederlandse resultaten en die welke elders zijn bereikt, heeft de SNWLK destijds in 1996 besloten tot reïntroduktie van de behandeling volgens Protocol ALL 6 voor kinderen met ALL-NHR (d.w.z. geen schedelbestraling, alkylerende middelen en anthracylines). Voor kinderen met ALL-HR wordt het op ALL 6 gebaseerde, geïntensiveerde Groninger HR-ALL-2-Protocol geadviseerd. Dit Protocol bevat evenmin schedelbestraling. Het Protocol ALL 9 zal in gewijzigde vorm worden voortgezet tot tenminste 01-01-2002.

30

3 DOEL EN VRAAGSTELLINGEN VAN PROTOCOL ALL 9 (geamendeerd in april 2000)

Het Protocol ALL 9 heeft als doelstellingen: 1. Validatie van de behandelingsresultaten volgens het Protocol ALL 6 bij kinderen met ALL-

NHR: EFS na 5 jaar: 83% (SD ± 3) EFS na 8 jaar: 81% (SD ± 3) 2. Significante verbetering van de landelijke behandelingsresultaten bij kinderen met ALL-HR

ten opzichte van die bereikt in voorgaande perioden: Periode 1984-1988; EFS na 5 jaar: 53% (SD ± 5) Periode 1988-1991; EFS na 5 jaar: 59% (SD ± 7) 3. Het verrichten van window-studies. 4. Validatie van de prognostische waarde van de in vitro gevoeligheid van leukemische cellen

voor VCR, PRED en L-ASP, bepaald met de zgn. MTT-test (Pieters 1991; Kaspers 1993). 5. Standaardisatie van onderzoek naar "minimal residual disease" ten behoeve van klinische

implementatie in de behandeling van kinderen met ALL. 6. Inventarisatie van bijwerkingen van de behandeling, met speciale aandacht voor

osteonecrose en gedragsstoornissen t.g.v. langdurige dexamethason toediening. In het kader van Protocol ALL 9 wordt m.b.v. ziektegegevens en tumormateriaal door de SNWLK en haar samenwerkingsverbanden wetenschappelijk onderzoek verricht. Deze onderzoeksprojecten staan vermeld in Tabel 4.

31

Tabel 4

SNWLK-participatie aan onderzoeksprojecten in het kader van Protocol ALL 9

Titel project Projectleider Samenwerkingsverband met

- De prognostiche waarde van Dr. R. Pieters Vrije Universiteit Amsterdam CD73 (Ecto-5' nucleotidase). - Cognitieve functies bij kinderen Prof. Dr. W.A. Kamps Academisch Ziekenhuis met ALL behandeld volgens ALL 9; Groningen een prospectieve, longitudinale en nationale studie. - De prognostische betekenis van Dr. J.P.M. Bökkerink Academisch Ziekenhuis biochemie en farmacologie van Ir. C. Brouwer Nijmegen cytostatica en "therapietrouw" van artsen en patiënten tijdens onderhoudsbehandeling met 6-MP en MTX bij kinderen met ALL. - Ongevoeligheid voor glucocorticoïden Dr. G.J.L. Kaspers Vrije Universiteit Amsterdam van leukemie bij kinderen: mechanismen en modulatie. - Standaardisatie van "minimal residual Prof. Dr. W.A. Kamps Centraal Laboratorium Bloed- disease" detectie voor klinische Dr. C.E. van der Schoot transfusiedienst, Amsterdam toepassing bij de behandeling van Prof. Dr. J.J.M. van Dongen ErasmusUniversiteit, Rotterdam acute lymfatische leukemie op de kinderleeftijd. - Evaluatie van de invloed van leukemie Drs. M.M. van den Heuvel- Sophia Kinderziekenhuis en leukemiebehandeling op het skelet Eibrink Rotterdam van kinderen Vrije Universiteit Amsterdam Academisch Ziekenhuis Groningen - Determinants of asparaginase Dr. I.M. Appel Sophia Kinderziekenhuis resistance in acute lymphoblastic Dr. R. Pieters Rotterdam leukemia Dr. J. Boos Universiteit van Münster - VCR-Window-onderzoek (gesloten) Dr. S.S.N. de Graaf Academisch Ziekenhuis Groningen - Het klassificeren en omzeilen van ` Dr. R. Pieters Vrije Univesiteit MTX-resistentie (gesloten) Amsterdam - Gedragsveranderingen bij kinderen Prof. Dr. W.A. Kamps Academisch Ziekenhuis met ALL; een prospectieve, Drs. A. Kingma Groningen longitudinale studie naar de mogelijke rol van dexamethasone (gesloten)

32

4 CRITERIA EN DEFINITIES Voor de uitvoering en de analyse van de resultaten van het protocol gelden: 1. De percentages blasten in bloed, beenmerg en liquor die bepaald zijn door het laboratorium

van de SNWLK. 2. Criteria en definities, zoals vastgelegd in het Protocol. 4.1 Criteria bij diagnose Criteria voor de diagnose ALL De diagnose ALL wordt gesteld op grond van morfologische en cytochemische kenmerken van de maligne cellen in beenmerg en bloed en dient ondersteund en bevestigd te worden door immunofenotypering. Typering van de leukemie geschiedt op basis van de FAB-classificatie (Bennett 1976, 1981; van Wering 1979). De diagnose leukemie wordt gesteld bij een blastenpercentage van ≥25 in het beenmerg. Indien op meerdere plaatsen tegelijk beenmerg wordt afgenomen, is het hoogste percentage doorslaggevend. In geval van een "dry tap" dient de diagnose leukemie op grond van pathologisch onderzoek van een beenmerg biopsie te worden gesteld. Toelatingscriteria

Van alle kinderen met ALL worden de gegevens betreffende diagnostiek, behandeling, ziektebeloop en late effecten door de SNWLK geregistreerd. In het onderzoek ALL-9 worden kinderen opgenomen, die voldoen aan de volgende criteria: - kinderen met ALL als eerste maligniteit - diagnose ALL gesteld of bevestigd door het laboratorium van de SNWLK - leeftijd 1 t/m 18 jaar - geen voorafgaande behandeling met corticosteroïden en/of cytostatica in de 4 weken direct

voorafgaand aan de diagnose Niet in het onderzoek kunnen worden opgenomen: - patiënten <1 en ≥19 jaar - patiënten bij wie essentieel onderzoek bij diagnose niet werd/kon worden uitgevoerd

en/of essentiële gegevens niet beschikbaar/betrouwbaar waren - patiënten bij wie een essentieel deel van de therapie niet gegeven werd/gegeven kon

worden - patiënten met ALL als tweede maligniteit - patiënten bij wie de diagnose ALL achteraf ten onrechte bleek te zijn gesteld - patiënten met immunofenotype B-ALL of cytogenetische afwijkingen zoals t(8;14), t(2;8),

t(8;22) met een breekpunt passend bij rijpe B-cel maligniteit - patiënten met recidief ALL

33

Criteria voor CZS-leukemie

Cerebromeningeale leukemie wordt vastgesteld bij aanwezigheid van >15/3 (of >5/mm3)cellen en cytomorfologisch aangetoonde lymfoblasten in de liquor cerebrospinalis. In geval van bloedbijmenging (>50/3 erytrocyten) is geen oordeel mogelijk. De aanwezigheid van lymfoblasten in de liquor bij diagnose (initiële CZS-leukemie) dient te zijn bevestigd door het laboratorium van de SNWLK. Bij niet eenduidige uitslag of bloedbijmenging wordt geacht geen CZS-uitbreiding aanwezig te zijn. In geval van bloedmenging bij de LP bij diagnose kan de LP herhaald worden na de window, bij start van de inductiebehandeling. Bij verdenking op CZS-leukemie op grond van neurologische afwijkingen zonder celverhoging, is voor de diagnose CZS-leukemie een d.m.v. CT- of MRI-scan aangetoonde intracraniële haard noodzakelijk. Criteria voor testis infiltratie

D.m.v. pathologisch (histologisch en immunologisch) onderzoek vastgestelde leukemische cellen in een testis biopsie. Criteria voor mediastinale verbreding

Van een mediastinale verbreding is sprake als de grootste dwarse afmeting van de mediastinale massa gelijk aan of breder is dan 1/3 van de thoraxdiameter, gemeten t.h.v. thoracale wervel 5-6 (achtervoorwaartse staande thoraxfoto met goede inspiratie stand tot 8e à 9e rib). 4.2 Criteria voor beoordeling van de behandelingsresultaten Criteria voor complete remissie/datum eerste complete remissie Complete remissie

Aan de 4 onderstaande criteria moet zijn voldaan, wil men van een complete remissie spreken. - representatief beenmerg met normale haematopoïese en minder dan 5% leukemische

blasten na telling van 200 kernhoudende cellen in het beenmerg. Onder normale haematopoïese wordt de aanwezigheid verstaan van megakaryocyten en granulocytaire voorlopers met enige aanwijzing van voortgaande rijping

Het beenmerg mag enigermate hypocellulair zijn en cytotoxische veranderingen tonen - afwezigheid van leukemische cellen in het perifere bloed - afwezigheid van cerebromeningeale leukemie - afwezigheid van leukemische infiltraten elders in het lichaam Datum eerste complete remissie

- dit is de datum waarop: a. haematologische remissie is bereikt (<5% blasten in het beenmerg; afwezigheid van

blasten in het perifere bloed) b. geen CZS-leukemie aantoonbaar is (bij kinderen met initiële CZS-leukemie moeten op dag 21 minder dan 10 blasten in de cytospin aanwezig zijn, ongeacht celaantal) in de liquor c. geen leukemische infiltraten elders aantoonbaar zijn

34

Op grond van het beenmerg- en bloedonderzoek op dag 42, worden de volgende patiënten-categorieën onderscheiden: - responder: complete remissie op dag 42- partiële responder: 5-24% blasten in het beenmerg, of <70% regressie van een

mediastinale verbreding op dag 42; complete remissie alsnog bereikt na voortzetting behandeling

- late responder: aplastisch beenmerg met <5% blasten en perifere bloedwaarden laag (leukocyten <2 x 109/L; trombocyten <50 x 109/L) op dag 42, bij herhaling van BMP na 7 à 14 dagen: complete remissie

- non responder: het persisteren van ≥25% blasten in het beenmerg, en/of vitale resttumor op dag 42, en/of blasten in de liquor cerebrospinalis (cytospin) op dag 21 (ongeacht celaantal)

- early death: overleden na start van de behandeling vóór dag 42 van de inductiebehandeling

- progressive disease: na aanvankelijke response weer toename van blasten in bloed en/of beenmerg tijdens inductiebehandeling

- death before treatment: overleden voor de start van de behandeling (te evalueren als failure op dag 0)

- onbekend beenmerg niet te beoordelen of niet ingestuurd; indien beenmerg 7 à 14 dagen later afgenomen CR toont, is deze datum de datum van de 1e CR

Indien beenmerg, afgenomen op dag 42 van de inductiebehandeling naar het oordeel van het laboratorium van de SNWLK aplastisch is, maar de waarden in het perifere bloed zijn genormaliseerd (leukocyten ≥2,0 x 109/L; trombocyten ≥50,0 x 109/L) en er <5% blasten zijn in het beenmerg, wordt de patiënt geacht in complete remissie te zijn (responder). Indien de waarden in het perifere bloed niet zijn genormaliseerd, wordt het beenmerg- en bloedonderzoek 7 à 14 dagen later herhaald. Indien op die datum door het laboratorium een complete remissie wordt vastgesteld, geldt deze datum als eerste complete remissie ("late respons"). Indien het beenmerg en bloedonderzoek niet tijdig wordt herhaald, gaat de patiënt wegens onvolledige gegevens uit de studie. Criteria voor recidief

- ≥25% blasten na telling van >200 kernhoudende beenmergcellen en/of - leukemische blasten in het perifere bloed en/of - cerebromeningeale leukemie: de aanwezigheid van >15/3 (of >5/mm3) cellen en

cytomorfologisch aangetoonde lymfoblasten in de liquor en/of - leukemische infiltraten elders NB Bij verdenking op leukemische infiltraten dient pathologisch-onderzoek, inclusief immunologisch onderzoek van een biopt te geschieden.

35

Criteria voor incomplete remissie (na complete remissie)

Onder incomplete remissie wordt verstaan een percentage blasten van ≥5 en <25 in het beenmerg. In dit geval dient het beenmergonderzoek te worden herhaald na 7-14 dagen. Berekening van remissieduur

De remissieduur is het tijdsinterval tussen het bereiken van de eerste complete remissie en het optreden van een recidief. Berekening van event-free-survival

Onder event-free-survival wordt verstaan het tijdsinterval tussen het tijdstip van diagnose tot het optreden van een recidief of het overlijden in complete remissie, dan wel het optreden van een tweede maligniteit. Patiënten bij wie geen complete remissie wordt bereikt, worden beschouwd als "failure" op dag 0.

36

5 BEHANDELINGSPRINCIPE

5.1 Patiëntengroepen Alle kinderen met ALL worden behandeld volgens eenzelfde behandelingsconcept, met uitzondering van kinderen met B-ALL (hiervoor wordt verwezen naar het Protocol SNWLK-NHL-94). De patiënten worden ten aanzien van de behandeling ingedeeld in 2 groepen: 5.1.1 ALL Non-High Risk (ALL-NHR) Dit betreft kinderen met de volgende kenmerken bij diagnose: - initieel leukocytenaantal < 50 x 109/L - afwezigheid van mediastinale verbreding - afwezigheid van initiële CZS-leukemie - afwezigheid van initiële testisleukemie (Gajjar 1995) - afwezigheid van t(9;22) of BCR-ABL herschikking, t(4;11) of 11 q 23 afwijking met MLL

gen-herschikking - afwezigheid van T-immunophenotype 5.1.2 ALL High Risk (ALL-HR) Dit betreft alle kinderen met ALL, niet behorend tot de ALL-NHR-Groep. 5.2 Behandelingswijze per groep 5.2.1 Patiënten met ALL-NHR ALL-NHR patiënten ontvangen achtereenvolgens: - inductiebehandeling met VCR, DEXA, L-ASP en 2 injecties intrathecale triple therapie,

gedurende 6 weken - electieve behandeling van het centraal zenuwstelsel met 3 kuren MD-MTX (2000 mg/m2)

en leukovorin rescue, in combinatie met intrathecaal triple therapie - onderhoudsbehandeling met afwisselend 5 weken 6-MP/MTX en 2 weken VCR/DEXA, tot

een totale behandelingsduur van 109 weken na diagnose - in het 1e jaar van de onderhoudsbehandeling intrathecale triple therapie, 1 x per 7 weken

(totaal 8 x)

37

5.2.2 Patiënten met ALL-HR ALL-HR patiënten ontvangen achtereenvolgens: - inductiebehandeling met VCR, DEXA, L-ASP, DNR, en 2 injecties intrathecale triple

therapie, gedurende 6 weken - electieve behandeling van het centraal zenuwstelsel met 4 kuren HD-MTX (3000 mg/m2) en

leukovorin rescue, in combinatie met intrathecaal triple therapie - intensiveringsbehandeling I met VCR, DEXA, L-ASP, DNR, 6-MP en intrathecaal triple

therapie - intensiveringsbehandeling II: 6 kuren ARA-C/CP - onderhoudsbehandeling als ALL-NHR patiënten, echter de MTX wordt intraveneus

toegediend

5.2.3 Patiënten met initiële CZS-leukemie: - Patiënten met initiële CZS-leukemie ontvangen extra intrathecale triple therapie tijdens de

inductiebehandeling. Patiënten met persisterende blasten (> 10 blasten in de cytospin, onafhankelijk van het celgetal) in de liquor bij de 4e LP tijdens inductiebehandeling, of met nog aantoonbare haard(en) in cerebro, lijden aan een refractaire vorm van de ziekte. Hun behandeling wordt voortgezet in overleg met de Cie ALL 9 via het Centraal Bureau.

5.2.4 Patiënten met initiële testisleukemie: - Patiënten met initiële testisleukemie: bij snelle afname van testisvergroting geen

bestraling. Bij persisterende vergroting en d.m.v. een 2e biopsie aangetoonde resterende leukemische infiltratie: 24 Gy bestraling op beide testikels, uitgezonderd patiënten die allo-BMT zullen ondergaan.

5.2.5 Patiënten met t(9;22): - Patiënten met t(9;22) of BCR-ABL herschikking, of t(4;11) of 11 q 23 met MLL-gen

herschikking komen in aanmerking voor allogene BMT na intensiveringsbehandeling II. Indien geen sib als donor beschikbaar is: zo vroeg mogelijk overleg met transplantatiecentrum

De duur van de cytostatische behandeling bedraagt voor alle groepen 109 weken, uitgezonderd kinderen die allogene BMT ondergaan. Bij kinderen met ALL-HR dient de toediening van de intensiveringsbehandeling II uitsluitend in universitaire kinderklinieken plaats te vinden. 5.3 Algemene richtlijnen a. Berekening lichaamsoppervlak: steeds opnieuw aanpassing van medicatie aan

lichaamsoppervlak vóór toediening van een volgend gedeelte van de behandeling: d.w.z. vóór inductiebehandeling, CZS-profylaxe, intensiveringsbehandeling I en II, 1 x/7 weken tijdens onderhoudsbehandeling, volgens Bijlage 2).

38

b. Bij intrathecale therapie: dosering en optimaal toe te dienen volume naar leeftijd; berekening op basis van actuele leeftijd.

c. Voorwaarden voor lumbaalpunctie: - trombocyten ≥50 x 109/L - normale cephaline tijd (APTT) alleen bij diagnose te controleren - normale Quicktest (PTT) en op indicatie d. Ten einde abusievelijk intrathecale toediening van VCR te voorkomen dienen onderstaande

voorschriften strikt te worden gehandhaafd. • De apotheek dient de intrathecale therapie, dan wel de intraveneuze vincristine





e. Voor de ondersteunende behandeling wordt verwezen naar Hoofdstuk 8.

41

6 BEHANDELINGSWIJZE 6.1 PATIENTEN MET ALL-NHR Voorafgaande aan de behandeling dient het volgende onderzoek te worden verricht.

1. Anamnese, lichamelijk onderzoek (w.o. lengte, gewicht, lichaamsoppervlak, testikelgrootte vast te stellen met behulp van de "rozenkrans", leveren miltvergroting uit te drukken in cm onder de ribbenboog in de medioclaviculairlijn, lymfekliergrootte uit te drukken in cm diameter), performance status (zie bijlage 4) en speciale aandacht voor botten: pijn, roodheid, bewegingsbeperking.

2. BSE, Hb, leukocyten, differentiatie, trombocyten, reticulocyten, bloedgroep, Rhesus D. Het leukocytenaantal dient bepaald te worden vóór toediening van bloed of bloedprodukten, in verband met correcte bepaling van de risicogroep.

3. Beenmerg- en bloedonderzoek. Tenminste afname van 200 x 106 BM-cellen, d.w.z. minimaal 5 x 2 ml BM in heparinebuis, af te nemen door kinderarts met ruime ervaring in beenmergpuncties.3.1 cytomorfologie, cytochemie (zie Hoofdstuk 10.1)

3.2 immunologisch onderzoek (zie Hoofdstuk 10.2.I) (SNWLK-haemoblok)3.3 celkinetisch onderzoek (zie Hoofdstuk 10.2.2) (SNWLK-haemoblok)3.4 cytogenetisch onderzoek (zie Hoofdstuk 10.4)

3.5 MTT-test (zie Hoofdstuk 10.2.3) (SNWLK-haemoblok)3.6 Onderzoek naar minimal residual disease (MRD) (zie Hoofdstuk 10.2.4)

4. Neurologisch onderzoek, fundoscopie (specialistisch onderzoek: op indicatie). 5. Liquor-onderzoek: celaantal, cytologie (SNWLK liquor-blok), eiwit, glucose (zie

Hoofdstuk 10.3). NB: Indien de liquor bij diagnose niet te beoordelen is wegens >50/3 erythrocyten dient een 2e diagnostische LP (SNWLK liquor-blok) te worden verricht na de "window", voorafgaand aan de start van de inductiebehandeling.

6. Röntgenonderzoek (thorax). De radioloog verzoeken op de uitslag evt. mediastinale verbreding te vermelden (achtervoorwaarts en dwars).

7. Echografie van de buik: lever, milt, nieren, ovaria, lymfeklieren. Het echogram is een check op het lichamelijk onderzoek en dient bij discrepantie te leiden tot hernieuwd lichamelijk onderzoek, eventueel onder sedatie.

8. Skeletstatus (zie bijlage 9) A Botdichtheid

a. De botdichtheid wordt gemeten met “Dual Energy X-ray Absorptiometry” (DEXA) van de niet-dominante heup (trochanter, hals en total hip) en de lumbale wervelkolom. Afhankelijk van het apparaat wordt L1-L4 (Hologic) of L2-L4 (Lunar) gemeten. Indien mogelijk wordt ook een ‘total body’ meting verricht.

b. Handfoto om de skeletleeftijd te bepalen. c. Lichamelijk onderzoek: lengte, gewicht en puberteitsstadium volgens Tanner. Het is voor de evaluatie van de botdichtheid van belang dat er géén interventie (b.v.

calcium suppletie, vitamine D of bisfosfonaten) wordt gepleegd, tenzij dit medisch noodzakelijk wordt geacht. Indien dit wel gebeurt moet dit worden vermeld op het botstudie-formulier.

De DEXA-scan kan vanaf de leeftijd van 4 jaar worden verricht.

42

B Avasculaire botnecrose (AVN)a. Van alle patiënten vindt er registratie plaats van óf er klachten zijn die kunnen wijzen

op AVN. Klinische aanwijzingen van AVN zijn: bot- en gewrichtspijnen die verergeren na belasten of bewegen, die aanleiding kunnen geven tot bewegingsbeperking, meer den twee weken aanhouden, niet berusten op infectie of fracturen, en niet te wijten zijn aan vincristine neuropathie.

b. Indien deze klachten aanwezig zjn wordt een MRI verricht van de aangedane en contralaterale zijde. Er wordt geregistreerd of er klachten zijn en zo ja wanneer de klachten begonnen zijn, in welk gewricht en of er een MRI is verricht.

NB: hierbij zijn de skeletfoto’s komen te vervallen. 9. Bloedchemie: natrium, kalium, calcium, fosfaat, glucose, kreatinine, ureum, urinezuur,

ALAT, ASAT, LDH, alkalische fosfatase en amylase. 10. Immuunglobulinen. 11. Stollingsonderzoek: partiële en geactiveerde thromboplastinetijd (PTT, APTT),

fibrinogeen en antithrombine III. 12. Bacteriologisch onderzoek: neus, keel, faeces, bloed, urine: op indicatie. 13. Onderzoek naar antistoffen tegen waterpokken, cytomegalievirus, Hepatitis B en C. 14. Urine: algemeen onderzoek. 15. Consult oogarts op indicatie. NB Voor de ondersteunende behandeling wordt verwezen naar Hoofdstuk 8

43

6.1.1 PEG-Asparaginase windowonderzoek (zie ook Bijlage 6). Voorafgaande aan de inductiebehandeling, worden de patiënten opgenomen in een windowonderzoek met de volgende vraagstellingen: 1. Welke mechanismen liggen ten grondslag aan asparaginase resistentie bij kinderen met

ALL 2. Wat is het klinisch effect op de lange termijn van één extra gift PEG-Asparaginase Het onderzoek is goedgekeurd door de Medisch Ethische Toetsings Commissie EUR/AZR Rotterdam (MEC 187.154/1999/212) en staat bij de CCMO geregistreerd onder nummer P00.0201L). Inclusiecriteria:1. Schriftelijk informed consent van patiënt en/of ouders. 2. Initieel leukocytenaantal > 10 x 109/L en >30% blasten in het bloed. Exclusiecriteria: 1. Patiënten bekend met manifest risico op trombose, of bij gebruik van orale

anticonceptie. Voor verdere informatie wordt verwezen naar: Bijlage 6 . Studie overzicht PEG-Asparaginase window onderzoek. NB. 1. PEG-Asparaginase kan misselijkheid veroorzaken. Ter bestrijding hiervan dient in geen

geval dexamethason te worden toegediend. (cave: tumorlysissyndroom, trombose en interferentie met het onderzoek)

2. Men wordt verzocht ernstige bijwerkingen van de toediening van PEG-Asparaginase zo spoedig mogelijk aan het Centraal Bureau te melden.

44

6.1.2 Inductiebehandeling

6.1.2.1 Bijzondere maatregelen vóór en tijdens inductiebehandeling a) Ter voorkoming van nierinsufficiëntie t.g.v. snelle afbraak van leukemische cellen:

- goede hydratie: vochtintake ≥2 L/m2/24 uur - alkalinisatie van de urine d.m.v. Na-bicarbonaat ≥4 gr/m2/24 uur in 4 doses (pH tussen 7 en 8) - allopurinol: 200 mg/m2/dag oraal of i.v. in 2 doses, gedurende 3 - 7 dagen, bij start van

de "window" bij patiënten met leukocyten ≥10,0 x 109/L, "bulky disease" en/of verhoogd urinezuur

b) Voorwaarden voor lumbaalpunctie en intrathecale toediening van cytostatica: - trombocyten ≥50 x 109/L

- normale APTT alleen bij diagnose te controleren - normale PTT

NB: Bij bloederige liquor geen cytostatica intrathecaal toedienen. c) Na intrathecale toediening van cytostatica dient de patiënt bij voorkeur 6 - 12 uur plat of

in Trendelenburg te liggen. Vervoer per auto en b.v. toiletbezoek is evenwel toegestaan. Uit dierproeven is gebleken dat bij toediening van grote intrathecale volumina een betere distributie van de medicatie wordt verkregen. De optimale af te nemen en toe te dienen volumina zijn bij de intrathecale medicatie in de tekst vermeld.

d) Ten einde abusievelijk intrathecale toediening van VCR te voorkomen dienen

onderstaande voorschriften strikt te worden gehandhaafd. • De apotheek dient de intrathecale therapie, dan wel de intraveneuze vincristine





45

6.1.2.2 Chemotherapie Vincristine (VCR) 2 mg/m2/week, intraveneus (max. 2,5 mg/keer), 6 x, op

dag 1, 8, 15, 22, 29 en 36.Dexamethason (DEXA) 6 mg/m2/dag, oraal of i.v., verdeeld over 3 doses per 24

uur, gedurende 4 weken, waarna per 5 dagen telkens dosisvermindering tot de helft van de voorafgaande dosis, resp. 3, 1,5 en 0,75 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag tot 0 (in totaal 15 dagen).

