PATHOFYSIOLOGIE VAN PARALYTISCHE ILEUS BIJ HET...
43
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013 – 2014 PATHOFYSIOLOGIE VAN PARALYTISCHE ILEUS BIJ HET PAARD door Nele DEGRYSE Promotoren: Prof. Dr. K. Chiers Literatuurstudie in het kader Dr. B. Wegge van de Masterproef © 2014 Nele Degryse
Transcript of PATHOFYSIOLOGIE VAN PARALYTISCHE ILEUS BIJ HET...
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013 – 2014
PATHOFYSIOLOGIE VAN PARALYTISCHE ILEUS BIJ HET PAARD
door
Nele DEGRYSE
Promotoren: Prof. Dr. K. Chiers Literatuurstudie in het kader Dr. B. Wegge van de Masterproef
© 2014 Nele Degryse
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de
juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze
masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van
derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of
verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de
masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de
masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013 – 2014
PATHOFYSIOLOGIE VAN PARALYTISCHE ILEUS BIJ HET PAARD
door
Nele DEGRYSE
Promotoren: Prof. Dr. K. Chiers Literatuurstudie in het kader Dr. B. Wegge van de Masterproef
© 2014 Nele Degryse
Woord vooraf
Deze literatuurstudie zou niet volledig zijn zonder een woord van dank, aangezien meerdere mensen
elk op hun manier een belangrijke bijdrage hebben geleverd. Zonder de steun en ervaring van
anderen zou deze literatuurstudie niet geworden zijn zoals ze nu is.
Allereerst wil ik mijn promotor Prof. Dr. K. Chiers van harte bedanken voor zijn onvoorwaardelijk
enthousiasme en de begeleide vrijheid die hij me bood tijdens het schrijven. Daarnaast bedank ik mijn
medepromotor Dr. B. Wegge voor het nazien van dit werk, wat de leesbaarheid zeker ten goede is
gekomen.
Ook verschillende medestudenten hebben via constructieve discussies en taalkundige adviezen
bijgedragen tot de inhoud van deze literatuurstudie, waarvoor dank.
Tenslotte wens ik mijn ouders te bedanken voor de financiële steun, de bemoedelijke woorden en hun
relativerend vermogen op moeilijkere momenten.
Inhoudsopgave
Samenvatting ........................................................................................................................................... 1
Inleiding……………………………………………………………………………………………………………2
Literatuurstudie ........................................................................................................................................ 3
1. GASTRO-INTESTINALE MOTILITEIT ............................................................................................... 3
1.1. OPBOUW VAN HET GASTRO-INTESTINAAL STELSEL .................................................... 3
1.2. BASALE MOTORISCHE ACTIVITEIT VAN HET GASTRO-INTESTINAAL STELSEL ........ 3
1.2.1. Slow waves .................................................................................................................. 3
1.2.2. Spikes .......................................................................................................................... 5
1.3. REGULATIE VAN DE GASTO-INTESTINALE MOTILITEIT ................................................. 5
1.3.1. Neurale controle .......................................................................................................... 6
1.3.2. Humorale controle ....................................................................................................... 8
2. ILEUS……………………………………………………………………………………………………...... 10
2.1. DEFINITIE ........................................................................................................................... 10
2.2. ETIOLOGIE ......................................................................................................................... 10
2.3. PATHOFYSIOLOGIE .......................................................................................................... 11
2.3.1. Neurale mechanismen ............................................................................................... 11
2.3.2. Inflammatoire mechanismen ..................................................................................... 16
2.3.3. Myogene mechanismen ............................................................................................ 23
2.3.4. Medicamenteuze mechanismen ................................................................................ 24
2.3.5. Metabole mechanismen ............................................................................................ 27
2.3.6. Intoxicatie ................................................................................................................... 28
Bespreking ............................................................................................................................................. 30
Referentielijst ......................................................................................................................................... 32
1
Samenvatting
Ileus is een sterk verminderde en ongecoördineerde tot zelfs afwezige propulsieve activiteit van het
gastro-intestinaal stelsel, onafhankelijk van de pathofysiologie. Enige intestinale motiliteit kan
aanwezig zijn, maar is gebaseerd op een chaotische activiteit van individuele cellen met verlies van
synchronisatie en leidt tot stase van de darminhoud. Mechanische ileus berust op een fysische
verhindering van de passage zonder vasculaire of neurogene tussenkomst, terwijl paralytische ileus
het resultaat is van een verstoorde innervatie of een verandering in de darmwand zelf. Spastische
paralytische ileus is het gevolg van een overdreven of abnormale contractiliteit, terwijl de ware
paralytische ileus een paralyse van het gastro-intestinaal stelsel aanduidt. Paralytische ileus kent een
complexe etiologie met zowel intra-abdominale als extra-abdominale oorzaken. Ileus kan zich
aanbieden als een idiopathische oorzaak van koliek in verder schijnbaar gezonde paarden, maar is
voornamelijk gekend als een gevreesde postoperatieve complicatie. De pathofysiologie van
paralytische ileus is in sterke mate gebaseerd op complexe interacties tussen neurale mechanismen
met sympathische hyperactiviteit, dopaminergische hyperactiviteit en in mindere mate
parasympathische hypoactiviteit enerzijdse en inflammatoire mechanismen met activiteit van
residentiële macrofagen en mastcellen anderzijds. Bijkomstig zijn ook myogene veranderingen,
farmacologische mechanismen, metabole disbalansen en mogelijk ook intoxicaties van belang.
Kernwoorden: gastro-intestinale motiliteit - paard - paralytische ileus - pathofysiologie
2
Inleiding
Gastro-enterologie is het onderdeel van de wetenschap waarin alle ziekten van het maag-
darmstelsel bestudeerd worden. Maag-darmaandoeningen gaan vaak gepaard met koliek en komen
voor bij paarden van alle leeftijdsgroepen, rassen en types. Koliek wordt door paardeneigenaars en
dierenartsen aanzien als één van de belangrijkste medische problemen en in de literatuur beschreven
als mogelijk de belangrijkste doodsoorzaak bij paarden (Cohen, 2008). De term koliek staat voor een
klinisch syndroom gerelateerd aan overwegend viscerale abdominale pijn die gepaard gaat met
variabele symptomen, zoals herhaaldelijk rollen en stampen naar de buik. Wijzigingen in de gastro-
intestinale motiliteit, zoals ileus, zijn vaak de onderliggende oorzaak van abdominale pijn of zijn
additief (onder andere aan chirurgie) en bemoeilijken de behandeling van de primaire aandoening
(Koenig en Cote, 2006; Wong et al., 2011).
Paralytische postoperatieve ileus is, in tegenstelling tot in de humane geneeskunde, één van de
vaakst voorkomende complicaties en doodsoorzaken na equine gastro-intestinale chirurgie,
voornamelijk na manipulatie van de dunne darm (Merritt en Blikslager, 2008). Na abdominale chirurgie
ondergaan humane patiënten in vele gevallen een transitieperiode met verminderde motiliteit van
voornamelijk het colon, maar de situatie is zelden levensbedreigend (Torfs, 2012). Een retrospectieve
studie aan de faculteit diergeneeskunde in Merelbeke toonde aan dat de prevalentie van
postoperatieve ileus bij paarden, geopereerd omwille van koliek, 18% bedroeg, waarbij voornamelijk
maag en dunne darm aangetast waren. Dunne darm ileus gaat gepaard met persisterende reflux,
blijvende milde tot ernstige kolieksymptomen, erge dorst, tachycardie en voelbaar opgezette dunne
darmen bij rectaal onderzoek. Bij dergelijke paarden liep het sterftepercentage dat direct gerelateerd
was aan paralytische postoperatieve ileus op tot 41%, waarbij vooral shift van vocht en elektrolyten,
maagruptuur en shock het fatale verloop verklaren (Boel et al., 2001). Daarnaast vormt het optreden
van postoperatieve ileus een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van andere postoperatieve
complicaties zoals pijn door maag- en dunne darmdilatatie, shock na maagruptuur, thrombophlebitis,
laminitis en wondinfectie met verlengde hospitalisatieduur en verhoogde hospitalisatiekosten tot
gevolg (Torfs, 2012).
In deze literatuurstudie wordt de nadruk gelegd op de normale fysiologie van de gastro-
intestinale motiliteit, waarbij een complexe interactie tussen neurale, humorale en endocriene factoren
resulteert in gecoördineerde gastro-intestinale motiliteit, cruciaal voor het transport, het mengen en de
opname van nutriënten. Gedetailleerde kennis over de fysiologie en pathologie van de gastro-
intestinale motiliteit, ook op ultrastructureel niveau, is uiterst belangrijk voor de vroegtijdige herkenning
van ileus en een uiteindelijke correcte keuze van prokinetica, aangepast aan het betrokken
darmsegment en dit kaderend in een systemische behandeling van het paard met koliek. Daarnaast
wordt een overzicht geschetst van de complexe etiologie van gewijzigde gastro-intestinale propulsieve
beweging en meerdere pathofysiologische interacties in het ontstaan van ware paralytische ileus,
zonder hierbij in detail te treden over symptomen, diagnose en behandeling.
3
Literatuurstudie
1. GASTRO-INTESTINALE MOTILITEIT
1.1. OPBOUW VAN HET GASTRO-INTESTINAAL STELSEL
De wand van het gastro-intestinaal (GI) stelsel bestaat uit vier opeenvolgende lagen.
Achtereenvolgens onderscheidt men de tunica mucosa (epitheel, lamina propria, lamina muscularis
mucosae), de tunica submucosa, de tunica muscularis en de tunica serosa. Inherent aan het GI stelsel
is de aanwezigheid van een grote hoeveelheid glad spierweefsel, gaande van het meest distaal
gelegen derde deel van de oesofagus tot de sfincter ani internus. De tunica mucosa is voorzien van
eigen spiervezels die uitdeinen tot in de villi (vingervormige protrusies die leiden tot een enorme
oppervlaktetoename en op hun beurt aangevuld worden door microvilli). De belangrijkste gladde
spiercellen zijn echter gelokaliseerd in de tunica muscularis, waar een binnenste, dikkere circulaire
spierlaag en een buitenste, dunnere longitudinale spierlaag te onderscheiden zijn. De dikte van beide
spierlagen varieert tussen species en GI regio’s (Olsson en Holmgren, 2001). Volgens Hansen
(2003a) worden beide spierlagen gescheiden door septae vanuit fascie in bundels van ongeveer 1
mm lang, die dienst doen als contractiele eenheid. Contractie van de circulaire gladde spiervezels leidt
tot vernauwen van het intestinale lumen en verlengen van het darmsegment. Contractie van de
longitudinale spiervezels wordt geassocieerd met verbreden en verkorten van het darmsegment
(Wong et al., 2011). In elke afzonderlijke spierlaag, maar meest uitgesproken aanwezig in de circulaire
spierlaag van de tunica muscularis worden de naburige gladde spiercellen verbonden door gap
junctions. Via deze gespecialiseerde contactpunten en uitwisseling van intracellulaire regulatieve
molecules wordt het mogelijk gemaakt dat de spierlaag als één groot syncytium contraheert
(Delesalle, 2008). De gladde spiercellen zijn ingebed in zelf geproduceerde elastinevezels en
collageenfibrillen en omgeven door gliacellen, fibroblasten en interstitiële cellen van Cajal (ICC’s)
(Hansen, 2003b).
1.2. BASALE MOTORISCHE ACTIVITEIT VAN HET GASTRO-INTESTINAAL STELSEL
Koenig en Cote (2006) definieerden GI motiliteit als myoelectrische activiteit, mechanische activiteit en
transit van de intraluminale inhoud, waarbij een onderscheid dient gemaakt te worden tussen een dier
in uitgevaste en gevoederde toestand. Myoelectrische en mechanische activiteit zijn indirecte
maatstaven voor de GI motiliteit, maar correleren niet altijd even precies met de eigenlijke transit. In
rust contraheren de spiercellen van het GI stelsel tot een bepaalde graad, aangeduid als de basale
tonus. Slow waves en spikes zijn beide myoelectrische activiteiten die gesommeerd worden op de
basale tonus (Delesalle, 2008).
1.2.1. Slow waves
Elektrische slow waves zijn cyclische veranderingen in de membraanpotentiaal te wijten aan
activatie en inactivatie van verschillende ionkanalen en ionpompen (Olsson en Holmgren, 2001).
Gladde spiercellen ontbreken de noodzakelijke ionaire mechanismen om elektrische slow waves op te
wekken. Hoogstwaarschijnlijk worden deze ritmische elektrische veranderingen in de
membraanpotentiaal geïnitieerd in de ICC’s, die als pacemakercellen van het GI stelsel aangeduid
worden. De ICC’s zijn het equivalent van de Purkinje vezels van het hart (Hansen, 2003b). De
pacemakeractiviteit start niet zozeer vanuit één gemeenschappelijk punt, maar eerder diffuus,
4
uitgaande van de GI wand daar ICC’s over de volledige lengte van de GI tractus verdeeld zijn. Toch
worden het ileum, de overgang cecum-colon en de flexura pelvina vaak aangeduid als de intestinale
pacemakerknopen, aangezien ze een verhoogd aantal ICC’s bevatten (Wong et al., 2011). In de
dunne darm zijn de ICC’s voornamelijk terug te vinden tussen de circulaire en de longitudinale
spierlaag (niveau van de myenterische plexus of de plexus van Auerbach) en in de dikke darm zijn ze
gelokaliseerd in de circulaire spierlaag (Koenig en Cote, 2006; Wong et al., 2011). De ICC’s werden
in het verleden vaak verkeerdelijk aangeduid als neuronen, gliacellen, fibroblasten, gladde spiercellen
of macrofagen. ICC’s zijn echter mesenchymale cellen met spiergelijkende kenmerken
(gemeenschappelijke mesenchymale precursor) zoals grote nuclei, een uitgesproken ruw
endoplasmatisch reticulum en grote aantallen caveolae en mitochondriae (Olsson en Holmgren,
2001).
