Causalitiet

• Constitutionele

• Verworven

• Geen eenduidige oorzaak

Constitutioneel

1. Chromosomaal:• numerieke • structurele

2. Gen veranderingen:• Mendeliaans: autosomaal recessief

autosomaal dominantX-gebonden recessiefX-gebonden dominant

(monogeen)

1. Chromosomaal2. Gen veranderingen• Mendeliaans – monogeen• Niet –mendeliaans:

– Multifactoriële overerving (polygeen)– Onstabiele repeat sequenties– Microdeleties - puntmutatie– Mitochondriale DNA– Genomische imprinting – Epigenetica

MULTIFACTORIËLE kenmerken

Vereenvoudigd voorbeeld multifactoriële

overerving haarkleur is een multifactorieel kenmerk

• Meerdere genetische factoren: polygenie (≠ monogeen, één genetische factor, zoals bij de Mendeliaanse kenmerken)

– Stel 3 loci gekoppeld met het kenmerk • Aanmaak van zwart pigment• Aanmaak van rood pigment• Mogelijkheid tot pigmentvorming

• Bijkomende modificaties vanuit– Intern milieu (vb. hormonen)– Extern milieu: zonlicht

Additieve polygenie

• Optellen van effecten van de verschillende genen

• Kruising pikzwarte met bleekwitte – 100 % mulatten– Vraag: wat is de huidskleur van de kinderen

van twee mulatten?– 64 mogelijke allelencombinaties

• Zeven mogelijke fenotypes (pikzwart → bleekwit)• Elke fenotype heeft een bepaalde frequentie

(kans).

Additieve polygenieAndere voorbeelden

Normaal Hoogbegaafd

LeerproblemenVerstandelijke handicap

Intelligentie

Tweelingstudies

Multifactoriële aandoeningenworden bepaald door

Congenitale aspecten

Omgevingsfactoren

Spina bifida

Drempelpolygenie

• Bepaalde polygene aandoeningen– Effecten allelen niet optellen maar– Ziekte wanneer een voldoende aantal defecte

allelen aanwezig • Kritische drempel (treshold): vanaf zoveel

defecte allelen heb je een ziekte fenotype• Hoe verder over die grens, hoe meer uitgesproken

het fenotype (de ziekte).• Waar de grens ligt is soms afhankelijk van het

geslacht

• Genetische voorbeschiktheid: Cytosine vervangen door Thymine: cc ct tt

• tt groter risico op neuraal buis defect: HOGER VOORBESCHIKTHEID

• Foliumzuur toediening

• Neuralebuisdefecten (NTD)

• Neurulatie: vorming van de neurale buis– Vanaf vierde zwangerschapsweek– Neurale buis ontwikkelt dan verder in

hersenen en ruggemerg

• NTD – meestal in overgangsgebied lendenen – stuit

• Spina bifida: “open rug”

– Ergste: thv hersenen: anencefalie (niet levensvatbaar), encefalocele (ook nog zeer beperkte levensvatbaarheid).

NTD

• Spina bifida en anencefalie: zelfde oorzaken– Wie kind met zichtbare of verborgen open rug bij volgende

geboorte ook verhoogde kans op anencephalie• Algemene incidentie: 1/700 (0,15%) levendgeborenen

– Twee keer zoveel bij meisjes geboren– Herhalingsrisico = 2 à 3%– Herhalingsrisico na twee aangetaste kindjes = 10%– Wanneer tante of oom kindje met NTD, dan risico = 0,5%– Wanneer broer of zus kindje met NTD, dan risico = 0,25%

• Detecteerbaar vanaf vijftiende zwangerschapsweek dmv vruchtwaterpunctie

• Omgevingsfactor: tekort aan foliumzuur– Tijdens periode van neurulatie (heel vroeg in de zwangerschap!)– Supplementatie van één maand voor de zwangerschap tot de

eerste twee maanden

Figure 1. Anencéphalomyélie: a-vue antérieure; b-vue postérieure. Spécimen du Musée Dupuytren daté de 1897

