170

HANDBOEK VROUWSPECIFIEKE GENEESKUNDE

16COPD

Marike Boezen

Mevrouw De Boer (51 jaar, huisvrouw) meldt zich bij de huisarts met algemene klach-

ten van benauwdheid en specifiek kortademigheid bij matige inspanning. De huisarts

vraagt naar de duur van deze klachten. Zij vraagt mevrouw De Boer ook of zij regelmatig

beweegt of dat zij wellicht inspanning zoveel mogelijk vermijdt om de kortademigheids-

klachten te voorkomen. Mevrouw De Boer rookt niet en heeft dat ook nooit gedaan. Zij

heeft vroeger klachten gehad van niezen en allergie voor stof en is ongeveer twintig

jaar geleden getest op allergie voor huisstofmijt, pollen en grassen, maar bleek geen

positieve uitslag te hebben op deze testen. Ze heeft toen ook geen medicatie voorge-

schreven gekregen voor deze klachten en gebruikt ook nu geen medicatie voor allergie

of longproblemen.

Inmiddels is haar privésituatie veranderd. De kinderen zijn allemaal de deur uit en het

gaat goed met hen, maar ze mist ze wel erg. Haar man is met pensioen en zit dus nu thuis,

wat zij niet gewend was. Hij kampt met hartproblemen maar blijft toch veel roken en

weinig bewegen en is dus een bron van zorg, ook omdat de vader van mevrouw De Boer

door het sigarettenroken al jong longproblemen kreeg. Hoewel hij op zijn 60e stopte met

roken, bleek de rek voorgoed uit de longen te zijn.

De huisarts constateert een verhoogd risico voor het ontwikkelen van COPD wegens

een mogelijke erfelijke aanleg van mevrouw De Boer en de chronische blootstelling aan

de rook van haar man in huis (‘meeroken’). Om deze diagnose te bevestigen laat ze een

longfunctieonderzoek doen, waaruit inderdaad blijkt dat mevrouw De Boer luchtwegob-

structie heeft, wat haar kortademigheidsklachten kan veroorzaken. Deze luchtwegob-

structie blijkt na bronchodilatatie maar zeer beperkt omkeerbaar en aangezien mevrouw

De Boer bij een nieuwe allergietest nog steeds geen positieve huidtesten heeft en ook

geen astmagerelateerde klachten als piepen meldt, acht de huisarts astma onwaarschijn-

lijk en luidt de voorlopige diagnose COPD. Mevrouw De Boer is verbaasd: zij associeert

COPD met het roken van sigaretten.

171

COPD

Inleiding

Dat mevrouw De Boer verbaasd was over de voorlopige diagnose COPD is niet vreemd:

niet alleen zij, maar de meeste mensen denken dat alleen rokers COPD kunnen ont-

wikkelen. Hiernaast kent iedereen natuurlijk ook de ‘gezonde roker’, bijvoorbeeld een

opa van 95 jaar die zijn hele leven straf heeft gerookt en toch nooit longkanker of rek uit

de longen heeft gehad. Het lijkt wel of deze mensen ongevoelig zijn voor de schadelijke

stoffen in sigarettenrook, of althans niet erg gevoelig hiervoor. Dat er mensen zijn die

wel een (erfelijke) grote gevoeligheid voor sigarettenrook kunnen hebben, weten de

meeste mensen niet. Ook is niet bekend dat meeroken en andere chronische blootstel-

ling aan stoffen en dampen een verhoogde kans geeft op de ontwikkeling van COPD.

In dit hoofdstuk zullen de risicofactoren voor COPD worden behandeld, vooral waar

die verschillend zijn tussen vrouwen en mannen en verschillende effecten lijken te

hebben voor vrouwen en mannen. Hiernaast komen sekseverschillen in prognose en

behandeling van COPD aan bod.

Wat is COPD?

COPD of chronisch obstructieve longziekte is de verzamelnaam die wordt gebruikt

voor chronische bronchitis en longemfyseem (figuur 16.1). Chronische bronchitis

kenmerkt zich door ontstoken luchtwegwanden met mucus, waardoor de diameter

van de luchtweg wordt verkleind en de toe- en afvoer van zuurstof wordt bemoei-

lijkt. Emfyseem kenmerkt zich door destructie van longblaasjes, waardoor eveneens de

zuurstofuitwisseling in de long moeilijker wordt. Patiënten met COPD hebben chro-

nische luchtwegklachten als hoesten en het opgeven van sputum en kortademigheid.