ICC’s depolariseren spontaan door vrijstelling van calcium (Ca2+
) van de inositol 1,4,5-
trifosfaat receptor en opname van Ca2+
in de mitochondriae (Sanders, 2008; Farrugia, 2008). Daling
van het Ca2+
niveau resulteert in de activatie van een niet-selectief kation kanaal in de celmembraan.
De daaropvolgende ionaire stroom wordt aangeduid als de pacemakerstroom. ICC’s zijn zowel
onderling als aan gladde spiercellen gekoppeld via gap junctions, waardoor de spontane
pacemakerstromen zich passief kunnen voortplanten als slow waves over het intestinaal glad
spierweefsel die op zijn beurt gevoelig wordt voor verdere stimulatie door neurotransmitters zoals
acetylcholine (Olsson en Holmgren, 2001). De respons van de gladde spiercellen op passage van
slow waves bestaat uit een veranderde rustmembraanpotentiaal (depolarisatie), is afhankelijk van de
expressie van ionkanalen en wordt gepreconditioneerd door neurale en hormonale input. De
rustmembraanpotentiaal van de spiercellen van het GI stelsels varieert tussen -55 en -80 mV en wordt
bepaald door de activiteit van de natrium/kalium (Na+/K
+) pomp en passieve K
+ kanalen. Sommatie
van pacemakerstromen verhoogt de membraanpotentiaal van de spiercellen tot -40 tot -25 mV,
waardoor de kans op het openen van de voltage afhankelijke Ca2+
kanalen in de plasmamembraan
van de spiercellen sterk verhoogt (Koenig en Cote, 2006; Delesalle, 2008) . De membraanpotentiaal
tijdens de passage van een slow wave wordt vaak aangeduid als de mechanische drempelwaarde.
Cyclische veranderingen in de membraanpotentiaal leiden hetzij direct hetzij indirect door de
verhoogde kans op een actiepotentiaal tot ritmische contracties van het intestinaal gladde
spierweefsel. Slow waves verschillen in frequentie, amplitude en duur tussen de verschillende regio’s
van het GI stelsel mede door neurohumorale inwerking van het autonoom zenuwstelsel. De frequentie
van de slow waves determineert de frequentie van intestinale contractie (chronotroop). Een
afnemende frequentie naar het ileum toe bepaalt richting en voortplanting van de motiliteit. De
amplitude van de slow waves bepaalt de kracht van de contractiele respons (inotroop) (Farrugia,
2008).
Naast de productie van slow waves spelen de ICC’s ook een rol in de modulatie van
neurotransmissie (Wong et al., 2011). Meerdere auteurs (Kunze en Furness, 1999; Olsson en
Holmgren, 2001) beschreven de invloed van inhibitorische en deels excitatorische impulsen vanuit de
axonale varices van het enterisch zenuwstelsel (EZS) op de ICC’s. De ICC’s bezitten receptoren voor
zowel de inhibitorische transmitter stikstofoxide (NO) als de excitatorische transmitters die behoren tot
5
de familie van de tachykinines (Kunze en Furness, 1999). Bijkomstig kunnen ICC’s de inhibitorische
impulsen versterken door de vorming van NO. Op deze manier vormen de ICC’s een cruciale schakel
voor informatieoverdracht tussen het EZS en de intestinale gladde spiercellen.
1.2.2. Spikes
Spikes zijn actiepotentialen die gesuperponeerd worden op slow waves en resulteren in
intestinale contractie (Koenig en Cote, 2006). Binding van een excitatorische neurotransmitter, zoals
acetylcholine, op de muscarinereceptor tijdens positieve deflectie van de membraanpotentiaal door
passage van een slow wave leidt tot opening van de spanningsafhankelijke ionkanalen, bijhorende
depolarisatie en contractie (Delesalle, 2008). Contractie is het gevolg van een verhoogde concentratie
Ca2+
in het cytoplasma van de gladde spiercellen. Het instromend Ca2+
bindt het proteïne calmoduline
en activeert myosine kinase wat op zijn beurt de binding tussen de actine en myosine filamenten
beïnvloedt (Rakestraw, 2002). Spikes zijn korter dan slow waves en hebben een amplitude tot 50 mV.
Spikes vormen verschillende patronen afhankelijk van de diersoort en het segment van het GI
stelsel. Het migrerend myoelectrisch complex (MMC) is een myoelectrisch patroon dat teruggevonden
kan worden in de maag en dunne darm van de meeste diersoorten. MMC is bij paarden continu
aanwezig en onder te verdelen in vier fasen. De eerste fase is een fase zonder motorische activiteit. In
de tweede fase ontstaan reeksen van onregelmatige contracties, terwijl pas in de derde fase
gecoördineerde propulsieve en ritmische contracties met een maximale amplitude, frequentie en
snelheid van 32 cm/min optreden. De vierde fase is een overgangsfase tussen fase drie met maximale
motorische activiteit en fase één zonder motorische activiteit. Typerend voor het paard is de
langdurige derde fase die zelfs nog toeneemt in duur gaande van jejunum naar ileum. Het migrerend
myoelectrisch complex van het colon (CMMC) is een gelijkaardig elektrisch patroon. De
myoelectrische activiteit kan onderverdeeld worden in lange spikes (LSB) en korte spikes (SSB). LSB
planten zich zowel in orale als in aborale richting verder en zijn belangrijk voor de vermenging van
chyme. Kunze en Furness (1999) stelden voor dat de complexe motiliteitspatronen van het GI stelsel
beïnvloed worden door superpositie van informatie in verband met lokale variaties in volume, distentie
en chemische eigenschappen van de GI inhoud. Bijgevolg zijn de bekomen motorische patronen
enerzijds belangrijk voor aborale transit en anderzijds bevorderend voor de vertering door potentiële
retentie van intraluminale inhoud, mogelijk gemaakt door de entero-enterische reflexboog die
besproken wordt in 2.3.1.2. (Sanders, 2008).
1.3. REGULATIE VAN DE GASTO-INTESTINALE MOTILITEIT
Met het begrip GI motiliteit wordt vaak de complexiteit van het proces van aborale passage van de
intestinale inhoud onderschat. Propulsieve motiliteit is afhankelijk van multidirectionele interacties
tussen musculaire, neurale, hormonale en vasculaire componenten. Neurale controle vindt plaats op
vier niveau’s. Het eerste, unieke niveau is het intrinsieke EZS dat als onderdeel van het autonoom
zenuwstelsel controle toelaat over autonome functies zoals peristaltiek, secretie en doorbloeding
gebaseerd op lokale condities (Wood et al., 1999; Herdt en Sayegh, 2007). De prevertebrale ganglia
vormen een tweede controlelevel dat beïnvloed wordt door voornamelijk preganglionaire
sympathische vezels. Het derde niveau wordt gevormd door het parasympathische en sympathische
systeem, terwijl het vierde niveau in de hersenen gelegen is (Wood et al., 1999).
6
1.3.1. Neurale controle
1.3.1.1. Intrinsieke enterische zenuwstelsel
De neuronen van het EZS zijn gelokaliseerd in de wanden van het GI stelsel (meer bepaald
van de oesofagus tot de interne anale sfincter) en in bijhorende klieren zoals de speekselklier en de
pancreas. Het EZS integreert motiliteit, secretie, bloedvoorziening en immuunresponsen in
georganiseerde patronen, onafhankelijk van input van hersenen of ruggenmerg (Hansen, 2003b).
Voor het uitoefenen van dergelijke functies bevat het EZS verschillende ganglionaire plexussen met
als twee belangrijkste plexussen de myenterische plexus of de plexus van Auerbach en de
submucosale plexus of de plexus van Meissner. De densiteit van neuronen is beduidend hoger in de
plexus van Auerbach die te beschouwen is als een ver doorgedreven gespecialiseerd netwerk van
zenuwbanen en kleine ganglia. Deze neuronen zijn voornamelijk betrokken bij de motorische functies
van het GI stelsel met innervatie van de longitudinale spierlaag en de buitenste lamellen van de
circulaire spierlaag. De plexus van Auerbach is gelegen tussen de circulaire en de longitudinale
spierlaag en strekt zich uit over volledige omtrek en de volledige lengte van het GI kanaal. De plexus
van Meissner is daarentegen terug te vinden in de tunica submucosa van de darmen. Bijkomstig kan
de plexus van Meissner bij grote zoogdieren verder onderverdeeld worden in een binnenste netwerk
gelokaliseerd aan de serosale zijde van de tunica submucosa (plexus van Meissner) en een buitenste
plexus gericht naar de luminale zijde van de circulaire spierlaag (plexus van Schabadasch) (Hansen,
2003b). De fijnere zenuwbanen van de plexus van Meissner functioneren eerder lokaal en controleren
intestinale secretie, absorptie en contractie van de binnenste lamellen van de circulaire spierlaag of de
submucosale spierlaag (Wong et al., 2011).
Bijkomstig kunnen de enterische neuronen in categorieën verdeeld worden op basis van
elektrische activiteit, morfologie, chemische eigenschappen en functie (Hansen, 2003b). De ganglia
bevatten: (1) afferente sensorische neuronen, (2) associatieve interneuronen, (3) efferente
motorneuronen en (4) secretomotorneuronen (Wong et al., 2011; Kunze en Furness, 1999).
Een dens netwerk van extrinsieke en intrinsieke primaire afferente neuronen vormen de
sensorische neuronen. Intrinsieke primaire afferente neuronen (IPAN’s) transformeren veranderende
stimuli in signalen, gecodeerd door actiepotentialen en waken samen met endocriene en
immunologische cellen over het GI stelsel. Sensorische input is afkomstig van enerzijds
mechanoreceptoren in de tunica muscularis en anderzijds chemoreceptoren en thermoreceptoren in
de tunica mucosa (Hansen, 2003a). Zoals verder besproken in 1.3.2. zal mucosale stimulatie leiden
tot vrijstelling van serotonine of 5-hydroxytryptamine (5-HT) uit de enterochromaffiene cellen met
activatie van de 5-HT receptoren op het oppervlak van IPAN’s. Kunze en Furness (1999) beschreven
een reciproque verhouding tussen de gladde spiervezels en de IPAN’s. Verhoogde spierspanning is
een activerende factor voor meerdere IPAN’s, terwijl activatie van IPAN’s uiteindelijk resulteert in een
veranderende spierspanning. Deze wisselwerking speelt een cruciale rol in het genereren van
propulsieve motiliteit. Wanneer IPAN’s langs orale zijde worden geactiveerd, zal dit automatisch leiden
tot contractie, terwijl relaxatie langs anale zijde bekomen wordt door desactivatie van IPAN’s.
7
IPAN’s zijn in grote aantallen aanwezig in de plexus van Auerbach en maken directe
synapsen met interneuronen of motorneuronen. Een uitgebreid netwerk van ascenderende en
descenderende interneuronen geleidt de activiteit van IPAN’s naar motorneuronen.
De tunica muscularis wordt geïnnerveerd door excitatorische en inhibitorische
motorneuronen. De axonen van de excitatorische motorneuronen beïnvloeden de circulaire spierlaag
ter hoogte van het eigen cellichaam, maar ook myocyten in orale richting. De axonen van de
inhibitorische motorneuronen leiden signalen naar spiercellen in anale richting. De activiteit van de
motorneuronen is afhankelijk van transmissie van IPAN’s en interneuronen. De effecten op de
spiercellen van zowel de excitatorische als inhibitorische motorneuronen worden gedeeltelijk
doorgegeven via de ICC’s (Kunze en Furness, 1999).
Stimulatie van secretomotorneuronen leidt tot veranderingen in secretorische activiteit met
als voorbeeld een verhoogde secretie van chloride ionen in het intestinale lumen na vrijstelling van
acetylcholine of vasoactief intestinale polypeptide (Hansen, 2003b).
1.3.1.2. Extrinsieke autonome en centrale zenuwstelsel
Een te grote functionele autonomie zou de integratie van de intestinale functies in de totale
lichaamsfysiologie belemmeren. Het parasympathisch en sympathisch zenuwstelsel vormen een
cruciale link tussen het centraal zenuwstelsel (CZS) en het EZS (brain-gut axis). Autonome reflexen
zijn essentieel voor zowel de initiatie als de controle van de motiliteit (Olsson en Holmgren, 2001).
Parasympathische innervatie wordt verzorgd door de nervus vagus en de nervus pelvicus, terwijl
sympathische innervatie voornamelijk wordt verzorgd door postganglionaire vezels van de gemengde
nervi splanchnici vanuit celiacale, craniale en caudale mesenterische prevertebrale ganglia. Het
autonoom zenuwstelsel beïnvloedt de GI functies door inwerking op neuronen van voornamelijk de
plexus van Auerbach (Hansen, 2003b). Herdt en Sayegh (2007) benadrukten de sterke interactie
tussen het EZS en de extrinsieke innervatie. Parasympathische zenuwvezels zijn moeilijk op te delen
in de klassieke preganglionaire en postganglionaire component, maar zijn geïntegreerd met de
zenuwvezels van het EZS. Preganglionaire, parasympathische vezels vormen synapsen met
neuronen van het EZS, waardoor de enterische ganglia als het ware dienst doen als perifere
autonome ganglia van de parasympathicus.
In grote lijnen kan gesteld worden dat de parasympathicus een stimulerend effect heeft op het
GI stelsel met verhoging van viscerale bloedaanvoer, motiliteit en glandulaire secreties. De
parasympathicus beïnvloedt het GI stelsel door de vrijstelling van acetylcholine (cholinerge innervatie).