L-Asparaginase (L-ASP) 6000 E/m2, 2 x per week, totaal 4 x (2 weken), per (Paronal ®) infuus, gedurende 1 uur toe te dienen, te beginnen in de

5e week, tegelijk met 5e VCR-injectie (dag 29)Methotrexaat (MTX), Dosering naar leeftijd (zie onderstaande tabel), Diadreson-F-aquosum (DAF) intrathecaal op dag 0 en 14.en Cytosine Arabinoside (ARA-C)

Intrathecale dosering volgens leeftijd ______________________________________________________________________________ Leeftijd MTX DAF ARA-C optimaal volume mg/keer mg/keer mg/keer (ml)* _____________________________________________________________________________ 1 jaar 8 8 20 8 2 jaar 10 10 25 10 ≥ 3 jaar - < 9 jaar 12 12 30 12 ≥ 9 jaar 12 12 30 15 _____________________________________________________________________________ * Optimale af te nemen/toe te dienen volumina bij intrathecale medicatie bij kinderen met ALL

Verwijderd: 0, 7, 14, 21, 28 en 35.

Verwijderd: 28

Verwijderd: 21

46

OOppmmeerrkkiinnggeenn

1. Er dient naar gestreefd te worden de inductiebehandeling in de gestelde dosering en termijn toe te dienen.

Leukopenie en/of thrombopenie tijdens inductiebehandeling zijn geen indicatie tot dosisverlaging van VCR, DEXA en/of L-ASP.

2. Na intrathecale toediening van cytostatica dient de patiënt bij voorkeur tenminste 6 - 12 uur plat of in Trendelenburg te liggen. Vervoer per auto en b.v. toiletbezoek is evenwel toegestaan. Uit dierproeven is gebleken dat bij toediening van grotere intrathecale volumina een betere distributie van de medicatie wordt bereikt. De optimale af te nemen en toe te dienen volumina zijn bij de intrathecale medicatie in de tekst vermeld.

3. Indien bij de start van de dexamethason het aantal leukocyten >25 x 109/L bedraagt, of organomegalie en/of tekenen van tumorlysis syndroom bestaan, starten met een lage dosis dexamethason: 1,5 mg/m2/24 uur. De dexamethason dosering dient op geleide van het lichamelijk onderzoek en de laboratoriumwaarden dagelijks te worden verhoogd, zodat uiterlijk op dag 5 de volledige dosis wordt toegediend.

4. Bij manifeste bloedingen of thrombose, ernstige leverfunctiestoornissen (ALAT/ASAT stijging van >5 x normaal), pancreatitis, of symptomatische hyperglycaemie moet de toediening van L-ASP. worden gestaakt.

Deze kan worden hervat bij normalisering van de waarden. Bij hervatting moet toediening geschieden in oplopende dosering. Bij overgevoeligheid kan worden overgegaan op Erwinase® (6000 E/m2/dag, dagelijks i.v., totaal 2 weken). Bij hervatting moet de toediening geschieden in oplopende dosering. Bij mildere overgevoeligheid wordt geadviseerd Tavegil® toe te dienen.

6.1.2.3 Onderzoek tijdens inductiebehandeling - anamnese en behandelingsonderzoek: 1 x/week (op indicatie vaker) - Hb, leukocyten, -differentiatie, trombocyten: 1 x/week (op indicatie vaker), in ieder geval

op dag 42. - bloedchemie: Na, K, calcium, fosfaat, glucose, kreatinine, ureum, urinezuur, ALAT, ASAT,

LHD, alkalische fosfatase en amylase: 1 x per week, op indicatie vaker - beenmergonderzoek op dag 14 t.b.v. MRD-onderzoek (“haemoblok”) en op dag 42 (naar

laboratorium SNWLK) ter beoordeling of complete remissie bereikt is en eveneens i.v.m. MRD-onderzoek (“haemoblok”).

- liquoronderzoek voorafgaande aan intrathecale toediening van cytostatica: celaantal, cytologie, eiwit, glucose

NB: Op dag 49 (vóór start MD-MTX): liquor naar laboratorium SNWLK.

47

6.1.3 Electieve behandeling van het centraal zenuwstelsel

6.1.3.1 Chemotherapie (MD-MTX en Leukovorin Rescue) Te beginnen 2 weken na de laatste VCR-gift:

Methotrexaat (MTX), dosering naar leeftijd: Intrathecaal, 1 x toe te Diadreson-F-aquosum (DAF) (zie onderstaande tabel) dienen direct voorafgaandeen Cytosine Arabinoside (ARA-C) aan MTX-push-injectie

Intrathecale dosering volgens leeftijd ______________________________________________________________________________ Leeftijd MTX DAF ARA-C optimaal volume mg/keer mg/keer mg/keer (ml)* _____________________________________________________________________________ 1 jaar 8 8 20 8 2 jaar 10 10 25 10 ≥ 3 jaar - < 9 jaar 12 12 30 12 ≥ 9 jaar 12 12 30 15 _____________________________________________________________________________ * Optimale af te nemen/toe te dienen volumina bij intrathecale medicatie bij kinderen met

ALL NB 1. Vóór start MD-MTX: bepaling Performance Status (bijlage 4). 2. Liquor, afgenomen voorafgaande aan 1e intrathecale injectie, ter beoordeling sturen naar

SNWLK = dag 49). Methotrexaat (MTX) 400 mg/m2/i.v. push (max. in 5 minuten) gevolgd door: Totaal 2000 mg/m2Methotrexaat (MTX) 1600 mg/m2 infuus per 24 uur (MD-MTX) gedurende 24 uur Deze kuur wordt 3 x gegeven, 1 x per week.

48

Leukovorin Rescue en bepaling MTX-serum spiegels Leukovorin Rescue te beginnen 36 uur na de start van het MTX-infuus, 15 mg/m2, iedere 6 uur, i.v. of oraal, 3 x (T36, 42, 48). Bepaling van MTX-spiegel op T48 Bij een MTX-spiegel van >0,4 µmol/L op T48 dient de rescue iedere 6 uur te worden voortgezet tot de MTX-spiegel <0,25 µmol/L bedraagt. 6.1.3.2 Voorwaarden en omstandigheden Daags van te voren beoordelen of de kuur gegeven kan worden, voorwaarden hiertoe: - leukocyten ≥2,0 x 109/L - trombocyten ≥75 x 109/L - normale nierfuncties (clearance: ≥70 ml/min/1,73m2)- leverfuncties ≥5 x bovengrens normaalwaarden: relatieve contra-indicatie - alkalinisatie van de urine (pH tussen 7 en 8) B.v. 24 uur vóór toediening MD-MTX starten met Na-bicarbonaat per os, 4-6 gr/m2/24 uur

in 4 doses. Indien na 2 giften de pH-urine ≤7,0 bedraagt, dient de dosis Na-bicarbonaat à 4 uur te worden gegeven

Bij problemen met orale toediening dient Na-bicarbonaat intraveneus worden gegeven. (80-120 ml/m2/24 uur Na-bicarbonaat 8,4% i.v.) NB Bij uitstel langer dan 1 week: overleggen met het Centraal Bureau. Op de dag van MD-MTX toediening- infuus - voortzetting alkalinisatie van de urine, Na-bicarbonaat 4-6 gr/m2/24 uur in 4 doses,

zodanig dat pH urine tussen 7 en 8 blijft - voldoende vochtintake: tenminste 2,5 L/m2/24 uur gedurende 48 uur, de 1e dag

intraveneus, de 2e dag naar bevinden Opmerkingen - Bij ernstige slijmvlieslesies (WHO-graad III, IV) kan bij de volgende MD-MTX-kuur de

Leukovorin Rescue verhoogd worden. (Maximaal verdubbeld). - Co-trimoxazol-toediening tijdens MD-MTX-kuren onderbreken en hervatten na laatste

leukovoringift. 6.1.3.3 Onderzoek tijdens toediening MD-MTX-fase - anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x/week, voorafgaande aan toediening MD-MTX - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x/week - liquoronderzoek: celaantal, glucose, eiwit: voorafgaande aan intrathecale toediening van

cytostatica - bloedchemie (vóór MD-MTX): Na, K, Ca, P, ureum, kreatinine clearance, ALAT, ASAT,

LDH, alkalische fosfatase

49

6.1.4 Onderhoudsbehandeling (zie ook Bijlage 8A. Werkschema) De onderhoudsbehandeling bestaat uit 14 kuren van alternerend 2 weken VCR/DEXA-pulses en 5 weken 6-MP/MTX op de volgende wijze: - de eerste 8 VCR/DEXA-pulses:

a. in combinatie met MTX/DAF/ARA-C intrathecaal op de eerste dag van de DEXA toediening

b. VCR toediening op dag 8 en 15 van de DEXA toediening - De laatste 6 VCR/DEXA pulses: a. zonder intrathecale medicatie b. VCR-toediening op dag 1 en 8 van de DEXA toediening 6.1.4.1 Te beginnen 2 weken na de start van de 3e MD-MTX: Vincristine 2 mg/m2/week i.v. (max. 2,5 mg/keer), 2 x 1 x per 7 weken, Dexamethason 6 mg/m2/dag oraal in 3 doses/24 uur, totaal 14 x bij de maaltijden, gedurende 14 dagen Methotrexaat (MTX), intrathecaal, dosering naar leeftijd 1 x per 7 weken; totaal Diadreson-F-aquosum (zie onderstaande tabel) 8 x, op de eerste dag (DAF) en Cytosine van de DEXA- Arabinoside (ARA-C) behandeling

Intrathecale dosering volgens leeftijd ______________________________________________________________________________ Leeftijd MTX DAF ARA-C optimaal volume mg/keer mg/keer mg/keer (ml)* _____________________________________________________________________________ 1 jaar 8 8 20 8 2 jaar 10 10 25 10 ≥ 3 jaar - < 9 jaar 12 12 30 12 ≥ 9 jaar 12 12 30 15 _____________________________________________________________________________ * Optimale af te nemen/toe te dienen volumina bij intrathecale medicatie bij kinderen met

ALL Ten einde abusievelijk intrathecale toediening van VCR te voorkomen dienen onderstaande voorschriften strikt te worden gehandhaafd. • De apotheek dient de intrathecale therapie, dan wel de intraveneuze vincristine



50


Voor toediening van intrathecale medicatie dient gebruik gemaakt te worden van een toedieningssysteem voor intrathecale medicatie dat verwisseling met intraveneuze medicatie uitsluit (bijvoorbeeld het systeem beschreven door T. Révész et al: New technique for the intrathecal administration of chemotherapeutic agents, MPO 2000;34:72-73).

6.1.4.2 Te beginnen 2 weken na de start van de VCR/DEXA-kuur: 6-Mercaptopurine 50 mg/m2/dag, oraal, gedurende 5 weken 1 x per 7 weken Methotrexaat 30 mg/m2/keer, oraal, 1 x per week, 5 x totaal 14 x 6-Mercaptopurine en methotrexaat dienen 's-avonds vóór het naar bed gaan te worden ingenomen. De behandeling met 6-mercaptopurine en methotrexaat wordt telkens na 5 weken afgewisseld met behandeling met vincristine, dexamethason en intrathecale therapie gedurende 2 weken. De onderhoudsbehandeling wordt voortgezet tot een totale behandelingsduur van 109 weken na diagnose. 6.1.4.3 Indicaties voor wijziging dosering 6-Mercaptopurine (6-MP) en Methotrexaat (MTX) Intensieve onderhoudsbehandeling houdt in het consequent toedienen van de onderhoudsmiddelen in voorgeschreven doseringen. Rekening houdend met individuele gevoeligheid voor cytostatica dienen 6-MP en MTX in maximaal verdraagbare doseringen te worden toegediend. Hierbij geldt als richtlijn te streven naar een leukocytenaantal tussen 2,0 en 4,0 x 109/L. Dit impliceert dat er zowel indicaties tot dosisverlaging als tot dosisverhoging mogelijk zijn. OOppmmeerrkkiinnggeenn: Opmerking 1: Dosiswijziging geldt altijd beide middelen in gelijke mate. Opmerking 2: Tijdens onderhoudsbehandeling kan een daling van het aantal leukocyten (<2,0 x 109/L) worden veroorzaakt door: - individuele gevoeligheid voor cytostatica - infecties - co-trimoxazol - een haematologisch recidief. Opmerking 3: Bij persisterende leukopenie, die niet berust op infecties of een haematologisch

recidief, heeft voortzetting van de cytostatische therapie prioriteit boven toediening van co-trimoxazol.

51

6.1.4.3.1 Indicatie tot dosisverlaging 6-MP en MTX - Leukopenie bij patiënten die géén co-trimoxazol ontvangen. Met inachtneming van het bovenstaande, wordt geadviseerd bij: leukocytenaantal 1,0 - 2,0 x 109/L : halve dosering leukocytenaantal < 1,0 x 109/L : toediening van beide middelen staken totdat leukocytenaantal ≥ 2,0 x 109/L

hersteld is. - Leukopenie bij patiënten die co-trimoxazol ontvangen. Met inachtneming van het bovenstaande, wordt geadviseerd bij: leukocytenaantal 1,0 - 2,0 x 109/L : co-trimoxazol staken. Indien na 1 week geen herstel optreedt, wordt de dosering van 6-MP en MTX gehalveerd. leukocytenaantal < 1,0 x 109/L : co-trimoxazol staken en dosering van 6-MP en MTX halveren. Indien na 1 week geen herstel optreedt, wordt toediening van 6-MP en MTX gestaakt. Bij herstel van de leukocyten ≥ 2,0 x 109/L wordt MTX en 6-MP in volle dosis gegeven en

pas in tweede instantie de co-trimoxazol hervat. NB Verricht beenmergpunctie bij uitblijven van herstel na staken van co-trimoxazol en

staken van MTX en 6-MP (cave recidief). - Infecties

Bij ernstige infecties of verdenking daarop moet de onderhoudsbehandeling tijdelijk worden onderbroken.

- LeverfunctiestoornissenErnstige leverfunctiestoornissen (ALAT/ASAT stijging > 5 x normaal), gepaard gaande met icterus, koorts, hepatomegalie, bilirubine ≥17 µmol/L zijn een indicatie tot onderbreking van de cytostatische therapie en tot onderzoek naar een eventueel infectieus agens.

Bij afwezigheid van klinische verschijnselen is ASAT/ALAT-stijging tot 5 maal de normaalwaarden géén indicatie tot wijziging van de cytostatische therapie, wel tot frequente controle (1 x / 2 à 3 weken).

Bij persisterende of recidiverende leverfunctiestoornissen, die gedurende een periode van 6 maanden of langer frequent tot onderbreking van de therapie noodzaken, kan overwogen worden de MTX i.v. te geven, na uitsluiten van de meest frequente infectieuze oorzaken van hepatitis (o.a. hepatitis C en cytomegalovirus).

52

6.1.4.3.2 Indicaties tot dosisverhoging 6-MP en MTX Bij leukocytenaantal ≥4,0 x 109/L gedurende 4 opeenvolgende weken dient de dosering van beide middelen tijdens de volgende 5 weekse periode met 20% worden verhoogd tot max. 160%. NB Cave therapietrouw (Davies 1995) 6.1.4.4 Onderzoek bij start, tijdens en na onderhoudsbehandeling 6.1.4.4.1 Bij start onderhoudsbehandeling: - performance status (zie Bijlage 4) - skeletstatus A Botdichtheida. De botdichtheid wordt gemeten met “Dual Energy X-ray Absorptiometry” (DEXA) van de

niet-dominante heup (trochanter, hals en total hip) en de lumbale wervelkolom. Afhankelijk van het apparaat wordt L1-L4 (Hologic) of L2-L4 (Lunar) gemeten. Indien mogelijk wordt ook een ‘total body’ meting verricht.

b. Handfoto om de skeletleeftijd te bepalen. c. Lichamelijk onderzoek: lengte, gewicht en puberteitsstadium volgens Tanner. Het is voor de evaluatie van de botdichtheidvan belang dat er géén interventie (b.v. calcium suppletie, vitamine D of bisfosfonaten) wordt gepleegd, tenzij dit medisch noodzakelijk wordt geacht. Indien dit wel gebeurt moet dit worden vermeld op het botstudie-formulier. De DEXA-scan kan vanaf de leeftijd van 4 jaar worden verricht.

B Avasculaire botnecrose (AVN)a. Van alle patiënten vindt er registratie plaats van óf er klachten zijn die kunnen wijzen op

AVN. Klinische aanwijzingen van AVN zijn: bot- en gewrichtspijnen die verergeren na belasten of bewegen, die aanleiding kunnen geven tot bewegingsbeperking, meer den twee weken aanhouden, niet berusten op infectie of fracturen, en niet te wijten zijn aan vincristine neuropathie.


NB: hierbij zijn de skeletfoto’s komen te vervallen. 6.1.4.4.2 Tijdens onderhoudsbehandeling: - anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x/2 weken, met speciale aandacht voor skelet:

botpijn, gewrichtspijn, roodheid, bewegingsbeperking - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x/2 weken - beenmergonderzoek: in principe 1 x /14 weken - liquoronderzoek: tegelijk met beenmergonderzoek (op indicatie eerder) - röntgenonderzoek thorax: alleen bij kinderen met verdenking op mediastinaal recidief - leverfuncties: tenminste 1 x/7 weken, bij start VCR/DEXA-toediening - performance status: 1 x/14 weken (bijlage 4)

53

6.1.4.4.3 Bij beeïndiging van onderhoudsbehandeling: - anamnese en lichamelijk onderzoek, met speciale aandacht voor skelet: botpijn,

gewrichtsklachten, roodheid, bewegingsbeperking - performance status - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten - beenmergonderzoek: (SNWLK) - liquoronderzoek: (SNWLK) - skeletstatus (als bij start onderhoudsbehandeling): A Botdichtheida. De botdichtheid wordt gemeten met “Dual Energy X-ray Absorptiometry” (DEXA) van de

niet-dominante heup (trochanter, hals en total hip) en de lumbale wervelkolom. Afhankelijk van het apparaat wordt L1-L4 (Hologic) of L2-L4 (Lunar) gemeten. Indien mogelijk wordt ook een ‘total body’ meting verricht.

b. Handfoto om de skeletleeftijd te bepalen. c. Lichamelijk onderzoek: lengte, gewicht en puberteitsstadium volgens Tanner. Het is voor de evaluatie van de botdichtheidvan belang dat er géén interventie (b.v. calcium suppletie, vitamine D of bisfosfonaten) wordt gepleegd, tenzij dit medisch noodzakelijk wordt geacht. Indien dit wel gebeurt moet dit worden vermeld op het botstudie-formulier. De DEXA-scan kan vanaf de leeftijd van 4 jaar worden verricht. B Avasculaire botnecrose (AVN)a. Van alle patiënten vindt er registratie plaats van óf er klachten zijn die kunnen wijzen op

AVN. Klinische aanwijzingen van AVN zijn: bot- en gewrichtspijnen die verergeren na belasten of bewegen, die aanleiding kunnen geven tot bewegingsbeperking, meer den twee weken aanhouden, niet berusten op infectie of fracturen, en niet te wijten zijn aan vincristine neuropathie.


NB: hierbij zijn de skeletfoto’s komen te vervallen. 6.1.4.4.4 Na beeïndiging van de onderhoudsbehandeling - anamnese en lichamelijk onderzoek/performance status (zie Bijlage 4): in het 1e en 2e jaar: 1 x/3 maanden (4 x/jaar) in het 3e en 4e jaar: 1 x/6 maanden (2 x/jaar) in het 5e jaar en later: 1 x/jaar - bloed-, beenmerg- en liquoronderzoek: in het 1e en 2e jaar: 1 x/3 maanden (4x/jaar) in het 3e jaar: 1x/6 maanden (2x/jaar) in het 4e jaar en later: alleen bij verdenking op recidief - skeletstatus: 1 jaar na beeïndiging onderhoudsbehandeling: A Botdichtheid


b. Handfoto om de skeletleeftijd te bepalen. c. Lichamelijk onderzoek: lengte, gewicht en puberteitsstadium volgens Tanner.

Het is voor de evaluatie van de botdichtheid van belang dat er géén interventie (b.v. calcium suppletie, vitamine D of bisfosfonaten) wordt gepleegd, tenzij dit medisch noodzakelijk wordt geacht. Indien dit wel gebeurt moet dit worden vermeld op het

54

botstudie-formulier. De DEXA-scan kan vanaf de leeftijd van 4 jaar worden verricht. B Avasculaire botnecrose AVN)

a. Van alle patiënten vindt er registratie plaats van óf er klachten zijn die kunnen wijzen op AVN. Klinische aanwijzingen van AVN zijn: bot- en gewrichtspijnen die verergeren na belasten of bewegen, die aanleiding kunnen geven tot bewegingsbeperking, meer den twee weken aanhouden, niet berusten op infectie of fracturen, en niet te wijten zijn aan vincristine neuropathie.


NB: hierbij zijn de skeletfoto’s komen te vervallen.

58

6.2 PATIENTEN MET ALL-HR NB - Patiënten met initiële CZS-leukemie ontvangen extra intrathecale triple therapie (TIT)

tijdens inductiebehandeling, op dag 7 en dag 14. Patiënten met persisterende CZS-leukemie (>10 blasten in cytospinpreparaat, ongeacht het celaantal) bij de 4e LP (dag 21) lijden aan en refractaire vorm van de ziekte. Hun behandeling wordt voortgezet in overleg met de Commissie ALL 9 (via het Centraal Bureau).

- Patiënten met initiële testis leukemie: ontvangen bij snelle afname van de testisvergroting geen bestraling. Bij persisterende vergroting en d.m.v. bij een tweede biopsie aangetoonde resterende leukemische infiltraten: 24 Gy bestraling op beide testikels, na intensiveringsbehandeling II (NB: uitgezonderd patiënten die alloBMT zullen ondergaan).

- Patiënten met t(9;22) of BCR/ABL herschikking, of t(4;11) of 11 q 23 met MLL-gen herschikking komen in aanmerking voor allogene BMT met beenmerg van een compatibel broertje/zusje na intensiveringsbehandeling II ("superconsolidatie"). Indien geen sib als donor beschikbaar is: zo spoedig mogelijk overleg met transplantatieteam.

Voorafgaande aan de inductiebehandeling dient het volgende onderzoek te worden verricht. 1. Anamnese, lichamelijk onderzoek (w.o. lengte, gewicht, lichaamsoppervlak, testikelgrootte

vast te stellen met behulp van de "rozenkrans", leveren miltvergroting uit te drukken in cm onder de ribbenboog in de medioclaviculairlijn, lymfekliergrootte uit te drukken in cm diameter), performance status (zie Bijlage 4) en speciale aandacht voor botten: pijn, roodheid, bewegingsbeperking.

2. BSE, Hb, leukocyten, -differentiatie, trombocyten, reticulocyten, bloedgroep, Rhesus D. Het leukocytenaantal dient bepaald te worden vóór toediening van bloed of bloedprodukten, in verband met correcte bepaling van de risicogroep.

3. Beenmerg- en bloedonderzoek. Tenminste afname van 200 x 106 BM-cellen, d.w.z. minimaal 5 x 2 ml BM in heparinebuis, af te nemen door kinderarts met ruime ervaring in beenmergpuncties.

3.1 cytomorfologie, cytochemie (zie Hoofdstuk 10.1) 3.2 immunologisch onderzoek (zie Hoofdstuk 10.2.1) (SNWLK-haemoblok)

3.3 celkinetisch onderzoek (zie Hoofdstuk 10.2.2) (SNWLK-haemoblok)3.4 cytogenetisch onderzoek (zie Hoofdstuk 10.4)

3.5 MTT-test (zie Hoofdstuk 10.2.3) (SNWLK-haemoblok)3.6 Onderzoek naar minimal residual disease (MRD) (zie Hoofdstuk 10.2.4)

4. Neurologisch onderzoek, fundoscopie (specialistisch onderzoek: op indicatie). 5. Liquor-onderzoek: celaantal, cytologie (SNWLK liquor-blok), eiwit, glucose (zie Hoofdstuk

X.C). NB: Indien de liquor bij diagnose niet te beoordelen is wegens >50/3 erythrocyten dient een 2e diagnostische LP te worden verricht na de "window", voorafgaand aan de start van de inductiebehandeling (SNWLK liquor-blok).



59

8. Skeletstatus: A Botdichtheid



Het is voor de evaluatie van de botdichtheid van belang dat er géén interventie (b.v. calcium suppletie, vitamine D of bisfosfonaten) wordt gepleegd, tenzij dit medisch noodzakelijk wordt geacht. Indien dit wel gebeurt moet dit worden vermeld op het botstudie-formulier.

De DEXA-scan kan vanaf de leeftijd van 4 jaar worden verricht. B Avasculaire botnecrose (AVN)



NB: hierbij zijn de skeletfoto’s komen te vervallen. 9. Bloedchemie: Na, K, calcium, fosfaat, glucose, kreatinine, ureum, urinezuur, ALAT, ASAT,

LDH, alkalische fosfatase en amylase. 10. Immuunglobulinen, eventueel te herhalen tijdens intensieve ALL-HR-behandelingsfasen. 11. Stollingsonderzoek: partiële en geactiveerde thromboplastinetijd (PTT, APTT), fibrinogeen

en antithrombine III. 12. Bacteriologisch onderzoek: neus, keel, faeces, bloed, urine: op indicatie. 13. Onderzoek naar antistoffen tegen waterpokken, cytomegalievirus, Hepatitis B en C. 14. Urine: algemeen onderzoek. 15. HLA-typering van patiënt, broertjes, zusjes en ouders van patiënten met t(9;22); BCR-ABL

herschikking of t(4;11) of 11 q 23 afwijkingen en MLL-gen herschikking 16. Echocardiogram bij patiënten met ALL-HR. 17. Consult oogarts op indicatie. 18. Testisbiopsie en pathologisch (histologisch en immunologisch) onderzoek bij verdenking

op testisinfiltraat. NB Voor de ondersteunende behandeling wordt verwezen naar Hoofdstuk 8.

60

6.2.1 PEG-Asparaginase window onderzoek (zie ook Bijlage 6). Voorafgaande aan de inductiebehandeling, worden de patiënten opgenomen in een window onderzoek met de volgende vraagstellingen: 1. Welke mechanismen liggen ten grondslag aan asparaginase resistentie bij kinderen met

ALL 2. Wat is het klinisch effect op de lange termijn van één extra gift PEG-Asparaginase Het onderzoek is goedgekeurd door de Medisch Ethische Toetsings Commissie EUR/AZR Rotterdam (MEC 187.154/1999/212) en staat bij de CCMO geregistreerd onder nummer P00.0201L). Inclusiecriteria:1. Schriftelijk informed consent van patiënt en/of ouders. 2. Initieel leukocytenaantal > 10 x 109/L en >30% blasten in het bloed. Exclusiecriteria: 1. Initiële CZS-uitbreiding 2. Initieel leukocytenaantal >100.109/L. 3. Patiënten bekend met manifest risico op trombose, of bij gebruik van orale

anticonceptie. Voor verdere informatie wordt verwezen naar: Bijlage 6 . Studie overzicht PEG-Asparaginase window onderzoek. NB. 1. PEG-Asparaginase kan misselijkheid veroorzaken. Ter bestrijding hiervan dient in geen

geval dexamethason te worden toegediend. (cave: tumorlysissyndroom, trombose en interferentie met het onderzoek)

2. Men wordt verzocht ernstige bijwerkingen van de toediening van PEG-Asparaginase zo spoedig mogelijk aan het Centraal Bureau te melden.