COPD is een chronische ziekte, die in een vergevorderde fase sterk invaliderend kan

zijn. De luchtwegobstructie van de patiënt is meestal progressief en gaat gepaard met

Figuur 16.1 Gezonde longen en longen met COPD.

gezond

COPD

172

HANDBOEK VROUWSPECIFIEKE GENEESKUNDE

een abnormale inflammatoire respons van de longen en luchtwegen op geïnhaleerde

deeltjes en gassen.

In Nederland zijn respiratoire aandoeningen de derde doodsoorzaak en daarmee een

belangrijk gezondheidsprobleem: in 2010 stierven in Nederland in totaal 13.000 per-

sonen aan ziekten van de ademhalingswegen in het algemeen. Op de eerste en tweede

plaats staan nieuwvormingen en ziekten van het hart-vaatstelsel. In 2010 stierven 3.288

mannen en 2.696 vrouwen specifiek aan COPD.1

Risicofactoren voor de ontwikkeling van COPD

Roken van sigaretten

De belangrijkste oorzaak voor het ontstaan van COPD is het roken van sigaretten.

Roken geeft bij de meeste rokers een snellere daling van de longfunctie, vooral op

oudere leeftijd. Het roken van sigaretten gedurende de puberteit of op jongvolwassen

leeftijd kan echter ook al blijvende schadelijke gevolgen hebben voor de longontwik-

keling, waardoor de jongvolwassene niet zijn optimaal te behalen longfunctieniveau

bereikt. Hierdoor zal hij tijdens de natuurlijke afname van de longfunctie die bij het

normale verouderingsproces hoort, eerder een abnormaal laag longfunctieniveau

bereiken, zeker bij het roken van sigaretten.

Vrouwen rookten in het verleden minder vaak dan mannen en als ze rookten, minder

sigaretten per dag. Hoewel vrouwen een inhaalslag hebben gemaakt t.o.v. mannen wat

betreft roken, is de prevalentie van roken in Nederland onder vrouwen nog steeds

lager dan die bij mannen (totaal 26% versus 28% bij mannen) en dit geldt in alle leef-

tijdscategorieën (figuur 16.2). Vrouwen hebben vaker nooit gerookt dan mannen (47%

versus 38%).1

Het grotere aantal mannen dat rookt zal ook nu nog grotendeels een verklaring zijn

voor de verschillen in prevalentie van COPD bij mannen en vrouwen. De vraag is

Figuur 16.2 Percentage rokers naar leeftijd en geslacht in 2010 (STIVORO volwassenen).

0

10

20

30

40

15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+ totaalleeftijd (jaren)

mannen vrouwen(%)

173

COPD

echter of dit ook in de toekomst zo zal zijn. Als in de huidige jonge generaties het per-

centage rokende vrouwen en mannen nagenoeg gelijk blijft, zal in de toekomst moge-

lijk het aantal vrouwen met COPD het aantal mannen met COPD overstijgen. Dit

komt doordat vrouwen mogelijk gevoeliger zijn voor sigarettenrook en eerder nadelige

effecten op hun longfunctie ervaren dan mannen, zelfs bij objectief lagere blootstel-

lingniveaus.

Hoewel er consensus bestaat over het feit dat COPD voor het merendeel aan het roken

van sigaretten is toe te schrijven, lopen bij de vraag hoeveel procent van de COPD-

gevallen niet aan het roken van sigaretten valt toe te wijzen, de schattingen uiteen. In

Europa blijkt ongeveer 7% van de nooit-rokers milde COPD te hebben (gedefinieerd

als GOLD-stage I, dit is een Forced Expiratory Volume in 1 second / Vital Capacity-

ratio (FEV1/VC-ratio ) < 70%); 6% heeft matig tot ernstige COPD (GOLD stage II+; een

FEV1/VC-ratio < 70% en FEV1 < 80% van voorspeld), waarmee de nooit-rokers maar

liefst 23% van de matig tot ernstige COPD’ers vormen.2 Wereldwijd lopen de schat-

tingen van het aantal COPD-patiënten dat nooit roker is geweest uiteen van 25-40%.3

De verschillen in deze schattingen zullen grotendeels samenhangen met grote ver-

schillen in blootstelling aan andere stoffen en mogelijk met verschillende genetische

aanleg voor het ontwikkelen van COPD. Daar waar deze andere blootstelling vooral

vrouwen betreft, zullen deze hieronder beschreven worden.