De sympathicus oefent een inhibitorische functie uit via vrijstelling van norardrenaline, somatostatine
en neuropeptide Y (Hansen, 2003a). De efferente parasympathische zenuwvezels vormen enerzijds
synapsen met neuronen van de plexus van Auerbach om motorische activiteit te controleren en
anderzijds synapsen met neuronen van de plexus van Meissner om secretorische activiteit en
vascularisatie te reguleren. De efferente sympathische zenuwvezels inhiberen de vrijstelling van
acetylcholine door inwerking op enterische neuronen en beïnvloeden de motiliteit en viscerale
circulatie door direct effect op de gladde spiercellen. Naast de hoger vermelde IPAN’s beschreven
sommige auteurs (Rakestraw, 2002; Kunze en Furness, 1999; Guyton, 2006) de aanwezigheid van
extrinsieke primaire afferente neuronen. Parasympathische afferente zenuwen bevatten sensorische
8
vezels in de nervus vagus en nervus pelvicus. Spinale, sensorische afferente vezels zijn terug te
vinden in de nervus splanchnicus en meerdere mesenterische zenuwen. Laatstgenoemde
verzameling van extrinsieke primaire afferente neuronen worden aangeduid als sympathische
afferente zenuwen. Vagale afferente vezels en de nervus pelvicus voorzien respectievelijk de nucleus
tractus solitarius in de medula oblongata en het sacrale ruggenmerg van de noodzakelijke informatie
in verband met energie en vocht homeostase, meestal buiten de bewuste gewaarwording van het
paard (Konturek et al., 2004; Hansen, 2003b). Pijnlijke stimuli vanuit het GI stelsel worden meestal
gesignaleerd door splanchnische afferente zenuwvezels naar het thoracolumbale ruggenmerg en
wekken een sympathische, motorische respons op wat leidt tot inhibitie van GI motiliteit en secreties
(Herdt en Sayegh, 2007). Het CZS is dus in staat de GI motiliteit te beïnvloeden, maar niet volledig te
controleren.
1.3.2. Humorale controle
Zowel neurale als humorale regulatiemechanismen maken gebruik van boodschappermolecules. Deze
neurohumorale regulerende molecules zijn meestal peptiden die naast een endo- en paracriene
functie ook dienst kunnen doen als neurotransmitter, afhankelijk van de productieplaats en de
distributie (Torfs, 2012). Het GI stelsel bezit een enorme hoeveelheid endocriene en paracriene cellen
met een specifiek distributiepatroon, verdeeld tussen de enterocyten. Voorbeelden zijn gastrine
producerende G-cellen, die terug te vinden zijn in het antrum van de maag en serotonine
producerende, enterochromaffine cellen, die verspreid zijn in de dunne darm. Secretiemolecules zijn
regulerend, eerder dan digestief. In tabel 1 wordt een gedeelte van de momenteel minstens 28
gekende regulerende molecules weergegeven. De targetcellen zijn gladde spiercellen, sensorische
neuronen en endo- en paracriene cellen, waardoor een sterk geïntegreerd en gespecialiseerd
regulatiesysteem ontstaat met uitgebreide feedbackmechanismen.
Tabel 1. Belangrijkste neurohumorale regulerende molecules bij de mens (naar Hansen, 2003a)
Stimulerend Inhiberend
ACh cGRP
Adenosine GABA
Bombesine Galanine
CCK Glucagon
GRP NPY
Histamine Neurotensine
Motiline NO
Neurokinine A PACAP
Opioiden PHI
PGE2 PYY
Serotonine Secretine
SP Somastatine
TRH VIP
ACh: acetylcholine
CCK: cholecystokinine
GRP: gastrine releasing polypeptide
PGE2: prostaglandine E2
SP: substantie P
TRH: thyrotropine releasing hormoon
cGRP: calcitonine gene-regulated peptide
GABA: gamma amino boterzuur
NPY: neuropeptide Y
NO: stikstofoxide
PACAP: pituitary adenylate cyclase
activating polypeptide
PHI: peptide histidine isoleucine
PYY: peptide YY
VIP: vasoactief intestinale polypeptide
9
Acetylcholine en noradrenaline zijn belangrijke neurohumorale regulerende molecules.
Acetylcholine is het belangrijkste messenger molecule van de parasympathische neuronen,
veroorzaakt een contractie van de intestinale gladde spiercellen door activatie van de cholinerge
excitatorische motorneuronen (muscarinereceptor type 2 en 3) in de longitudinale spierlaag en wordt
tegen gewerkt door de sympathische neurotransmitter, noradrenaline (β1-, β2- en atypische β-
receptoren) (Malone et al., 1999; Torfs, 2012). Activatie van α2- adrenerge receptoren op cholinerge
neuronen binnen enterische ganglia inhibeert de vrijzetting van acetylcholine.
Naast cholinerge en adrenerge transmissie beschreven Malone et al. (1999) ook een zeer
omvangrijk nonadrenerg-noncholinerg systeem (NANC). Molecules die behorend tot het NANC zijn
neuromodulatoren of secundaire neurotransmitters die het neuron beïnvloeden bovenop de primaire
cholinerge en adrenerge neurotransmitters (Torfs, 2012). Belangrijke excitatorische secundaire
neurotransmitters behoren tot de familie van de tachykinines, zoals substantie P en neurokinine A.
Vasoactief intestinale polypeptide, somatostatine en het niet-peptide NO zijn de belangrijkste
inhibitorische messengers, waarbij vasoactief intestinale polypeptide in staat is de gastrische
noncholinerge inhibitorische motorneuronen in de circulaire spierlaag te remmen met een verminderde
antrale en pylorische activiteit tot gevolg (Malone et al. 1999; Torfs, 2012).
De belangrijkste neurotransmitters van de IPAN’s zijn acetylcholine, substantie P en
calcitonine gene-regulated peptide. Na binding op perifere receptoren leidt calcitonine gene-regulated
peptide tot een vertraagde GI motiliteit bij ratten.
Enterische ascenderende interneuronen hebben voornamelijk een cholinerge werking, maar
kleuren ook positief voor substantie P en endogene opioiden, zoals met-enkephaline, leu-enkephaline
en dynorphine. Ascenderende contractie en descenderende relaxatie wordt tijdens de peristaltische
reflex mogelijk gemaakt door veranderende vrijzetting van endogene opioiden die binden op δ-opioid
receptoren (Rakestraw, 2002). Neurotransmitters die vrijgesteld worden door descenderende
interneuronen zijn acetylcholine, vasoactief intestinale polypeptide, NO, somatostatine en serotonine
of 5-HT. Het amine serotonine is een zeer belangrijk boodschappermolecule, die vrijgegeven wordt na
stimulatie van mechano- of chemoreceptoren in de intestinale mucosa. Afhankelijk van het gebonden
receptortype heeft serotonine een inhiberend of stimulerend effect op de GI motiliteit. Daarnaast is
serotonine betrokken in secretorische processen, de regulatie van de vasculaire permeabiliteit en
inflammatoire reacties in het GI stelsel, aangezien ook enterische mastcellen serotonine bevatten
(Delesalle, 2008).
Inhibitorische motorneuronen spelen een rol in de peristaltische reflex door vrijstelling van NO,
vasoactief intestinale polypeptide, adenosine trifosfaat, neuropeptide Y, gamma amino boterzuur,
gastrine releasing polypeptide, terwijl excitatorische motorneuronen voornamelijk acetylcholine,
substantie P en neurokinine A bevatten (Rakestraw, 2002).
10
2. ILEUS
2.1. DEFINITIE
Ileus is een sterk verminderde en ongecoördineerde tot zelfs afwezige propulsieve activiteit van het GI
stelsel, onafhankelijk van de pathofysiologie (Koenig en Cote, 2006; Rakestraw, 2002). Enige
intestinale motiliteit kan aanwezig zijn, maar is gebaseerd op een chaotische activiteit van individuele
cellen met verlies van synchronisatie en leidt tot stase van de darminhoud (Boel et al., 2001). Toch
bestaat er in de huidige literatuur nog steeds onduidelijkheid in verband met de afbakening van de
term. Soms wordt ileus (in de breedste betekenis van het woord) vermeld als zijnde zowel een
fysische als functionele obstructie. In andere gevallen duidt ileus enkel een functionele onderbreking
van de GI motiliteit aan. Daarom maakten meerdere auteurs (Ochsner en Gage, 1933; Koenig en
Cote, 2006; Cullen en David, 1997) een onderscheid tussen mechanische ileus en paralytische ileus.
Mechanische of obstructieve ileus berust op een fysische verhindering, zoals door een adhesie of
bezoaren, van de passage van maag naar rectum zonder vasculaire of neurogene tussenkomst.
Paralytische, adynamische of functionele ileus is het resultaat van een verstoorde innervatie van GI
systeem of een verandering in de darmwand zelf. In de humane geneeskunde wijst de term
adynamische ileus op een kortstondige verstoringen van de GI motiliteit, terwijl paralytische ileus
wordt gebruikt bij langdurige (langer dan 72 uur) onderbrekingen (Koenig en Cote, 2006). Spastische
paralytische ileus is het gevolg van een overdreven of abnormale contractiliteit, mogelijk na opname
van koud water, digestiestoornissen of psychische stoornissen. Paralyse van het GI stelsel
veroorzaakt ware paralytische ileus. De ware paralytische ileus of acute pseudo-obstructie wordt in de
literatuur verder opgedeeld in endotoxemische en idiopathische ileus. Ileus secundair aan
endotoxemie wordt geassocieerd met ischemie van een darmsegment waardoor endotoxines in de
perifere circulatie terecht komen (Boel et al., 2001). Idiopathische ileus of ongecompliceerde
postoperatieve ileus (POI) is een spontaan voorbijgaande fase van hypomotiliteit van het GI stelsel na
intra- of extra-abdominale chirurgie, gedurende twee à drie dagen. De situatie wordt echter
problematisch wanneer deze toestand meer dan 72 uur postoperatief aanhoudt. In dergelijke gevallen
spreekt men van gecompliceerde of paralytische POI (Luckey et al., 2003; Sanchez, 2010). De
klinische definitie van POI is gebaseerd op de afwezigheid van borborygmen, een tachycardie, een
gestegen hematocriet en als laatste, maar niet minst belangrijke bevinding de productie van reflux. De
verkregen hoeveelheid reflux na nasogastrische intubatie wordt door meerdere auteurs tijdens het
maken van een onderscheid tussen aan- of afwezigheid van POI als grenswaarde beschouwd. French
et al. (2002) definieerden POI als zijnde de productie van meer dan 2 liter reflux op elk ogenblik
postoperatief. Daarentegen gebruikten Holcombe et al. (2009) een volume van 20 liter reflux over een
periode van 24 uur of 8 liter reflux op gelijk welk moment na operatie als grenswaarde.
2.2. ETIOLOGIE
Ware paralytische ileus kent een complexe etiologie met zowel intra-abdominale als extra-abdominale
oorzaken (Ochsner en Gage, 1933). Intra-abdominale oorzaken betreffen onder meer peritoneale
irritatie door abdominaal trauma of laparotomie, perforerende gastroduodenale ulceratie en bacteriële
of parasitaire infectie. Ook inflammatoire processen zoals duodenitis-proximale jejunitits, antibiotica-
geïnduceerde pseudomembraneuze colitis en peritonitis zijn vaak voorkomende oorzaken van een
11
verstoorde GI motiliteit. In tegenstelling tot enteritis kan colitis aan de basis liggen van zowel
hypomotiliteit als hypermotiliteit. Intraluminale obstructie of impactie, uitgesproken dilatatie,
strangulatie, shock, thrombi en embolie brengen de intestinale vascularisatie in het gedrang, waardoor
(secundair aan ischemie en/of postischemische reperfusie) de zwaar beschadigde musculatuur niet
langer in staat is om voldoende te contraheren. Extra-abdominale oorzaken betreffen neurogene
oorzaken zoals inhibitorische spinale en sympathische reflexen, grass sickness (equine
dysautonomie) en overo lethal white syndrome (ileocolische aganglionosis), maar ook endotoxemie en
sepsis (mogelijk in het kader van neonatale aandoeningen, al dan niet in combinatie met prematuriteit
en perinatale asfyxie). Andere mogelijkheden zijn elektrolyten disbalansen zoals hypocalcemie,
hypokalemie, hypomagnesemie en hypochloremie, uremie, hypoalbuminemie, intoxicatie en specifieke
sedativa zoals xylazine, romifidine en detomidine (Gerring en Hunt, 1986; Koenig en Cote, 2006;
Doherty, 2009; Sanchez, 2010). Algemene anesthesie heeft een minimaal effect op de myoelectrische
activiteit. Andere farmaca die mogelijk betrokken kunnen zijn bij het ontstaan van paralytische ileus
zijn opioiden, niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca (NSAID’s), anticholinergica, antihistaminica en
verschillende neuroleptica zoals acepromazine (Batke en Cappell, 2008).
2.3. PATHOFYSIOLOGIE
De propulsieve motiliteit kan verstoord worden op het niveau van de circulaire en longitudinale
spierlaag, de ICC’s, het EZS of de autonome verbinding met het CZS (Torfs, 2012). Afhankelijk van de
etiologie kunnen complexe interacties tussen neurale routes en inflammatoire mediatoren leiden tot
een gewijzigde GI motiliteit. Vermoedelijke neurale mechanismen omvatten cholinerge, adrenerge,
dopaminerge, serotoninerge pathways, maar ook µ- en ĸ-opioid receptoren en ICC’s. Inflammatoire
mediatoren activeren residentiële macrofagen met vrijstelling van pro-inflammatoire cytokines, die op
hun beurt leukocyten en mastcellen aantrekken.
2.3.1. Neurale mechanismen
Interferentie met de neurale regulatie van de GI motiliteit kan primair, zoals bij grass sickness, of
secundair, zoals bij peritonitis. Neurale mechanismen kunnen uitgaan van het autonoom zenuwstelsel,
waarbij onder andere sympathische inhiberende routes betrokken zijn en van het EZS, waarbij onder
meer substantie P en NO een rol als neuromodulator spelen (Luckey et al., 2003).