61

6.2.2 Inductiebehandeling

6.2.2.1 Bijzondere maatregelen vóór en tijdens inductiebehandeling a. Ter voorkoming van nierinsufficiëntie t.g.v. snelle afbraak van leukemische cellen tijdens

inductiebehandeling: - goede hydratie: vochtintake ≥2 L/m2/24 uur - alkalinisatie van de urine d.m.v. Na-bicarbonaat ≥4 gr/m2/24 uur in 4 doses (pH tussen

7 en 8) - allopurinol: 200 mg/m2/dag oraal of i.v. in 2 doses, gedurende 3 - 7 dagen, bij start van

de "window" b. Voorwaarden voor lumbaalpunctie en intrathecale toediening van cytostatica: - trombocyten ≥50 x 109/L - normale APTT alleen bij diagnose te controleren - normale PTT NB Bij bloederige liquor geen cytostatica intrathecaal toedienen. c. Na intrathecale toediening van cytostatica dient de patiënt bij voorkeur 6 - 12 uur plat of

in Trendelenburg te liggen. Vervoer per auto en b.v. toiletbezoek is evenwel toegestaan. Uit dierproeven is gebleken dat bij toediening van grote intrathecale volumina een betere distributie van de medicatie wordt verkregen. De optimale af te nemen en toe te dienen volumina zijn bij de intrathecale medicatie in de tekst vermeld.

d. Ten einde abusievelijk intrathecale toediening van VCR te voorkomen dienen onderstaande voorschriften strikt te worden gehandhaafd.

• De apotheek dient de intrathecale therapie, dan wel de intraveneuze vincristine medicatie af te leveren in verschillende volumina (tenminste één 10ml. spuit), zodat altijd een verschil in volume tussen de twee medicaties aanwezig is en geen verwisseling kan plaatsvinden.




62

6.2.2.2 Chemotherapie Vincristine (VCR) 2 mg/m2/week, intraveneus (max. 2,5 mg/keer), 6 x,

op dag 1, 8, 15, 22, 29, 36. Dexamethason (DEXA) 6 mg/m2/dag, oraal of i.v., verdeeld over 3 doses

per 24 uur, bij de maaltijden gedurende 4 weken, waarna per 5 dagen telkens dosisvermindering tot de helft van de voorafgaande dosis, resp. 3, 1,5 en 0,75 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag tot 0 (in totaal 15 dagen).

Daunorubicin (DNR) 25 mg/m2/week, i.v., 4 x, op dag 1, 8, 15 en 22, in 1-uurs-infuus (NB: Echocardiogram) L-Asparaginase (L-ASP) 6000 E/m2, 2 x per week, totaal 4 x (2 weken), per

(Paronal ®) infuus, gedurende 1 uur toe te dienen, te beginnen in de 5e week, tegelijk met 5e VCR-injectie (dag 29)

Methotrexaat (MTX), Dosering naar leeftijd (zie onderstaande tabel), Diadreson-F-aquosum (DAF) intrathecaal op dag 0 en 14. Bij patiënten met initiëleen Cytosine Arabinoside (ARA-C) CZS-leukemie tevens op dag 7 en dag 21

(zie ook opmerking 3)


63

Ten einde abusievelijk intrathecale toediening van VCR te voorkomen dienen onderstaande voorschriften strikt te worden gehandhaafd. • De apotheek dient de intrathecale therapie, dan wel de intraveneuze vincristine medicatie af te

leveren in verschillende volumina (tenminste één 10 ml. spuit), zodat altijd een verschil involume tussen de twee medicaties aanwezig is en geen verwisseling kan plaatsvinden.


• De intrathecale toediening van cytostatica dient te geschieden door/onder

verantwoordelijkheid van een daartoe bevoegd en bekwaam arts. • Voor toediening van intrathecale medicatie dient gebruik gemaakt te worden van een

toedieningssysteem voor intrathecale medicatie dat verwisseling met intraveneuze medicatie uitsluit (bijvoorbeeld het systeem beschreven door T. Révész et al: New technique for the intrathecal administration of chemotherapeutic agents, MPO 2000;34:72-73).

Opmerkingen 1. Er dient naar gestreefd te worden de inductiebehandeling in de gestelde dosering en

termijn toe te dienen. Leukopenie en/of thrombopenie tijdens inductiebehandeling zijn geen indicatie tot

dosisverlaging van VCR, DEXA, DNR en/of L-ASP. 2. Bij kinderen met initieel hoog leukocytenaantal (≥25,0 x 109/L) en/of organomegalie na de

"window" wordt geadviseerd, ter voorkoming van uraatnephropathie, te starten met een lage dosis dexamethason. Leukocyten:

25,0 - 100,0 x 109/L : 1,5 mg/m2/dag 100,0 - 250,0 x 109/L : 0,5 mg/m2/dag ≥ 250,0 x 109/L : 0,25 mg/m2/dag Ter voorkoming van nierinsufficiëntie t.g.v. snelle afbraak van leukemische cellen tijdens

inductiebehandeling: - goede hydratie: vochtintake ≥2 L/m2/24 uur - alkalinisatie van de urine d.m.v. Na-bicarbonaat ≥4 gr/m2/24 uur in 4 doses (pH tussen

7 en 8) - allopurinol: 200 mg/m2/dag oraal of i.v. in 2 doses, gedurende 3 - 7 dagen, bij start van

de "window" 3. De DEXA-dosering dient op geleide van het lichamelijk onderzoek en de

laboratoriumwaarden dagelijks te worden verhoogd, zodat uiterlijk op dag 5 de volledige dosis wordt toegediend.

4. Bij manifeste bloedingen of thrombose, ernstige leverfunctiestoornissen (ALAT/ASAT stijging van >5 x normaal), pancreatitis, of symptomatische hyperglycaemie moet de toediening van L-ASP worden gestaakt. Deze kan worden hervat bij normalisering van de waarden. Bij overgevoeligheid kan worden overgegaan op Erwinase® (6000 E/m2/dagelijks, i.v., totaal 2 weken). Bij hervatting moet toediening geschieden in oplopende dosering. Bij mildere overgevoeligheid wordt geadviseerd Tavegil® toe te dienen.

3. Patiënten met initiële CZS-leukemie ontvangen extra TIT op dag 7 en dag 21 van de inductiebehandeling. Patiënten van met persisterende blasten in de liquor (>10 blasten in het cytospinpreparaat, ongeacht het celaantal) bij de 4e LP (dag 21), of patiënten met nog aantoonbare haard(en) in cerebro, lijden aan een refractaire vorm van de ziekte. Hun verdere behandeling wordt voortgezet in overleg met de Commissie ALL 9 (via het Centraal Bureau).

64

6.2.2.3 Onderzoek tijdens inductiebehandeling - anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x/week (op indicatie vaker) - Hb, leukocyten, -differentiatie, trombocyten: 1 x/week (op indicatie vaker), in ieder

geval op dag 42*- bloedchemie: Na, K, calcium, fosfaat, glucose, kreatinine, ureum, urinezuur, ALAT,

ASAT, LDH, alkalische fosfatase en amylase - beenmergonderzoek op dag 14 t.b.v. MRD onderzoek (“haemoblok”) en op dag 42*

(naar laboratorium SNWLK) (eveneens i.v.m. MRD onderzoek met “haemoblok”). - liquoronderzoek: celaantal, cytologie, eiwit, glucose, voorafgaande aan intrathecale

toediening van cytostatica; op dag 49 (vóór start HD-MTX): liquor naar laboratorium SNWLK*; bij patiënten met initiële CZS-leukemie liquor naar SNWLK op dag 21* en evt. herhaling van de CT-scan (indien deze afwijkend was bij diagnose)*

- X-thorax: bij kinderen met mediastinale verbreding bij diagnose, op dag 42*

* ter beoordeling of complete remissie bereikt is.

65

6.2.3 Electieve behandeling van het centraal zenuwstelsel NB 1. Liquor, afgenomen voor 1e intrathecale injectie, ter beoordeling sturen naar SNWLK (= dag 49). 2. Voor start 6-MP/HD-MTX bepaling performance status (zie Bijlage 4). 6.2.3.1 Chemotherapie (6-MP/HD-MTX en Leukovorin Rescue) - Te beginnen 1 week na de laatste VCR-gift:

6-Mercaptopurine (6-MP): 50 mg/m2/dag, oraal, dagelijks, 's-avonds vóór het naar bed gaan in te nemen, tot staken van de rescue voor de laatste HD-MTX

- Te beginnen 2 weken na de laatste VCR-gift:

Methotrexaat (MTX), dosering naar leeftijd: Intrathecaal, 1 x toe te Diadreson-F-aquosum (DAF) en (zie onderstaande tabel) dienen direct vooraf- Cytosine Arabinoside (ARA-C) gaande aan MTX-push-injectie


66

Methotrexaat (MTX) 300 mg/m2/i.v. push (max. in 15 minuten) gevolgd door: Totaal 3000 mg/m2Methotrexaat (MTX) 2700 mg/m2 infuus per 24 uur (HD-MTX) gedurende 24 uur Deze kuur wordt 4 x gegeven, 1 x/2 weken. Leukovorin Rescue en bepaling MTX-Serumspiegels Leukovorin Rescue te beginnen 36 uur na de start van het MTX-infuus, 15 mg/m2, iedere 6 uur, i.v. of oraal, 3 x (T36, 42, 48). Bepaling van MTX-spiegel op T48 Bij een MTX-spiegel van >0,4 µmol/L op T48 dient de rescue iedere 6 uur te worden voortgezet tot de MTX-spiegel <0,25 µmol/L bedraagt. 6.2.3.2 Voorwaarden en omstandigheden Daags van te voren beoordelen of de kuur gegeven kan worden, voorwaarden hiertoe: - leukocyten ≥2,0 x 109/L - trombocyten ≥75,0 x 109/L - normale nierfuncties (clearance: ≥70 ml/min/1,73m2)- leverfuncties ≥5 x bovengrens normaalwaarden: relatieve contra-indicatie - alkalinisatie van de urine (pH tussen 7 en 8) B.v. 24 uur vóór toediening HD-MTX starten met Na-bicarbonaat per os, 4 - 6 gr/m2/24 uur

in 4 doses. Indien na 2 giften de pH-urine ≤7,0 bedraagt, dient de dosis Na-bicarbonaat à 4 uur te worden gegeven. Bij problemen met orale toediening kan Na-bicarbonaat intraveneus worden gegeven (80 - 120 ml/m2/24 uur Na-bicarbonaat 8,4% i.v.) (kan in 1 lijn).

NB Bij uitstel langer dan 1 week: overleggen met het Centraal Bureau. Op de dag van HD-MTX-toediening:- infuus - voortzetting alkalinisatie van de urine, 4 - 6 gr Na-bicarbonaat/m2/keer à 4 uur, zodanig

dat pH urine tussen 7 en 8 blijft - voldoende vochtintake: tenminste 2,5 L/m2/24 uur gedurende 72 uur, de 1e en 2e dag

intraveneus, de 3e dag naar bevinden Opmerkingen - Bij ernstige slijmvlieslesies (WHO-graad III, IV) kan na de volgende HD-MTX-kuur de

Leukovorin Rescue verhoogd worden. (Maximaal verdubbeld). - Co-trimoxazol toediening tijdens HD-MTX-kuren onderbreken en hervatten na laatste

leukovoringift.

67

6.2.3.3 Onderzoek vóór en tijdens HD-MTX-fase - anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x/week, voorafgaande aan toediening 6-MP/HD-

MTX - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x/week - liquoronderzoek: celaantal, glucose, eiwit: voorafgaande aan intrathecale toediening van

cytostatica - bloedchemie (vóór HD-MTX): Na, K, Ca, P, ureum, kreatinine clearance, ALAT, ASAT,

LDH, alkalische fosfatase: 1 x per week, op indicatie vaker

68

6.2.4 Intensiveringsbehandeling I

6.2.4.1 Chemotherapie Voorwaarden voor start intensiveringsbehandeling I:

- Twee weken na de start van het 4e HD-MTX-infuus: - beenmergpunctie - leukocyten ≥2,0 x 109/L - trombocyten ≥75 x 109/L - bepaling performance status (zie Bijlage 4) 6-Mercaptopurine (6-MP) 50 mg/m2/dag, oraal, gedurende 8 weken, 's-avonds vóór het naar bed gaan in te nemen. Vincristine (VCR) 2 mg/m2/intraveneus (max. 2,5 mg/keer, 1 x

/ 3 weken, 3 x. Dexamethason (DEXA) 6 mg/m2/dag, oraal, in kuren van 7 dagen,

met steeds 2 weken interval. Daunorubicin (DNR) 25 mg/m2/intraveneus in 1-uurs-infuus, 1 x/3

weken, 3 x, in aansluiting aan VCR-toediening. L-Asparaginase (L-ASP) 10000 E/m2/week, per infuus, gedurende 1 (Paronal®) uur toe te dienen, 1 x / week, 9 x. Methotrexaat (MTX), Intrathecaal op de dag van de 5e L-ASP Diadreson-F-aquosum (DAF) toediening (= dag 28). en Cytosine Arabinoside (ARA-C)

69

Intrathecale dosering volgens leeftijd ______________________________________________________________________________

Leeftijd MTX DAF ARA-C optimaal volume mg/keer mg/keer mg/keer (ml)* _____________________________________________________________________________ 1 jaar 8 8 20 8 2 jaar 10 10 25 10 ≥ 3 jaar - < 9 jaar 12 12 30 12 ≥ 9 jaar 12 12 30 15 _____________________________________________________________________________ * Optimale af te nemen/toe te dienen volumina bij intrathecale medicatie bij kinderen met

ALL Ten einde abusievelijk intrathecale toediening van VCR te voorkomen dienen onderstaande voorschriften strikt te worden gehandhaafd. • De apotheek dient de intrathecale therapie, dan wel de intraveneuze vincristine





Opmerkingen 1. Er dient naar gestreefd te worden de intensiveringsbehandeling in de gestelde dosering en

termijn toe te dienen. Leukopenie en/of thrombopenie zijn geen indicatie tot dosisverlaging van VCR, DEXA

en/of L-ASP. 2. Bij manifeste bloedingen of thrombose, ernstige leverfunctiestoornissen (ALAT/ASAT

stijging van >5 x normaal), pancreatitis, of symptomatische hyperglycaemie moet de toediening van L-ASP worden gestaakt. Deze kan worden hervat bij normalisering van de waarden. Bij hervatting moet toediening geschieden in oplopende dosering. Bij overgevoeligheid kan worden overgegaan op Erwinase® 25000 E/m2. Bij mindere overgevoeligheid wordt geadviseerd Tavegil® toe te dienen.

6.2.4.2 Onderzoek tijdens Intensiveringsbehandeling I - anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x/week - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x/week - liquoronderzoek: bij intrathecale toediening van de cytostatica

70

6.2.5 Intensiveringsbehandeling II (zie ook Bijlage 7, Werkschema). ("Superconsolidatie") 6.2.5.1 Chemotherapie Voorwaarden voor start van ieder blok ARA-C/CP:

- beenmergpunctie: alleen voorafgaand aan het 1e blok - granulocyten aantal ≥ 0.2 x 109 /L, ongeacht het aantal trombocyten - continu infuus ter garantie van voldoende vochtintake - bepaling van performance status (bijlage 4) Cytosine Arabinoside (ARA-C) 80 mg/m2, i.v., push, op 1e en 3e dag (met 48 uur tijds-

interval). Cyclofosfamide (CP) 80 mg/m2, i.v. push 4 x, op 1e en 3e dag in aansluiting

aan cytosine arabinoside en op 2e en 4e dag, 18 uur na voorafgaande gift cytosine arabinoside.

Cytosine Arabinoside (ARA-C) 80 mg/m2, per 12 uurs infuus, 2 x op 2e en 4e dag van de kuur, in aansluiting aan cyclofosfamide.

Deze 4 daagse kuren worden in totaal 6 x gegeven, te beginnen op de 1e dag van week 24. De begintijd op het getekende schema kan worden gewijzigd, maar de intervallen tussen de giften binnen een kuur dienen gehandhaafd te blijven (zie hiertoe ook Bijlage 7: Werkschema Superconsolidatie"). De start van een volgende vierdaagse kuur dient niet langer dan 7 à 9 dagen uitgesteld te worden.

71

NB 1. De toediening van Intensiveringsbehandeling II dient uitsluitend in universitaire klinieken

plaats te vinden. SDD is geïndiceerd, mits controle van de microbiële flora gewaarborgd is. 2. Patiënten met: persisterende CZS-leukemie (>10 blasten in de cytospin, ongeacht het

celaantal) bij 4e LP (dag 21) of nog aantoonbaar leukemische haard(en) in cerebro lijden aan een refractaire vorm van de ziekte. Hun behandeling wordt voortgezet in overleg met de Cie ALL 9 (via het Centraal Bureau).

- Patiënten met initiële testisleukemie: bij snelle afname van de testisvergroting geen

bestraling. Bij persisterende vergroting en d.m.v. biopsie aangetoonde resterende leukemische infiltraten: 24 Gy bestraling op beide testikels, na intensiveringsbehandeling II (NB: uitgezonderd patiënten die alloBMT zullen ondergaan).

- Patiënten met t(9;22) of BCR/ABL herschikking, t(4;11) of 11 q 23 met MLL-gen

herschikking: allogene BMT met sib als donor. Indien geen sib als donor beschikbaar is: zo spoedig mogelijk overleg met transplantatiecentrum.

6.2.5.2 Onderzoek tijdens Intensiveringsbehandeling II - anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x/week - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x/week

72

6.2.6 Onderhoudsbehandeling (zie ook Bijlage 8B. Werkschema) De onderhoudsbe handeling bestaat uit 11 kuren van alternerend 2 weken VCR/DEXA-pulses en 5 weken 6-MP/MTX op de volgende wijze: - de eerste 8 VCR/DEXA-pulses:

a. in combinatie met MTX/DAF/ARA-C intrathecaal op de eerste dag van de DEXA toediening

b. VCR toediening op dag 8 en 15 van de DEXA toediening - De laatste 6 VCR/DEXA pulses: a. zonder intrathecale medicatie

b. VCR-toediening op dag 1 en 8 van de DEXA toediening 6.2.6.1 Te beginnen 2 weken na het einde van het laatste blok van Intensiveringsbehandeling II: Dexamethason (DEXA) 6 mg/m2/dag, oraal, verdeeld over 3 doses per 24 uur, bij de maaltijden gedurende 2 weken 1 x per 7 weken, totaal 11 x Vincristine (VCR) 2 mg/m2/week, i.v. op dag 8 en 15 van de DEXA-toediening (max. 2,5 mg/keer), 2 x Methotrexaat (MTX), intrathecaal, dosering naar leeftijd 1 x per 7 weken; totaal Diadreson-F-aquosum (zie onderstaande tabel) 7x, op de eerste dag van (DAF) en Cytosine de DEXA-behande- Arabinoside (ARA-C) ling (zie boven)

Intrathecale dosering volgens leeftijd ______________________________________________________________________________ Leeftijd MTX DAF ARA-C optimaal volume mg/keer mg/keer mg/keer (ml)* _____________________________________________________________________________ 1 jaar 8 8 20 8 2 jaar 10 10 25 10 ≥ 3 jaar - < 9 jaar 12 12 30 12 ≥ 9 jaar 12 12 30 15 _____________________________________________________________________________ * Optimale af te nemen/toe te dienen volumina bij intrathecale medicatie bij kinderen met ALL • Teneinde abusievelijk intrathecale toediening van VCR te voorkomen dienen

onderstaande voorschriften strikt te worden gehandhaafd. • De apotheek dient de intrathecale therapie, dan wel de intraveneuze vincristine



73



6.2.6.2 Te beginnen 2 weken na de start van de VCR/DEXA-kuur 6-Mercaptopurine (6-MP) 50 mg/m2/dag, oraal, gedurende 5 weken 1 x per 7 weken Methotrexaat* (MTX) 30 mg/m2/keer, i.v., 1 x per week, 5 x totaal 11 x *NB: De wekelijkse toediening van MTX wordt bij ALL-HR-patiënten intraveneus

gegeven, in tegenstelling tot de orale toediening bij patiënten met ALL-NHR 6-Mercaptopurine dient 's-avonds voor het naar bed gaan te worden ingenomen. De behandeling met 6-mercaptopurine en methotrexaat wordt telkens na 5 weken afgewisseld met behandeling met vincristine, dexamethason en intrathecale therapie gedurende 2 weken. De onderhoudsbehandeling wordt voortgezet tot een totale behandelingsduur van 109 weken na diagnose. 6.2.6.2.1 Indicaties voor wijziging dosering 6-Mercaptopurine (6-MP) en Methotrexaat (MTX) Intensieve onderhoudsbehandeling houdt in het consequent toedienen van de onderhoudsmiddelen in voorgeschreven doseringen. Rekening houdend met individuele gevoeligheid voor cytostatica dienen 6-MP en MTX in maximaal verdraagbare doseringen te worden toegediend. Hierbij geldt als richtlijn te streven naar een leukocytenaantal tussen 2,0 en 4,0 x 109/L. Dit impliceert dat er zowel indicaties tot dosisverlaging als tot dosisverhoging mogelijk zijn. OOppmmeerrkkiinnggeenn: Opmerking 1: Dosiswijziging geldt altijd beide middelen in gelijke mate. Opmerking 2: Tijdens onderhoudsbehandeling kan de leukopenie een daling van het

aantal leukocyten (<2,0 x 109/L) worden veroorzaakt door: - individuele gevoeligheid voor cytostatica - infecties - co-trimoxazol - een haematologisch recidief. Opmerking 3: Bij persisterende leukopenie, die niet berust op infecties of een

haematologisch recidief, heeft voortzetting van de cytostatische therapie prioriteit boven toediening van co-trimoxazol.

74

6.2.6.2.1.1 Indicatie tot dosisverlaging 6-MP en MTX Leukopenie bij patiënten die géén co-trimoxazol ontvangen. Met inachtneming van het bovenstaande, wordt geadviseerd bij: leukocytenaantal 1,0 - 2,0 x 109/L : halve dosering leukocytenaantal < 1,0 x 109/L : toediening staken totdat leukocytenaantal ≥ 2,0 x 109/L: hersteld is. - Leukopenie bij patiënten die co-trimoxazol ontvangen. Met inachtneming van het bovenstaande, wordt geadviseerd bij: leukocytenaantal 1,0 - 2,0 x 109/L : co-trimoxazol staken. Indien na 1 week geen herstel optreedt, wordt de dosering van 6-MP en MTX gehalveerd. leukocytenaantal < 1,0 x 109/L : co-trimoxazol staken en dosering van 6-MP en MTX halveren. Indien na 1 week geen herstel optreedt, wordt toediening van 6-MP en MTX gestaakt. Bij herstel van de leukocyten ≥ 2,0 x 109/L wordt MTX en 6-MP in volle dosis gegeven en

pas in tweede instantie de co-trimoxazol hervat. NB Beenmergpunctie verrichten bij uitblijven van herstel bloedbeeld na staken van co-

trimoxazol en staken van MTX en 6-MP (cave recidief). - Infecties

Bij ernstige infecties of verdenking daarop moet de onderhoudsbehandeling tijdelijk worden onderbroken.

- LeverfunctiestoornissenErnstige leverfunctiestoornissen (ALAT/ASAT stijging >5 x normaal), gepaard gaande met icterus, koorts, hepatomegalie, bilirubine ≥17µ mol/L zijn een indicatie tot onderbreking van de cytostatische therapie en tot onderzoek naar een eventueel infectieus agens.

Bij afwezigheid van klinische verschijnselen is ASAT/ALAT-stijging tot 5 maal de normale waarden géén indicatie tot wijziging van de cytostatische therapie, wel tot frequente controle (1 x / 2 à 3 weken).

6.2.6.2.1.2 Indicatie tot dosisverhoging 6-MP en MTX Bij leukocytenaantal ≥4,0 x 109/L gedurende 4 opeenvolgende weken dient de dosering van beide middelen tijdens de volgende 5 weekse periode met 20% worden verhoogd, max. 160%. NB Cave therapietrouw (Davies 1995). 6.2.6.2.2 Onderzoek bij start, tijdens, bij beeïndiging en na onderhoudsbehandeling a. Bij start onderhoudsbehandeling:

- performance status (zie Bijlage 4) - skeletstatus A Botdichtheid


75







b. Tijdens onderhoudsbehandeling:- anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x/2 weken, met speciale aandacht voor skelet:

botpijn, gewrichtspijn, roodheid, bewegingsbeperking - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x/2 weken - beenmergonderzoek: in principe 1 x /14 weken - liquoronderzoek: tegelijk met beenmergonderzoek (op indicatie eerder) - röntgenonderzoek thorax: alleen bij kinderen met verdenking op mediastinaal recidief - leverfuncties: tenminste 1 x/7 weken, bij start VCR/DEXA-toediening - performance status: 1 x/14 weken (zie Bijlage 4)

c. Bij beeïndiging van onderhoudsbehandeling:- anamnese en lichamelijk onderzoek, met speciale aandacht voor skelet: botpijn,

gewrichtsklachten, roodheid, bewegingsbeperking - performance status - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten - beenmergonderzoek: (SNWLK) - liquoronderzoek: (SNWLK) - skeletstatus (als bij start onderhoudsbehandeling): A Botdichtheid





a. Van alle patiënten vindt er registratie plaats van óf er klachten zijn die kunnen wijzen op AVN. Klinische aanwijzingen van AVN zijn: bot- en gewrichtspijnen die verergeren na belasten of bewegen, die aanleiding kunnen geven tot bewegingsbeperking, meer den twee weken aanhouden, niet berusten op infectie of

76

fracturen, en niet te wijten zijn aan vincristine neuropathie. b. Indien deze klachten aanwezig zjn wordt een MRI verricht van de aangedane en

contralaterale zijde. Er wordt geregistreerd of er klachten zijn en zo ja wanneer de klachten begonnen zijn, in welk gewricht en of er een MRI is verricht.


d. Na beeïndiging van de onderhoudsbehandeling

- anamnese en lichamelijk onderzoek/performance status (zie Bijlage 4) in het 1e en 2e jaar: 1 x/3 maanden (4 x/jaar) in het 3e en 4e jaar: 1 x/6 maanden (2 x/jaar) in het 5e jaar en later: 1 x/jaar - bloed-, beenmerg- en liquoronderzoek: in het 1e en 2e jaar: 1 x/3 maanden (4x/jaar) in het 3e jaar: 1x/6 maanden (2x/jaar) in het 4e jaar en later: alleen bij verdenking op recidief - skeletstatus: 1 jaar na beeïndiging onderhoudsbehandeling:

A Botdichtheida. De botdichtheid wordt gemeten met “Dual Energy X-ray Absorptiometry” (DEXA) van

de niet-dominante heup (trochanter, hals en total hip) en de lumbale wervelkolom. Afhankelijk van het apparaat wordt L1-L4 (Hologic) of L2-L4 (Lunar) gemeten. Indien mogelijk wordt ook een ‘total body’ meting verricht.