Figure 2. Schéma embryologique de l’évolution du tube neural

Andere congenitale misvormingen

• Hartafwijkingen (8/1000 = 0,8%)– Monogene aandoening– Genoom of chromosoommutatie– Specifieke omgevingsfactor

• Vb. rubella (rode hond)

– Meestal onbekende oorzaak en dan denkt men aan polygene/multifactoriële achtergrond

• Gespelten lip en/of verhemelte (1 à 2 / 1000)– Meestal polygene/multifactoriële achtergrond

• Pylorusstenose (3/1000)– Afwijking thv sluitspier maaguitgang– Correctie door heelkundige ingreep– Kritische drempel ligt lager bij jongens dan bij meisjes– Herhalingsrisico’s: zie tabel 8.1, kunnen uitleggen!

Tweezijdige onvolledige lipspleet

Enkelzijdige onvolledige lipspleet

                              

Eenzijdige lip-, kaak- en verhemeltespleet

Interactie tussen vele genetische en omgevingsinvloeden

Multifactoriële overerving

Multifactoriële kenmerken / aandoeningen

gen 1 gen 2 gen 5 gen 4 gen 3 gen 6

Pers 1 Pers 2 Pers 3 Pers 4

DrempelOmgevingsfactoren

- - - - - - -

Individuele variatie en contributie tot kenmerk

CME

Mutatie en omgevingsfactoren

Ziekten met een multifactoriële achtergrond

• De veelvoorkomende ziekten zijn meestal multifactorieel: het product van een moeilijk te ontwarren kluwen tussen erfelijke factoren en omgevingsfactoren (milieu-invloeden).

– Diabetes, coronaire aandoeningen, kanker, depressie en angststoornissen, schizofrenie, obesitas, alzheimer

– Begin meestal in de volwassen periode (al dan niet laat in de volwassen periode)

• Diabetes type 1, obesitas, psychiatrische aandoeningen kunnen al vanaf kindertijd (minderheid van alle multifactoriële zieken)

Diabetes• Diabetes type 1

– Jeugddiabetes– Auto-immuunziekte: afbraak insuline producerende

cellen– Therapie: inspuiten van insuline– Incidentie 1/500– Bepalen van de “erfelijkheidsgraad”:

tweelingenonderzoek• Concordantie ééneiige tweelingen = 40%• Concordantie twee-eiige tweelingen < 6%• Bewijs: erfelijke factoren (40% versus 6%) maar ook

omgevingsfactoren (maar 40%)– Vader aangetast, kans kind met ziekte: 5%– Moeder aangetast, kans kind met ziekte: 2,5%– Enkele genetische factoren zijn al gekend– Omgevingsfactoren: mogelijks een virus

Diabetes

• Diabetes type 2– Meestal op rijpere leeftijd

• Hoewel in Amerika ook al kinderen (obesitas ‘epidemie’)• Sterk geassocieerd met overgewicht en obesitas

– Organen zijn (in zekere mate) insuline resistent– Therapie: vermageren, sporten, medicijnen, insuline

toedienen – Concordantie eeneiige tweelingen: zo’n 90%, bij

twee-eiige tweelingen: zo’n 10%, dus duidelijk genetische inslag

– Herhalingskans eerstelijnsfamilieleden: 15 à 40%– Toch duidelijke beïnvloeding mogelijk door

aanpassing levensstijl, dus ook omgevingsfactoren spelen een rol

Diabetes

• Diabetes type 1• Diabetes type 2• Suikergehalte is te hoog in het bloed• Probleem met insuline• Complicaties thv voeten, ogen, nieren, hart en

bloedvaten

Coronaire aandoeningen

• Coronaire slagaderverkalking– Verminderde bloedtoevoer naar hartspier leidt tot

angina pectoris en wanneer bloedtoevoer volledig afgesloten: hartinfarct

• Genetische factoren: betrokken in cholesterol transport en cholesterol metabolisme– Stijging van de concentratie “slechte cholesterol” in

het bloed• Omgevingsfactoren

– Roken, veel stress, veel verzadigde vetten eten (verhogen slechte cholesterol!), diabetes, te weinig groenten en fruit (anti-oxydanten, voedingsvezels), te weinig sport

• Ziekten van hart-en bloedvaten samen met kanker de belangrijkste doodsoorzaak in ons land.