2.3.1.1. Veranderingen in het extrinsieke autonome en centrale zenuwstelsel
Experimentele modellen in honden, katten, ratten, schapen en pony’s hebben aangetoond dat
sympathische hyperactiviteit, dopaminerge hyperactiviteit en in mindere mate parasympathische
hypoactiviteit betrokken zijn in de pathofysiologie van paralytische ileus (Gerring en Hunt, 1986).
Na intestinale chirurgie kunnen stijgende concentraties adrenaline en noradrenaline worden
vastgesteld bij humane patiënten (Koenig en Cote, 2006). Deze sympathische (adrenerge)
hyperactiviteit (als onderdeel van een algemene stressreactie na onder andere anesthesie en
chirurgie) resulteert in een gereduceerde propulsieve motiliteit door inhibitie van enterische neuronen
en een verhoogde sfinctertonus (Lomax et al., 2010). De Winter et al. (1999) concludeerden in een
experimenteel model van POI bij ratten, waarbij dunne darm en cecum mechanisch werden
getraumatiseerd, dat toediening van reserpine in staat was de geïnhibeerde intestinale transit te
herstellen. Hierbij bevestigden De Winter et al. (1999) de vermoedelijke betrokkenheid van de
12
adrenerge hyperactiviteit, aangezien reserpine de catecholamine reserves uitput. Onder meer
aanhoudende pijn zoals na een orthopedische ingreep of inflammatie zoals na intestinale manipulatie
met prikkeling van nociceptoren en mechanoreceptoren kan aan de basis liggen van een verhoogde
sympathische activiteit door stimulatie van afferente sympathische zenuwen met al dan niet bijhorende
informatie overdracht naar het CZS. Ook endotoxemie en sepsis activeren afferente neuronen die op
hun beurt inhibitorische neuronale reflexen starten, waarbij zowel spinale als vagale neuronen
betrokken zijn (De Winter en De Man, 2010). Daarbij vormt deze stress geïnduceerde sympathische
hyperactiviteit die gekenmerkt wordt door verhoogde concentraties van onder meer adrenaline,
noradrenaline, cortisol en corticotropine-releasing factor de efferente component van verschillende
inhibitorische reflexbogen, die de GI motiliteit, secretie en bloedvloei beïnvloeden (Torfs, 2012).
Anatomisch zijn drie reflexenbogen te onderscheiden: (1) ultrakorte reflex binnen de darmwand
(entero-enterische reflex), (2) korte reflex met inbegrip van de prevertebrale ganglia (spinale reflex) en
(3) lange en belangrijkste reflex met afferente stimuli naar de hersenstam en efferente, sympathische
signalen naar het GI stelsel (supraspinale reflex) (Holte en Kehlet, 2000). De intensiteit van de
nociceptieve stimulus en het betreffende GI segment bepalen de keuze tussen de drie bovenstaande
neurale pathways en de uiteindelijke duur van de paralytische ileus. Meerdere auteurs (Holte en
Kehlet, 2000; Bauer en Boeckxstaens, 2004) vergeleken de duur van POI na laparoscopie en
laparotomie en bemerkten dat minimale invasieve chirurgie, zoals laparoscopie, gepaard gaat met een
kortere periode van POI.
Neurale inhibitie van de intestinale motiliteit kan gemedieerd worden door activatie van de
entero-enterische reflexboog die verder wordt besproken in 2.3.1.2.
De spinale, adrenerge inhibitorische reflexboog is een laagdrempelige reflex die de GI
motiliteit gedurende een korte tijd zal onderbreken en wordt weergegeven in figuur 1. Capsaïcine
gevoelige, viscerale C-vezels vormen het afferente segment van deze inhibitorische, perifere
reflexboog en hebben calcitonine gene-related peptide als belangrijke neurotransmitter (Holzer et al.,
1992). Aangezien calcitonine gene-related peptide de pijngevoeligheid verhoogt, zal
immunoneutralisatie resulteren in een partiële omkering van ileus bij ratten (Luckey et al., 2003). De
afferente C-vezels maken een directe synaps met de sympathische prevertebrale ganglia of eindigen
in de dorsale hoorn van het ruggenmerg waar inhibitorische, sympathische vezels worden geactiveerd
en de nervus splanchnicus vervolgens het efferente segment vormt (Rakestraw, 2002).
13
Fig. 1: Schematische weergave van de spinale reflexboog (uit Boeckxstaens en De Jonge,
2009)
Intensere stimuli zoals intestinale manipulatie resulteren in een verlengde inhibitie van de GI
motiliteit die slechts gedeeltelijk omkeerbaar is door toediening van adrenerge antagonisten
(Boeckxstaens en De Jonge, 2009). In figuur 2 wordt schematisch weergegeven op welke manier
activatie van een bijkomstige, hoogdrempelige supraspinale reflexboog leidt tot stimulatie van
specifieke kernen in de medulla oblongata zoals de nucleus tractus solitarius en in de hypothalamus
zoals de paraventriculaire en supraoptische nucleus (Bauer en Boeckxstaens, 2004; Boeckxstaens en
De Jonge, 2009). Corticotropine-releasing factor (CRF) speelt een cruciale rol als centrale
neurotransmitter in deze supraspinale reflexboog. Mogelijk stimuleert corticotropine-releasing factor
neuronen in de supraoptische nucleus van de hypothalamus met geleiding naar sympathische
preganglionaire neuronen in de intermediolaterale zone van het thoracale ruggenmerg, waarna de
nervus splanchnicus en de mesenteriale zenuwen de efferente communicatie verzorgen. Deze
adrenerge hyperactiviteit resulteert in een verhoogde vrijstelling van noradrenaline die de GI motiliteit
onderdrukt door binding en activatie van α2-adrenoreceptoren op de intrinsieke, excitatorische
cholinerge neuronen met verminderde presynaptische afzetting van acetylcholine in de plexus van
Auerbach (Luckey et al., 2003). Daarnaast wekt noradrenaline een inhibitorische postsynaptische
potentiaal op in de submucosale neuronen. Bijkomstig zal intense stimulatie een inhibitorische, non-
adrenerge, vagaal gemedieerde pathway triggeren, waarbij de nervus vagus een synaps vormt met
NO en vasoactief intestinale polypeptide producerende neuronen (Rakestraw, 2002; Boeckxstaens en
De Jonge, 2009).
14
Fig. 2: Schematische weergave van de supraspinale reflexboog (uit Boeckxstaens en De
Jonge, 2009)
Gerring en Hunt (1986) onderzochten de effecten van adrenerge blokkade (propranolol en
yohimbine), parasympathische stimulatie (bethanechol) en dopaminerge tegenwerking
(metoclopramide, 5-HT4 agonist en 5-HT3- en dopamine antagonist) in een experimenteel
geïnduceerde POI en toonden aan dat toediening van metoclopramide een volledig herstelde
coördinatie van de motiliteit van maag en proximale dunne darm tot gevolg heeft. In tegenstelling tot
de beperkte effecten van α2- en β- adrenerge antagonisten zoals yohimbine en propranolol wijst het
succes van metoclopramide (binding op dopaminerge DA2 receptoren) op een mogelijke rol van
dopamine in de pathofysiologie van paralytische ileus. Deze rol zou toe te schrijven zijn aan de
interactie met specifieke dopaminerge receptoren op zenuw- en gladde spiercellen, maar ook aan een
directe agoniserende werking op adrenerge receptoren met een bijkomend indirecte
sympathicomimetisch effect door vrijzetting van noradrenaline vanuit de presynaptische
zenuwuiteinden (King en Gerring, 1988). Andere indirecte effecten zoals veranderde bloedvloei en
interactie met GI hormonen zijn mogelijk ook betrokken. Dopamine kan dienst doen als een directe
neurotransmitter in het CZS, het cardiovasculair systeem en het GI stelsel, maar het functionele
belang van dopamine als enterische neurotransmitter en de distributie van dopaminereceptoren in het
GI stelsel zijn bij het paard onvolledig gekend (King en Gerring, 1988). Dopamine hyperpolariseert
submucosale neuronen van de cavia, inhibeert de gastrische motiliteit van de mens, relaxeert het
jejunum van de rat, relaxeert gladde spiercellen van het proximale colon van de hond en stimuleert het
descenderende colon van de hond. King en Gerring (1988) vatten de tweezijdige actie van dopamine
15
samen als zijnde een inhibiterend effect op de proximale GI onderdelen en een stimulerend effect op
het colon door regionale verschillen in perifere DA1 en DA2 receptor verdeling.
Algemeen leidt parasympathische (cholinerge) hypoactiviteit tot een daling van de GI
motiliteit (Koenig en Cote, 2006). Tijdens chirurgie worden voornamelijk splanchnische en niet zozeer
vagale afferente zenuwvezels geprikkeld. Vandaar dat perivagale toediening van capsaïcine geen
aanleiding geeft tot verbeterde postoperatieve GI motiliteit en dit in tegenstelling tot toediening van
capsaïcine ter hoogte van de prevertebrale ganglia (Bauer en Boeckstaens, 2004). Ruckebush en
Roger (1988) beschreven de prokinetische effecten van parasympathicomimetica zoals pilocarpine en
carbachol, waarbij carbachol de motiliteit van het ileum, cecum en colon stimuleert.
2.3.1.2. Veranderingen in het intrinsieke enterische zenuwstelsel en de interstitiële cellen van Cajal
Hoogstwaarschijnlijk zijn ook abnormaliteiten van het EZS betrokken in de pathofysiologie van
paralytische ileus (Koenig en Cote, 2006). Hierbij vervult de entero-enterische reflex een belangrijke
rol door informatie-uitwisseling tussen neuronen in het EZS en prevertebrale ganglia (Torfs, 2012).
Segmentale dilatatie van de dunne darm prikkelt mechanoreceptoren en start een reflectorische
inhibitie van de motiliteit in het proximaal gelegen segment. Hierdoor verkrijgt het uitgezette dunne
darmdeel onder fysiologische omstandigheden de tijd om te ledigen vooraleer nieuwe chyme wordt
aangevoerd. Echter onder pathologische omstandigheden zoals inflammatie wordt de reflex ook
geactiveerd en zal deze bijdragen tot het ontstaan van verlengde hypomotiliteit (Lomax et al., 2010).
Wijzigingen in de densiteit en integriteit van ICC’s door ischemie (hypoxie) en inflammatie
(verhoogde NO productie) beïnvloeden de intestinale motorische activiteit en zijn beschreven in de
pathofysiologie van meerdere GI aandoeningen bij de mens, zoals chronische intestinale pseudo-
obstructie. Fintl et al. (2004) onderzochten de densiteit van ICC’s in de flexura pelvina van paarden
met obstructieve GI aandoeningen door middel van immunohistochemische labelling met anti-c-Kit
antistoffen en toonden een verminderd aantal ICC’s aan. Schusser et al. (2000) beschreven een
significante reductie van neuronen in de plexus van Auerbach in colon en ceacum bij paarden met
acute en chronische obstructieve koliek. Deze veranderingen zouden mogelijk een verklaring zijn voor
het verhoogde risico op recidiverende koliek door dysfunctie van het colon of ceacum.
Een sterk gereduceerde densiteit van ICC’s in de plexus van Auerbach, de circulaire spierlaag
van de tunica muscularis ter hoogte van het ileum en de flexura pelvina bij paarden met grass
sickness werd aangetoond door Hudson et al. (2001). Grass sickness, grass disease of equine
dysautonomia is een vaak fataal verlopende neurologische aandoening die het autonoom
zenuwstelsel, inclusief het EZS van grazende paarden aantast. De etiologie is nog steeds niet met
zekerheid gekend, maar er is een sterk vermoeden dat grass sickness veroorzaakt wordt door de
productie van exotoxines door de bacterie Clostridium botulinum in het GI kanaal. Neuronen van de
plexus van Auerbach en de plexus van Meissner vormen het primaire doelwit van het vermoedelijke
exotoxine of neurotoxine: het C1 toxine of BoNT/C. BoNT/C inhibeert de vrijstelling van
neurotransmitters door als protease verbindingen te verbreken in de bilipidelaag van een pre-
synaptische membraan (Poxton et al., 1999).
Overo lethal white syndrome is beschreven bij Paint horses als een recessieve vorm van
albinisme, gecombineerd met vaak fatale, congenitale afwijkingen aan het GI stelsel. Veulens worden
16
normaal geboren, maar vertonen in de eerste twaalf tot vierentwintig uur na de geboorte klinische
symptomen van intestinale ileus. Aangetaste veulens zijn homozygoot voor een abnormale
endotheliale receptor B gen. Dit resulteert in aganglionosis van de plexus van Auerbach en Meissner
in het terminaal ileum, caecum en colon (Blikslager, 2010). Een vrij gelijkaardige aandoening is
gekend bij Clydesdale veulens tussen 4 en 9 maanden oud en wordt aangeduid als megacolon of
hypoganglionosis. Histologisch wordt deze niet congenitale afwijking gekenmerkt door een sterk
gereduceerde tot afwezige plexus van Auerbach ter hoogte van het colon. De pathofysiologie is niet
gekend, maar een genetische basis is allicht aanwezig (Murray et al., 1988).
2.3.2. Inflammatoire mechanismen
Lokale inflammatie is één van de meest belangrijke pathofysiologische pathways in de
pathogenese van mechanische en paralytische ileus. Intestinale inflammatie is niet enkel belangrijk in
primaire intestinale aandoeningen zoals duodenitis-proximale jejunitis en colitis, maar ook na
intestinale dilatatie, intestinale manipulatie tijdens laparotomie, endotoxemie, ischemie en
postischemische reperfusie (Torfs, 2012). In geval van POI zijn de neurale mechanismen
verantwoordelijk voor de acute fase met een complete inhibitie van de elektrische spiking activiteit,
terwijl de enterische moleculaire inflammatoire respons zijn belang kent tijdens de subacute fase met
een langdurige reductie van de spikes (Bauer en Boeckxstaens, 2004).