77

7 BIJWERKINGEN VAN DE BEHANDELING

7.1 Bijwerkingen van de afzonderlijke cytostatica Bij de behandeling met cytostatica kunnen bijwerkingen optreden, waarvan de ernst afhangt van de aard en de dosering van het middel. Als bijwerkingen, die -met uitzondering van de corticosteroïden- het gevolg zijn van de invloed van cytostatica op prolifererend weefsel, kunnen optreden: beenmergdepressie, haaruitval, misselijkheid en braken, mucositis, diarrhee, flebitis, hepatotoxiciteit, nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit, amenorrhoe, steriliteit. Daarnaast kunnen specifieke bijwerkingen optreden, evenals interacties met andere geneesmiddelen. Slechts de voor dit protocol noodzakelijke en relevante informatie wordt hieronder vermeld (zie derhalve ook de bijsluiters). Corticosteroïden Dexamethason (DEXA) Als bijwerkingen van dexamethasontoediening kunnen optreden: vermeerderde eetlust (soms excessief), maag- en duodenumzweren, hypokaliëmie, infecties, achterblijven in groei, beïnvloeding van het centraal zenuwstelsel (variërend van euforie tot duidelijke psychotische stoornissen), onderdrukking van de ACTH-afscheiding en verminderd reactievermogen van de bijnierschors, osteoporose en -necrose, oogaandoeningen, een negatieve stikstof- en calciumbalans, huidatrofie, slechte wondgenezing, myopathie, passagère steroïd diabetes mellitus, zout- en waterretentie (oedeem), hypertensie en de ontwikkeling van Cushing-achtige verschijnselen. Alkylerende middelen Cyclofosfamide (CP) Als bijwerkingen worden gezien: leukopenie, (reversibele) haaruitval, misselijkheid, braken, haemorrhagische cystitis. Ter voorkoming van dit laatste dient in aansluiting aan de toediening van CP te worden gezorgd voor voldoende vochttoevoer. Bij eenmalig optreden van een cystitis behoeft de medicatie nog niet te worden gestopt of onderbroken; ter preventie kan mesna worden toegediend i.v. of oraal, voor en 4 en 8 uur na CP-toediening in een dosering van telkens 1/3 van de CP-doses (Mesna kleurt de urine rood-violet), doch dit is bij de dosis CP tijdens Intensiveringsbehandeling II eigenlijk niet noodzakelijk. CP-toediening kan de gonaden beïvloeden en tot amenorroe resp. azoöspermie-aspermie leiden. Met cytostatica kunnen in het dierexperiment carcinogene effecten worden teweeggebracht. Secundaire tumoren werden ook bij de mens gezien, na toepassing van cytostatica, zonder dat daarbij steeds het causale verband kon worden aangetoond. Alkaloïden Vincristine (VCR) In het algemeen zijn de bijwerkingen reversibel en dosisafhankelijk. De meest voorkomende bijwerkingen zijn: alopecia, neuromusculaire nevenverschijnselen en inadequate produktie van het antidiuretisch hormoon. De neuromusculaire bijwerkingen manifesteren zich in neuralgie (sensibiliteitsstoornissen, paresthesieën, atactische gang, uitval van diepe peesreflexen en spieratrofie, die leiden tot loopstoornissen en obstipatie met ileusverschijnselen). Coma, focale cerebrale beschadiging, pseudoparkinson syndroom, slapeloosheid, hallucinaties, psychoses, oftalmologische complicaties, verwardheid, depressie en agitatie zijn waargenomen.

78

Convulsies, veelal met hypertensie, zijn bij enkele patiënten beschreven. Inadequate, overmatige produktie van het antidiuretisch hormoon leidt tot verlaging van het natriumgehalte in het bloed. Op de injectieplaats kan flebitis optreden, met name bij extravasale injectie. Dit laatste kan aanleiding geven tot ernstige steriele ontsteking en necrose. Antimetabolieten Methotrexaat (MTX) De bijwerkingen zijn een gevolg van de cytostatische werking in weefsels met grote mitotische activiteit, zoals het beenmerg, de tractus digestivus en de huid. De meest voorkomende bijwerkingen zijn: anemie, leukopenie, thrombocytopenie, misselijkheid, braken, diarree en ulceratieve stomatitis. Bij een langdurige behandeling kunnen optreden huidreacties (erythemateuze uitslag) en lever cirrhose en/of acute leverinsufficiëntie evenals nefropathie met nierinsufficiëntie. Onderdrukking van de spermatogenese kan eveneens optreden. Intrathecale toediening kan gepaard gaan met hoofdpijn, vertigo, gezichtsstoornissen, voorbijgaande parese, ataxie en (zelden) convulsies en dementie. Andere effecten kunnen zijn: fotofobie en osteoporose. 6-Mercaptopurine (6-MP) Belangrijkste bijwerking van 6-MP is beenmergdepressie met leukopenie en thrombocytopenie. 6-MP is tevens hepatotoxisch en kan leiden tot levercelnecrose en galstasis. De leverfunctie normaliseert meestal als de therapie tijdig wordt gestaakt. Leverbeschadiging met fatale afloop is echter gemeld. Anorexie, braken en misselijkheid zijn zeldzame bijwerkingen, evenals mondulceraties. Andere zeldzame complicaties zijn: intestinale ulceraties, drug fever en huiduitslag. Bij onderhoudsbehandeling met de combinatie 6-MP/MTX kan eczemateuze uitslag in het gelaat en rond de mond optreden, welke de eerste weken na het einde van de therapie kan verergeren. Patiënten met een deficiëntie van het enzym thiopurine methyl transferase (TPMT) (frequentie 1:300 personen) (bepaling van dit enzym is mogelijk in Nijmegen) ondervinden extreme toxiciteit van normale doses 6-MP. Bij deze patiënten is dosisreductie noodzakelijk. Cytosine-Arabinoside (ARA-C) De werking van ARA-C berust op remming van de DNA-synthese, waarbij arabinosylcytosine thriphosphaat (ARA-CTP) in het DNA wordt opgenomen. Dit kan leiden tot mutagene en carcinogene effecten. Bij in cultuur gebrachte cellen van knaagdieren veroorzaakt ARA-C uitgebreide chromosoombeschadiging met inbegrip van chromatine- breuken en maligne transformatieToediening van ARA-C in lage dosis leidt tot beenmergsuppressie en gaat gepaard met anemie, leukopenie, thrombocytopenie,, megaloblastose en een vermindering van het aantal reticulocyten. De ernst van deze bijwerkingen is dosis- en schemagebonden. Daarnaast zijn de meest frequente bijwerkingen: anorexie, leverfunctiestoornissen, misselijkheid, koorts, braken, rash, diarree, thrombophlebitis, orale en anale inflammatie of ulceratie. Minder frequente bijwerkingen zijn: sepsis, buikpijn, pneumonie, lentigo, cellulitis ter hoogte van de injectieplek, geelzucht, conjunctivitis (soms gepaard gaande met rash), huidulcera, urineretentie, duizeligheid, nierfunctie stoornissen, alopecia, neuritis, anafylaxie, CZS-toxiciteit, allergisch oedeem, keelpijn, urticaria, pruritus, oesophagitis en oesophagus ulcera, kortademigheid en hoofdpijn. Antineoplastische antibiotica Daunorubicine (DNR) De volgende huidafwijkingen kunnen optreden: alopecia (meestal reversibel), rash, dermatitis, hyperpigmentatie van de huid en nagels, flushing. De cumulatieve dosis-limiterende bijwerking is cardiotoxiciteit. Het spectrum van cardiotoxiciteit varieert van vroege E.C.G.-veranderingen tot een late dosis-gerelateerde, vaak

79

te laat onderkende cardiomyopathie. Vroege effecten zijn supraventriculaire aritmieën, niet specifieke S-Tgolf abnormaliteiten, soms ventriculaire tachycardie. Acute myocarditis met pericarditis is beschreven na een enkele dosering en wordt gekarakteriseerd door een plotseling optredende decompensatio cordis. Het risico op cardiotoxiciteit, zich uitende in decompensatio cordis als laat effect, neemt toe met oplopende dosering DNR. Een cumulatieve dosis van 550 mg/m2 bij volwassenen dient niet te worden overgeschreden. Bij een dosis lager dan 550 mg/m2 is het risico op cardiotoxicteit gering bij volwassenen (ongeveer 4%). Het risico op cardiotoxiciteit is groter bij kinderen jonger dan 15 jaar en bij patiënten ouder dan 70 jaar. De cardiovasculaire bijwerkingen kunnen nog zeer lang na beeïndiging van de behandeling manifest worden. Aanbevolen wordt een echocardiogram te maken vóór de start van de toediening van DNR. Als maatregelen bij extravasatie worden perfusie met fysiologisch zout oplossing, locale infiltratie met cortico-steroïden, al dan niet in combinatie met natriumbicarbonaat oplossing (8,4%) en applicatie van methylsulfoxide met wisselende mate van succes toegepast. Een plastisch chirurg dient te worden geconsulteerd. Overige L-Asparaginase (L-ASP) (zie ook Hdst. 8 C. Coagulopathie) De belangrijkste bijwerkingen zijn allergische reacties, variërend van urticaria tot anafylactische shock. Deze reacties treden vaak op, vooral bij herhaling van de kuur. Door remming van de eiwitsynthese kunnen optreden: afname van bloedstollingsfactoren (o.a. fibrinogeen en prothrombine), stoornissen in bloedstolling en fibrinolyse, hypercholesterolemie, afname van insulinesecretie (hyperglykemie), afname van het totale eiwit (oedeem) en daarnaast pancreatitis, leveren nierfunctiestoornissen en neurotoxiciteit (verwarring, depressie, coma). Tevens kunnen optreden misselijkheid, braken en koorts. Beenmergdepressie treedt zelden op. Opmerking: Bij toediening van asparaginase vlak vóór of gelijktijdig met MTX kan het therapeutisch effect van MTX worden verzwakt. Bij toediening 9 tot 10 dagen vóór of kort na MTX kan het effect van MTX worden versterkt. 7.2 Bijwerkingen van onderdelen van de behandeling Bijwerkingen tijdens intensieve chemotherapie berusten in wezen op een combinatie van bijwerkingen van elk van de cytostatica afzonderlijk. Zeldzame bijwerkingen zijn in principe bij elke intensieve behandeling met cytostatica mogelijk b.v.: darmparalyse, neutropenische of pseudomembraneuze enterocolitis, veno-occlusive disease, intracraniële/gastro-intestinale bloedingen, uitval van orgaanfuncties (lever, nieren en hart), hersenoedeem (b.v. bij inappropriate ADH-syndroom), convulsies, electrolyt-stoornissen, keto-acidose, neurologische uitvalsverschijnselen. De meeste van bovenstaande complicaties zijn bij regelmatig klinisch en laboratorium onderzoek vroegtijdig te herkennen en soms adequaat te behandelen met tijdelijke onderbreking van de therapie. 7.3 Nacontrole en bijwerkingen op lange termijn Ten aanzien van specifieke late gevolgen wordt verwezen naar het vigerende SNWLK-protocol: "Controle en onderzoek na behandeling van acute leukemie op de kinderleeftijd".

80

8 ONDERSTEUNENDE BEHANDELING 8.1 Algemene maatregelen Adequate ondersteunende behandeling is tijdens de gehele behandeling gewenst. Hiermee wordt bedoeld alle preventieve en therapeutische maatregelen om ongewenste effecten van ziekte en behandeling te beperken en om de conditie van het kind zodanig te optimaliseren dat het met een acceptabele kwaliteit van leven de behandeling voor leukemie kan krijgen. Pijnbestrijding Met name bij diagnostische ingrepen, zoals beenmerg- en lumbaalpuncties, dient voor adequate pijnbestrijding te worden gezorgd. Voeding, braken, mondhygiëne Een slechte voedingstoestand leidt tot vermindering van het algemeen welzijn, verhoogde vatbaarheid voor infecties, vertraagde groei en ontwikkeling en afname van de tolerantie voor chemotherapie. Extra aandacht voor de voedingstoestand van een kind is daarom gewenst, in ieder geval bij een gewichtsverlies > 5 % in 1 maand of > 10 % op enig moment, ook wanneer het een ogenschijnlijk adipeus kind betreft. Voeding via de orale weg heeft de voorkeur. Binnen bepaalde grenzen kan rekening gehouden worden met de voedselvoorkeur en -afkeer als gevolg van bijv. smaakveranderingen. Als de voeding moeizaam gaat, zijn frequente en kleine porties, hoogcalorische koude snacks of drankjes met een aantrekkelijk aspect te overwegen; hete of koude en prikkelende stoffen dienen vermeden te worden en slijm-vorming in de mond kan worden tegengaan door gebruik van koolzuurhoudende frisdrank en zure melk produkten (zie ook de brochure "Beter (W)Eten" van de VOKK (Vereniging Ouders, Kinderen en Kanker). Zonodig kan voeding per (polymere) sonde tijdelijk de normale voeding per os volledig vervangen of daarmee worden gecombineerd. Nachtelijke toediening heeft de voorkeur in geval van bijvoeding. Totale parenterale voeding is zodoende uiterst zelden nodig. Vochtinname heeft te alle tijde prioriteit boven die van vast voedsel. Misselijkheid en braken door chemotherapie kunnen de water- en zouthuishouding verstoren, en hebben een nadelige invloed op kwaliteit van leven en therapietrouw. Ter voorkoming van anticipatoir braken is een goed preventief anti-emetisch plan, gebaseerd op de emetogene potentie van de toe te dienen cytostatica, aan te bevelen. Eerste keus anti-emetica zijn de serotonine-receptor antagonisten, zoals ondansetron (dosering 5 mg/m2/keer 2-3 dd). Obstipatie en hoofdpijn behoren tot de zeldzame en dragelijke bijwerkingen. Bij weinig emetogene chemotherapie kan een domperidon zetpil afdoende zijn. Regelmatige bevochtiging en reiniging van het mondslijmvlies vermindert de pijn, infecties en slikproblemen door stomatitis bij chemotherapie. Goed tandenpoetsen met een zachte borstel is essentieel. Bij thrombocytopenie of te pijnlijke stomatitis is het raadzaam om te spoelen of te sprayen met een steriele fysiologische zoutoplossing (zonodig met 0,1 % chloorhexidine-gluconaat), ook in de thuissituatie. Een goede mondhygiëne voorkomt ook de progressie van cariës tijdens chemotherapie. Infecties Het infectierisico neemt toe naarmate de neutrofiele granulocyten sneller en dieper (< 0,1.109/l) dalen, en deze neutropenie langer duurt (> 10 dagen). Langdurige ernstige neutropenie komt voor als de normale haematopoëse in het beenmerg onvoldoende is bij (nog) niet in remissie zijnde leukemie, na intensieve chemotherapie en/of allogene

81

beenmergtransplantatie. Ziekenhuisopname vergroot de kans op infecties met multiresistente nosocomiale micro-organismen. Andere factoren die een verhoogd risico op infecties geven zijn: invasieve diagnostiek, aanwezigheid van centrale lijnen (ook Port-a-Cath®), slechte voedingstoestand, chemotherapie-geïnduceerde orale mucositis, lage kolonisatie-resistentie van het maagdarmkanaal door frequent gebruik van breedspectrum antibiotica. Naast nieuwe besmettingen kan door humorale en cellulaire afweerstoornissen ook reactivatie van latente infecties met herpesvirussen (cytomegalovirus, varicella zoster virus, herpes simplex virus) optreden. 8.2 Preventie en behandeling van infectie Preventie Elk preventief beleid berust op drie principes: voorkomen van nosocomiale infecties, beperken van beschadiging van huid en slijmvliezen, en voorkomen van specifieke infecties zoals met Pneumocystis carinii. De belangrijkste preventieve maatregel is handen wassen vóór en na contact met een patiënt. De tweede belangrijke maatregel is adequate uitleg over infectierisico's aan ouders en kind. Tijdens verblijf in het ziekenhuis is de kans op blootstelling aan multiresistente nosocomiale bacteriën groot. Kinderen met neutropenie zonder koorts worden daarom vaak niet opgenomen. Schoolbezoek moet zoveel mogelijk gestimuleerd worden; melding van infecties binnen de klas/groep is belangrijk, met name waterpokken en gastro-enteritis. Zorgvuldige desinfectie van de huid voor een vingerprik of venapunctie reduceert de kans op infecties door aanwezige huidflora. Beschadiging van de integriteit van de huid kan worden voorkomen door bijv. een voedingssonde bij de neuspunt niet strak te bevestigen. Regelmatig verwisselen van infuusspalken en -zwachtels kan schimmelinfecties voorkomen. Omdat via Port-a-Cath® systemen, Hickman® catheters of andere centrale lijnen een direct contact met de bloedbaan bestaat, dient bij 'flushing', toediening van medicatie, verwisselen van verband, e.d. uitermate zorgvuldig te worden gehandeld. Bij patiënten met een van deze toedieningssystemen moet onder de gebruikelijke indicaties (tandheelkundige, gastroenterologische of urologische ingreep, intubatie, e.d.) endocarditis profylaxe worden overwogen. Ter voorkoming van slijmvliesbeschadiging dient blaascatheterisatie te worden vermeden. Rectale temperatuurmeting is gecontraïndiceerd bij neutropenie en clysma's en suppositoria gebruikt men dan ook liever niet. Obstipatie verstoort de mucosale integriteit en moet men voorkomen door dieet en/of lactulose drank. Goede mondhygiëne voorkomt dat potentieel pathogene mondflora tot ernstige infecties leidt. Tandheelkundig focusonderzoek en zonodig gebitssanering voor start van de behandeling, verkleint het risico van infectie. De waarde van kiemarme voeding bij kinderen met leukemie in het kader van infectiepreventie is controversieel, evenals het nut van selectieve darmdecontaminatie (SDD). SDD-medicatie wordt geadviseerd bij ALL-HR-patiënten tijdens de intensieve behandelingsfasen. Neus-/keelholte en faeces dienen gescreend te worden op (de ontwikkeling van) ongevoelige bacteriën. Als preventie van interstitiële pneumonie door Pneumocystis carinii (PCP) is orale toediening van cotrimoxazol effectief. Een dosering van 3/15 mg/kg eenmaal daags op 3 aaneengesloten dagen per week tot 3 maanden na staken van de chemotherapie voldoet. Tijdelijke onderbreking als gevolg van beenmergsuppressie is soms nodig. Bij cotrimoxazol intolerantie kan pentamidine inhalatie aërosol of dapsone overwogen worden.

82

Van de virale infecties zijn eigenlijk alleen die veroorzaakt door het varicella-zoster-virus gevaarlijk. Een kind wordt als immuun beschouwd als bij de initiële inventarisatie de anamnese positief is (littekens zichtbaar?) of een voldoende serologisch titer wordt gevonden. Wanneer een niet-immuun kind contact heeft met een patiënt met waterpokken of gordelroos (binnen het gezin of in het klaslokaal of bij verblijf binnenshuis ≥ 1 uur; andere contacten op school gelden in principe niet als contact) zal men tijdens of tot 3 maanden na immunosuppressieve behandeling ZIG (Zoster ImmunoGlobuline) geven, tenminste als het contact < 48-72 uur geleden is. Beneden 20 kg lichaamsgewicht is de dosis 2, anders 4 ml i.m., eventueel s.c. De bescherming duurt ± 4 weken. De incubatietijd van een eventuele infectie kan dan wel 6 weken duren. Als passieve immunisatie met ZIG te laat komt, of niet beschikbaar is, valt aciclovir te overwegen bij optreden van ziekteverschijnselen. Vaccinatie met overige verzwakt levende vaccins, zoals BMR, wordt tijdens immunosuppressieve therapie afgeraden. Het geïnactiveerde D(K)TP vaccin kan zonder risico aan kinderen met gestoorde afweer worden gegeven, maar de effectiviteit ervan is dubieus. Vaccinatie tegen Hepatitis B virus kan worden overwogen. Infecties door influenza-virussen verlopen bij kinderen met leukemie gelijk aan die bij gezonde personen. Griepvaccinatie wordt niet systematisch aangeraden. Therapie van infecties Koorts bij kinderen met ALL (orale/axillaire temperatuur ≥ 38,5 of 3 maal binnen 24 uur > 38) kan ook andere oorzaken hebben dan infectie, zoals een transfusiereactie, geneesmiddelallergie, leukemie (nog) niet in remissie. Bij infecties dient rekening te worden gehouden met symptoomarmoede. Bij infecties met coagulase-negatieve staphylococcen, tijdens behandeling met corticosteroïden of bij ernstig zieke kinderen kan ondanks een infectie koorts ontbreken. Veiligheidshalve dient te worden aangenomen dat een kind met leukemie en koorts een infectie heeft, tot het tegendeel is bewezen. Adequate empirische antibiotische therapie is geïndiceerd, waarbij de antibioticakeuze afhangt van de heersende regionale microflora, het gevoeligheidsspectrum, de toxiciteit en het ziekenhuisformularium. In het algemeen dienen breed-spectrum antibiotica hoog en voldoende lang te worden gegeven. Bij de keuze zijn zogenaamde inventarisatiekwe-ken van weinig belang. Voor empirische therapie is een combinatie van een breed-spectrum β-lactam antibioticum met een aminoglycoside gebruikelijk; echter monotherapie met bijvoorbeeld ceftazidime of een carbapenem kan worden overwogen. Bij aanwezigheid van centrale lijn(en) is naast ceftazidime vaak vancomycine nodig; bij onvoldoende effect verwijdert men de centrale lijn of Port-a-Cath®. Bij systemische schimmelinfectie is vrijwel altijd amfotericine B geïndiceerd; bij Candida of Cryptococ als verwekker is fluconazol een goed alternatief, voor Aspergillus wellicht itraconazol. Vanwege de hoge frequentie van koorts, rillingen en hypotensie na amfotericine B toediening wordt eerst een testdosis van 0,1 mg/kg (maximaal 1 mg) aangeraden; indien deze goed verdragen wordt, kan de toediening worden voortgezet; eenmaal daags 0,5-1,0 mg/kg, met zonodig vooraf corticosteroïden. Wanneer een kind waterpokken of gordelroos ontwikkelt, wordt de chemotherapie onderbroken en is intraveneus aciclovir (45 mg/kg of 1500 mg/m2/dag, verdeeld over 3 doses gedurende 5-7 dagen) geïndiceerd. Bij verdenking op Pneumocystis carinii pneumonie (PCP) dient te worden gestart met hoge doses cotrimoxazol i.v. (20/100 mg/kg/dag in 3 doses) gedurende 14 dagen, eventueel in de eerste 4 dagen ook prednisolon (2 mg/kg/dag). De chemotherapie dient te worden onderbroken. Bij onvoldoende reactie of intolerantie is pentamidine i.v. het alternatief.

83

8.3 Transfusiebeleid Bloedprodukten Graft versus Host ziekte (GVHD) kan optreden wanneer goed functionerende allogene lymfocyten worden getransfundeerd in een ernstig immuundeficiënt kind. Zelfs een gefiltreerd leukocyten-arm cellulair bloedprodukt bevat nog 106 leukocyten. Preventie van deze complicatie is mogelijk door cellulaire bloedprodukten voor toediening te bestralen met tenminste 25 Gy. Anemie Het optimale Hb is niet bekend, maar een gehalte van 5-6 mmol/l geeft in het algemeen geen symptomen. Transfusie met erythrocytenconcentraat is geïndiceerd bij symptomatische anemie en ook zonder symptomen zal men bij een Hb ≤ 5 mmol/l transfunderen indien op grond van het reticulocytengetal of anderszins voorlopig geen stijging van het Hb kan worden verwacht. Een gebruikelijke dosering voor erytrocytenconcentraten is 10-15 ml/kg lichaamsgewicht, toe te dienen in ongeveer 3 uur. Bij toediening via een centrale lijn kan verdunning met fysiologisch zout de kans op verstopping reduceren. Bij initieel hoge aantallen leukocyten is terughoudendheid geboden om complicaties door hyperviscositeit te voorkomen. Trombocytopenie Bij een te laag aantal en/of onvoldoende functionerende trombocyten dreigen bloedingen, zeker wanneer het kind behalve trombocytopenie ook koorts heeft. Rectale temperatuurmeting of het gebruik van zetpillen, alsmede intramusculaire injecties worden ontraden tijdens thrombocytopenie. Acetylsalicylzuur behoort niet aan kinderen te worden gegeven (thrombopathie). Profylactische toediening van trombocytenconcentraten is minder gebruikelijk. Uitzonderingen zijn een noodzakelijke operatieve ingreep of een lumbaalpunctie, waarbij meestal wordt gestreefd naar een trombocytengetal > 50.109/l. Bij kinderen met koorts en een trombocytengetal < 20.109/l is profylactische transfusie wellicht raadzaam. Indien geïndiceerd, is bestraling van het bloedprodukt mogelijk. Een dosering van 1 E/10 kg of 4 E/m2 doet het trombocytengetal 15-60 minuten na toediening met ongeveer 40.109/l stijgen. De respons is slecht voorspelbaar en o.a. bij infectie kan de opbrengst tegenvallen. Coagulopathie Na toediening van L-asparaginase worden vaak verlaagde concentraties van o.a. fibrinogeen, antitrombine III, plasminogeen, proteïne C en proteïne S vastgesteld. Dit verstoorde evenwicht tussen stollingsbevorderende en -remmende factoren leidt bij ongeveer 2 % van de giften tot bloeding of thrombose vooral in cerebro. Het is niet duidelijk of profylactische toediening van FFP klinisch zinvol is.

84

9 ONDERZOEK

9.1 Onderzoek bij diagnose Bij verdenking op leukemie is het onderzoek gericht op het vaststellen van: - de diagnose leukemie - de aard van de maligne cellen - de uitbreiding van de ziekte - de klinische toestand van de patiënt Het onderzoek omvat: 1. Anamnese, lichamelijk onderzoek (w.o. lengte, gewicht, lichaamsoppervlak,

testikelgrootte vast te stellen met behulp van de "rozenkrans", leveren miltvergroting uit te drukken in cm onder de ribbenboog in de medioclaviculairlijn, lymfekliergrootte uit te drukken in cm diameter), Performance Status (zie bijlage 4) en speciale aandacht voor botten: pijn, roodheid, bewegingsbeperking.

2. BSE, Hb, leukocyten, differentiatie, trombocyten, reticulocyten, bloedgroep, Rhesus D. Het leukocytenaantal dient bepaald te worden vóór toediening van bloed of bloedprodukten, in verband met correcte bepaling van de risicogroep.

3. Beenmerg- en bloedonderzoek. Tenminste afname van 200 x 106 BM-cellen, d.w.z. minimaal 5 x 2 ml BM in heparinebuis, af te nemen door kinderarts met ruime ervaring in beenmergpuncties.3.1 cytomorfologie, cytochemie (zie Hoofdstuk 10.1).

3.2 immunologisch onderzoek (zie Hoofdstuk 10.2.1) (SNWLK-haemoblok). 3.3 celkinetisch onderzoek (zie Hoofdstuk 10.2.2) (SNWLK-haemoblok). 3.4 cytogenetisch onderzoek (zie Hoofdstuk 10.4). 3.5 MTT-test (zie Hoofdstuk 10.2.3) (SNWLK-haemoblok).