Passief roken

Passief roken, dus het inhaleren van andermans uitgeademde rook, is een risicofactor

voor het ontstaan van COPD. De kans dat iemand COPD ontwikkelt is voor mensen

die meeroken met anderen meer dan 1,5× groter dan bij mensen die niet aan passief

roken worden blootgesteld.4 Er is geen reden om aan te nemen dat vrouwen gevoeliger

zijn voor passief roken, wel is het zo dat vrouwen in eerdere generaties vaker dan tegen-

woordig niet zelf rookten maar wel aan tabaksrook van hun man waren blootgesteld.

Door deze hogere frequentie van blootstelling vooral in het verleden, neemt men aan

dat vrouwen vaker dan mannen luchtwegklachten en COPD ontwikkelen door passief

roken.

Luchtverontreiniging in huis

De meeste luchtverontreiniging in huis wordt veroorzaakt door rook van het bran-

den van biomassa, met name het verbranden van hout in haarden. Wereldwijd wordt

ongeveer de helft van de bevolking blootgesteld aan dit soort rook, dus ongeveer 3 mil-

jard mensen, waarvan de meerderheid vrouwen en kinderen.3,5 De totale blootstelling-

duur kan enorm zijn, omdat vrouwen in tweede- en derdewereldlanden meestal vele

uren per dag en meerdere jaren achter elkaar binnenshuis koken. De kans dat iemand

COPD ontwikkelt, is voor blootgestelden aan biomassarook ongeveer 2,4× zo groot

als voor niet-blootgestelden.5 Hoewel blootstelling aan rook dus een grotere kans op

het krijgen van COPD geeft dan passief meeroken van sigaretten, is het aantal aan

biomassarook blootgestelde vrouwen in Noord-Europese landen relatief gering, en is

de bijdrage van deze blootstelling aan het aantal COPD’ers in de Nederlandse populatie

daarom waarschijnlijk relatief klein.

174

HANDBOEK VROUWSPECIFIEKE GENEESKUNDE

Luchtverontreiniging buitenshuis

Verhoogde niveaus van blootstelling aan luchtverontreiniging (bijvoorbeeld fijn stof

en ultrafijn stof) gaan gepaard met verhoogde ziekenhuisopname voor COPD en

sterfte aan deze ziekte. Tot dusver zijn er weinig tot geen specifieke studies gedaan

naar verschillen in effecten van luchtverontreiniging tussen vrouwen en mannen met

COPD. De impliciete aanname is dat de effecten van luchtverontreiniging gelijk zijn

voor mannen en vrouwen. In analogie echter met de verhoogde gevoeligheid voor

sigarettenrook, zouden vrouwen gevoeliger kunnen zijn voor luchtverontreiniging.

Deze verhoogde gevoeligheid heeft dan waarschijnlijk niet te maken met onderlig-

gende verschillen in respons op blootstelling, maar met verschillen in de depositie

van de luchtverontreinigingsdeeltjes in de long. Vrouwen zouden in vergelijking met

mannen een verhoogde neerslag van de deeltjes hebben omdat ze smallere luchtwegen

hebben in verhouding tot hun longvolume en een kleinere anatomische dode ruimte

dan mannen; hierdoor worden geïnhaleerde deeltjes dieper in de long gebracht dan

bij mannen.

Gassen en stoffen tijdens het werk

Blootstellingen tijdens het werk aan dampen, gassen, stof en rook geeft een 2-5× zo

grote kans op het ontwikkelen van COPD, vergeleken bij geen blootstelling.6,7 Het aan-

tal blootgestelden wereldwijd is groot, aangezien een derde van de arbeidspopulatie

in de wereld in de landbouw werkt. Het overgrote deel van de blootstelling zal net als

bij de blootstelling aan biomassa binnenshuis in niet-westerse landen plaatsvinden.

Toch blijkt uit recent onderzoek dat een groot deel van de beroepsbevolking ook in

Nederland blootgesteld is of wordt aan dampen, gassen, stof en rook; daarmee is dit

waarschijnlijk een belangrijke te vermijden risicofactor voor COPD. Het betreft hier

echter voornamelijk mannen, waarvan 23% een hoge blootstelling aan voorgenoemde

stoffen heeft, tegen 3% van de vrouwen.7 Het door deze blootstelling veroorzaakte aan-

tal vrouwelijke patiënten met COPD zal in Nederland daarom relatief gering zijn.