De ontstekingscascade is complex met complementactiviteit, vrijzetting van pro-inflammatoire
cytokines, prostaglandines en aantrekking van migrerende leukocyten, zijnde initieel voornamelijk
neutrofielen en monocyten. Kalff et al. (1999) leverden bewijs voor het bestaan van een verband
tussen leukocyteninfiltratie in de tunica muscularis externa (als een uniek immunologisch actief
compartiment) en verstoorde motiliteit door toediening van anti-adhesie antistoffen aan ratten. De
inflammatoire reactie vindt het meest uitgesproken plaats in de tunica serosa, tunica muscularis en ter
hoogte van de plexus van Auerbach en is niet beperkt tot het gemanipuleerde of ischemische
darmsegment, maar resulteert in een panenterische inflammatie en ileus (Sanchez, 2010; Torfs,
2012). Deze panenterische ontstekingsreactie is het gevolg van een verspreide productie van pro-
inflammatoire cytokines zoals interleukine-6 (IL-6) en nuclear factor ĸB (NF-ĸB) die op zijn beurt tumor
necrosis factor-α (TNF-α), induceerbaar NO synthase (iNOS) en cycloöxygenase (COX-2) induceert
(Rakestraw, 2002). Intense intestinale manipulatie prikkelt de mechanoreceptoren van intrinsieke en
extrinsieke sensorische neuronen, maar ook de macrofagen en gladde spiercellen die
mechanosensitieve ionkanalen tot expressie brengen (Doherty, 2009; Wehner et al., 2012). Naast de
macrofagen activeert intestinale manipulatie complementair of alternatief ook mastcellen in de lamina
propria mucosae en nabij mesenteriale bloedvaten. Vasoactieve substanties verspreiden diffuus in het
darmweefsel en verhogen de mucosale permeabiliteit wat op zijn beurt leidt tot translocatie van
luminale pathogenen die als pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) op Toll-like receptoren
(TLRs) ter hoogte van het oppervlak van residentiële macrofagen kunnen binden.
Lipopolysacchariden (LPS), onderdelen van de gram negatieve bacteriële celwand, zijn op deze
manier verantwoordelijk voor de initiatie van de inflammatoire cascade bij endotoxemie en bacteremie.
Endotoxemie is een vaak voorkomende complicatie bij paarden met koliek, waarbij grote
hoeveelheden intestinale flora in de circulatie terecht komen na ischemie en necrose van de
17
darmwand. Intraveneuze toediening van endotoxines (1µg/kg lichaamsgewicht) aan gezonde pony’s
resulteerde in verminderde motiliteit van maag en colon zonder ontwikkeling van nasogastrische reflux
en hypermotiliteit van de dunne darm, gekenmerkt door abnormale myoelektrische patronen (Koenig
en Cote, 2006). Eades en Moore (1993) stelden vast dat cumulatieve dosering (0,03 mg/kg
lichaamsgewicht) van endotoxines gedurende één uur resulteert in ware paralytische ileus ter hoogte
van cecum en proximale colon. LPS reduceert namelijk de cecale bloedvloei en de frequentie van
colonische en cecale contracties enerzijds door de ontstekingsreactie met productie van onder meer
prostaglandines en anderzijds door verhoogde sympathische activiteit met bijhorende concentraties
catecholamines die de α2-adrenoreceptoren direct activeren (Doherty, 2009; Sanchez, 2010). Naast
PAMPs, zoals LPS, kunnen ook damage-associated-molecular-patterns (DAMPs) of alarmines, zoals
ATP en heat shock proteïnes die vrijgesteld worden door beschadigde cellen en extracellulaire matrix
proteïnes binden op TLRs of op de receptor for advanced glycation end-products (RAGE). Na binding
worden de geactiveerde residentiële macrofagen gekenmerkt door fosforylatie van transcriptiefactoren
(onder andere uit de signal transducer and activators of transcription (STAT) familie), upregulatie van
inflammatoire genen en vrijstelling van cytokines en chemokines, gevolgd door expressie van
endotheliale adhesie molecules en influx van leukocyten. Endotoxines vormen met andere woorden
een potentiële trigger, maar ileus wordt daadwerkelijk geïnduceerd door de opeenvolgende
inflammatoire reacties in de intestinale gladde spierlagen (Koenig en Cote, 2006). Naast macrofagen
en mastcellen zullen ook neutrofielen, typische cellen bij acute inflammatoire processen, binnen de
achttien uur alle lagen van de darmwand infiltreren en pro-inflammatoire mediatoren produceren die
op hun beurt andere ontstekingscellen aantrekken en lokale schade veroorzaken. Eens de intestinale
inflammatiecascade start, kan ontsteking meerdere dagen aanhouden met beschadiging van gladde
spiercellen, neuronen en ICC’s waardoor de strikt gereguleerde motiliteit verder verstoord kan worden.
Fig. 3: Schematische weergave van de ontstekingscascade (uit Boeckxstaens en De Jonge,
2009)
18
2.3.2.1. Celtypes
Gut associated lymfoid tissue (GALT) en paneth cellen voorzien de darm van de nodige lokale
immuniteit. GALT is opgebouwd uit enerzijds nodulair lymfoïd weefsel met voornamelijk B-cellen en
anderzijds diffuus lymfoïd weefsel met voornamelijk T-cellen, waarbij de lymfocyten neiging vertonen
tot aggregatie in peyerse platen ter hoogte van de tunica submucosa. Paneth cellen zijn terug te
vinden in de crypten van Lieberkühn, produceren anti-bacteriële enzymes en zijn in staat bacteriën te
fagocyteren (Torfs, 2012).
Daarnaast bevatten de tunica mucosa, tunica submucosa en de tunica muscularis meerdere
fagocyterende en antigenpresenterende cellen van hematopoëtische oorsprong. Activatie van de
residentiële macrofagen in de tunica muscularis van het GI stelsel (van slokdarm tot colon) is de
eerste, cruciale stap in de inflammatoire cascade die uiteindelijk tot ileus zal leiden. Deze normaal
rustende populatie residentiële macrofagen bevindt zich ter hoogte van de plexus van Auerbach en de
serosale zijde van de darm. Naast residentiële macrofagen bevat het GI stelsel ook een dense
populatie van mucosale macrofagen die onder normale omstandigheden belangrijk zijn voor
homeostase aan de hand van hun anti-inflammatoire functie. Mogelijk zijn de mucosale macrofagen
ook belangrijk voor initiatie van de inflammatoire cascade en dit door het verkrijgen van een pro-
inflammatoire eigenschappen tijdens inflammatie. De interactie tussen residentiële of musculaire
macrofagen en mucosale macrofagen is onvoldoende gekend, maar onderzoek richt zich voornamelijk
op de residentiële populatie. Wehner et al. (2012) beschreven dat een significante fractie van de
residentiële macrofagen in de tunica muscularis gelijkaardig aan dendritische cellen in staat is om
antigen te presenteren en CD4/CD8 T-cellen te stimuleren. Stimuli zoals intestinale manipulatie
induceren een vrijstelling van interleukine 12 (IL-12) uit residentiële macrofagen. Vervolgens activeert
IL-12 rustende Th-cellen, die op hun beurt interferon-ɣ (INF-ɣ) produceren. INF-ɣ leidt uiteindelijk tot
lokale activatie van meerdere residentiële macrofagen in de tunica muscularis met productie van pro-
inflammatoire cytokines, chemokines en andere kinetisch actieve substanties zoals NO en
prostaglandines. Monocyt-chemoattractant proteïne-1 (MCP-1), vrijgesteld door geactiveerde
residentiële macrofagen, trekt bijkomende monocyten aan. Voornamelijk in het kader van een zuivere
endotoxemie is de ontstekingsreactie uitgesproken monocytair, terwijl de respons op polymicrobiële
sepsis gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van neutrofielen als overheersende celtypes
(Sanchez, 2010). De verhoogde vrijzetting van pro-inflammatoire cytokines zoals interleukine 1 (IL-1),
IL-6 en TNF-α leidt tot een verhoogde expressie van adhesiemolecules zoals lymfocyt function-
associated antigens (LFA-1) en intracellulaire adhesie molecule-1 (ICAM-1) op het vasculaire
endotheel met bijhorende extravasatie van verschillende leukocytenpopulaties zoals
polymorfonucleairen (PMN), monocyten, T-cellen, natural killer cellen (NK) en dendritische cellen die
op hun beurt meer substanties zoals NO en prostaglandines vrijstellen (Kalff et al., 1988). In 2.3.2.2.
wordt het belang van NO en prostaglandines in de pathofysiologie van ileus in detail besproken.
Naast lymfocyten en macrofagen zijn ook mastcellen cruciaal in de intestinale
immuunrespons, het aantrekken van neutrofielen en de eliminatie van bacteriën uit de peritoneale
holte. De Jonge et al. (2003) bevestigden dit belang experimenteel door het aantonen van een
significant verhoogde concentratie protease (merker voor mastceldegranulatie) in het buikvocht van
19
muizen met ileus en het uitlokken van een ontstekingsreactie ter hoogte van de dunne darm na
blootstelling aan secretiemolecules van mastcellen. Bijkomstig beschreven De Winter en De Man
(2010) een beiderzijdse communicatie tussen mastcellen en neuronen van het GI stelsel. Na activatie
door neuropeptiden zoals substantie P en calcitonine gene-related peptide die vrijgesteld worden door
afferente neuronen stellen mastcellen op hun beurt verschillende voorgevormde vasoactieve
mediatoren zoals histamine en nieuw gesynthetiseerde pro-inflammatoire mediatoren zoals
prostaglandines vrij. Deze mediatoren verspreiden zich snel in de algemene circulatie, waardoor de
mucosale permeabiliteit diffuus over het GI stelsel verhoogd wordt. Deze verhoogde mucosale
permeabiliteit laat toe dat luminale antigenen het endotheel kunnen penetreren en leukocyten in grote
aantallen kunnen rekruteren (Bauer en Boeckxstaens, 2004). Eens de luminale antigenen de
epitheliale barrière hebben doorbroken en zich verspreiden in de intestinale wand zullen in
samenhang met de macrofagen meer mastcellen worden geactiveerd door binding op TLR en worden
deze antigenen gefagocyteerd door residentiële macrofagen (Boeckxstaens en De Jonge, 2009; Van
den Wijngaard et al., 2010). Naast daaropvolgende lokale mucosale ontstekingsreactie kan ook een
systemische aangeboren immuunreactie ontstaan door getransloceerde luminale antigenen die zich
verspreiden naar secundaire lymfoïde organen (Bonaz en Bernstein, 2013). Bijkomstig aan intestinale
manipulatie met bijhorende activatie van sensorische neuronen en vrijstelling van neuropeptiden
kunnen mastcellen ook geactiveerd worden door verhoogde concentraties perifere corticotropine-
releasing factor (kaderend in een algemene stressreactie) met vrijstelling van mediatoren die op hun
beurt verantwoordelijk zijn voor een stress geïnduceerde viscerale hypersensitiviteit (Van den
Wijngaard et al., 2010).
Andere belangrijke inflammatoire cellen zijn eosinofielen en neutrofielen. Eosinofiele
granulocyten zijn in grote aantallen terug te vinden in cecum, colon ascendens en colon transversum
waar ze deel uit maken van de residentiële celpopulatie ter hoogte van de tunica mucosa en tunica
submucosa. De functie van deze residentiële eosinofielen is niet volledig gekend, maar Hopster-
Iversen et al. (2011) bemerkten een accumulatie van eosinofiele granulocyten na experimentele
ischemie en benadrukten hierbij ook het belang tijdens intestinale inflammatie zoals door een
parasitaire infestatie bij meerdere species, inclusief het paard. Na accumulatie en translocatie naar het
intestinale lumen zijn eosinofielen belangrijk voor het starten en onderhouden van een lokale
inflammatoire reactie. Infiltratie van neutrofielen is typisch geassocieerd met mucosale beschadiging
zoals na een periode van ischemie en bijhorende reperfusie. Neutrofielen stellen inflammatoire
mediatoren, zoals cytokines, reactieve zuurstof metabolieten, proteasen en andere regulerende
proteïnes vrij (Hopster-Iversen et al., 2011).
2.3.2.2. Mediatoren
Inflammatie veroorzaakt structurele beschadiging van myocyten, neuronen en ICC’s.
Daarnaast functioneren verschillende inflammatoire mediatoren als directe inhiberende
neurotransmitters en veroorzaken een bijkomstige neurogene inhibitie van de intestinale motiliteit
(Torfs, 2012). Een resem aan neurotransmitters, lokale factoren en hormonen zijn betrokken, maar
geen enkele factor kan aangeduid worden als verantwoordelijke in de pathofysiologie van ileus. Hoger
vermelde cytokines zoals IL-12, TNF-α, IL-1 en IL-6, chemokines zoals MCP-1 en adhesiemolecules
20
zoals ICAM-1 en LFA-1 zijn verantwoordelijk voor inductie, onderhoud en regulatie van de
inflammatoire respons, maar hebben meestal slechts indirecte effecten op de intestinale motiliteit.
Twee belangrijke klasses van moleculen die de GI motiliteit op een directe manier kunnen
beïnvloeden, zijn NO en prostanoïden (Wehner et al., 2012). De concentratie van zowel NO als
prostanoïden is opvallend gestegen tijdens inflammatie, waarbij onder meer binding tussen LPS en
TLR aan het oppervlak van residentiële macrofagen leidt tot activatie van NF-ĸB en upregulatie van
iNOS en COX-2.