3.6 Onderzoek naar minimal residual disease (MRD) (zie Hoofdstuk 10.2.4) 3.7 Materiaal voor Asparaginase window onderzoek. (zie bijlage 6).

4. Neurologisch onderzoek, fundoscopie (specialistisch onderzoek: op indicatie). 5. Liquor-onderzoek: celaantal, cytologie (SNWLK liquor-blok), eiwit, glucose (zie

Hoofdstuk 10.3). NB: Indien de liquor bij diagnose niet te beoordelen is wegens >50/3 erythrocyten dient een 2e diagnostische LP te worden verricht na de "window", voorafgaand aan de start van de inductiebehandeling (SNWLK liquor-blok).



8. Skeletstatus: A Botdichtheid




85




NB: hierbij zijn de skeletfoto’s komen te vervallen. 9. Bloedchemie: Na, K, calcium, fosfaat, glucose, kreatinine, ureum, urinezuur, ALAT,

ASAT, LDH, alkalische fosfatase en amylase. 10. Immuunglobulinen, eventueel te herhalen tijdens intensieve ALL-HR-

behandelingsfasen. 11. Stollingsonderzoek: partiële en geactiveerde thromboplastinetijd (PTT, APTT),

fibrinogeen en antithrombine III. 12. Bacteriologisch onderzoek: neus, keel, faeces, bloed, urine: op indicatie. 13. Onderzoek naar antistoffen tegen waterpokken, cytomegalievirus, Hepatitis B en C. 14. Urine: algemeen onderzoek. 15. HLA-typering van patiënt, broertjes, zusjes en ouders van patiënten met t(9;22); BCR-

ABL herschikking of t(4;11) of 11 q 23 afwijkingen en MLL-gen herschikking 16. Echocardiogram bij patiënten met ALL-HR. 17. Consult oogarts op indicatie. 18. Testisbiopsie en pathologisch (histologisch en immunologisch) onderzoek bij verdenking

op testisinfiltraat. 9.2 Onderzoek tijdens behandeling Het onderzoek tijdens behandeling is gericht op: - periodieke evaluatie van het behandelingsresultaat en het vroegtijdig herkennen en

behandelen van een recidief - het nemen van bijzondere maatregelen ter garantie van een consequent doorgevoerde en

optimale behandeling 9.2.1 Onderzoek tijdens inductiebehandeling - anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x/week (op indicatie vaker) - Hb, leukocyten, -differentiatie, trombocyten: 1 x per week, (op indicatie vaker) - bloedchemie: Na, K, calcium, fosfaat, glucose, kreatinine, ureum, urinezuur, ALAT, ASAT,

LDH, alkalische fosfatase en amylase: 1 x per week, op indicatie vaker - beenmergonderzoek: op dag 15 en dag 42 - liquoronderzoek: celaantal, cytologie, eiwit, glucose: voorafgaande aan intrathecale

toediening van cytostatica en bij verdenking op recidief liquor naar laboratorium SNWLK. Op dag 49 (vóór start HD/MD-MTX) ter beoordeling of een complete remissie bereikt is. Bij kinderen met initiële CZS-leukemie: liquor naar laboratorium SNWLK op dag 21

- X-thorax: bij kinderen met mediastinale verbreding bij diagnose op dag 42 (ter beoordeling of complete remissie bereikt is)

9.2.2 Onderzoek tijdens window-fase:(zie Bijlage 6.)

86

9.2.3 Onderzoek tijdens toediening MD-/HD-MTX - bij start: performance status (zie Bijlage 4) - anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x per week, voorafgaande aan toediening MD-/HD-

MTX - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x per week - liquoronderzoek: celaantal, glucose, eiwit: voorafgaande aan intrathecale toediening van

cytostatica - bloedchemie (vóór MD-/HD-MTX): Na, K, Ca. P, ureum, kreatinine clearance, ALAT,

ASAT, LDH, alkalische fosfatase 9.2.4 Onderzoek bij High Risk patienten tijdens intensiveringsbehandeling I en II - bij start: performance status (zie Bijlage 4) - anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x per week. - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x per week - beenmergonderzoek: voorafgaande aan start intensiveringsbehandeling I en II - liquoronderzoek: bij intrathecale toediening van de cytostatica 9.2.5 Onderzoek tijdens onderhoudsbehandeling - Anamnese en lichamelijk onderzoek: 1 x per 2 weken, met speciale aandacht voor skelet

(botpijn, gewrichtspijn, roodheid, bewegingsbeperking) - Hb, leukocyten en -differentiatie, trombocyten: 1 x per 2 weken - Beenmergonderzoek: in principe 1 x per 14 weken - Liquoronderzoek: tegelijk met beenmergonderzoek (op indicatie eerder) - Röntgenonderzoek thorax: alleen bij kinderen met verdenking op mediastinaal recidief - Leverfuncties: tenminste 1 x/7 weken, bij start VCR/DEXA-toediening - Performance Status 1 x/14 weken (bijlage 4) - Op T=32 weken, zowel hij NHR-patiënten (globaal vóór start 4e onderhoudsblok), als bij HR-patiënten (globaal vóór start onderhoudstherapie) skeletstatus: A Botdichtheid








87

9.3 Onderzoek na beëindiging van de therapie Het onderzoek omvat minimaal: - Bij beeïndiging van onderhoudsbehandeling en 1 jaar later: skeletstatus (Bijlage 9) A Botdichtheid




De DEXA-scan kan vanaf de leeftijd van 4 jaar worden verricht. B Avasculaire botnecrose



NB: hierbij zijn de skeletfoto’s komen te vervallen. - anamnese en lichamelijk onderzoek/performance status (zie Bijlage 4) in het 1e en 2e jaar: 1 x per 3 maanden (4 x per jaar) in het 3e en 4e jaar: 1 x per 6 maanden (2 x per jaar) in het 5e jaar en later: 1 x per jaar - bloed-, beenmerg- en liquoronderzoek: in het 1e jaar: 1 x per 6 maanden (2 x per jaar, met een interval van 6 maanden) in het 2e jaar en later: alleen bij verdenking op recidief - registratie (progress reports) 1 e en 2e jaar: 1 x /3 maanden (4 x /jaar) 3e en 4e jaar: 1 x /6 maanden (2 x /jaar) 5e jaar en later: 1 x /jaar

88

10 LABORATORIUM ONDERZOEK Opmerking: Nieuwe patiënten gelieve men, voordat met de behandeling begonnen wordt, telefonisch (SNWLK tel. 070-3674545), bij de SNWLK aan te melden, met opgave van naam, geboortedatum, geslacht, initiële leukocyten- en trombocytenaantallen in perifeer bloed, uitslag van X-thorax (mediastinum), leveren miltvergroting en verwachte diagnose. 10.1 Cytologische diagnostiek (uitstrijkpreparaten)Voorafgaande aan de behandeling worden 6 ongekleurde beenmerguitstrijkjes en 3 ongekleurde bloeduitstrijkjes zo snel mogelijk gestuurd naar het laboratorium van de SNWLK! De uitstrijkjes moeten zijn afgenomen vóór eventuele transfusie van bloed of bloedprodukten.Een May-Grünwald-Giemsa kleuring wordt gebruikt voor het tellen van het percentage blasten. Voor het classificeren van de leukemie dienen tevens PAS, Sudan-Black B, een Peroxidase en gecombineerde naftol AS-D chloroacetaat esterase en α-naftyl-acetaat-esterase kleuring en een zure fosfatase te worden beoordeeeld. Beoordeling en typering geschiedt volgens de FAB-classificatie. De diagnose ALL wordt gesteld indien ≥25% van de kernhoudende cellen in het beenmerg lymfoblasten zijn. De uitslag wordt telefonisch en schriftelijk doorgegeven aan de behandelende kinderarts. Richtlijnen voor het vervaardigen van bloed- en beenmerguitstrijken Ter realisatie van de gewenste uniformiteit van bloed- en beenmergpreparaten gaarne aandacht voor de volgende richtlijnen voor bloed- en beenmerguitstrijken: - het opbrengen van slechts een kleine druppel op het objectglas - het uitstrijken met een glaasje dat smaller is dan het objectglas onder een hoek van 45°.

Langzaam uitstrijken van de preparaten - zodanig uitstrijken dat het einde van de film ongeveer halverwege het objectglas komt te

liggen Pathologische cellen zijn vaak erg kwetsbaar en vallen spoedig uiteen bij snelle verplaatsing. De hoeveelheid plasma dient gering te zijn. Indien het plasma meer dan enkele seconden nodig heeft om op te drogen, gaan de cellen door osmotische invloed schrompelen. Men gebruike een geslepen dekglaasje van een telkamer of een geslepen objectglas. 10.2 Haemoblok - SNWLK Voor een goede behandeling van de patiënt is het goed kunnen uitvoeren van de diagnostiek voorafgaande aan de behandeling uiterst belangrijk. Mede bepalend hiervoor is het afnemen van voldoende materiaal. Voor immunologisch onderzoek, celkinetiek, MTT-test en MRD-onderzoek, alsmede voor opslag van cellen in de celbank), dient minimaal te worden afgenomen: - 200 x 106 beenmergcellen, d.w.z. minimaal 5 ml beenmerg in heparinebuis, af te nemen

door kinderarts met ruime ervaring met beenmergpuncties.- heparine bloed: 20 mlHiervoor zijn in het zgn. haemoblok heparinebuizen aanwezig; na afname goed mengen om stolling te voorkomen. Transporteren van het bloed en beenmerg dient te gebeuren bij kamertemperatuur. Na afname moet het haemoblok binnen 24 uur worden verwerkt. Het verzenden van materiaal moet dan ook direct na afname plaatsvinden !

89

Verzendinstructies

10.2.1 Immunologisch onderzoek Immunofenotypering geschiedt op het laboratorium van de SNWLK met behulp van o.a. de volgende markers: -Niet specifiek TdT, CD34, HLA-DR -B-cel markers Cyµ(zwak), SmIg, CD79a CD19, CD10,

CD22, CD20 -T-cel markers CyCD3, CD3, CD7, CD5, CD1, CD2 -myelo-monocytaire marker CD33, MPO, CD13, CD14, CD15, CDw65 Indeling volgens immunofenotyperings-schema in pro-B ALL, c-ALL, pre-B ALL en T-ALL De uitslag wordt schriftelijk aan de behandelend arts meegedeeld. 10.2.2 Celkinetiek Flowcytometrisch onderzoek zal worden verricht op het laboratorium van de SNWLK. Materiaal Het benodigde materiaal (200 à 300 x 106 leukocyten in bloed en beenmerg) wordt gehaald uit het haemoblok.

Bloed en/of beenmerg kunnen in een, door de SNWLK verstrekt, “haemoblok” worden verstuurd. Voor het verzenden van liquor is een “liquorblok” beschikbaar. Deze zijn in de regel in het laboratorium van het ziekenhuis van de kinderarts aanwezig (evt. aanvragen bij de SNWLK). In de “blokken” zit een formulier met instructies waarop tevens enkele gegevens van de patiënt moeten worden ingevuld. Verzending van haemo-en liquorblokken en diagnosepreparaten per MLS-koeriers.Aanmelding dient te geschieden per fax 0165-320691 of evt. per telefoon 0165-320723, bij voorkeur vóór 11.45 uur. Met de koeriersdienst wordt het tijdstip en de plaats van afhalen afgesproken. Voor controle preparaten geldt dat deze in een stevige verpakking per gewone post kunnen worden verstuurd. Voor een goede gang van zaken is het belangrijk dat de verzending vooraf telefonisch wordt aangemeld bij de SNWLK. Op werkdagen van 9.00 - 17.00 uur telefoon 070-3674545 (buiten deze uren kan een boodschap worden ingesproken op het antwoordapparaat). Op zaterdag van 8.30-17.30 uur via telefoon 06-51201297 de dienstdoende analist(e) waarschuwen. Wordt er onverhoopt niet gereageerd via dit nummer, dan graag uw boodschap op de voice-mail inspreken.

90

Methode - % S-fase cellen in beenmerg - % S-fase cellen in bloed - DNA gehalte per tumorcel t.o.v. het diploïd DNA gehalte van controle lymfocyten - het percentage aneuploïde tumorcellen in bloed en beenmerg. De uitslag wordt schriftelijk aan de behandelend kinderarts meegedeeld. 10.2.3 Onderzoek naar cytostatica resistentie (MTT-test) Dit onderzoek wordt op het laboratorium van de SNWLK in samenwerking met de afdeling kindergeneeskunde van de Vrije Universiteit te Amsterdam verricht. Onderzocht worden de gevoeligheid voor prednison, L-asparaginase en vincristine bij diagnose. De benodigde cellen komen uit het haemoblok. 10.2.4 Onderzoek naar minimal residual disease (MRD) Standaardisatie van onderzoek naar MRD m.b.v. PCR-techniek. Hiertoe wordt bij alle patiënten bloed en beenmerg afgenomen bij diagnose, op dag 15, op dag 42, na de MD-HD/MTX-kuren, bij ALL-HR-patiënten na intensiveringsbehandeling I en II, en vervolgens 1x/14 weken tijdens onderhoudsbehandeling: d.w.z. bij iedere in het behandelingsschema aangegeven BMP- afname van een "Haemoblok": 2 - 5 cc heparine beenmerg en 20 cc heparine bloed afnemen.

10.2.5 Celbank Het resterende celmateriaal wordt opgeslagen in de celbank van de SNWLK ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek. 10.3 Liquordiagnostiek (SNWLK-liquorblok)

NB De eerste, diagnostische lumbaalpunctie wordt verricht vóór de windowfase, en ingeval van bloedbijmenging te herhalen bij start van de inductiebehandeling. Bij de lumbaalpunctie wordt door de kinderarts, als 2e of 3e buisje, het buisje uit het "liquorblok" van de SNWLK gevuld. Dit wordt aangevuld tot aan de streep met liquor. Het blok wordt direct na afname per post-expresse verzonden naar het laboratorium van de SNWLK. Bepaald worden: - het aantal cellen - cytologie (cytospinpreparaat MGG gekleurd) - TdT positiviteit

NB - Macroscopisch zichtbare bloedbijmenging maakt het stellen van de diagnose CZS- leukemie onmogelijk. Erytrocyten in de cytospinpreparaten (microscopische

bloedbijmenging), maken het resultaat onbetrouwbaar. - Indien tijdens de behandeling door de behandelend kinderarts een celaantal van ≥15/3 (of ≥5/mm3) in de liquor gevonden wordt, dient eveneens liquor naar het laboratorium van de SNWLK te worden gezonden. Wijze van afname en verzenden als bij de eerste lumbaalpunctie (eventueel is het mogelijk ongekleurde cytospinpreparaten naar het laboratorium te sturen, mits deze van goede kwaliteit zijn).

91

- Dubieuze liquor of bloedbijmenging. Na 1 of enkele dagen wordt opnieuw een liquormonster afgenomen en opgestuurd naar het

laboratorium van de SNWLK. Uitslagen worden zowel telefonisch als schriftelijk doorgegeven aan de behandelend kinderarts. 10.4 Chromosomenonderzoek Het chromosomenonderzoek geschiedt in 8 cytogenetische laboratoria in Nederland. Deze zijn hiervoor een gezamenlijk te volgen procedure overeengekomen voor het verkrijgen van materiaal. Voor het doen verrichten van cytogenetisch onderzoek neme men telefonisch contact op met één der onderstaande personen en instituten: Drs. W. Kroes Prof. Dr. A. Geurts van Kessel Academisch Medisch Centrum Afd. Anthropogenetica Afd. Klinische Genetica Huispostnr. 417 Meibergdreef 15 Postbus 9101 1105 AZ Amsterdam Zuid-Oost 6500 HB Nijmegen Tel. 020 - 566 51 69 / 566 52 27 Tel. 050 - 361 41 04

Prof. Dr. E. van den Berg-de Ruiter Mw. Dr. R.M. Slater Bureau voor Erfelijkheidsvoorlichting Erasmus Universiteit Afd. Cytogenetica Afd. Celbiologie en Genetica Ant. Deusinglaan 4 Dr. Molewaterplein 50 9713 AW Groningen 3015 GE Rotterdam Tel. 050 - 363 29 29 Tel. 010 - 408 71 96 Dr. A. Hamers Drs. P.J.Poddighe St. Klinische Genetica Zuid-Oost Nederland Divisie Medische Genetica UMCU Rijksuniversiteit Limburg Huispostnr. KC 04.084.2 Joseph Bechlaan 113 Postbus 85090 6229 GR Maastricht 3508 AB Utrecht Tel. 043 - 387 58 44 Tel. 030-250 38 64

Mw. Drs. S.L. van Zelderen-Bhola Mw. Ir. M. Blij-Philipsen Stichting Klinisch Genetisch Centrum Leiden Stichting Klinische Genetica Z-O Nederland Sectie Klinische Cytogenetica Postbus 108 Rijnsburgerweg 10 5500 AC Veldhoven Poortgebouw Zuid Tel. 040- 258 83 00 Begane grond, 014 2333 AA Leiden Tel. 071 – 526 47 83

De uitslagen worden rechtstreeks aan de behandelend kinderarts toegestuurd, d.m.v. een cytogenetisch uitslagformulier en in kopie aan het Centraal Bureau SNWLK.

92

11 STATISTIEK EN STOPREGELS 11.1 Aantal patiënten Het protocol is van toepassing voor de behandeling van nieuw gediagnostiseerde kinderen met ALL met ingang van 01-01-1997, met uitzondering van kinderen met B-ALL. Het totaal aantal in te voeren patiënten bedraagt: ALL-NHR:160 ALL-HR: 80 Naar wachting zal de invoer van patiënten ± 3 jaar duren. 11.2 Statistische bewerking Ten minste 1 keer per 6 maanden worden de gegevens bewerkt. Naast beschrijvende statistiek worden overlevingsduren berekend volgens Kaplan-Meier. De volgende parameters worden hierbij betrokken: 1. Vroege sterfte (vóór het bereiken van een complete remissie) ten gevolge van leukemie of

de therapie. 2. Het bereiken van een complete remissie op dag 42. Progressive disease, d.w.z. binnen een maand na het bereiken van een complete remissie

weer stijging van het blastenpercentage in het beenmerg >5%, of het verschijnen van blasten in het perifere bloed, wordt gerekend als falende inductiebehandeling.

3. De overlevingsduur en ziektevrije overlevingsduur (EFS) na het bereiken van een eerste complete remissie.

Naast beschrijvende statistiek en life-table analyses worden de volgende methoden bij de statistische analyse toegepast: - logistic regression model voor multivariate analysis (Cox 1970) - Cox' regression model voor de analyse van prognostische factoren (Cox 1972) 11.3 Stopregels Ten aanzien van de afzonderlijke onderdelen van de behandeling, de overall-resultaten en de verschillende patiëntengroepen in de vergelijkende onderzoeken gelden de volgende stopregels: 11.3.1 Sterfte De sterfte aan toxiciteit van de behandeling mag over de totale periode voor ALL-NHR resp. ALL-HR-patiënten niet hoger zijn dan 4% (waarschuwingsgrens); indien de sterfte in één van beide groepen 6% of meer bedraagt, moet de toepassing van het protocol worden beëindigd. Teneinde in voorkomende gevallen tijdens de studie een toename van de letaliteit te kunnen signaleren is een sequentiële bewaking opgesteld. Geëvalueerd wordt de sterfte ten gevolge van de behandeling tijdens de gehele periode van 109 weken.

93

Met een onderscheidingsvermogen van 95% en een onbetrouwbaarheid van α=5% kunnen voor alle patiënten gezamenlijk de volgende waarschuwings- en stopgrenzen worden opgesteld (Clopper 1960).

n (pat.) 10 20 30 60 90 120 150 200 250

waarschuwingsgrens 1 3 4 6 8 10 11 14 17 stopgrens 2 4 5 8 10 13 15 19 23

n (pat.) 300 400 500 600 700 800 900 1000

waarschuwingsgrens 19 24 29 34 39 43 48 50 stopgrens 26 34 41 48 50 60 60 70

11.3.2 Behandelingsresultaten De verdere toepassing van protocol ALL 9 blijft achterwege indien de "event free survival" van ALL-NHR patiënten significant (p <0,01) slechter is dan die van de behandeling volgens protocol ALL 6 en/of de "event free survival" van ALL-HR patiënten significant slechter is dan die van ALL-HR-patiënten gediagnostiseerd in de periode 1984-1988. Bij p <0,1 wordt de commissie ALL 9 bijeengeroepen. De eerste analyse wordt verricht 1 jaar na start van het protocol.

94

12 ORGANISATIE EN REGISTRATIE

12.1 Behandeling Voor de behandeling van kinderen met B-ALL wordt verwezen naar het Protocol NHL-94. Alle andere kinderen met ALL komen in aanmerking van behandeling volgens Protocol ALL 9. Ten aanzien van de verdere behandeling zijn de volgende punten essentieel: 1. Ter bepaling van de risicogroep (NHR of HR) dienen initiële ziektegegevens, te vermelden

op het A-(anamnese)-formulier, zo spoedig mogelijk, bij voorkeur met het patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, liquor) ter bevestiging van de diagnose, aan het Centraal Bureau te worden toegestuurd.

2. Voor bepaling van de risicogroep (NHR of HR) moet worden uitgegaan van de uitslagen

van het SNWLK-laboratorium ten aanzien van: - de immunofenotypering - het aantal en de morfologie van cellen in de liquor cerebrospinalis. 3. Alle kinderen met ALL, die voldoen aan de toelatingscriteria kunnen na toestemming

van de ouders/verzorgers/patiënt volgens dit Protocol worden behandeld. Indien geen verzorgers/patiënt toestemming van de ouders/verzorgers/patiënt wordt verleend, kunnen de ouders zelf over de verdere behandeling beslissen, daarin desgewenst geadviseerd door de behandelende kinderarts.

12.2 Informed consent De behandelend kinderarts verstrekt de patiënten en de ouders of verzorgers van de patiënt informatie en vraagt hen/hem/haar toestemming ten aanzien van: - de behandelingswijze, met name t.a.v. het "window" - beenmerg, vena- en lumbaal puncties - registratie, bewerking en rapportage van patiëntengegevens en behandelingsresultaten

door de SNWLK - opslag en bewerking van patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg en liquor) voor

wetenschappelijk onderzoek en rapportage over de resultaten door de SNWLK - botdichtheidsmeting tijdens en na behandeling met dexamethason In het medische dossier van de patiënt worden data en resultaten van deze gesprekken vastgelegd, alsmede de besluitname met betrekking tot de besproken aspecten. Bovengenoemde mondelinge informatie wordt schriftelijk ondersteund met behulp van een informatieformulier (bijlage 5A/5B).

95

13 LITERATUURLIJST Anderson KC, Weinstein HJ. Transfusion associated graft versus host disease. N Engl J Med 1990;323:315-321. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. Brit J Haematol 1976;33:451-459. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. The French-American-British (FAB) Cooperative Group. The morphological classification of acute lymphoblastic leukaemia. Concordance among observers and clinical correlations. Brit J Haematol 1981;47:553-561. Bodey GP, Roderique V, Hart J et al. Therapy of acute leukemia with the combination of cytosine arabinoside (NSC-63878) and cyclophosphamide (NSC-26271). Cancer Chermotherapy Reports 1970;54:255-262. Camitta B, Mahoney D, Leventhal B et al. Intensive intravenous methotrexate and mercaptopurine treatment of higher-risk non-T, non-B acute lymphocytic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 1994:12:1383-1389. Camitta B, Leventhal B, Latter S et al. Intermediate therapy for non-T, non-B acute lymphocytic leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 1989;7:1539-1544. Chessells JM, Bailey C, Richards SM for the Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Intensification of treatment and survival in all children with lymphoblastic leukaemia: results of UK Medical Research Council Trial UK ALL X. Lancet 1995;345:143-148. Clopper , Pearson. Wissenschaftliche Tabbelen Geigy 6 Aufl. (1960) S. 85ff und s 170.16. Conter V, Aricò M, Valsecchi MG et al. Extended intrathecal methotrexate may replace cranial irradiation for prevention of CNS relapse in children with intermediate risk acute lymphoblastic leukemia treated with Berlin-Frankfurt-Münster based chemotherapy. J Clin Oncol 1995;13:2497-2502. Cox DR. Analysis of Binary Data. In: Chapmann and Hall, London, 1970 Cox DR. Regression Models and Life-Tables (with discussion). J.R. Statist Soc. 8 1972;34:187-220 Davies HA, Lilleyman JS. Compliance with oral chemotherapy in childhood lymphoblastic leukaemia. Cancer Treatment Reviews 1995;21:93-103. Gajjar A, Ribeiro RC, Mahmond HH et al. Overt testicular leukemia at diagnosis confers a poor survival in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995;86:176a.

Gaynon PS, Steinherz PG, Bleyer WA et al. Improved therapy for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: a follow-up report of the Childrens Cancer Group Study CCG-106. J Clin Oncol 1993;11:2234-2242.

96

Gehan AE, George SL. Estimation of human body surface from height and weight. Cancer Chemother Rep. 1970;54:225-235. Groot-Loonen JJ, Noordaa J van der, Kraker J de et el. Alpha-haemolytic streptococcal septicemia with severe complications during neutropenia in childhood cancers. Ped Haematol Oncol 1987;4:323-328. Ito C, Evans WE, McNinchl, et al. Comparative cytotoxicity of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996;14:2370-2376. Kamps WA, Bökkerink JPM, Hählen K et al. Intensive treatment of children with acute lymphoblastic leukemia according to ALL-BFM-86 without cranial radiotherapy: results of the Dutch Childhood Leukemia Study Group Protocol ALL-7 (1988-1991). Blood 1999;94:1226-1236. Kaspers GJL, Veerman AJP, Pieters R et al. Prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia predicted by drug resistance profiles: a prospective in vitro study 1993. Thesis Amsterdam (ISBN 90-9006571-7). Land VJ, Shuster JJ, Crist WM et al. Comparison of two schedules of intermediate-dose methotrexate and cytarabine consolidation therapy for childhood B-precursor cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncolocy Group Study. J Clin Oncol 1994;12:1939-1945. Lansky SB, List MA, Lansky LL et al. The measurement of performance in childhood cancer patients. Cancer 1987;60:1651-1656 Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD et al. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 1991;324:808-815. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M et al. Reporting results of cancer treatment. Cancer 1981;47:207-214. Pieters R, Huismans DR, Loonen AH et al. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 1991;338:399-403. Pinkel D. Five-years follow-up of "Total Therapy" of childhood lymphoblastic leukemia. JAMA 1971;216:648-652. Pui C-H, Ribeiro RC, Hancock ML et al. Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1991;325:1682-1687. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W-D et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM-86. Blood 1994;84:3122-3133. Révész T, Bierings M, Rademaker C. New technique for intrathecal administration of chemotherapeutic agents. Med Pediatr Oncol 2000;34:72-73. Rivera GK, Raimondi SC, Hancock ML et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia with reinforced early treatment and rotational combination chemotherapy. Lancet 1991;337:61-66.