Coronaire aandoeningen

• Ook Mendeliaanse vorm: familiale hypercholesterolemie– mutaties in gen LDL receptor → defecte LDL receptor– LDL = slechte cholesterol– Functie: LDL receptor: transport LDL uit bloed naar

lichaamscellen – Gevolg defecte LDL receptor: te hoge LDL

concentraties in bloed• Autosomaal dominant overervingspatroon

– Heterozygoten ontwikkelen coronaire aandoening op relatief vroege leeftijd (40 à 50j)

• strikt dieet: vermijden van verzadigd vet!• Cholesterolverlagende medicijnen

– Homozygoten voor ziektegen: veel ernstiger fenotype• krijgen hartinfarcten vroeg in volwassen leven

Multi-problem gezinnen

Fam. Verst. Ret.• Grote gezinnen

• Meer dan de helft van de kinderen BO

• Zich niet bewust van verhoogd risico

• Verschillende hulpverleningsinstanties

…

Systematisch etiologisch onderzoek

Bij kinderen uit het bijzonder onderwijs

Type 1 en 2

244 kinderen uit 196 families

196 index personen 48 brussen

1

196

48

0

5

10

15

20

25

>86 81-85 76-80 71-75 66-70 61-65 56-60 51-55 46-50 41-45 <40

INTELLIGENTIE versus SEX

IQ>86 81-85 76-80 71-75 66-70 61-65 56-60 51-55 46-50 41-45 <40

N

196 INDEX kinderen : 128 jongens (65%) 68 meisjes (35%)

Normal borderline licht matig ernstig 2% 15% 46% 27% 10%

?

Chromosomale 15% (29)

Monogenetisch 3.5% (7)

Verworven 2.5% (5)

Ongekend 79% (155)

Chromosomale : 29 (15%)

* trisomie 21 (14)

* Andere chromosomale: (9)- 2 x 47,XXY- 5q+- del8p *- triploïdie mozaiek *- ring chromosoom 16- 2 x niet gebalanseerde translocation **- triplicatie 10q

* microdeletion S. (6)- 5 Velocardiofacial S ****- 1 Smith-Magenis S. *

VERWORVEN (5 = 2.5%)

* 2 FAS (fetal alcohol syndrome) - faciale dysmorfie- familiale anamnese

* 2 peripartale - zuurstoftekort

* 1 posttraumatisch - battered child syndrome

ONGEKEND 155 (79%)

1. FAMILIALE ANAMNESE ?familiaAl = minstens 1 eerste of tweede graadsverwante met een mentale retardatievan ongekende oorsprong

2. DYSMOFIE ?= 1 majeure malform. + 3 mineure afwijkingen of minstens 5 mineure kenmerken

FAMIL. NEGATIEF FAMILIAL

DYSMORFIE 30 14 23 6

NORMAAL 28 83phenotype 3 4

ONGEKEND

(gekende genetische diagnose)

FAMIL. NEGATIEF FAMILIAAL +

DYSMOR. - 14 Trisomie 21- 4 andere chromos.- 4 VCFS- 1 Smith Magenis

+ 30 ongekende

Normaal

Phenotype

FAMIL. NEGATIEF FAMILIAAL +

DYSMOR. - 2 transloc- KBG S- Noonan- Greig CPS- 1 XLMR+ 14 ongekende

Normaal

Phenotype

FAMIL. NEGATIEF FAMILIAAL +

DYSMOR.

Normaal - 1 47,XXY Phenotype - 1 VCFS (4)

- Ps hypopara (4)

+ 28 ongekende

FAMIL. NEGATIEF FAMILIAAL +

DYSMOR.