NO wordt gevormd door drie verschillende types NO synthases (NOS): endotheliaal,
neuronaal en induceerbaar (iNOS) NOS. De verhoogde hoeveelheid NO die geproduceerd wordt
tijdens inflammatie blijkt veruit meer significant te zijn dan de hoeveelheid geproduceerd na neurale
stimulatie. Kalff et al. (2000) experimenteerden met iNOS knock-out muizen, toonden aan dat de
alteraties van de GI motiliteit na intestinale manipulatie verdwenen en bemerkten een significant
gereduceerde influx van ontstekingscellen waaruit de dubbele functie van NO blijkt. NO heeft enerzijds
cruciale beschermende eigenschappen als signalerend molecule met verhoogde antibacteriële afweer
en vasodilatatie door de verhoogde aanvoer van ontstekingscellen, maar kan anderzijds ook
functioneren als een zeer belangrijke en directe inhibitorische mediator van de intestinale motiliteit met
onderdrukking van voornamelijk de circulaire gladde spiercelactiviteit (Rakestraw, 2002). Daarnaast
kan binding tussen NO en superoxide anionen (een potentieel toxisch nevenproduct van
gereduceerde zuurstof) aanleiding geven tot de vorming van peroxynitriet, die beduidend meer
reactief en cytotoxisch is dan zijn voorlopers en op zijn beurt de intestinale weefsels verder
beschadigd na ischemische of chronische inflammatoire letsels ter hoogte van de darm (Delesalle,
2008). Zoals beschreven in 2.3.2. draagt weefselbeschadiging bij tot de panenterische
ontstekingsreactie door vrijzetting van DAMPs. De Winter et al. (2005) bevestigden de rol van
peroxynitriet in de pathofysiologie van motiliteitsstoornissen bij septicemische muizen door
experimenteel gebruik van superoxide dismutase die superoxide anionen converteert naar waterstof
peroxide en zuurstof. Het directe mechanisme waarmee de oxidatieve stress de GI motiliteit
beïnvloedt, is onbekend. De Winter et al. (2005) stelden vast dat een verminderde mucosale
oxidatieve stress gepaard gaat met een verminderde activiteit van de lokale residentiële macrofagen
en bijgevolg een verminderde productie van NO, maar bemerkten dat de precieze link tussen de
aanwezigheid van reactieve oxygen species (ROS) in de tunica mucosa en de verminderde activatie
van iNOS in de tunica muscularis nog verder onderzocht dient te worden. Bijkomstig zijn extrinsieke
spinale afferente neuronen en IPAN’s gevoelig voor vrije radicalen zoals ROS, waardoor oxidatieve
stress theoretisch betrokken zou kunnen zijn bij de activatie van spinale en supraspinale inhibitorische
reflexen (De Winter et al., 2005).
Een ander zeer belangrijk enzyme is cycloöxygenase 2 (COX-2). In tegenstelling tot COX-1
die constant tot expressie wordt gebracht, wordt de expressie en activiteit van COX-2 sterk
gestimuleerd door LPS, groeifactoren en pro-inflammatoire cytokines. COX-2 wordt tot expressie
gebracht op het oppervlak van inflammatoire cellen, endotheliale cellen, neuronen en vasculaire
gladde spiercellen (Rakestraw, 2002). Activatie van COX-2 leidt tot metabolisatie van arachidonzuur
uit de binnenste celmembraan tot prostaglandine H2 die op zijn beurt omgezet wordt tot prostanoïden
21
(prostaglandines en thromboxanes) (Wehner et al., 2012). De verhoogde concentratie prostaglandines
zoals prostaglandine E2 (PGE2) in de peritoneale ruimte en de circulatie speelt een belangrijke rol bij
het ontstaan van inflammatie met pijn en koorts. Daarnaast zijn de prostaglandines ook belangrijk in
het onderhouden van normale gastrische secretorische activiteit, in de vorming van een
beschermende maagbarrière tegen intraluminale zuren en in het onderhouden van normale GI
motiliteit. PGE2 bevordert de contractiliteit van de longitudinale spiervezels, prostacycline (PGI2)
inhibeert de circulaire spiercelcontractie en prostaglandine F2α (PGF2α) stimuleert longitudinale en
circulaire spiercelactiviteit in de dunne en dikke darm (Rakestraw, 2002).
Daarnaast geeft inflammatie, gerelateerd aan ischemie en reperfusie aanleiding tot een
uitgesproken vrijstelling van serotonine door de enterochromaffine cellen in het intestinale lumen.
Delesalle et al. (2005) poogden de verhoogde plasma concentraties van serotonine als prognostische
parameter bij paarden met koliek te gebruiken. Toegenomen plasma concentraties vinden hun
oorsprong in de intestinale enterochromaffine cellen of in trombocyten, geactiveerd door onder andere
endotoxemie. Veranderingen in de concentratie van serotonine kan de intestinale motiliteit
beïnvloeden door opeenvolgende serotonine depletie of receptor desensitisatie (Torfs, 2012).
Toegenomen plasma concentraties leiden tot een verhoogde activiteit van thrombocyten, wat een rol
speelt in belangrijke systemische reacties zoals diffuse intravasculaire coagulatie (DIC).
Bijkomstig ondergaat de receptorpopulatie op neuronen en gladde spiercellen bij inflammatie
veranderingen in het voordeel van inhibitorische populaties (De Winter en De Man, 2010). Depoortere
et al. (2001) beschreef een afname van de stimulerende motiline receptoren bij paarden leidend aan
colitis na intestinale ischemie en intestinale dilatatie. De myenterische receptoren voor substantie P
stijgen in aantal tijdens inflammatie (Mantyh et al., 1995).
2.3.2.3. Neuro-immunomodulatie
Het is onmogelijk om een strikt onderscheid te maken tussen inflammatoire en neurogene
mechanismen, aangezien tijdens intestinale inflammatie een complexe interactie bestaat tussen
inflammatoire cellen, neuronen en gladde spiercellen zoals weergegeven in figuur 4. Hierbij zal
inflammatie niet enkel lokale neuromusculaire functies schaden en neurale inhibitorische pathways
activeren, maar heeft het autonoom zenuwstelsel ook belangrijke immunomodulerende effecten. Deze
complexe wisselwerking is niet verwonderlijk, daar het heel belangrijk is om een goede afweerreactie
te bieden tegen pathogenen zonder hierbij eigen weefsels uitgebreid te beschadigen (Torfs, 2012).
Dilatatie en inflammatie (voornamelijk de bijhorende verhoogde concentraties
prostaglandines) van het GI stelsel maken de sensorische zenuwvezels meer gevoelig, wat resulteert
in een verlengde activiteit van IPAN’s (Boeckxstaens en De Jonge, 2009).
Het autonoom zenuwstelsel beïnvloedt in belangrijke mate de intensiteit van de inflammatoire
reactie, waarbij sympathische stimulatie zowel pro- als anti-inflammatoire effecten kan hebben
afhankelijk van omstandigheden. Een mogelijk pro-inflammatoir effect is de activatie van NF-ĸB met
verhoogde concentraties perifere en centrale cytokines, zoals een verhoogde productie van NO na
adrenerge stimulatie van intestinale macrofagen (Lomax et al., 2010). Parasympathische effecten zijn
typisch anti-inflammatoir (Torfs, 2012). Vagale sensorische afferente vezels worden geactiveerd door
pro-inflammatoire cytokines (IL-1β, IL-6, TNF), brengen de informatie over naar de nucleus tractus
22
solitarius die op zijn beurt de hypothalamo-hypofysaire-adrenale as activeert. Uiteindelijk brengen de
vagale efferente vezels het signaal terug naar het GI stelsel onder de vorm van acetylcholine
vrijzetting. Acetylcholine inhibeert de vrijzetting van pro-inflammatoire cytokines (zoals TNF) via de α7
nicotine acetylcholine receptor (α7nAChR) op het oppervlak van macrofagen wat aangeduid wordt als
de cholinerge anti-inflammatoire pathway (De Winter en De Man, 2010). Samengevat is deze
vagovagale route door intestinale vrijzetting van acetylcholine in staat om enerzijds de intestinale
inflammatie te beïnvloeden door verhoogde corticosteroïdproductie en verminderde productie van pro-
inflammatoire cytokines en anderzijds de GI motiliteit te moduleren (De Winter en De Man, 2010;
Lomax et al., 2010). Echter in de pathofyiolsogie van ileus zal een stressreactie zoals na chirurgie de
vagale efferente outflow doen afnemen ten voordele van de sympathische activiteit met verhoogde
noradrenaline en adrenaline tot gevolg. Stimulatie van α2-adrenerge receptoren in de tunica
muscularis moduleert de vrijstelling van acetylcholine. Hamano et al. (2007) maakten gebruik van
yohimbine, een α2-adrenerge receptor antagonist en suggereerden hierbij dat activatie van α2-
adrenerge receptoren op het oppervlak van macrofagen aanleiding geeft tot een verhoogde expressie
van iNOS mRNA.
Zoals besproken in 2.3.1.1. speelt corticotropine-releasing factor (CRF) een cruciale rol als
centrale neurotransmitter in de supraspinale reflexboog, maar perifere CRF receptoren zijn ook in
sterk mate aanwezig in het GI stelsel, onder meer in verschillende immunologische cellen, zoals
macrofagen, lymfocyten en mastcellen. Lokaal gesecreteerd CRF kan als autocriene en paracriene
modulator pro-inflammatoir of anti-inflammatoir werken. Bonaz en Bernstein (2013) schreven het pro-
inflammatoire karakter van CRF toe aan verhoogde vasculaire permeabiliteit na degranulatie van
mastcellen door binding van CRF receptoren met potentiële penetratie van luminale antigenen als
trigger voor het immuun systeem.
Lomax et al. (2010) bestudeerden de interactie tussen sympathische neurotransmitters en het
GI immuunsysteem, gliacellen en GI flora in combinatie met de gekende vagale immunomodulerende
mechanismen tijdens ileus. De enterische gliacellen zijn onderdeel van het EZS en zijn wijdverspreid
in de plexus van Auerbach en de plexus van Meissner. Gliacellen zijn stervormige cellen die
gekenmerkt worden door de aanwezigheid van specifieke proteïnes zoals glial fibrillary acidic protein
(GFAP), vimentine en glutamine synthetase. Gliacellen bevatten precursoren van neurotransmitters
zoals GABA en NO, brengen na activatie cytokines, zoals IL-1β, IL-6 en TNFα, en neuropeptiden,
zoals neurokinine A en substance P tot expressie. Enterische gliacellen kunnen direct of indirect
neuromusculaire transmissie, GI motiliteit en secretie beïnvloeden. Daarnaast controleren de
gliacellen de intestinale barrière, samen met enterische neuronen.
23
Fig. 4: Vereenvoudigde weergave van de complexe interacties tussen inflammatoire cellen,
neuronen en gladde spiercellen (De Winter en De Man, 2010)
2.3.3. Myogene mechanismen
Gereduceerde propulsie van de intestinale inhoud kan veroorzaakt worden door zowel
verminderde coördinatie van contracties als verminderde contractie als dusdanig.
Intestinale resectie veroorzaakt logischerwijze een onderbreking van de intercellulaire
verbindingen tussen ICC’s en gladde spiercellen (Torfs, 2012). Arnold et al. (1991) beschreven een
onderbreking van de derde fase van MMC op de plaats van anastomose bij honden gedurende
minstens 45 tot 60 dagen na chirurgie.
Een korte periode van intestinale ischemie, eventueel in associatie met intestinale obstructie
of verplaatsing, kan de mogelijkheid tot contractie van de gladde spiercellen, het aantal gladde
spiercellen en de neuronale receptoren doen afnemen (Malone en Kannan, 2001). In het vroege
stadium van een intestinale, intraluminale obstructie gaan de darmen vaak mild tot matig opzetten met
een verhoogde lokale contractiele activiteit tot gevolg. Daarentegen zal overmatige uitzetting, zoals na
strangulatie, resulteren in een verminderde intestinale bloedvloei met bijhorende inhibitie van de
motiliteit binnen het uitgezette segment en reflectorische inhibitie van de motiliteit in het proximaal
gelegen segment volgens het principe van de entero-enterische refex. Intestinale stase is dus niet
noodzakelijk schadelijk, maar zou onder bepaalde omstandigheden ook beschermend kunnen zijn
(Sanchez, 2010). Sanchez et al. (2007) bemerkten tijdens hun studie naar de effecten van fentanyl op
de viscerale en somatische nociceptie dat herhaaldelijke uitzetting van de darm resulteerde in een
24
verminderde duodenale motiliteit, onafhankelijk van andere interventies tijdens het verloop van de
studie.
Het overgrote deel van de moleculaire en cellulaire studies inzake equine ileus, inflammatie en
intestinale ischemie en reperfusie focusseren zich op factoren zoals NO, die pas geproduceerd
worden tijdens de reperfusie fase. Ceulaer et al. (2011) daarentegen onderzochten morfologische
veranderingen van gladde spiercellen in de dunne darm bij paarden met koliek en beschreven
vacuolaire degeneratie na ischemie en endotoxemie. Vroege degeneratieve veranderingen van
gladde spiercellen resulteren in golvende myocyten en uiteindelijke celdood (pyknosis) met ruptuur
van spiervezels. Op moleculair niveau leidt ischemie tot een resem van biochemische en
pathologische processen, waarbij onder meer de hypoxia-inducible factor 1a tot expressie wordt
gebracht en proteïnes, zoals myosine en actine worden beschadigd (Ceulaer et al., 2011).
Hypoperfusie, (segmentele) ischemie en reperfusie van het GI stelsel activeren stressgevoelige
proteïne kinasen zoals p38 MAPK, ERK, JNK (De Winter en De Man, 2010; Ceulaer et al., 2011).
Ischemie veroorzaakt depolymerisatie van myosine en actine filamenten door activatie van
proteolytische enzymes in een zuur milieu. Myosine is een noodzakelijk contractiel proteïne, waardoor
verminderde expressie of afbraak door ischemie mogelijk een heel belangrijke rol speelt in de
pathofysiologie van intestinale motiliteitsstoornissen. Desmine is een intermediair, cytoskeletair eiwit,
die de verbinding tussen opeenvolgende Z-lijnen verzorgt. De hoeveelheid desmine is omgekeerd
evenredig met het aantal myosine molecules en vertoont een stijging bij paarden met koliek.