97

Schmiegelow K, Glomstein A, Kristinsson J et al. Impact of morning versus evening schedule for oral Methotrexate and 6-Mercaptopurine on relapse risk for children with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol/Oncol 1997;19:102-109. Schorin MA, Blattner S, Gelber RD et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Cancer Institute/Children's Hospital Acute Lymphoblastic leukemia Consortium Protocol 85-01. J Clin Oncol 1994;12:740-747. Smith M, Arthur D, Camitta B et al. Towards a more uniform approach to risk-classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). J Clin Oncol 1996;14:18-24. Steinherz PG, Redner A, Steinherz L et al. Development of a new intensive therapy for acute lymphoblastic leukemia in children at increased risk of early relapse. Cancer 1993;72:3120-3130. Tubergen DG, Gilchrist GS, O'Brien RT et al. Improved outcome with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features: a Childrens Cancer Group Phase III trial. J Clin Oncol 1993;11:527-537. Tucker MA, Meadows AT, Boice JD, Stova LLM, Oberlin O, Stone BJ, Birch J, Voûte PA, Hoover RN, Fraumeni JF. Late Effects Study Group: leukemia after therapy with alkylating agents for childhood cancer. J Natl Cancer Inst 1987;78:459-464. Van der Does-van den Berg A, Veerman AJP, Van Wering ER et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia in The Netherlands; randomized studies and nationwide treatment results from 1972-1995. Int J Pediatr Haematol/Oncol 1998;5:125-139. Van Dongen JJM, Pongers-Willemse MJ, Biondi A et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 1998;352:1731-1738. Van Wering ER, Vissers-Praalder EC. Morfologie en cytochemie van bloed- en beenmergpreparaten bij acute leukemie. T Kindergeneesk 1979;47:73-80. Van Wering ER, Brederoo P, Dijk-de Leeuw JHS et al. Electron microscopy: A contribution to further classification of acute unclassifiable childhood leukemia. Blut 1990;60:291-296. Veerman AJP, Hählen K, Kamps WA et al. High cure rate with moderately intensive treatment regimen in non-high risk childhood ALL. Results of Protocol ALL VI (1984-1988) from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol 1996;14:911-918.

98

14 BIJLAGE 1 Berekening lichaamsoppervlak* (Gehan en George 1970)

99

15 BIJLAGE 2 Differentiatiestadia en immunologische markers van lymfatische cellen

100

16 BIJLAGE 3 WHO-recommendations for grading of acute and subacute toxicity (Miller 1981)

101

17 BIJLAGE 4 Criteria voor het schatten van het prestatievermogen _________________________________________________________________________________

Registratiekode _________________________________________________________________________________ Klasse I In staat tot normale activiteit, geen speciale 99% normaal; geen klachten, 1 zorg nodig. In staat school geregeld te be- geen tekenen van ziekte. zoeken; in staat normaal aan spel deel te 80% vrijwel normale activiteit 2 nemen. doch met enige tekenen van ziekte. Klasse II Beperkte activiteit; niet in staat tot volledig 60% zorgt voor zichzelf; niet in 3 schoolbezoek; in staat thuis te leven; een staat tot volledig normale zekere mate van extra zorg is nodig activiteit, maar kan de school gedeeltelijk bezoeken.

40% heeft vrij veel hulp nodig 3 en regelmatig extra zorg. Heeft weinig zin in spelen. Klasse III Sterk verminderde activiteit; heeft ver- 20% bedlegerig door ziektever- 4 pleging nodig; de ziekte kan snel schijnselen. voorschrijden. 10% ernstig ziek; maximale zorg 4 nodig.

0% stervende; snel progressief 5 en fataal verloop. _______________________________________________________________________________

102

18 BIJLAGE 5 Informatie betreffende behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL).

18.1 Informatie betreffende behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) volgens het SNWLK-Protocol ALL 9 - Non High Risk (NHR

NB Deze bijlagen dienen beschouwd te worden als suggestie t.b.v. patiënteninformatie. Ieder centrum kan hierin uiteraard desgewenst wijzigingen in brengen/of toevoegen. Hieronder staat beschreven hetgeen met jou/u besproken is over jouw ziekte/de ziekte van uw kind en de behandeling die mogelijk is. Jij/uw kind lijdt aan acute lymfatische leukemie (ALL), een bepaald type bloedkanker. Ondanks een steeds voortschrijdende wetenschappelijke en technische kennis over leukemie en kanker en ondanks de steeds betere kansen op genezing weet niemand, waarom kinderen kanker of leukemie krijgen. In de volksmond bestaan verschillende verkeerde opvattingen over kanker en leukemie. Er kan echter worden gesteld: - Voorzover wetenschappelijk onderzoek kan vaststellen, bestaat er niets, dat jij/uw kind

heeft gedaan of nagelaten, dat de ziekte veroorzaakt kan hebben. Kanker en leukemie bij kinderen zijn nog steeds grotendeels onverklaarbare ziekten. Er is geen bewijs dat jij/u de ziekte had kunnen voorkomen: deze aandoening ontstaat "vanzelf".

- Slechts enkele, sporadische gevallen van kanker of leukemie bij kinderen zijn het gevolg van genetische (erfelijke) factoren.

- Een broertje of zusje van een kind met kanker of leukemie heeft niet tot nauwelijks meer kans op de ziekte dan een ander kind uit de bevolking.

- Kanker en leukemie zijn niet besmettelijk. Ze kunnen niet verspreid worden van de ene op de andere persoon, zoals een verkoudheid.

- Er zijn geen aanwijzigingen dat voedsel of toevoegingen aan voedsel kanker of leukemie bij kinderen kunnen veroorzaken.

Leukemie is een ziekte van het beenmerg. Het beenmerg is de "fabriek" waarin de bloedcellen worden aangemaakt. Beenmerg is een gelei-achtige substantie, welke in alle botten van het lichaam zit. Als de bloedcellen in het beenmerg zijn aangemaakt als onrijpe jonge cellen, rijpen zij vervolgens uit en komen zij in het bloed terecht. Via de bloedbaan worden de bloedcellen naar allerlei organen vervoerd om daar hun taak te kunnen uitvoeren. In het bloed komen de volgende bloedcellen voor: - Rode bloedcellen of rode bloedlichaampjes (erythrocyten, ery's; erythros = rood, cyt =

cel): deze geven de rode kleur aan het bloed en nemen in de long zuurstof op via het eiwit haemoglobine ("Hb"). Ze vervoeren zuurstof naar alle organen. Een tekort aan rode bloedcellen wordt bloedarmoede (anemie) genoemd. De verschijnselen van anemie zijn: bleekzien en moeheid. Bij leukemie worden te weinig rode bloedcellen aangemaakt, omdat het beenmerg vol zit met kwaadaardige bloedcellen. Door de overmaat aan kwaadaardige bloedcellen (blasten) hebben de normale beenmergcellen onvoldoende ruimte om zich te vermenigvuldigen en uit te rijpen tot normale bloedcellen. Anemie (bloedarmoede) kan echter ook veroorzaakt worden door andere oorzaken, bijvoorbeeld door een tekort aan ijzer of bepaalde vitamines in het lichaam. Dit is echter bij leukemie meestal niet het geval.

- Witte bloedcellen of witte bloedlichaampjes (leukocyten, leuko's; leukos = wit): deze

vormen een deel van het afweersysteem van het lichaam tegen infekties. Zij maken bakteriën en virussen, die infekties veroorzaken, kapot door ze te doden en vervolgens op te eten, of door antistoffen te maken. Er zijn verschillende soorten. Zij worden allen in het beenmerg gemaakt. Bijvoorbeeld:

- lymfocyten, die behalve in het bloed ook in grote aantallen in milt en lymfeklieren voorkomen. Zij zorgen voor het aanmaken van antistoffen en dienen ook als geheugen--cellen voor het afweersysteem.

- granulocyten (granulae = korrels), die in het bloed cirkuleren maar zich ook erbuiten begeven bij infekties (longontsteking, steenpuist enz.). Zij zorgen voor het kapot-maken

103

en opeten van vreemde stoffen, bakteriën en virussen. Leukemie betekent dat er een overmaat is van kwaadaardige soorten witte bloedcellen in het beenmerg. Vaak verlaten ze het beenmerg en vinden we grote aantallen leukemische cellen in bloed, lever, milt, lymfklieren of elders. Er is tevens een tekort aan normale witte bloedcellen. Dit kan betekenen dat de afweer verminderd is, waardoor een verhoogde kans op infekties bestaat. Een tekort in het bloed aan normale witte bloedcellen wordt leukopenie genoemd. - Bloedplaatjes (trombocyten, trombo's): deze zeer kleine cellen zorgen voor de eerste

bloedstelping. Indien er een tekort aan bloedplaatjes is, bloedt een wondje te lang door. Tevens kunnen gemakkelijk bloedingen ontstaan, die niet goed stelpen, bijvoorbeeld een bloedneus. Daarnaast kunnen ongewoon grote blauwe plekken ontstaan na stoten.

De eerste verschijnselen van leukemie komen meestal naar voren door het tekort van de normale bloedcellen. Deze verschijnselen kunnen dan zijn: bleekzien, moeheid, infekties en koorts, blauwe plekken. In sommige gevallen kan de overmaat van kwaadaardige cellen (blasten) in het beenmerg soms pijn in de botten, vooral de benen geven, soms zo erg dat het kind niet meer wil of kan lopen. In vele gevallen zullen de blasten vanuit het beenmerg in het bloed terechtkomen en kunnen zij met de mikroskoop in een bloeduitstrijkje gezien worden. Dit kan ook leiden tot een verhoogd aantal witte bloedlichaampjes (aantal leukocyten) in het bloed. Als de leukemische cellen in het bloed aanwezig zijn, worden zij ook naar andere plaatsen in het lichaam vervoerd en nestelen zij zich in allerlei organen. Soms vermenigvuldigen zij zich daar ook verder, waardoor een vergroting van deze organen kan ontstaan, bijvoorbeeld lever-, milt- of lymfekliervergroting. Er bestaan verschillende vormen van leukemie. Er wordt een onderscheid gemaakt in acute (snel opkomende) leukemieën en chronische (langzaam ontstane) leukemie. Bij kinderen is vrijwel altijd sprake van acute leukemie. Daarnaast wordt een onderscheid gemaakt, afhankelijk van het type blast. Bij kinderen komen de volgende soorten leukemie voor: - acute lymfatische leukemie (ALL), waarbij de kwaadaardige cellen lymfoblasten worden

genoemd. Deze vorm komt in 80% van de gevallen van leukemie bij kinderen voor. Het is ook de meest voorkomende kwaadaardige aandoening bij kinderen (30% van alle kwaadaardige ziekten).

De meeste kinderen zijn tussen de leeftijd van 2 en 8 jaar, als de ziekte wordt ontdekt. Om onbekende redenen komt ALL iets meer voor bij jongens dan bij meisjes en ook meer bij blanken dan bij negers.

- acute myeloïde leukemie (AML), ookwel genoemd acute niet-lymfatische leukemie

(ANLL), een verzamelnaam voor alle andere soorten leukemie. ANLL komt vooral voor bij mensen boven 20 jaar en maakt 14% van de leukemieën uit op de kinderleeftijd.

- chronische myeloïde leukemie (CML) komt sporadisch voor bij kinderen. Bij acute lymfatische leukemie wordt een nader onderscheid gemaakt, afhankelijk van de richting waarin de lymfoblast is uitgerijpt en is blijven stilstaan: - cALL = common (gewone) ALL, de meest voorkomende en zeer onrijpe vorm - T-ALL: uitrijping in de richting van lymfocyten afkomstig van de thymus = zwezerik - B-ALL: uitrijping in de richting van lymfecellen afkomstig van de lymfeklieren uit de buik Om tot de diagnose te komen is bloedonderzoek en onderzoek van de cellen in het beenmerg middels een beenmergpunktie (BMP) noodzakelijk. Met behulp van dit onderzoek wordt het aantal lymfoblasten in het bloed berekend en kan worden nagegaan welk type lymfoblast aanwezig is. Ook wordt chromosomen-onderzoek verricht, omdat afwijkingen in de chromosomen van de lymfoblasten kunnen voorkomen, terwijl alle andere cellen in het lichaam van het kind normale chromosomen hebben. Tevens wordt een longfoto verricht om vergroting van klieren in de borstkas te kunnen vaststellen of uitsluiten. Een lumbaalpunktie (LP, ruggeprik) is noodzakelijk om te kijken of lymfoblasten in het hersenvocht (liquor cerebrospinalis) aanwezig zijn.

104

Bij ALL is gebleken dat de kansen op definitieve genezing afhankelijk zijn van een aantal factoren: - het type lymfoblast (zie boven: cALL, T-ALL, B-ALL) - het aantal lymfoblasten in het bloed bij diagnose - het voorkomen van lymfoblasten in het hersenvocht, of (bij jongens) in de testikels

(teelballen) - het voorkomen van lymfklierzwellingen voor het hart (thymus-vergroting) - bepaalde chromosomale afwijkingen in de lymfoblasten Kinderen met ALL en andere kwaadaardige aandoeningen worden behandeld volgens een specifiek protocol. Een protocol is een handboek voor de behandelend kinderarts met richtlijnen voor onderzoek en de wijze van behandeling. Het Protocol ALL-9 is goedgekeurd door het Bestuur van de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK); het wordt toegepast in de Nederlandse universitaire kinderklinieken en de kinderafdelingen van de algemene ziekenhuizen. Aan de hand van bovenstaande factoren wordt een in indeling in risico-groepen gemaakt: de non-high-risk groep (NHR) en de high-risk groep (HR). Patiënten in de HR-groep krijgen een zwaardere behandeling om de kans op een blijvend goed resultaat te verhogen. Naast overeenkomst in de behandeling van de twee groepen, bestaan er ook verschillen. De behandeling bestaat uit een aantal opeenvolgende kuren met een aantal geneesmiddelen die de groei en de vermeerdering van cellen stoppen (cel-dodende middelen, cytostatica), in bepaalde combinaties en doseringen toegediend (chemotherapie). Uw kind/jij behoort tot de groep kinderen met ALL-NHR. Bij deze vorm is de uitgebreidheid van de ziekte bij diagnose veelal beperkt en is de reaktie op behandeling in het algemeen goed. Er kunnen evenwel nog laat, d.w.z. tot 4 jaar en later na diagnose, recidieven optreden. Onder een recidief wordt verstaan het opnieuw optreden van verschijnselen van de ziekte. Alle kinderen met ALL-NHR krijgen dezelfde behandeling met chemotherapie. Deze behandelingswijze werd reeds eerder, in de jaren 1984-1988, in Nederland toegepast. Van de 190 aldus behandelde kinderen is 8 jaar na diagnose ruim 80% in leven, zonder verschijnselen van de ziekte, en dus genezen. Deze gunstige resultaten hebben ertoe geleid deze behandelingswijze opnieuw in Nederland in te voeren. De behandeling is weliswaar zeer effectief in het vernietigen van leukemiecellen, maar kan ook gepaard gaan met ongewenste bijwerkingen. Tijdens de eerste behandelingsperiode, de zogenaamde inductiebehandeling, kunnen de volgende bijwerkingen optreden: haaruitval, gedragsveranderingen, verminderde beenmerg-functie met een verhoogde kans op bloedarmoede, bloedingen en infekties, gewichtstoename en suikerziekte. Infecties kunnen grotendeels voorkomen worden door een continue behandeling met antibiotica tijdens de intensieve behandeling. Bloedtransfusies kunnen tijdens de intensieve behandeling noodzakelijk zijn; dit is een gevolg van de remmende werking van de cytostatica op de bloedaanmaak en geeft dus niet aan of het goed of slecht gaat met de behandeling van de leukemie. In de daarop volgende periode van de toediening van hoge doses methotrexaat bestaat kans op braken, diarrhee, slijmvliesonsteking, leveren nierfunctiestoornissen. In de ruim 1,5 jaar durende fase van onderhoudsbehandeling kunnen gedragsstoornissen, gewichtstoename, botontkalking met een verhoogde kans op botbreuken optreden. Desondanks wordt er met name in deze laatste fase naar gestreefd dat het kind een zo normaal mogelijk leven leidt met normaal schoolbezoek. De totale duur van de behandeling bedraagt 109 weken. De bijverschijnselen verdwijnen vrijwel alle na beeïndiging van de behandeling. Gevolgen van de ziekte en behandeling op lange termijn kunnen in enkele gevallen onder andere de vruchtbaarheid betreffen. Ook is er een geringe kans op het optreden van een tweede vorm van kanker op latere leeftijd.

105

Tijdens de behandeling en gedurende een aantal jaren na de beëindiging ervan wordt regelmatig (1 x per 14 weken) beenmerg en hersenvocht voor onderzoek afgenomen. Dit onderzoek is noodzakelijk om te beoordelen of de behandeling nog het gewenste resultaat heeft. De eerste verschijnselen die er op wijzen dat de ziekte ongevoelig wordt voor een bepaalde behandelingswijze treden meestal op in het beenmerg, soms in het hersenvocht. Als er (beginnende) tekenen zijn dat de ziekte terugkomt (recidief), kan op een andere behandelingswijze worden overgegaan of, als de behandeling reeds beëindigd was, kan weer met toediening van medicijnen worden begonnen. Men gaat er van uit, dat hoe eerder begonnen wordt met de behandeling van een recidief, hoe beter de vooruitzichten voor de patiënt zijn. Wetenschappelijk bewezen is dit evenwel niet; de noodzakelijke prikken (puncties) zijn bovendien pijnlijk. Om de resultaten van de behandeling volgens dit protocol van een groot aantal kinderen wetenschappelijk verantwoord te kunnen vaststellen, wordt patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht) centraal onderzocht en worden patiëntengegevens (naam, geboortedatum, diagnose, ziektekenmerken, behandelingswijze, ziektebeloop, behande-lingsresultaten) verzameld en bewerkt. Het verzamelen en bewerken van materiaal en gegevens geschiedt op het Centraal Bureau van de SNWLK, gevestigd te Den Haag. De bewerking van de gegevens geschiedt anoniem en in code. Alle personen die inzage hebben in patiëntenmateriaal en gegevens zijn tot geheimhouding daarvan verplicht. De resultaten van onderzoek en behandeling zullen ook anoniem worden gerapporteerd in de medisch wetenschappelijke literatuur en op congressen. Jij/uw kind bent/is opgenomen in de registratie van de SNWLK, waarvoor op basis van de wet persoonsregistratie een "privacy reglement" van kracht is. De SNWLK declareert de kosten voor haar werkzaamheden rechtsstreeks bij uw ziekenfonds. Indien u particulier verzekerd bent, ontvangt u deze rekening zelf. In de polis van vrijwel alle ziektekostenverzekeringen staat vermeld dat uw verzekering deze kosten vergoedt. Het bedrag dat de SNWLK declareert wordt jaarlijks vastgesteld met de Zorgverzekeraars en is goedgekeurd door het Centraal Orgaan Tarieven Gezondheidszorg (COTG). In het kader van het Protocol SNWLK-ALL-9 wordt ook wetenschappelijk (laboratorium)on-derzoek verricht. Dit betreft: 1. Psychologisch onderzoek naar de invloed van de behandeling op het gedrag van het kind.

Voor dit onderzoek wordt apart jouw/uw schriftelijke instemming gevraagd, omdat hiervoor extra onderzoeken geschieden.

2. Onderzoek naar het werkingsmechanisme van Asparaginase. Dit onderzoek wordt verricht aan het begin van de behandeling (“window-onderzoek”).

3. Beeldvormend onderzoek van de botdichtheid tijdens de behandeling. Dit onderzoek is niet belastend en kan bij verminderde botdichtheid leiden tot noodzakelijke behandeling hiervan.

4. Laboratoriumonderzoek naar de betekenis van de aanwezigheid van zeer kleine hoeveelheden blasten in het beenmerg tijdens en na de behandeling en de betekenis ervan voor het optreden van een recidief. Dit onderzoek vindt plaats in het beenmergmateriaal van de controles eenmaal per 14 weken tijdens en na de behandeling. Hiervoor worden geen aparte puncties verricht. Tevens wordt onderzoek verricht naar de snelheid, waarmee de leukemische cellen onder invloed van de behandeling uit het beenmerg verdwijnen en de betekenis hiervan voor het optreden van een recidief. Hiervoor dient eenmaal, op dag 14 van de inductiebehandeling, een extra beenmergpunctie te worden verricht.

5. Laboratoriumonderzoek naar de gevoeligheid van blasten voor cytostatica en de voorspellende waarde hiervan op het resultaat van de behandeling. Dit onderzoek geschiedt eenmalig in het bloed en beenmerg dat bij diagnose wordt afgenomen.

6. Laboratoriumonderzoek naar bepaalde kenmerken van de blasten en de betekenis hiervan voor het resultaat van de behandeling. Dit onderzoek geschiedt eveneens eenmalig in het bloed en beenmerg dat bij diagnose wordt afgenomen.

7. Laboratoriumonderzoek naar de omzetting en stofwisseling van cytostatica die tijdens de onderhoudsbehandeling worden gegeven.

106

Het patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht), dat na voor de patiënt noodzakelijk onderzoek overblijft, zal op het laboratorium van de SNWLK worden bewaard en is beschikbaar voor eventueel later te verrichten wetenschappelijk onderzoek. De beslissing over de behandelingswijze en het nader onderzoek kan door jou/u te allen tijde worden herroepen. Dit zal geen invloed hebben op de kwaliteit van de zorg voor jou/uw kind. Onderstaand worden de belangrijkste bijwerkingen opgesomd van de cytostatica, die bij de behandeling worden gegeven: - Dexamethason (DEXA): Gewichtstoename door vasthouden van vocht, pafferig gezicht, dikke buik, acne, verhoogde

gevoeligheid voor botbreuken, versterkte eetlust, onrust, gedragsveranderingen, slaapstoornis-sen.

- Vincristine (VCR): Obstipatie, buikkramp, tintelingen of zwakte van armen en benen, spierzwakte, afzakkende

bovenoogleden, pijn in de flanken, kaken, benen. Indien het middel buiten het bloedvat lekt, kan weefselbeschadiging optreden.

- L-Asparaginase (L-ASP): Allergische reakties, braken, verlaging van bloedeiwitten, alvleesklier-beschadiging (voorbij-

gaande suikerziekte), leverfunctiestoornissen. - 6-Mercaptopurine (6-MP): Misselijkheid, braken, diarree, mondslijmvliesbeschadiging, leverfunctiestoornissen. - Methotrexaat (MTX): Wordt toegediend als medicijn bij lumbaalpunkties (LP) tezamen met DAF (prednisolon) en

cytosine arabinoside (ARA-C); als infuus (MD-MTX) en als tabletten bij de onderhoudsbehandeling.

Bijwerking bij lumbaalpunktie: hoofdpijn, misselijkheid en braken. Bij infuus en (minder) bij tabletvorm: misselijkheid, braken, mond- en darmslijmvliesbescha-

diging, huidreakties, leverfunctiestoornissen. Om de bijwerking op de slijmvliezen en het beenmerg te kunnen bepalen worden na het infuus bloedspiegels bepaald en kunnen deze bijwerkingen vervolgens worden tegengewerkt met Leukovorin tabletten. Om een goede uitscheiding van de afbraakprodukten van MTX in de urine te bevorderen wordt 24 uur voor toediening gestart met natriumbicarbonaat-tabletten en kan tijdens de kuur natriumbicarbonaat ook via het infuus gegeven.

18.2 INSTEMMINGSVERKLARING BETREFFENDE BEHANDELING EN ONDERZOEK

VOLGENS BEHANDELINGSPROTOCOL SNWLK-ALL-9 NHR De onderstaande behandelend kinderarts van mij(n kind/pupil) heeft mij uitgelegd wat acute lymfatische leukemie is en hoe de behandeling volgens protocol SNWLK-ALL-9 geschiedt. De kinderarts heeft mij uitgelegd wat de voor- en nadelen, risico's en ongemakken van onderstaande speciale onderzoeken zijn. Ik heb de schriftelijke informatie gelezen en de gelegenheid gehad om vragen te stellen. Ik heb redelijk de tijd gehad om een en ander te overdenken. Ik begrijp de aard en het doel van onderstaande onderzoeken. Ik begrijp, dat deelname aan onderstaande speciale onderzoeken vrijwillig is en dat ik mij(n kind/pupil) op elk moment zonder opgave van redenen uit deze onderzoeken kan terugtrekken. Als ik dit doe, zal dit geen enkele invloed hebben op de voor mij(n kind/pupil) gebruikelijke behandeling en op de zorg van de behandelend kinderarts. Ik weet, dat voor de behandeling en onderstaande onderzoeken relevante medische gegevens over mij(n kind/pupil) gebruikt worden voor wetenschappelijk onderzoek en eventueel gepubliceerd worden. Hiermee stem ik in mits mijn privacy gewaarborgd wordt.

107

De onderstaande behandelend kinderarts mag ter kontrole van de verzamelde gegevens inzage in relevante delen van het medisch dossier van mij(n kind/pupil) verstrekken aan een geautoriseer-de vertegenwoordiger van het onderzoeksteam en de SNWLK, op voorwaarde dat hij/zij er voor in staat, dat de vertrouwelijkheid van deze gegevens niet zal en kan worden geschonden door deze personen. Ik geef hierbij uit vrije wil mijn toestemming om deel te nemen aan behandelingsprotocol SNWLK-ALL-9, opslag van gegevens bij het Centraal Bureau van de SNWLK en opslag of gebruik van overgebleven beenmerg/bloed op het laboratorium van de SNWLK voor nader onderzoek. Ik geef hierbij wel / niet* mijn toestemming voor deelname aan het window-onderzoek naar het werkingsmechanisme van Asparaginase. Ik geef hierbij wel / niet* mijn toestemming voor deelname aan het psychologisch onderzoek naar de invloed van de behandeling op het gedrag. Ik geef hierbij wel / niet* mijn toestemming voor deelname aan het (laboratorium)onderzoek naar de betekenis van de verdwijningssnelheid van de leukemie cellen in het beenmerg en de extra beenmergpunctie op dag 14 die daarvoor nodig is.

Ik geef hierbij wel / niet* mijn toestemming voor deelname aan de (laboratorium)onderzoeken, waarvoor géén extra prikken worden gedaan, namelijk: • de botdichtheid tijdens de behandeling • de betekenis van de aanwezigheid van zeer kleine hoeveelheden blasten in het beenmerg de

omzetting en stofwisseling van cytostatica die tijdens de onderhoudsbehandeling worden gegeven

• de gevoeligheid van blasten voor cytostatica • bepaalde kenmerken van de blasten en de betekenis hiervan voor het resultaat van de

behandeling

(* : omcirkelen)

108

Naam patiënt: Handtekening:

Naam ouder(s)/voogd: Handtekening:

Datum:

Ik bevestig hierbij, dat ik aan bovengenoemde patiënt en zijn/haar ouder(s)/voogd de behandeling volgens Protocol SNWLK-ALL-9 en bovenaangegeven onderzoeken heb uitgelegd.