Luchtweg(over)gevoeligheid

Mensen met bronchiale (over)gevoeligheid voor externe prikkels hebben een ver-

hoogde kans COPD en COPD-achtige symptomen te ontwikkelen dan mensen zon-

der luchtwegovergevoeligheid. Bovendien gaat luchtwegovergevoeligheid gepaard met

een lager longfunctieniveau en een versnelde daling van de longfunctie. De mate van

luchtwegovergevoeligheid kan worden gemeten door middel van een provocatietest,

waarbij de geteste persoon steeds hogere doses methacholine of histamine moet inha-

leren en de FEV1 bij deze verschillende doses wordt gemeten. Hoe groter de daling

in FEV1, hoe gevoeliger de luchtwegen zijn (‘hyperreactief ’). Grote studies onder de

algemene bevolking laten zien dat vrouwen mogelijk eerder, en ook sterker, reageren

op deze provocatie en dus meer hyperreactief zijn dan mannen.8 Deze grotere lucht-

weggevoeligheid voor externe prikkels van vrouwen ten opzichte van mannen lijkt

niet verklaard te kunnen worden door verschillen in doorsnede van de luchtwegen

of longvolume en zou dus betekenen dat vrouwen gevoeliger zijn voor geïnhaleerde

prikkels dan mannen.9

175

COPD

Genetische gevoeligheid voor ontwikkeling van COPD

Er is een klein aantal zeldzame en een groter aantal veel voorkomende genetische vari-

anten die de kans op het ontwikkelen van COPD verhogen. De meest bekende is de

weinig voorkomende genetische variant SERPINA1 die α1-antitrypsinedeficiëntie ver-

oorzaakt. Mensen met α1-antitrypsinedeficiëntie ontwikkelen op jongere leeftijd over

het algemeen ernstiger COPD dan de gangbare COPD, die zich vooral openbaart bij

ouderen. Iemand met α1-antitrypsinedeficiëntie kan COPD ontwikkelen zonder ooit

te hebben gerookt.

Twee van de drie patiënten met ernstige, vroeg optredende COPD zijn vrouwen, en

vrouwen hebben ook vaker een sterk verstoorde longfunctie (FEV1 < 40% van voor-

speld).10 Hoewel niet al deze ernstige, vroeg optredende gevallen van COPD veroor-

zaakt worden door α1-antitrypsinedeficiëntie, lijkt het wel zo te zijn dat genetische

varianten van SERPINA1 ernstiger gevolgen hebben voor de longfunctie van vrouwen

dan van mannen.

Inmiddels is een behoorlijk aantal veel voorkomende genetische varianten geïdentifi-

ceerd die de kans op het ontwikkelen van COPD verhogen. Dit zijn varianten in genen

die een biologische functie hebben in het omgaan met oxidatieve stress, longweefsel-

herstel en inflammatie.11 Hiernaast is door een aantal genoombrede associatiestudies

een aantal nieuwe varianten ontdekt in genen die een lagere longfunctie geven en meer

luchtwegobstructie, onafhankelijk van het roken van sigaretten. Ook is er een gene-

tisch gebied geïdentificeerd waarin het nicotinereceptorgen is gelokaliseerd, wat de

verslaving aan sigaretten gedeeltelijk verklaart.

Er zijn tot nog toe geen aanwijzingen dat de genetische varianten die nu geassocieerd

worden met COPD verschillende effecten zouden hebben voor mannen en vrouwen.

Voor een aantal kan dit echter wel in de toekomst zo blijken te zijn, maar tot dusver

zijn geslachtsgebonden effecten van genetische varianten op de kans op COPD niet

specifiek onderzocht.

Ernst en beloop van COPD

Zoals boven beschreven lijkt er een oververtegenwoordiging van vrouwen onder de

patiënten met ernstig, vroeg optredende COPD te zijn.10,12 Hiernaast blijkt uit een aan-

tal langlopende epidemiologische studies dat vrouwen een verhoogd risico hebben

voor ziekenhuisopnames voor COPD ten opzichte van mannen (relatief risico 1,5 tot

3,6).8

Cijfers uit Nederland laten zien dat het aantal ziekenhuisopnames voor COPD vanaf

1995 bij mannen afneemt en vanaf 2008 stabiel is en even hoog is als bij vrouwen.