Reversiebel beschadigde intracelullulaire proteïnes binden aan moleculaire chaperones, zoals heat
shock proteïnes (HSPs). Deze herstellende HSPs komen in grote getallen voor onder
omstandigheden, zoals ischemie en reperfusie. Hierbij heeft voornamelijk HSP70 een belangrijke
beschermende rol ter hoogte van de darm door inhibitie van de productie van pro-inflammatoire
cytokines (Ceulaer et al., 2011). Daarnaast stijgt het constitutief aanwezige HSP20 onder pathologisch
omstandigheden en beïnvloedt de contractiliteit van gladde spiercellen door binding aan dunne
filamenten, waardoor myosine en actine filamenten niet langer contact kunnen maken. Deze vaak
beperkte moleculaire veranderingen zijn onder andere terug te vinden in het schijnbaar normaal
intestinaal weefsel langs de orale zijde van een gestranguleerd darmsegment nog vóór abdominale
chirurgie (Torfs, 2012). Hierbij stelden Ceulaer et al. (2011) zichzelf de vraag of het overblijvend
intestinaal weefsel, ondanks een macroscopisch normaal uitzicht, gepredisponeerd is tot de
ontwikkeling van POI door de aanwezige histopathologische abnormaliteiten.
Bijkomstig vermeldden Koenig en Cote (2006) een verminderd aantal motiline receptoren ter
hoogte van het geïnflammeerde colon van een konijn en een toegenomen hoeveelheid substance P
receptoren ter hoogte van de plexus van Auerbach van een mens als potentiële oorzaak van
intestinale hypomotiliteit.
2.3.4. Medicamenteuze mechanismen
Veel verschillende farmaca (zoals α2-adrenerge agonisten) die gebruikt worden om een
stressrespons, gekenmerkt door een sympathische stimulatie, te milderen, beïnvloeden de intestinale
motiliteit. Toediening van α2-adrenerge agonisten zoals xylazine, detomidine, medetomidine en
romifidine geeft aanleiding tot sedatie, spierrelaxatie en analgesie. Deze werking wordt bekomen door
25
activatie van centrale en perifere α2-adrenoreceptoren, waarbij individueel verschillen tussen de α2-
adrenerge agonisten onderling te wijten zijn aan selectieve stimulatie van α2- versus α1-receptoren.
Minder gewenste effecten zijn zweten, diurese en ileus. Activatie van presynaptische α2-
adrenoreceptoren leidt namelijk tot een verminderde vrijstelling van acetylcholine vanuit cholinerge
neuronen en onderdrukt intestinale MMC’s tijdelijk in normale pony’s. Intraveneuze toediening van
xylazine resulteert in significante reductie van duodenale, jejunale, cecale en colonale motiliteit
(Koenig en Cote, 2006). Detomodine, een meer potente α2-adrenerge agonist, veroorzaakt een meer
uitgesproken onderdrukking van de motiliteit van het duodenum en de dikke darm. Ongewenste
effecten zijn omkeerbaar door gebruik van α2-antagonisten zoals yohimbine, tolazoline en
atipamazole. Lester et al. (1992) beschreven de effecten van algemene anesthesie op de
myoelectrische activiteit van het GI stelsel van paarden en toonden aan dat de combinatie van
xylazine en ketamine (een vaak gebruikte combinatie bij de inductie van anesthesie bij paarden) de
langste periode van hypomotiliteit veroorzaakte.
Algemene anesthesie is een potentiële inhibitor van de GI motiliteit, maar de vastgestelde
effecten zijn snel reversiebel (binnen negen uur na recovery) waardoor voornamelijk volatiele
anesthetica, zoals desflurane, een weinig waarschijnlijke primaire oorzaak van ileus zijn (Lester et al.,
1992). Een link tussen vaak toegediende postoperatieve medicatie zoals aminoglycosiden en POI
wordt vermoed, maar is niet bevestigd (Sanchez, 2010).
Opioiden zoals morfine, meperidine, methadone, hydromorphone, fentanyl, butorphanol en
buprenorphine zijn zeer effectieve analgetica door binding op µ- en ĸ-receptoren, maar de potentieel
nadelige GI effecten, de CZS excitatie en verhoogde locomotorische activiteit hebben ervoor gezorgd
dat het gebruik van opioide analgetica bij paarden niet populair is (Sanchez et al., 2007).
Experimenteel gebruik van opioiden (voornamelijk morfine) predisponeert tot ileus, constipatie en
koliek, maar het klinisch effect op de GI motiliteit bij het paard is controversieel. Waargenomen
effecten zijn het gevolg van binding van zowel endogene (enkefaline, endorfine en dynorfine) als
exogene opioiden op G-proteïne gekoppelde δ-, µ- en ĸ-opioid receptoren. Bijhorende inhibitie van het
enzyme adenylaat cyclase verstoort de complexe intracellulaire signalering. De verminderde vorming
van cyclisch adenosine monofosfaat in combinatie met de directe interferentie met calcium- en
kaliumkanalen door opioiden resulteert in verminderde neuronale activiteit en verminderde vrijzetting
van neurotransmitters, onder meer door presynaptische zenuwvezels in de circulaire spierlaag en de
plexus van Auerbach (Bauer en Boeckxstaens, 2004). De activiteit van morfine op de µ1- en µ2-
receptoren, respectievelijk ter hoogte van de hersenen en het ruggenmerg leidt tot analgesie, terwijl
de verminderde GI transit het gevolg is van interactie met de µ2- receptoren ter hoogte van de
hersenen en de plexus van Auerbach. Langdurige systemische toediening van morfine aan gezonde
paarden leidt na een periode van stimulatie tot een vertraagde gastrische lediging met verminderde
defecatie en veroorzaakt niet-propulsieve spikes ter hoogte van het colon en cecum, waardoor de
normaal CMMC’s verstoord worden (Rakestraw, 2002; Sanchez et al., 2007). Dit effect wordt teniet
gedaan door toediening van N-methyl naltrexone, een perifere opioid antagonist. Vreemd genoeg blijkt
N-methyl natrexone de experimenteel geïnduceerde POI bij ratten niet te beïnvloeden (Doherty,
2009). Adams et al. (1984) onderzochten de effecten van zes verschillende farmaca op de motiliteit
26
van het jejunum en de flexura pelvina van pony’s en beschreven een verminderde MMC activiteit ter
hoogte van het jejunum na gebruik van butorphanol, een partiële agonist en antagonist. Daarentegen
bleef de motiliteit van de flexura pelvina onverstoord. Gecombineerde toediening met xylazine
resulteert in een synergistisch inhibitorisch effect (Sanchez, 2010). Andere studies toonden aan dat
butorphanol de gastrische en duodenale activiteit niet beïnvloedt (Sanchez, 2010). Tegenstrijdige
conclusies zijn mogelijk het gevolg van de variabiliteit in de respons van de verschillende intestinale
segmenten en de veranderlijke toedieningswijze, waarbij continue infusie van butorphanol een
minimaal tot onbestaand effect heeft op de globale GI motiliteit in tegenstelling tot bolus injectie. Nog
complexer wordt het wanneer de immunomodulerende eigenschappen van opioiden in rekening
worden gebracht. Bauer en Boeckxstaens (2004) vermeldden de binding van opioiden op specifieke
opioid receptoren op het oppervlak van leukocyten, waarbij de µ-opioid agonisten voornamelijk een
immunosuppressief effect hebben en de δ-opioid agonisten eerder een pro-infammatoir werking
vertonen. Daarnaast stelden Bauer en Boeckxstaens (2004) vast dat opioiden de iNOS inductie
beïnvloedden, waardoor de NO vrijzetting uit fagocyten beperkt wordt en de NO release door
endotheliale cellen verhoogd wordt met verminderde leukocyten adhesie tot gevolg. Zoals hoger
vermeldde effecten is ook deze immunomodulatie sterk receptorafhankelijk en is het belang in de
praktijk onvoldoende gekend.
NSAID’s zoals phenylbutazone, flunixine meglumine en firocoxib hebben anti-inflammatoire
en analgetische effecten door inhibitie van COX. Meerdere in vitro studies tonen aan dat
prostaglandines een netto excitatorisch effect hebben (Van Hoogmoed et al., 1999; Van Hoogmoed et
al., 2000), waardoor in theorie niet-selectieve blokkering van prostaglandines een inhibitorisch effect
zou kunnen hebben op de normale GI motiliteit. Retrospectieve studies suggereren het bestaan van
een associatie tussen het gebruik van NSAID’s en het voorkomen van een colonale of cecale
impactie, maar in vivo studies hebben dit verband nog nooit bevestigd (Rakestraw, 2002). Mogelijk ligt
een primaire, sympathische overstimulatie aan de basis van het vermoedelijke verband, aangezien
retrospectieve studies voornamelijk jonge, mannelijke dieren en dieren met een pijnlijke aandoening
insluiten (Sanchez, 2010).
Toediening van anticholinerge, spasmolytische agentia zoals hyoscine-N-butylbromide en
propantheline bromide wordt aangeraden bij het uitvoeren van een rectaal onderzoek met als doel de
rectale peristaltiek te verminderen en in het management van equine koliek, gekarakteriseerd door
intestinale hypermotiliteit (Sundra et al., 2012). Het werkingsmechanismen van hyoscine-N-
butylbromide en propantheline bromide is gelijkaardig aan de werking van atropine die een
postganglionaire blokker van de muscarinereceptoren is. Na binding van de cholinerge
muscarinereceptoren, behorend tot het parasympathisch zenuwstelsel, wordt de GI motiliteit
gereduceerd en verminderd het eventuele pijngevoel (Sundra et al., 2012). Toediening van atropine
aan een dosis van 0,04 mg/kg leidt tot een inhibitie van individuele dunne darm, cecale en colonische
contracties gedurende honderdtwintig minuten. Myoelektrische complexen ter hoogte van dunne darm
en colon worden tot acht uur lang onderdrukt (Sanchez, 2010). Hyoscine-N-butylbromide en
propantheline bromide hebben beiden een kortere actieduur dan atropine en hebben een minimaal
effect op het CZS. Sanchez et al. (2008) stelden een verband vast tussen toediening van N-
27
butylscopolammonium bromide en een kortdurende, verminderde duodenale motiliteit, maar dit
negatief effect bleek niet significant te zijn. Sundra et al. (2012) toonden in hun onderzoek naar de
effecten van spasmolytica op de GI motiliteit van normale paarden aan dat hyoscine-N-butylbromide
de dunne darm motiliteit gedurende zestig minuten en de dikke darm motiliteit gedurende dertig
minuten kan verstoren. Mogelijk kunnen deze effecten verlengd worden door additieve of cumulatieve
dosissen.
Op de bijsluiter van calcium-kanaal-blokkers staat ileus als weinig voorkomende bijwerking
beschreven. In 2.3.5. wordt het belang van calcium in de GI motiliteit besproken.
Antihistaminica kunnen onder andere gebruikt worden bij de behandeling van zomereczeem,
aangezien histamine een belangrijke rol speelt in het tot stand komen van de allergische reactie.
Zeldzame bijwerkingen van een dergelijke therapie zijn afhankelijk van het type en de dosis van het
gebruikte antihistaminicum, maar bestaan voornamelijk uit slaperigheid, koliek en
parasympathicolytische symptomen. In de pathofysiologie van ileus is het belang van anihistaminica
miniem.
Acepromazine is een potent neurolepticum en wordt vaak toegediend als premedicatie, onder
meer voor de inhiberende eigenschappen op de α2-agonist geïnduceerde bradycardie. Davies en
Gerring (1983) suggereerden een verminderde elektrische activiteit ter hoogte van het jejunum na
toediening van acepromazine, maar Sutton et al. (2002) bestempelden dit effect als niet significant.
2.3.5. Metabole mechanismen
Metabole abnormaliteiten zoals hypocalcemie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie,
hypofosfatemie, hypoalbimunemie en uremie zijn betrokken in de pathofysiologie van ileus bij de mens
en andere diersoorten, maar weinig informatie is beschikbaar over de rol van deze metabole
abnormaliteiten in het ontstaan van ileus bij het paard. Wel gekend zijn de grote gevolgen voor het
gehele lichaam na een chirurgische behandeling van het koliekerig paard, waarbij metabole
veranderingen (additioneel aan intestinale inflammatie en neurogene desorganisatie) de intestinale
homeostase bijkomstig verstoren.
Calcium is een veelzijdige regulator van verschillende fysiologische processen zoals
spiercontractie, bloedstolling, hormonale secretie, celdeling en controle van meerdere enzymatische
reacties. Het belang van extra- en intracellulair calcium met bijhorende calcium kanalen voor
intestinale gladde spiercelcontracties en neurale functies in het GI stelsel is gekend. Meerdere studies
toonden reeds aan dat een experimenteel geïnduceerde hypocalcemie de intestinale mechanische
activiteit sterk negatief beïnvloedt bij herkauwers. In analogie onderzochten Delesalle et al. (2005) de
rol van hypocalcemie in de ontwikkeling van postoperatieve complicaties en de voordelen van calcium
substitutie tijdens de postoperatieve periode, na vaststelling dat paarden met ernstige GI
aandoeningen herhaaldelijk een hypocalcemie doormaakten. Ook Doherty (2009) vermeldde dat
paarden die aangeboden worden voor abdominale chirurgie vaak een lage geïoniseerde calcium
concentratie in het serum vertoonden bij aanvang of deze hypocalcemische toestand ontwikkelden
tijdens de postoperatieve periode en dit vaak in combinatie met POI. Hierbij is de waargenomen
hypocalcemie schijnbaar meest uitgesproken bij paarden met een dunne darm koliek door
gecompromitteerde intestinale vascularisatie, symptomen van endotoxemie en gastroduodenitits,
28
duodenitis-proximale jejunitis en enterocolitis (Delesalle et al., 2005). Naast ileus zijn symptomen van
hypocalcemie stijfheid met tetanische krampen en ongecoördineerde beweging. Algemeen komt
hypocalcemie zelden voor ten gevolge van een nutritioneel tekort, maar volgt onder meer op
verminderde intestinale doorbloeding, verhoogde aanwezigheid van pro-inflammatoire molecules en
gewijzigde bloedpH. Intestinale ischemie leidt tot een verstoorde calcium homeostase met hoge
intracellulaire calcium contentraties en hypocalcemie (Torfs, 2012). Pro-inflammatoire mediatoren,
zoals IL-1, IL-6 en TNF-α onderdrukken namelijk de equine PTH secretie in vitro, waarna Toribio et al.