Naam behandelend kinderarts: Handtekening:

Datum:

109

18.3 Informatie betreffende behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) volgens het Protocol SNWLK-ALL-9 - High Risk (HR)

Hieronder staat beschreven hetgeen met jou/u besproken is over jouw ziekte/de ziekte van uw kind/pupil en de behandeling die mogelijk is. Jij/uw kind/pupil lijdt aan acute lymfatische leukemie (ALL, een bepaald type bloedkanker). Ondanks een steeds voortschrijdende wetenschappelijke en technische kennis over leukemie en kanker en ondanks de steeds betere kansen op genezing weet niemand, waarom kinderen kanker of leukemie krijgen. In de volksmond bestaan verschillende verkeerde opvattingen over kanker en leukemie. Er kan echter worden gesteld: - Voorzover wetenschappelijk onderzoek kan vaststellen, bestaat er niets, dat jij/uw kind/pupil

heeft gedaan of nagelaten, dat de ziekte veroorzaakt kan hebben. Kanker en leukemie bij kinderen zijn nog steeds grotendeels onverklaarbare ziekten. Er is geen bewijs dat jij/u de ziekte had kunnen voorkomen: deze aandoening ontstaat "vanzelf".

- Slechts enkele, sporadische gevallen van kanker of leukemie bij kinderen zijn het gevolg van genetische (erfelijke) factoren.

- Een broertje of zusje van een kind met kanker of leukemie heeft niet tot nauwelijks meer kans op de ziekte dan een ander kind uit de bevolking.

- Kanker en leukemie zijn niet besmettelijk. Ze kunnen niet verspreid worden van de ene op de andere persoon, zoals een verkoudheid.

- Er zijn geen aanwijzigingen dat voedsel of toevoegingen aan voedsel kanker of leukemie bij kinderen kunnen veroorzaken.

Leukemie is een ziekte van het beenmerg. Het beenmerg is de "fabriek" waarin de bloedcellen worden aangemaakt. Beenmerg is een gelei-achtige substantie, welke in alle botten van het lichaam zit. Als de bloedcellen in het beenmerg zijn aangemaakt als onrijpe jonge cellen, rijpen zij vervolgens uit en komen zij in het bloed terecht. Via de bloedbaan worden de bloedcellen naar allerlei organen vervoerd om daar hun taak te kunnen uitvoeren. In het bloed komen de volgende bloedcellen voor: - Rode bloedcellen of rode bloedlichaampjes (erythrocyten, ery's; erythros = rood, cyt = cel):

deze geven de rode kleur aan het bloed en nemen in de long zuurstof op via het eiwit haemoglobine ("Hb"). Ze vervoeren zuurstof naar alle organen. Een tekort aan rode bloedcellen wordt bloedarmoede (anemie) genoemd. De verschijnselen van anemie zijn: bleekzien en moeheid. Bij leukemie worden te weinig rode bloedcellen aangemaakt, omdat het beenmerg vol zit met kwaadaardige bloedcellen. Door de overmaat aan kwaadaardige bloedcellen (blasten) hebben de normale beenmergcellen onvoldoende ruimte om zich te vermenig-vuldigen en uit te rijpen tot normale bloedcellen. Anemie (bloedarmoede) kan echter ook veroorzaakt worden door andere oorzaken, bijvoorbeeld door een tekort aan ijzer of bepaalde vitamines in het lichaam. Dit is echter bij leukemie meestal niet het geval.

- Witte bloedcellen of witte bloedlichaampjes (leukocyten, leuko's; leukos = wit): deze

vormen een deel van het afweersysteem van het lichaam tegen infekties. Zij maken bakteriën en virussen, die infekties veroorzaken, kapot door ze te doden en vervolgens op te eten, of door antistoffen te maken. Er zijn verschillende soorten. Zij worden allen in het beenmerg gemaakt. Bijvoorbeeld:

- lymfocyten, die behalve in het bloed ook in grote aantallen in milt en lymfeklieren voorkomen. Zij zorgen voor het aanmaken van antistoffen en dienen ook als geheugen--cellen voor het afweersysteem.

- granulocyten (granulae = korrels), die in het bloed cirkuleren maar zich ook erbuiten begeven bij infekties (longontsteking, steenpuist enz.). Zij zorgen voor het kapot-maken en opeten van vreemde stoffen, bakteriën en virussen.

Leukemie betekent dat er een overmaat is van kwaadaardige soorten witte bloedcellen in het beenmerg. Vaak verlaten ze het beenmerg en vinden we grote aantallen leukemische cellen in bloed, lever, milt, lymfklieren of elders. Er is tevens een tekort aan normale witte

110

bloedcellen. Dit kan betekenen dat de afweer verminderd is, waardoor een verhoogde kans op infekties bestaat. Een tekort in het bloed aan normale witte bloedcellen wordt leukopenie genoemd.

- Bloedplaatjes (trombocyten, trombo's): deze zeer kleine cellen zorgen voor de eerste bloedstelping. Indien er een tekort aan bloedplaatjes is, bloedt een wondje te lang door. Tevens kunnen gemakkelijk bloedingen ontstaan, die niet goed stelpen, bijvoorbeeld een bloedneus. Daarnaast kunnen ongewoon grote blauwe plekken ontstaan na stoten.

De eerste verschijnselen van leukemie komen meestal naar voren door het tekort van de normale bloedcellen. Deze verschijnselen kunnen dan zijn: bleekzien, moeheid, infekties en koorts, blauwe plekken. In sommige gevallen kan de overmaat van kwaadaardige cellen (blasten) in het beenmerg soms pijn in de botten, vooral de benen geven, soms zo erg dat het kind niet meer wil of kan lopen. In vele gevallen zullen de kwaadaardige cellen vanuit het beenmerg in het bloed terechtkomen en kunnen zij met de mikroskoop in een bloeduitstrijkje gezien worden. Dit kan ook leiden tot een verhoogd aantal witte bloedlichaampjes (aantal leukocyten) in het bloed. Als de leukemische cellen in het bloed aanwezig zijn, worden zij ook naar andere plaatsen in het lichaam vervoerd en nestelen zij zich in allerlei organen. Soms vermenigvuldigen zij zich daar ook verder, waardoor een vergroting van deze organen kan ontstaan, bijvoorbeeld lever-, milt- of lymfekliervergroting. Er bestaan verschillende vormen van leukemie. Er wordt een onderscheid gemaakt in acute (snel opkomende) leukemieën en chronische (langzaam ontstane) leukemie. Bij kinderen is vrijwel altijd sprake van acute leukemie. Daarnaast wordt een onderscheid gemaakt, afhankelijk van het type blast. Bij kinderen komen de volgende soorten leukemie voor: - acute lymfatische leukemie (ALL), waarbij de kwaadaardige cellen lymfoblasten worden

genoemd. Deze vorm komt in 80% van de gevallen van leukemie bij kinderen voor. Het is ook de meest voorkomende kwaadaardige aandoening bij kinderen (30% van alle kwaadaardige ziekten).

De meeste kinderen zijn tussen de leeftijd van 2 en 8 jaar, als de ziekte wordt ontdekt. Om onbekende redenen komt ALL iets meer voor bij jongens dan bij meisjes en ook meer bij blanken dan bij negers.

- acute myeloïde leukemie (AML), ookwel genoemd acute niet-lymfatische leukemie (ANLL), een verzamelnaam voor alle andere soorten leukemie. ANLL komt vooral voor bij mensen boven 20 jaar en maakt 14% van de leukemieën uit op de kinderleeftijd.

- chronische myeloïde leukemie (CML) komt sporadisch voor bij kinderen. Bij acute lymfatische leukemie wordt een nader onderscheid gemaakt, afhankelijk van de richting waarin de lymfoblast is uitgerijpt en is blijven stilstaan: - cALL = common (gewone) ALL, de meest voorkomende en zeer onrijpe vorm; - T-ALL: uitrijping in de richting van lymfecellen afkomstig van de thymus = zwezerik; - B-ALL: uitrijping in de richting van lymfocyten afkomstig van de lymfeklieren uit de buik. Om tot de diagnose te komen is bloedonderzoek en onderzoek van de cellen in het beenmerg middels een beenmergpunktie (BMP) noodzakelijk. Met behulp van dit onderzoek wordt het aantal lymfoblasten in het bloed berekend en kan worden nagegaan welk type lymfoblast aanwezig is. Ook wordt chromosomen-onderzoek verricht, omdat afwijkingen in de chromosomen van de lymfoblasten kunnen voorkomen, terwijl alle andere cellen in het lichaam van het kind normale chromosomen hebben. Tevens wordt een longfoto verricht om vergroting van klieren in de borstkas te kunnen vaststellen of uitsluiten. Een lumbaalpunktie (LP, ruggeprik) is noodzakelijk om te kijken of lymfoblasten in het hersenvocht (liquor cerebrospinalis) aanwezig zijn. Bij ALL is gebleken dat de kansen op definitieve genezing afhankelijk zijn van een aantal factoren:

111

- het type lymfoblast (zie boven: cALL, T-ALL, B-ALL) - het aantal lymfoblasten in het bloed bij diagnose - het voorkomen van lymfoblasten in het hersenvocht, of (bij jongens) in de testikels (teelballen) - het voorkomen van lymfklierzwellingen voor het hart (thymus-vergroting) - bepaalde chromosomale afwijkingen in de lymfoblasten Kinderen met ALL en andere kwaadaardige aandoeningen worden behandeld volgens een specifiek protocol. Een protocol is een handboek voor de behandelend kinderarts met richtlijnen voor onderzoek en de wijze van behandeling. Het Protocol ALL-9 is goedgekeurd door het Bestuur van de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK); het wordt toegepast in de Nederlandse universitaire kinderklinieken en de kinderafdelingen van de algemene ziekenhuizen. Aan de hand van bovenstaande factoren wordt een in indeling in risico-groepen gemaakt: de non-high-risk groep (NHR) en de high-risk groep (HR). Patiënten in de HR-groep krijgen een zwaardere behandeling om de kans op een blijvend goed resultaat te verhogen. Naast overeen-komst in de behandeling van de twee groepen, bestaan er ook verschillen. De behandeling bestaat uit een aantal opeenvolgende kuren met een aantal geneesmiddelen die de groei en de vermeerdering van cellen stoppen (cel-dodende middelen, cytostatica), in bepaalde kombinaties en doseringen toegediend (chemotherapie). Uw kind/jij behoort tot de groep kinderen met ALL-HR. Kenmerkend voor deze vorm van de ziekte is de slechtere reaktie op de behandeling in vergelijking tot patiënten uit de NHR-groep, waardoor een intensieve behandeling noodzakelijk is. Alle kinderen met deze vorm van leukemie krijgen dezelfde behandeling met chemotherapie. Deze behandeling bestaat uit een aantal intensieve behandelingsfases gedurende de eerste 8 maanden, gevolgd door een zogenaamde onderhoudsbehandeling van ± 19 maanden. De totale behandelingsduur bedraagt dus ± 27 maanden (109 weken). Alle kinderen met HR-ALL krijgen dezelfde behandeling met chemotherapie. Met deze behandeling zijn in de jaren 1984 - 1988 in de Beatrix Kinderkliniek in Groningen bij 11 paitiënten zeer goede resultaten behaald. Deze kinderen zijn ten tijde van de start van het Protocol allen nog in leven en ziektevrij. De behandeling is weliswaar zeer effectief in het vernietigen van leukemiecellen, maar kan ook gepaard gaan met ongewenste bijwerkingen. Tijdens de eerste behandelingsperiode, de zogenaamde inductiebehandeling, en tijdens de latere intensiveringsbehandelingen kunnen de volgende bijwerkingen optreden: haaruitval, gedragsveranderingen, verminderde beenmergfunctie met een verhoogde kans op bloedarmoede, bloedingen en infecties, gewichtstoename en suikerziekte. Infecties kunnen grotendeels voorkomen worden door een continue behandeling met antibiotica tijdens de intensieve behandeling. Bloedtransfusies zullen tijdens de intensieve behandeling zeker meermalen noodzakelijk zijn; dit is een gevolg van de remmende werking van de cytostatica op de bloedaanmaak en geeft dus niet aan of het goed of slecht gaat met de behandeling van de leukemie. In de periode van toediening van hoge doses methotrexaat en 6-mercaptopurine bestaat kans op braken, diarrhee, slijmvliesontsteking, leveren nierfunctiestoornissen. In de bijna 1,5 jaar durende fase van onderhoudsbehandeling kunnen gedragsstoornissen, gewichtstoename, botontkalking met een verhoogde kans op botbreuken optreden. Desondanks wordt er met name in deze laatste fase naar gestreefd dat het kind een zo normaal mogelijk leven leidt met normaal schoolbezoek. Gevolgen van de ziekte en de behandeling op lange termijn kunnen onder andere de vruchtbaarheid en de hartfunctie betreffen; ook is er een geringe kans op het optreden van een tweede vorm van kanker op latere leeftijd. Kinderen bij wie op het tijdstip van diagnose ziekte-uitbreiding in de hersenen wordt vastgesteld, ontvangen extra cytostatische behandeling via lumbaalpunctie, omdat cytostatische behandeling via tabletten en intraveneuze injecties alleen onvoldoende is om

112

deze ziekte-uitbreiding definitief genezen. Indien deze behandeling onvoldoende resultaat heeft, wordt nader overleg gepleegd met de protocolcommissie over het verdere beleid. Bij enkele patiënten met een ALL-HR kan beenmergtransplantatie de aangewezen behandeling zijn. Over de mogelijkheden en de daaraan verbonden risico's zal in voorkomende gevallen afzonderlijk nadere informatie worden verstrekt. Tijdens de behandeling en gedurende een aantal jaren na de beëindiging ervan wordt regelmatig (1 x per 14 weken) beenmerg en hersenvocht voor onderzoek afgenomen. Dit onderzoek is noodzakelijk om te beoordelen of de behandeling nog het gewenste resultaat heeft. De eerste verschijnselen die erop wijzen dat de ziekte ongevoelig wordt voor een bepaalde behandelingswijze treden meestal op in het beenmerg, soms in het hersenvocht. Als er (beginnende) tekenen zijn dat de ziekte terugkomt (recidief), kan op een andere behandelingswijze worden overgegaan of, als de behandeling reeds beëindigd was, kan weer met toediening van medicijnen worden begonnen. Men gaat er van uit, dat hoe eerder begonnen wordt met de behandeling van een recidief, hoe beter de vooruitzichten voor de patiënt zijn. Wetenschappelijk bewezen is dit evenwel niet; de noodzakelijke prikken (puncties) zijn bovendien pijnlijk. Om de resultaten van de behandeling volgens dit protocol van een groot aantal kinderen wetenschappelijk verantwoord te kunnen vaststellen, wordt patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht) centraal onderzocht en worden patiëntengegevens (naam, geboortedatum, diagnose, ziektekenmerken, behandelingswijze, ziektebeloop, behande-lingsresultaten) verzameld en bewerkt. Het verzamelen en bewerken van materiaal en gegevens geschiedt op het Centraal Bureau van de SNWLK, gevestigd te Den Haag. De bewerking van de gegevens geschiedt anoniem en in code. Alle personen die inzage hebben in patiëntenmateriaal en gegevens zijn tot geheimhouding daarvan verplicht. De resultaten van onderzoek en behandeling zullen ook anoniem worden gerapporteerd in de medisch wetenschappelijke literatuur en op congressen. Jij/uw kind bent/is opgenomen in de registratie van de SNWLK, waarvoor op basis van de wet persoonsregistratie een "privacy reglement" van kracht is. De SNWLK declareert de kosten voor haar werkzaamheden rechtsstreeks bij uw ziekenfonds. Indien u particulier verzekerd bent, ontvangt u deze rekening zelf. In de polis van vrijwel alle ziektekostenverzekeringen staat vermeld dat uw verzekering deze kosten vergoedt. Het bedrag dat de SNWLK declareert wordt jaarlijks vastgesteld met de Zorgverzekeraars en is goedgekeurd door het Centraal Orgaan Tarieven Gezondheidszorg (COTG). De SNWLK kan ten behoeve hiervan beschikken over de daartoe benodigde administratieve gegevens t.a.v. uw ziektekostenverzekering. In het kader van het Protocol SNWLK-ALL-9 wordt ook wetenschappelijk (laboratorium)on-derzoek verricht. Dit betreft: 1. Psychologisch onderzoek naar de invloed van de behandeling op het gedrag van het kind.

Voor dit onderzoek wordt apart jouw/uw schriftelijke instemming gevraagd, omdat hiervoor extra onderzoeken geschieden.

2. Onderzoek naar het werkingsmechanisme van Asparaginase. Dit onderzoek wordt verricht aan het begin van de behandeling.

3. Beeldvormend onderzoek van de botdichtheid tijdens de behandeling. Dit onderzoek is niet belastend en kan bij verminderde botdichtheid leiden tot noodzakelijke behandeling hiervan.

4. Laboratoriumonderzoek naar de betekenis van de aanwezigheid van zeer kleine hoeveelheden blasten in het beenmerg tijdens en na de behandeling en de betekenis ervan voor het optreden van een recidief. Dit onderzoek vindt plaats in het beenmergmateriaal van de controles eenmaal per 14 weken tijdens en na de behandeling. Hiervoor worden geen aparte puncties verricht. Tevens wordt onderzoek verricht naar de snelheid, waarmee de leukemische cellen onder invloed van de behandeling uit het beenmerg verdwijnen en de betekenis hiervan voor het optreden van een recidief. Hiervoor dient eenmaal, op dag 14 van de inductiebehandeling, een extra beenmergpunctie te worden verricht.

113

5. Laboratoriumonderzoek naar de gevoeligheid van blasten voor cytostatica en de voorspellende waarde hiervan op het resultaat van de behandeling. Dit onderzoek geschiedt eenmalig in het bloed en beenmerg dat bij diagnose wordt afgenomen.

6. Laboratoriumonderzoek naar bepaalde kenmerken van de blasten en de betekenis hiervan voor het resultaat van de behandeling. Dit onderzoek geschiedt eveneens eenmalig in het bloed en beenmerg dat bij diagnose wordt afgenomen.

7. Laboratoriumonderzoek naar de omzetting en stofwisseling van cytostatica die tijdens de onderhoudsbehandeling worden gegeven.

Het patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht), dat na voor de patiënt noodzakelijk onderzoek overblijft, zal op het laboratorium van de SNWLK worden bewaard en is beschikbaar voor eventueel later te verrichten wetenschappelijk onderzoek. De beslissing over de behandelingswijze en het nader onderzoek kan door jou/u te allen tijde worden herroepen. Dit zal geen invloed hebben op de kwaliteit van de zorg voor jou/uw kind. Onderstaand worden de belangrijkste bijwerkingen opgesomd van de cytostatica, die bij de behandeling worden gegeven: - Dexamethason (DEXA): Gewichtstoename door vasthouden van vocht, pafferig gezicht, dikke buik, acne, verhoogde

gevoeligheid voor botbreuken, versterkte eetlust, onrust, gedragsveranderingen, slaapstoornissen.

- Vincristine (VCR,): Obstipatie, buikkramp, tintelingen of zwakte van armen en benen, spierzwakte, afzakkende

bovenoogleden, pijn in de flanken, kaken, benen. Indien het middel buiten het bloedvat lekt, kan weefselbeschadiging optreden.

- Daunorubicine (DNR): Kaalheid, mondslijmvliesbeschadiging, misselijkheid en braken, koorts. Indien het middel niet

rechtstreeks in het bloedvat wordt toegediend of buiten het vat lekt, kan ernstige weefselbe-schadiging optreden.

Bij toediening van grote hoeveelheden van dit middel kan de hartspierfunctie verminderen. Er is evenwel rekening mee gehouden dat deze gevaarlijke hoeveelheid niet wordt bereikt. Bovendien wordt regelmatig een echocardiogram verricht, waarmee de hartspierfunctie kan worden gemeten.

- L-Asparaginase (L-ASP): Allergische reakties, braken, verlaging van bloedeiwitten, alvleesklier-beschadiging (voorbij-

gaande suikerziekte), leverfunctiestoornissen. - Cyclofosfamide (CP): Misselijkheid, braken, diarree, kaalheid, bloederige urine (bij hoge dosis CP), vasthouden van

vocht, eventueel verminderde vruchtbaarheid bij oudere kinderen. Om bloederige urine te voorkomen wordt Uromitexan (Mesna) gegeven en ruime vochttoediening per infuus. In dit protocol wordt echter een lage dosis gegeven.

- Cytosine arabinoside (Ara-C): Misselijkheid, braken, diarree, leverfunctiestoornissen, koorts, mondslijmvliesbeschadiging. - 6-Mercaptopurine (6-MP): Misselijkheid, braken, diarree, mondslijmvliesbeschadiging, leverfunctiestoornissen. - Methotrexaat (MTX): Wordt toegediend als medicijn bij lumbaalpunkties (LP) tezamen met DAF (prednisolon) en

ARA-C, als infuus (HD-MTX), en als tabletten op intraveneuze injectie bij de onderhoudsbehandeling.

Bijwerking bij lumbaalpunktie: hoofdpijn, misselijkheid en braken. Bij injectie en infuus en (minder) bij tabletvorm: misselijkheid, braken, mond- en darm-

slijmvliesbeschadiging, huidreakties, leverfunctiestoornissen. Om de bijwerking op de slijmvliezen en het beenmerg te kunnen bepalen worden na het infuus bloedspiegels bepaald en kunnen deze bijwerkingen vervolgens worden tegengewerkt met Leukovorin

114

tabletten. Om een goede uitscheiding van de afbraakprodukten van MTX in de urine te bevorderen wordt 24 uur vóór toediening gestart met natriumbicarbonaat-tabletten en kan tijdens de kuur natriumbicarbonaat ook via het infuus gegeven.

115

18.4 INSTEMMINGSVERKLARING BETREFFENDE BEHANDELING EN ONDERZOEK VOLGENS BEHANDELINGSPROTOCOL SNWLK-ALL-9 HR

De onderstaande behandelend kinderarts van mij(n kind/pupil) heeft mij uitgelegd wat acute lymfatische leukemie is en hoe de behandeling volgens Protocol SNWLK-ALL-9 geschiedt. De kinderarts heeft mij uitgelegd wat de voor- en nadelen, risico's en ongemakken van onderstaande speciale onderzoeken zijn. Ik heb de schriftelijke informatie gelezen en de gelegenheid gehad om vragen te stellen. Ik heb redelijk de tijd gehad om een en ander te overdenken. Ik begrijp de aard en het doel van onderstaande onderzoeken. Ik begrijp, dat deelname aan onderstaande speciale onderzoeken vrijwillig is en dat ik mij(n kind/pupil) op elk moment zonder opgave van redenen uit deze onderzoeken kan terugtrekken. Als ik dit doe, zal dit geen enkele invloed hebben op de voor mij(n kind/pupil) gebruikelijke behandeling en op de zorg van de behandelend kinderarts. Ik weet, dat voor de behandeling en onderstaande onderzoeken relevante medische gegevens over mij(n kind/pupil) gebruikt worden voor wetenschappelijk onderzoek en eventueel gepubliceerd worden. Hiermee stem ik in mits mijn privacy gewaarborgd wordt. De onderstaande behandelend kinderarts mag ter kontrole van de verzamelde gegevens inzage in relevante delen van het medisch dossier van mij(n kind/pupil) verstrekken aan een geautoriseer-de vertegenwoordiger van het onderzoeksteam en de SNWLK, op voorwaarde dat hij/zij er voor in staat, dat de vertrouwelijkheid van deze gegevens niet zal en kan worden geschonden door deze personen. Ik geef hierbij uit vrije wil mijn toestemming om deel te nemen aan behandelingsprotocol SNWLK-ALL-9, opslag van gegevens bij het Centraal Bureau van de SNWLK en opslag of gebruik van overgebleven beenmerg/bloed op het laboratorium van de SNWLK voor nader onderzoek. Ik geef hierbij wel / niet* mijn toestemming voor deelname aan het onderzoek naar het werkingsmechanisme van Asparaginase. Ik geef hierbij wel / niet* mijn toestemming voor deelname aan het psychologisch onderzoek naar de invloed van de behandeling op het gedrag. Ik geef hierbij wel / niet* mijn toestemming voor deelname aan het (laboratorium)onderzoek naar de betekenis van de verdwijningssnelheid van de leukemie cellen in het beenmerg en de extra beenmergpunctie op dag 14 die daarvoor nodig is.

Ik geef hierbij wel / niet* mijn toestemming voor deelname aan de (laboratorium)onderzoeken, waarvoor géén extra prikken worden gedaan, namelijk: • de botdichtheid tijdens de behandeling • de betekenis van de aanwezigheid van zeer kleine hoeveelheden blasten in het beenmerg de

omzetting en stofwisseling van cytostatica die tijdens de onderhoudsbehandeling worden gegeven

• de gevoeligheid van blasten voor cytostatica • bepaalde kenmerken van de blasten en de betekenis hiervan voor het resultaat van de

behandeling (* : omcirkelen)

116

Naam patiënt: Handtekening:

Naam ouder(s)/voogd: Handtekening:

Datum:

Ik bevestig hierbij, dat ik aan bovengenoemde patiënt en zijn/haar ouder(s)/voogd de behandeling volgens Protocol SNWLK-ALL-9 en bovenaangegeven onderzoeken heb uitgelegd.

Naam behandelend kinderarts: Handtekening:

Datum:

117

19 Bijlage 6 Studie overzicht PEG-Asparaginase-window onderzoek Onderzoeksvraag Welke mechanismen liggen ten grondslag aan Asp. resistentie bij kinderen met ALL? Wat is op de lange termijn het klinisch effect van één extra gift PEG-Asparaginase? Inclusiecriteria Alle kinderen met de novo ALL en een initieel leucocyten aantal van > 10x109/l kunnen, na het lezen van het Patiënten Informatie Formulier en na ondertekening van het informed consent aan het onderzoek deelnemen. Exclusiecriteria Kinderen met initiële CZS-uitbreiding komen niet in aanmerking voor opname in de windowstudie. Diagnostiek ALL De diagnose ALL wordt bij alle nieuwe ALL patienten gesteld zoals beschreven in het protocol SNWLK-ALL-9. Na het stellen van de diagnose kunnen patienten die aan bovengenoemde inclusiecriteria voldoen in het onderzoek worden opgenomen. Praktische instructies voor afname en verzending 1. aanmelden

• informeer ons één dag voor afname van het beenmerg en bloed of zo snel mogelijk op de dag van afname

• bel of fax het researchlaboratorium kinderoncologie (SKZ) in Rotterdam � 010-4088340/010-4088051/06-24149824 of � 010-4089433

2. bloedmonster • gebruik standaard lithium heparine buizen (eventueel natrium heparine buizen) • afname volgens schema • bewaar de buizen op kamertemperatuur

3. verzending • het laboratorium in Rotterdam regelt een koerier om de monsters op te halen • de koerier neemt contact met u op over de tijd en plaats van het afhalen • stuur het ingevulde transport formulier mee • stuur het ingevulde patiënt documentatie formulier mee

4. betaling • de kosten van de bepaling en de verzending per koerier komen voor rekening van

het researchlaboratorium kinderoncologie in Rotterdam Praktische instructies voor toediening van PEG-Asparaginase (Oncaspar)1. De firma Medac zorgt voor de bevoorrading van elk centrum met Oncaspar2. toediening Oncaspar na afname diagnostiek op dag –6

N.B. bij sommige patienten zal de diagnose datum dezelfde zijn als de dag waarop Asp gegeven wordt: dag –6 = dag –5

3. dosering • 1000 IU/m2 i.v., gedurende 1 uur laten inlopen

• hierna nog gedurende 1 uur spoelkolf 4. toxiciteit

• onderzoek inzetten op geleide van de kliniek (zie protocol ALL-9), er is geen verschil in direkte toxiciteit te verwachten tussen Paronal en Oncaspar (PEG-Asparaginase) (Asselin, 1999). Wellicht ten overvloede wordt gewezen op de licht verhoogde kans op bloedingen, thrombose en pancreatitis bij het gebruik van asparaginase.