Vanaf 2009 is het percentage vrouwen dat wordt opgenomen voor COPD hoger dan

het percentage mannen (figuur 16.3). In 2010 bleek in de leeftijdscategorie 45-70 jaar

het percentage vrouwen dat wordt opgenomen voor COPD hoger dan het percentage

mannen. Bij een leeftijd van > 70 jaar is het percentage mannen dat voor COPD wordt

opgenomen, hoger dan het percentage vrouwen (figuur 16.4).

176

HANDBOEK VROUWSPECIFIEKE GENEESKUNDE

De sterfte aan COPD onder vrouwen is vanaf de jaren zeventig gestaag aan het groeien

en heeft inmiddels bijna het niveau van de sterfte aan COPD bij mannen bereikt

(figuur 16.5). In alle leeftijdscategorieën is het absolute aantal mannen dat sterft aan

COPD echter nog steeds hoger dan het aantal vrouwen, behalve boven de 90 jaar

(figuur 16.6 ). Deze geslachtsverschillen in aantallen overledenen door COPD kunnen

waarschijnlijk grotendeels worden verklaard door verschillen in ouder worden tus-

sen mannen en vrouwen. Het is echter niet uit te sluiten dat onderdiagnostiek van de

doodsoorzaak COPD bij vrouwen nog steeds een rol speelt en dat de werkelijke aantal-

len onder vrouwen worden onderschat.

mannen vrouwen

0

4

2

8

12

6

10

14

16

18

ziek

enhu

ispa

tiënt

en (/

10 0

00 in

won

ers)

jaar

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

Figuur 16.3 Ziekenhuispatiënten: geslacht, leeftijd en diagnose COPD, gestandaardiseerd totaal (CBS 2013).

mannen vrouwen

0

40

20

80

120

60

100

ziek

enhu

ispa

tiënt

en(/

10 0

00 in

won

ers)

leeftijd (jaren)

20-2

4

25-2

9

30-3

4

35-3

9

40-4

4

45-4

9

50-5

4

55-5

9

60-6

4

65-6

9

70-7

4

75-7

9

80-8

4

85-8

9

90+

Figuur 16.4 Ziekenhuispatiënten: geslacht, leeftijd en diagnose COPD, 2010 (CBS 2013).

177

COPD

Diagnostiek en behandeling

Vrouwen zijn dus mogelijk gevoeliger voor blootstellingen die een verhoogd risico

geven op het ontwikkelen van COPD. Toch wordt de diagnose COPD bij vrouwen

minder snel gesteld dan bij mannen, ondanks het feit dat ze dezelfde risicofactoren

en symptomen melden. Als bij de diagnostiek ook een objectieve longfunctiemeting

wordt toegevoegd neemt de kans op de juiste diagnose COPD bij vrouwen toe.8,12

Omdat vrouwen mogelijk meer schroom hebben COPD-achtige klachten als het opge-

ven van sputum te melden bij een huisarts, kan er ook onderdiagnose ontstaan ten

opzichte van mannen.8,13 Door deze factoren is het mogelijk dat de diagnose COPD bij

Figuur 16.6 Belangrijke doodsoorzaken, leeftijd en geslacht, overige chronische aandoeningen van de

onderste luchtwegen, 2010 (CBS 2013).

mannen vrouwen

0

2000

1000

4000

3000

5000

aant

al

jaar

1950

1955

1960

1965

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

2005

2010

Figuur 16.5 Belangrijke doodsoorzaken, leeftijd en geslacht, overige chronische aandoeningen van de

onderste luchtwegen, totaal alle leeftijden (CBS 2013).

0

200

100

700

900

600

800

400

300

500

aant

al

leeftijd (jaren)

20-2

4

25-2

9

30-3

4

35-3

9

40-4

4

45-4

9

50-5

4

55-5

9

60-6

4

65-6

9

70-7

4

75-7

9

80-8

4

85-8

9

90-9

4

mannen vrouwen

95+

178

HANDBOEK VROUWSPECIFIEKE GENEESKUNDE

vrouwen in een later stadium na ontwikkeling van de ziekte wordt gesteld dan bij man-

nen, wat vertraging zal geven in het effectief behandelen van de beginnende COPD.

In de behandeling van COPD ligt de nadruk op het stoppen met roken, het stimuleren

van lichamelijke activiteit en revalidatie, en medicamenteuze behandeling. Hoewel er

aanwijzingen zijn dat vrouwen over het algemeen minder gemakkelijk kunnen stop-

pen met roken dan mannen, zijn er geen overtuigende geslachtsverschillen in de res-

pons op medicamenteuze behandeling voor COPD of effecten van revalidatie.14 Sek-

severschillen in het gebruik van medicatie, in therapietrouw en in bijwerkingen zijn

nog weinig onderzocht.