Normaal - 5q+ (4)

Phenotype - Steinert- 1 XLMR- 1 47,XXY

+ 83 ongekende

Predictieve variabelen bij eenetiologische diagnose

1.Intelligentie2.Sex3.Mineure kenmerken

& majeure afwijkingen4. Hoofdomtrek5. Familiale anamnese

N° kinderen met IQ % etiologische diagnose

INTELLIGENTIE

0

10

20

30

40

50

IQ>86 81-85 76-80 71-75 66-70 61-65 56-60 51-55 46-50 41-45 <40

Normaal borderline licht ernstig diep

HOOFDONTREK (n = 179 zonder Down S)

0

5

10

15

20

25

¨% aantal kinderen

expected

<p3 p3/10 p10/25 p25/50 p50/75 p75/90 p90/97 >p97N=21 20 16 25 29 25 23 20

%

% etiological diagnosis (genetic and acquired)according to head circumference

0

5

10

15

20

25

30

<p3 p3/10 p10/25 p25/50 p50/75 p75/90 p90/97 >p97N=21 20 16 25 29 25 23 20

Mean%

%

0

5

10

15

20

25 boysgirlsnormal

Head circumference distribution

<p3 p3/10 p10/25 p25/50 p50/75 p75/90 p90/97 >p97N=21 20 16 25 29 25 23 20

%

No difference in head circumference between boys and girls

45

50

55

60

65

70

MeanIQ

<p3 p3/10 p10/25 p25/50 p50/75 p75/90 p90/97 >p97N=21 20 16 25 29 25 23 20

INTELLIGENCE AND HEADCIRCUMFERENCE

0

5

10

15

20

25

Known diagnosis (genetic and acquired (n=27)Unknowns (n = 152)

HEAD CIRCUMFERENCE & ETIOLOGICAL DIAGNOSIS

<p3 p3/10 p10/25 p25/50 p50/75 p75/90 p90/97 >p97

FAMILIALE ANAMNESE als hulpmiddel bij DIAGNOSTIEK?

Positieve Familiale anamnese (f.m.r.) : n = 109

•14 etiologische diagnose (13%)

* Bij veel gezinnen ‘multifactoriële mentale retardatie’

Negatieve Familiale anamnese (geen f.m.r) : n = 87

• 29 etiologische diagnose (33%) (zonder Down syndrome : 20%)

* Groot aantal ‘de novo’ genetische diagnoses

Mean IQ

Genetisc 53

Verworv 59

D+ / F- 55

D+ / F+ 51

D- / F- 57

D- / F+ 66

0

20

40

60

80

100

Gen Verw. F-D- F-D+ F+D- F+D+

Totaal aantal

Aantal MP-gezinnen

Diagnostische categorie

Multi-problem gezinnenin relatie tot diagnoses

Wat hebben we om mee te werken?

• Anamnese

• Biometrie

• Dysmorfie: mineure en majeure

Anamnese

• Zwangerschap

• Geboortegewicht, -lengte en HOOFDOMTREK

• Bijzonderheden: …

Gevaar:

• ‘Verschot’

• Zuurstof tekort

• …

“Van een verworven oorzaak,staan je oren niet te laag

ingeplant!”

Biometrie

• Hoofdomtrek:

• Lengte: lichaamsverhoudingen, span, hypermobiliteit, gewicht,…

PRIMAIRE OF ESSENTIELE MICROCEFALIE

Dysmorfie

Dysmorfie

• Lipspleet• Polydactylie• Syndactylie• Hartafwijking• Retrognatie• Klompvoet

• Preauriculaire putjes of aanhangsels

• Dwarse handpalmlijn • Synofris• Hyper- hypotelorisme• Tepelafstand• Lang filtrum

Preaxiale polydactylie

Lipspleet

Majeure kenmerken

Aangeboren hartafwijkingen

ClinodactylieHypotelorisme

Upsweep Webbing

Mineure kenmerken