118

Tijdschema

Dag -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 →PEG-ASP XSNWLK-ALL-9 X X X X X X X X XBloedafname A B B B B BBeenmerg XBloeduitstrijkjes X X

NB KADERS TOEVOEGEN. ZIJN HIER WEGGEVALLEN. ZIE TEKST OP PAPIER.

Beenmerg 4 ml 4 ml heparine bloed naar Rotterdam (na diagnostiek voor de SNWLK) Bloedafname A 12 ml zo mogelijk 24 ml heparinebloed (alleen insturen als blasten >30%) Bloedafname B 12 ml heparinebloed (alleen insturen indien blasten >30%) PEG-ASP 1000 IU/m2 via 1-uurs infusie intraveneus, waarna 1 uur spoelkolf SNWLK-ALL-9 volgens bestaand protocol Bloeduitstrijkjes naar SNWLK, bloedbeeld in eigen Ziekenhuis

NB 1 Bij sommige patiënten is de diagnose datum ook gelijk de dag waarop Asp gegeven wordt, met andere woorden: dag –6 = dag –5

NB 2: Materiaal voor diagnostiek etc dient onveranderd volgens de bestaande ALL-9 richtlijnen naar

de SNWLK gestuurd te worden

119

Samenvatting L-Asparaginase (ASP) is an effective drug for newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (ALL). Prospective studies in the Netherlands, Germany, Japan and USA have shown that in vitro resistance to this drug is an independent unfavorable prognostic factor in ALL. Subtypes with a poor prognosis of ALL, like infant ALL, MLL rearranged ALL, T-ALL, were relatively resistant to ASP in vitro compared to cALL. Subtypes with a favorable prognosis, TEL/AML1 rearranged ALL and hyperdiploid ALL, were in vitro relatively sensitive to this drug compared to control cALL cases. The effectiveness of Asparaginase is thought to depend on a rapid and complete depletion of cellular asparagine. Leukemic cells depend on the external availability of the amino acid asparagine.They are not capable to ensure their own asparagine supply through endogenous asparagine synthetase (AS). The asparagine deficiency impairs protein synthesis and leads to a delayed inhibition in DNA and RNA synthesis, finally resulting in cell death or apoptosis. Possible mechanisms responsible to ASP resistance are 1. Asparagine depletion and the associated glutamine and glycine depletion are suggested to

be important determinants of the cytotoxic effects of ASP. Insufficient depletion of intracellular amino acids might lead to resistance to this drug. The intracellular amino acid status before and after ASP exposure should give insight into whether this plays a role in clinical resistance.

2. In studies on human leukemia cell lines it was suggested that ASP-resistant cells upregulate their AS activity. This is not yet demonstrated in primary patient samples. Also alterations of expression of the AS gene, located on chromosome 7 q21.3, could lead to acquired resistance to ASP. In in vitro systems ASP has been shown to activate AS by 5’ hypomethylation of the AS gene. Studying the question whether upregulation of AS or hypomethylation of the AS gene occurs in ALL cells after exposure to ASP, is therefore of clinical importance.

3. ASP exposure leads to apoptosis, as was demonstrated in several well-characterized cell lines. Cell death or apoptosis includes the action of several regulatory proteins like caspases and bcl-2 family proteins, a reduction of the mitochondrial transmembrane potential (∆ψm) and inactivation of the DNA repair-associated enzyme poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). Until now no studies on the apoptotic pathway after ASP treatment in patient material have been done. Defects in the activation of the apoptotic pathway could lead to ASP resistance in ALL cells. In the present study we will analyze whether defects in activating this apoptotic pathway after exposure to ASP, contributes to ASP resistance.

The aim of the study is to determine which mechanisms of ASP resistance play a role in childhood ALL. As described above these mechanisms might be related to altered depletion of asparagine and several other amino acids, to an upregulation of AS in ASP resistant cells or activation of AS by hypomethylation of the AS gene and to defects in the apoptotic pathway. An investigational window of a single dose of ASP in children with newly diagnosed ALL will be used to study all these parameters of drug resistance in ALL cells, both before and after administration of this drug. All these parameters will be related to the clinical response by determining the decrease in leukemic cells in the peripheral blood and by comparing the in vivo sensitivity between the different groups: hyperdiploid ALL, TEL/AML 1 rearranged ALL, non- hyperdiploid/ non-TEL/AML-rearranged ALL and T-ALL. Contactadres � Research Laboratorium Kinderoncologie p/a lab speciële haematologie

AZR-Sophia kamernummer Sb 1770 Dr. Molewaterplein 60 3015 GJ Rotterdam

Contactpersonen � Drs. I.M. Appel (kinderarts, onderzoeker) � Dr. M.L. den Boer (biologe, post doc. lab. KG) � Karin Kazemier (analiste lab. KG) � Marli Ebus (analiste lab. KG)

Dr. R. Pieters (hoofd subafd. onco/haem)

�� 010-4088340 �� 010-4088051 �� 06-24149824 �� 010-4089433

120

PEG-Asparaginase window studie SNWLK-ALL-9

Transport Formulier

Aflevering: spoed Inhoud: bloedmonster Let op: voorzichtig/breekbaar kamertemperatuur

Bezorgadres: Receptie (portier) Hoofdingang Sophia Kinderziekenhuis

t.a.v. researchlaboratorium oncologie/ lab speciële haematologie

Dr. Molewaterplein 60 3015 GJ Rotterdam Informatie ontvanger:

Bij aflevering s.v.p. direct het research-laboratorium kinderoncologie bellen � toestel 88340 of 88051 of 36233 contactpersoon mw. K. Kazemier of mw. M. Ebus pakje bij kamertemperatuur bewaren

Afzender: naam: ziekenhuis: afdeling:

adres: postcode en plaats: telefoon: fax: afnamedatum materiaal __________________________

121

PEG-Asparaginase window studie SNWLK-ALL-9

Patiënt Documentatie Formulier

Naam van de patiënt: (of alleen initialen) Registratienr SNWLK:

Geboortedatum:

Geslacht: M / V (omcirkel wat van toepassing is) Diagnosedatum:

• Precursor B-lineage / T-lineage lymphoblastische leukemie (omcirkel wat van toepassing is)

• datum afname van beenmerg/bloed: • datum gift PEG-Asparaginase:

• moment van afname � initiële diagnose � dag - 4 � dag - 3 � dag - 2 � dag - 1 � dag 0 • Leucocytengetal op dag van afname:

Blastenpercentage (indien mogelijk): Bloed: Beenmerg:

Opmerkingen:

122

Informatie betreffende het onderzoek naar de werkingsmechanismen van Asparaginase bij kinderen met een acute lymfatische leukemie. Geachte ouder/verzorger, INLEIDING Bij uw kind is onlangs een leukemie vastgesteld. Dit is een woekering van witte bloedcellen in het beenmerg, die ook bloedkanker genoemd wordt: acute lymfatische leukemie. De genezingskansen van kinderen met deze vorm van leukemie zijn tegenwoordig goed, dankzij effectieve chemotherapeutische behandelingsprotocollen. Conform het advies van de SNWLK (Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen) zal Uw kind volgens het nu geldende ALL 9 protocol worden behandeld. Toch is gebleken dat het ene kind beter op de medicijnen reageert dan het andere. Kennelijk bestaat er zoiets als een eigen (individuele) gevoeligheid voor medicijnen bij de mens. Deze individuele gevoeligheid of ongevoeligheid is van belang voor de prognose van de leukemie. Hoe gevoeliger de leukemie cellen voor de medicijnen zijn des te groter is de kans op genezing.

DOEL VAN HET ONDERZOEK Het leukemie protocol wat voor de leukemiebehandeling nodig is, start met een aantal medicijnen tegelijkertijd. Om deze reden kunnen wij in het begin niet onderzoeken wat de gevoeligheid voor één medicijn is. Om deze reden stellen wij voor dat de behandeling van Uw kind begint met alleen het middel Asparaginase en dat pas na een aantal dagen het SNWLK protocol start. Asparaginase is een medicijn dat altijd al een belangrijke plaats had in de leukemie behandeling. Ook Asparaginase alléén heeft een antileukemisch effect. Asparaginase zorgt ervoor dat de leukemie cellen onvoldoende voedingsstoffen krijgen om verder te kunnen groeien. Toch reageren sommige kinderen op den duur minder goed op Asparaginase. Ligt dit eraan dat hun lichaam Asparaginase afbreekt? Of zou de leukemie cel zelf Asparaginase onwerkzaam kunnen maken? Omdat Asparaginase een zeer essentieel onderdeel is van de leukemie behandeling is het belangrijk om veel te weten te komen over de manier waarop Asparaginase tegen leukemie cellen werkt en over de reactie van het lichaam op de aanwezigheid van dit medicijn.

HET ONDERZOEK Indien U erin toestemt om aan dit onderzoek mee te doen, begint de leukemie behandeling met het medicijn Asparaginase. Dit wordt één maal via het infuus toegediend. Van tevoren is al beenmerg en bloed afgenomen (dit was immers nodig om de diagnose te stellen). Zowel beenmerg als ook bloed zouden wij willen gebruiken voor het onderzoek naar de werking van Asparaginase. Dit onderzoek gebeurt in verschillende laboratoria: in het research laboratorium van de afdeling Kindergeneeskunde van het Academisch Ziekenhuis Rotterdam en ook in een onderzoekslaboratorium in Münster in Duitsland, waar wij wetenschappelijk gezien nauw mee samenwerken. Hier hebben ze veel ervaring opgebouwd in onderzoek betreffende het middel Asparaginase, waar wij gelukkig gebruik van kunnen maken. Allereerst zullen we leukemiecellen die uit beenmerg- en bloedonderzoek bij het stellen van de diagnose zijn verkregen, onderzoeken: dit betreft dus leukemiecellen die nog geen Asparaginase hebben toegediend gekregen. Vervolgens zouden wij gedurende 5 dagen éénmaal daags bloed via de infuuslijn willen afnemen om de reactie van de leukemie cellen op Asparaginase te kunnen meten. Vanaf dag 5 starten we dan met het SNWLK-ALL 9 protocol. Op dag 28 schrijft dit protocol ook Asparaginase voor, dan willen we graag weer meten hoe Uw kind reageert op Asparaginase.

DEELNAME AAN HET ONDERZOEK Het toevoegen van 1 extra gift Asparaginase is geen uitstel van de behandeling van de leukemie. Het is al lang bekend dat Asparaginase een belangrijke bijdrage levert aan de genezing van leukemie. Het ligt dan ook in de lijn der verwachting dat bij 50% van de

123

kinderen bij start van het ALL 9 protocol geen leukemie cellen meer in het bloed worden aangetroffen. Asparaginase zit standaard in alle leukemie protocollen. Indien U besluit om niet aan dit onderzoek mee te doen beginnen we direct met de rest van de behandeling volgens het protocol. BIJWERKINGEN Zoals U weet zijn de bijwerkingen van chemotherapie (medicijnen tegen kanker) zeer verschillend. Asparaginase als eenmalige injectie zal in principe geen ernstige bijwerkingen met zich meebrengen, zoals U ook in de dagboekagenda kunt lezen.

VERANTWOORDING – VERTROUWELIJKHEID Deelname aan dit onderzoek is vrijwillig. Voor de studie verzamelen we algemene patiëntengegevens, die anoniem worden verwerkt. Daardoor blijft alle informatie vertrouwelijk. Het extra beenmerg dat bij diagnose van de leukemie voor het onderzoek wordt gebruikt, wordt evenals alle bloedmonsters alleen door daartoe gemachtigde (geautoriseerde) medewerkers van de laboratoria ingezien. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de wet persoonsregistratie en het privacyreglement van het ziekenhuis. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. De persoonsgegevens zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek, worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Indien u besluit geen toestemming te geven voor deelname van uw kind aan deze studie zal dit vanzelfsprekend geen invloed hebben op de zorg en aandacht die aan uw kind worden besteed. Tijdens het onderzoek kunt u zich te allen tijde bedenken en besluiten uw kind niet meer aan het onderzoek te laten deelnemen. De behandelend arts zal op verantwoorde wijze medische zorg blijven verlenen.

VERZEKERING De volgende passage met betrekking tot de verzekering van het onderzoek is ontleend aan de Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen (WMO): De opdrachtgever van dit onderzoek heeft voor de uitvoering van het onderzoek een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt de eventuele schade door letsel als gevolg van uw deelname aan het onderzoek en die zich openbaart gedurende deelname aan dit onderzoek of binnen vijf jaar ná deelname aan dit onderzoek. De verzekering biedt dekking voor een schade tot een maximumbedrag van 1 miljoen gulden per proefpersoon, met een maximumbedrag van 15 miljoen gulden per onderzoek. (Indien de opdrachtgever van dit onderzoek meerdere onderzoeken heeft lopen, geldt een maximumbedrag van 20 miljoen per verzekeringsjaar voor álle onderzoeken). Als u van mening bent dat u door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij u zo snel mogelijk contact op te nemen met de hieronder genoemde verzekeraar. U dient in dit geval de verzekeraar alle benodigde informatie te verschaffen. Het niet nakomen van deze verplichtingen kan leiden tot het niet vergoeden van de schade. Wij willen u erop wijzen, dat de verzekering geen dekking biedt voor schade: -die zich bij nakomelingen openbaart als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op het genetisch (= erfelijk) materiaal van de proefpersoon; -door aantasting van uw gezondheid, die zich ook zou hebben geopenbaard wanneer u niet aan het onderzoek had deelgenomen; -waarvan op grond van de aard van het onderzoek (nagenoeg) zeker was dat deze zich zou voordoen (zoals bijvoorbeeld de bijwerkingen die in dit informatieformulier beschreven worden); -die het gevolg is van het niet of niet volledig opvolgen van aanwijzingen en instructies van de behandelend arts. Naam, adres en telefoonnummer verzekeraar: …………………………………………………….

124

CONTACTPERSONEN Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met …………………………………………., kinderarts-oncoloog, tel…………….. . Als vertrouwenspersoon noemen wij ………………………………………………………………...

125

TOESTEMMINGSFORMULIER

Ik,..............................................(volledige naam in blokletters) als ouder/voogd, verklaar dat het doel en de uitvoering van onderzoek naar de werkingsmechanismen van Asparaginase mij zijn uitgelegd en door mij zijn begrepen. Ik geef hierbij toestemming aan de arts om mijn zoon/dochter ................................. (volledige naam in blokletters), geboorte datum: . . . - . . . - . . . mee te laten doen aan deze studie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik begrijp dat deelname aan een studie vrijwillig is en dat ik mijn kind op elk moment zonder opgaaf van reden uit dit onderzoek kan terugtrekken. Als ik dat doe, zal dat geen enkele invloed hebben op de voor mijn kind gebruikelijke behandeling en op de zorg van de behandelend kinderarts. Ik geef toestemming dat de resultaten van het onderzoek voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt mits de anonimiteit gewaarborgd wordt. Datum: Plaats:

-------------------------------- -------------------------------- handtekening ouder/voogd handtekening patiënt (indien gewenst)

Ik, ...................................... (volledige naam behandelend arts in blokletters) verklaar dat ik het doel en de procedure van de Asparaginase studie volledig heb uitgelegd aan bovenstaande patiënt en zijn/haar ouders/voogd.

Datum: Plaats:

------------------------------------ handtekening behandelend arts

126

Informatie betreffende het onderzoek naar de werkingsmechanismen van Asparaginase bij kinderen met een acute lymfatische leukemie. Patiënteninformatie voor kinderen ouder dan 12 jaar INLEIDING Kort geleden is vastgesteld dat jij aan leukemie lijdt. Dit is een woekering van witte bloedcellen in het beenmerg, die ook bloedkanker genoemd wordt. Het is zaak om snel te zorgen dat deze woekering tot stilstand wordt gebracht. Immers de genezingskansen van kinderen met leukemie zijn tegenwoordig zeer goed omdat leukemie cellen met medicijnen goed kunnen worden aangepakt. Om deze reden worden alle kinderen in Nederland volgens eenzelfde protocol (behandelingsprogramma) behandeld. Toch is gebleken dat het ene kind beter op de medicijnen reageert dan het andere. Kennelijk bestaat er zoiets als een eigen (individuele) gevoeligheid voor medicijnen. Deze individuele gevoeligheid of ongevoeligheid is van belang voor de prognose van de leukemie. Hoe gevoeliger de leukemie cellen voor de medicijnen zijn des te groter is de kans op genezing. DOEL VAN HET ONDERZOEK Het leukemie protocol dat voor jouw leukemiebehandeling nodig is, start met een aantal medicijnen tegelijkertijd. Daarom kun je dan in het begin niet onderzoeken wat jouw gevoeligheid voor één medicijn is. Om deze reden stellen wij voor dat jouw behandeling begint met alleen het middel Asparaginase. Asparaginase is een medicijn dat altijd al een belangrijke plaats had in de leukemie behandeling. Ook met Asparaginase alleen verdwijnen de leukemie cellen, want Asparaginase zorgt ervoor dat de leukemie cellen onvoldoende voedingsstoffen hebben om verder te groeien. Toch reageren sommige kinderen op den duur minder goed op Asparaginase. Ligt dit eraan dat hun lichaam Asparaginase afbreekt? Of zou de leukemie cel zelf Asparaginase onwerkzaam kunnen maken? Omdat Asparaginase een belangrijk middel is bij de behandeling van leukemie is het belangrijk om veel te weten te komen over de manier waarop Asparaginase tegen leukemie cellen werkt en over de reactie van het lichaam op de aanwezigheid van dit medicijn. HET ONDERZOEK Indien jij erin toestemt om aan dit onderzoek mee te doen, begint jouw leukemie behandeling met het medicijn Asparaginase. Dit wordt één maal via het infuus toegediend. Van tevoren is al beenmerg en bloed van jou afgenomen (dit was immers nodig om de diagnose te stellen). Zowel beenmerg als ook bloed willen wij gebruiken voor het onderzoek naar de werking van Asparaginase. Dit onderzoek gebeurt in verschillende laboratoria: in het onderzoekslaboratorium van het Academisch Ziekenhuis Rotterdam en ook in een onderzoekslaboratorium in Münster in Duitsland. Hier hebben ze heel veel ervaring opgebouwd over Asparaginase onderzoek, waar wij gelukkig gebruik van kunnen maken. Dit noemen we een internationale samenwerking. Allereerst zullen we leukemie cellen onderzoeken die nog geen Asparaginase hebben toegediend gekregen ( bij diagnose: bloed en beenmerg) en vervolgens willen we elke dag na het infuus met Asparaginase bloed afnemen om de reactie van de leukemie cellen op Asparaginase te kunnen meten. Na 5 dagen starten we dan met de rest van het behandel protocol. Op dag 28 schrijft dit protocol ook Asparaginase voor, dan willen we graag weer meten hoe jij reageert op dit medicijn.

DEELNAME AAN HET ONDERZOEK Het toevoegen van 1 extra gift Asparaginase is geen uitstel van de behandeling van jouw leukemie. Het is al lang bekend dat Asparaginase een belangrijke bijdrage levert aan de genezing van leukemie. Het zit standaard in alle leukemie protocollen. Indien je besluit om niet aan dit onderzoek mee te doen dan beginnen we direct met de rest van de behandeling volgens het protocol.

127

BIJWERKINGEN Zoals je weet zijn de bijwerkingen van chemotherapie (medicijnen tegen kanker) zeer verschillend. Asparaginase als eenmalige injectie heeft voor jou in principe geen ernstige bijwerkingen, zoals je ook in je dagboekagenda kunt lezen. VERANTWOORDING - VERTROUWELIJKHEID Deelname aan dit onderzoek is vrijwillig. Voor de studie verzamelen we algemene patiëntengegevens, die anoniem worden verwerkt. Daardoor blijft alle informatie vertrouwelijk. Het extra beenmerg dat bij diagnose van de leukemie voor het onderzoek wordt gebruikt, wordt evenals alle bloedmonsters alleen door daartoe gemachtigde (geautoriseerde) medewerkers van de laboratoria ingezien. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de wet persoonsregistratie en het privacyreglement. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. De persoonsgegevens zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek, worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Indien je besluit geen toestemming te geven voor deelname aan deze studie zal dit vanzelfsprekend geen invloed hebben op de zorg en aandacht die aan jou worden besteed. Tijdens het onderzoek kunt je je te allen tijde bedenken en besluiten om niet meer aan het onderzoek deel te nemen. De behandelend arts zal op verantwoorde wijze medische zorg blijven verlenen. VERZEKERING

Voor de uitvoering van medisch wetenschappelijk onderzoek heeft het ziekenhuis een verzekering afgesloten. Als je van mening bent dat je door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij je zo snel mogelijk contact op te nemen met de onderzoeker. Wij willen je erop wijzen dat aansprakelijkheid voor gezondheidschade aan nakomelingen als gevolg van deelname aan het onderzoek is uitgesloten, evenals schade die direct samenhangt met tevoren bekende tijdelijke bijverschijnselen.

CONTACTPERSONEN Per centrum wordt een contactpersoon aangesteld met wie je met vragen en opmerkingen contact op kunt nemen. In dit ziekenhuis is dat …………….……………………………………. Als vertrouwenspersoon noemen wij……………………………………………………..…………

128

TOESTEMMINGSFORMULIER

Ik,..............................................(volledige naam in blokletters) verklaar dat het doel en de uitvoering van onderzoek naar de werkingsmechanismen van Asparaginase mij zijn uitgelegd en door mij zijn begrepen. Ik geef hierbij toestemming aan de arts dat ik ................................. (volledige naam in blokletters), geboorte datum: . . . - . . . - . . . mee doe aan deze studie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik begrijp dat deelname aan een studie vrijwillig is en dat ik mij op elk moment zonder opgaaf van reden uit dit onderzoek kan terugtrekken. Als ik dat doe, zal dat geen enkele invloed hebben op de voor mij gebruikelijke behandeling en op de zorg van de behandelend kinderarts. Ik geef toestemming dat de resultaten van het onderzoek voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt mits de anonimiteit gewaarborgd wordt. Datum: Plaats:

-------------------------------- -------------------------------- handtekening ouder/voogd handtekening patiënt

Ik, ...................................... (volledige naam behandelend arts in blokletters) verklaar dat ik het doel en de procedure van de Asparaginase studie volledig heb uitgelegd aan bovenstaande patiënt en zijn/haar ouders/voogd.

Datum: Plaats:

------------------------------------ handtekening behandelend arts

131

20 Bijlage 7 Werkschema Intensivering II (“Superconsolidatie”) voor kinderen met ALL-HR.

132

21 Bijlage 8A Werkschema Onderhoudsbehandeling ALL-9-NHR (1).

133

22 Bijlage 8A Werkschema Onderhoudsbehandeling ALL-9-NHR (2).

134

23 Bijlage 8B Werkschema Onderhoudsbehandeling ALL-9-HR (1).

135

24 Bijlage 8 B. Werkschema Onderhoudsbehandeling ALL-9-HR (2).

136

25 Bijlage 9 Evaluatie van de invloed van leukemie en leukemie behandeling op het skelet van kinderen. Botstudie formulier.

Titel onderzoek: Evaluatie van de invloed van leukemie behandeling op het skelet van Kinderen. Botcie: Drs. M.M. van den Heuvel (SKZ), Drs. G. Hoorweg (ziekenhuis Mesos Overvecht/ VU), Dr. G. Kardos (VU), Drs. J.A. Leeuw (AZG), Drs. M.H. Lequin (SKZ), Dr. J.C. Roos (VU), Drs. I.M. van der Sluis (SKZ). 1. Doel van het onderzoek Evalueren van de invloed van leukemie en de leukemie behandeling op het skelet van kinderen. Dit onderzoek valt uiteen in: a) Evaluatie van botdichtheid bij kinderen met leukemie voor, tijdens en na behandeling

volgens het ALL-9 protocol. b) Evaluatie van symptomatische avasculaire botnecrose (AVN).

2. Methoden Alle bepalingen zullen worden verricht bij: • Start van de behandeling • Na 32 weken • Bij het einde van de behandeling (± 2 jaar na diagnose) • 1 jaar na het beëindigen van de behandeling A. Botdichtheida) De botdichtheid wordt gemeten met “Dual Energy X-ray Absorptiometry”(DEXA) van de

niet-dominante heup (trochanter, hals en total hip) en de lumbale wervelkolom. Afhankelijk van het apparaat wordt L1-L4 (Hologic) of L2-L4 (Lunar) gemeten. Indien mogelijk wordt ook een “total body” meting verricht.

b) Handfoto om de skeletleeftijd te bepalen. c) Lichamelijk onderzoek: lengte, gewicht en puberteitsstadium volgens Tanner. Het is voor de evaluatie van de botdichtheid van belang dat er géén interventie (bv calcium suppletie, vitamine D of bisfosfonaten) wordt gepleegd, tenzij dit medisch noodzakelijk wordt geacht. Indien dit wel gebeurt, moet dit worden vermeld op het botstudie-formulier. De DEXA-scan kan vanaf de leeftijd van 4 jaar worden verricht. B. Avasculaire botnecrosea) Van alle patiënten vindt er registratie plaats van óf er klachten zijn die kunnen wijzen op

AVN. Klinische aanwijzingen van AVN zijn: bot- en gewrichtspijnen die verergeren na belasten of bewegen, die aanleiding kunnen geven tot bewegingsbeperking, meer dan twee weken aanhouden, niet berusten op infectie of fracturen, en niet te wijten zijn aan vincristine neuropathie.

b) Indien deze klachten aanwezig zijn, wordt een MRI verricht van de aangedane en contralaterale zijde. Er wordt geregistreerd of er klachten zijn en zo ja wanneer de klachten begonnen zijn, in welk gewricht en of er een MRI is verricht. NB: hierbij zijn de skeletfoto’s komen te vervallen.

Voor registratie zie botstudie-formulier.

PROTOCOL SNWLK-ALL-9 · 2013-12-17 · STICHTING NEDERLANSE WERKGROEP LEUKEMIE BIJ KINDEREN Leyweg...

Documents

Transcript of PROTOCOL SNWLK-ALL-9 · 2013-12-17 · STICHTING NEDERLANSE WERKGROEP LEUKEMIE BIJ KINDEREN Leyweg...