Tot slot

Vrouwen hebben vaker ernstiger COPD, die ook op relatief jongere leeftijd ontstaat

dan bij mannen. Zij lijken gevoeliger te zijn dan mannen voor de effecten van actief en

passief roken. Of ze ook gevoeliger zijn voor andere blootstellingen zoals luchtveront-

reiniging of werkgerelateerde blootstellingen is onduidelijk. Er is mogelijk nog steeds

sprake van onderdiagnostiek van COPD bij vrouwen, omdat ze symptomen anders

rapporteren en omdat niet altijd objectieve longfunctiemetingen worden gedaan. In

alle leeftijdscategorieën is het absolute aantal vrouwen dat sterft aan COPD lager dan

het aantal mannen dat sterft aan deze ziekte, behalve boven de 90 jaar. In de leeftijds-

categorie 45-70 jaar is het percentage vrouwen dat wordt opgenomen voor COPD

hoger dan het percentage mannen.

Take home messages

■ Wees alert op de mogelijke aanwezigheid van COPD bij vrouwen; COPD is geen ziekte

die alleen bij mannelijke rokers voorkomt.

■ Neem bij COPD-achtige klachten altijd een familieanamnese af: er kan sprake zijn van

een erfelijke verhoogde aanleg voor COPD en de gevoeligheid voor blootstellingen.

■ Meet de longfunctie en bepaal of er sprake is van (grotendeels) onomkeerbare lucht-

wegobstructie.

Referenties 1 Nationaal Kompas Volksgezondheid 2011

2 Lamprecht B, McBurnie MA, Vollmer WM, et al; BOLD Collaborative Research Group. COPD in never

smokers: results from the population-based burden of obstructive lung disease study. Chest. 2011;

139(4): 752-63.

3 Salvi SS, Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers. Lancet. 2009; 374(9691):

733-43.

4 Eisner MD, Anthonisen N, Coultas D, et al; Committee on Nonsmoking COPD, Environmental and

Occupational Health Assembly. An official American Thoracic Society public policy statement: Novel

179

COPD

risk factors and the global burden of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care

Med. 2010; 182(5): 693-718.

5 Hu G, Zhou Y, Tian J, et al. Risk of COPD from exposure to biomass smoke: a metaanalysis. Chest. 2010;

138(1): 20-31.

6 Mehta AJ, Miedinger D, Keidel D, et al; SAPALDIA Team. Occupational exposure to dusts, gases, and

fumes and incidence of chronic obstructive pulmonary disease in the Swiss Cohort Study on air

pollution and lung and heart diseases in adults. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185 (12): 1292-300.

7 Jong K de, Boezen HM, Kromhout H, et al. The impact of pesticides and other occupational exposures

on airway obstruction in the LifeLines cohort study. ERS Annual Congress, Vienna, 2012.

8 Watson L, Boezen HM, Postma DS. Differences between males and females in the natural history of

asthma and COPD. Eur Respir Mon 2003; 25: 50-73.

9 Boezen HM, Jansen DF, Postma DS. Sex and gender differences in lung development and their clinical

significance. Clin Chest Med. 2004; 25(2): 237-45. Revi ew.

10 Foreman MG, Zhang L, Murphy J, et al; COPDGene Investigators. Early-onset chronic obstructive

pulmonary disease is associated with female sex, maternal factors, and African American race in the

COPDGene Study. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184(4): 414-20.

11 Smolonska J, Wijmenga C, Postma DS, et al. Meta-analyses on suspected chronic obstructive

pulmonary disease genes: a summary of 20 years’ research. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180(7):

618-31.

12 Sørheim IC, Johannessen A, Gulsvik A, et al. Gender differences in COPD: are women more susceptible

to smoking effects than men? Thorax. 2010; 65(6): 480-5.

13 Douwes J, Boezen M, Pearce N. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma. In: Detels R,

Beaglehole R, Lansang MA, Gulliford M, eds. Oxford Textbook of Public Health; Volume 3.The practice

of public health; 5th ed. Oxford: Oxford University Press, 2009.

14 Ohar J, Fromer L, Donohue JF. Reconsidering sex-based stereotypes of COPD. Prim Care Respir J. 2011;

20(4): 370-8.