(2003) suggereerden dat paarden met endotoxemie en hypocalcemie een onvoldoende werkende
parathyroïde hebben in combinatie met een laag Ca2+
set point. Metabole alkalose kan ontstaan na
onder andere een zware inspanning en verlaagt de actieve calciumfractie, aangezien de geïoniseerde
calciumfractie de actieve fractie is. De ernst van de ziekte, de uitgebreidheid van de inflammatoire
reactie en niet zozeer een specifieke aandoening is in sterke mate verantwoordelijk voor de
hypocalcemische status. Delesalle et al. (2005) toonden aan dat hypocalcemische paarden
gepredisponeerd zijn tot de ontwikkeling van POI, waardoor de calciumspiegel momenteel als
prognostische parameter worden gebruikt bij koliekpaarden.
Kalium oefent zijn voornaamste functie uit in de spiercellen door het behouden van een
constante rustmembraanpotentiaal. Aangezien kalium na een actiepotentiaal door terugvloei in de cel
zorgt voor repolarisatie, zal een hypokaliëmie zich vooral uiten als spierzwakte met onder andere
verminderde GI motiliteit.
In tegenstelling tot klinische hypomagnesiëmie die erg zeldzaam geworden is bij paarden
komt een subklinisch magnesiumtekort wel nog regelmatig voor en dit voornamelijk bij ernstig zieke
dieren. Symptomen van een klinische hypomagnesiëmie zijn onder meer verminderde eetlust, stress,
zweten, spiertremoren en convulsies. Subklinische hypomagnesiëmie leidt niet tot dergelijke typische
bevindingen, maar zou volgens Stewart (2011) betrokken zijn in een meer uitgesproken inflammatoire
reactie na endotoxemie met mogelijk ileus als gevolg.
Fosfor komt voor in vele verbindingen (onder andere de energierijke fosfaat verbindingen),
waardoor een gedaald fosforgehalte tot een veralgemeend ziektebeeld leidt. Onvoldoende diëtaire
opname, chronische nierinsufficiëntie en pseudohyperparathyroïdie kunnen leiden tot zeldzame
hypofosfatemie. Bij meerdere diersoorten zal een gedaald fosforgehalte gepaard gaan met
spierzwakte, veel neerliggen, ileus en verminderde eetlust.
Doherty (2009) beschreef dat een experimenteel geïnduceerde hypoalbuminemie bij honden
aanleiding gaf tot een vertraagde gastrische lediging en schreef het effect toe aan de ontwikkeling van
oedeem in de maag-darmwand. Ook in ratten induceerde intestinaal oedeem een vertraagde
intestinale transit ten gevolge van een verhoogde expressie van iNOS (Moore-Olufemi et al., 2005).
2.3.6. Intoxicatie
Heel veel verschillende intoxicaties uiten zich als koliek, waarbij onder meer arseen en lood
oorzaak kunnen zijn van een gastro-enteritis. Ileus is echter zelden specifiek vermeld in de
pathogenese, maar zoals eerder vermeld kan een intestinaal inflammatoir proces in theorie aanleiding
geven tot een secundaire ileus.
29
Planten, zoals Datura stramonium en Nerium oleander zijn een relatief vaak voorkomende
oorzaak van intoxicatie bij paarden en worden opgenomen onder de vorm van snoeisel en gedroogde
toestand in hooi door afwezigheid van afstotende geur en smaak. Datura stramonium is een jaarlijks
terugkerende plant die behoort tot de familie van de Solanaceae en voornamelijk terug gevonden kan
worden in Zuid-Europa. Alle onderdelen van de plant zijn in theorie giftig, maar de toxiciteit is het
meest uitgesproken na opname van de zaden door accumulatie van anticholinerge alkaloïden, zoals
hyoscyamine, atropine en hyoscine (scopalamine). De toxiciteit van deze alkaloïden is het gevolg van
een antimuscarine effect door competitieve inhibitie van acetylcholine binding en bijhorende
blokkering van de parasympathische impulsen op het niveau van de neuro-effector verbinding (Binev
et al., 2006). Naast GI symptomen worden ook teratogene effecten, neurologische symptomen en
sterfte vermeld (Soler-Rodríguez et al., 2006).
Botulisme is een ernstige neuroparalytische aandoening die veroorzaakt wordt door de toxines
van Clostridium botulinum. Clostridium botulinum is een gram positieve, sporenvormende, obligaat
anaërobe en ubiquitair voorkomende kiem. Geproduceerde toxines kunnen antigenisch onderverdeeld
worden in toxine A, B, C1, C2, D, E, F en G. De toxiciteit is het gevolg van een presynaptische binding
van de perifere cholinerge neuromusculaire junctie (Reed, 2010). Klinische karakteristieken van deze
aandoening zijn dysfagie, constipatie, ileus, mydriasis en verminderde tong- en staarttonus (Whitlock
en McAdams, 2006). Zoals vermeld in 2.3.1.2. wordt grass sickness vermoedelijk ook door het
exotoxine of neurotoxine van Clostridium botulinum veroorzaakt.
30
Bespreking
Wegens het uitgesproken praktisch belang is de neiging van het GI stelsel om te paralyseren, al
dan niet postoperatief, reeds lange tijd een belangrijk onderwerp van intensief onderzoek met als doel
duidelijkheid te scheppen in de complexe pathofysiologie. Dankzij wereldwijde inspanningen van
verschillende onderzoeksgroepen is reeds heel wat progressie gemaakt in het onderzoek naar ileus
en potentiële prokinetica. Desondanks is de pathofysiologie van equine ileus nog steeds niet volledig
gekend en begrepen, waardoor talrijke onduidelijkheden en tegenstrijdigheden blijken uit de literatuur.
Onder meer bij de interpretatie van retrospectieve data is voorzichtigheid geboden, aangezien
meerdere variabelen zoals ras en leeftijd reeds geïdentificeerd zijn als confounders.
Tegenstrijdigheden werden reeds vastgesteld bij de beschrijving van de ingewikkelde regulatie
van de GI motiliteit, waarbij meerdere methodes zoals moleculaire biologie, weefselcultuur,
immunohistochemie en electrofysiologie werden gebruikt en dit zowel onder fysiologische als onder
pathologische omstandigheden. Snel bleek dat kennis vaak geëxtrapoleerd wordt uit de humane
geneeskunde en experimentele onderzoeken op labodieren. Algemeen geldt dat de experimenteel
bestudeerde normale intestinale fysiologie van andere diersoorten niet toegepast dient te worden bij
paarden zonder kritische evaluatie, waarbij een voorbeeld van een cruciaal verschil met andere
species de continue aanwezigheid van MMC’s bij gevoederde en uitgevaste paarden is. Bijkomstig is
het koppelen van de experimentele kennis betreffende de intestinale functie aan de fysiologische of
pathologische veranderingen in het volledige dierlijk lichaam een belangrijke uitdaging voor
onderzoeker en clinicus, waarbij men de kloof tussen beiden probeert op te vangen door gebruik te
maken van auscultatie, echografie en gelijktijdige meting van de intestinale elektrische activiteit.
Recent is veel onderzoek verricht naar de interactie van het EZS met de sympathicus, de
parasympathicus en het CZS tijdens de regulatie en coördinatie van de peristaltische reflex, waarbij
ook aandacht wordt besteed aan neurohumoraal regulerende molecules. Hoewel een uitgebreide
bespreking op receptorniveau ons te ver zou leiden, is wel op te merken dat verder onderzoek van
boodschappermolecules en bijhorende receptoren cruciaal is voor verder begrip van
motiliteitsstoornissen en ontwikkeling van nieuwe prokinetica, waardoor neurogastro-enterologie een
stijgend belang kent in de klinische farmacologie. Samenvattend is de kennis betreffende de GI
motiliteit van het paard eerder gefragmenteerd en rudimentair beschreven, wat de capaciteit om
motiliteitsstoornissen efficiënt te herkennen, te behandelen en te voorkomen sterk limiteert.
De terminologie die gebruikt wordt om verschillende klinische manifestaties van
motiliteitsstoornissen te beschrijven is een volgend heikel punt in de literatuur. Verwarrende termen
zoals ileus, paralytische ileus, adynamische ileus, endotoxemische ileus, idiopathische ileus en
postoperatieve ileus worden zonder consistente afbakening door elkaar gebruikt. Bijkomstig wordt het
geheel gecompliceerd door het verschillend classificatiesysteem in de humane geneeskunde die
gebaseerd is op de duur van de klinische symptomen.
Onder andere sympathische hyperactiviteit, gastro-enteritis, peritonitis, endotoxemie, ischemie,
shock, elektrolyten disbalansen en hypoalbuminemie worden door meerdere auteurs vermeld als
deelnemende of complicerende factoren in de complexe pathofysiologie van equine ileus zonder
hierbij één enkele factor als verantwoordelijke aan te duiden. Bijgevolg dient de behandeling van ileus
31
gebaseerd te zijn op een ondersteunende therapie met onder meer pijnbestrijding en intraveneuze
vocht- en elektrolytentoediening om deze factoren te beperken en te elimineren indien mogelijk. Dit bij
voorkeur vooraleer gegrepen wordt naar prokinetica. Het herstellen van de normale darmmotiliteit blijft
bij het paard tot op heden een echte uitdaging, waarbij men zich bewust dient te zijn dat behandeling
van paarden met humane prokinetica geen garantie biedt op succes. Een van de mogelijke
verklaringen daarvoor is dat de enterale receptorpopulatie, die een belangrijke rol speelt in contracties
van de menselijke darm, in belangrijke mate verschilt van deze van het paard. Bij verder onderzoek en
beter begrip van de onderliggende motiliteitsverstorende mechanismen zal een momenteel nog
steeds afwezige efficiënte therapeutische strategie zo goed als zichzelf aanbieden.
Momenteel wordt vanuit klinisch en therapeutisch standpunt aangenomen dat intestinale
inflammatie hoogstwaarschijnlijk het belangrijkste betrokken mechanisme is. Meerdere auteurs gaan
ervan uit dat onder andere intestinale manipulatie voldoende inflammatie veroorzaakt om de motiliteit
te verstoren. Bijkomstig wordt verondersteld dat de GI motiliteit zich sneller hersteld na laparoscopie
dan na laparotomie ten gevolge van de verminderde intestinale manipulatie. Echter om de
pathofysiologische mechanismen zo breed mogelijk te kunnen toepassen op zowel postoperatieve als
niet-postoperatieve paralytische ileus werd de specifieke invloed van lengte van de huidincisie, duur
van de intestinale manipulatie, keuze van de anesthesie en andere chirurgie gebonden factoren
beperkt tot niet vermeld. Naast deze postoperatieve diermodellen zijn ook endotoxemische
diermodellen geschikt om de rol van inflammatie na te gaan, aangezien postoperatieve ileus vaak
gecompliceerd wordt door endotoxemie. De basis van intestinale inflammatie bestaat in beide gevallen
uit een complexe samenhang van enerzijds mastcellen, residentiële macrofagen en gliacellen en
anderzijds neuronen en gladde spiercellen. Verder onderzoek is geboden in het kader van beloftevolle
prokinetische anti-inflammatoire farmaca.
32
Referentielijst
Adams S.B., Lamar C.H., Masty J. (1984). Motility of the distal portion of the jejunum and pelvic
flexure in ponies: effects of six drugs. American Journal of Veterinary Research 45, 795-799.
Arnold J.H., Alevizatos C.A., Cox S.E., Richards W.O. (1991). Propagation of small bowel migrating
motor complex activity fronts varies with anastomosis type. Journal of surgical research 51, 506-511.
Batke M., Cappell M.S. (2008). Adynamic ileus and acute colonic pseudo-obstruction. The Medical
Clinics of North America 92, 649-670.
Bauer A.J., Boeckxstaens G.E. (2004). Mechanisms of postoperative ileus. Neurogastroenterology
and Motility 16, 54-60.
Binev R., Valchey I., Nikolov J. (2006). Changes in leukocyte profile of horses after intoxication with
Jimson weed (Datura stramonium). Trakia Journal of Sciences 4, 39-42.
Blikslager A.T. (2010). Obstructive disorders of the gastrointestinal tract. In: Reed S.M., Bayly W.M.,
Sellon D.C. (editors) Equine Internal Medicine. 3de
uitgave. Saunders, St. Louis, p. 892.
Boeckxstaens G.E., De Jonge W.J. (2009). Neuroimmune mechanisms in postoperative ileus. Gut 58,
1300-1311.
Boel K., Deprez P., Dewulf J., Vlaminck L., Steenhaut M. (2001). Evaluatie van risicofactoren voor
postoperatieve ileus bij paarden. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 70, 298-303.
Bonaz B.L., Bernstein C.N. (2013). Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease.
Gastroenterology 144, 36-49
Ceulaer de K., Delesalle C., Elzen van R., Brantegem van L., Weyns A., Ginneken van C. (2011).
Morphological changes in the small intestinal smooth muscle layers of horses suffering from small
intestinal strangulation. Is there a basis for predisposition for reduced contractility? Equine Veterinary
Journal 43, 439-445.
Cohen N.D. (2008). Epidemiology of colic. In: White N.A., Moore J.N. en Mair T.S. (editors) The
Equine Acute Abdomen. 1st uitgave. Teton NewMedia, Jackson, p. 218-231.
Cullen J.J., David M.D. (1997). Pathophysiology of Adynamic Ileus. Digestive Diseases and Sciences
42, 731-737.
Davies J.V., Gerring E.L. (1983). Effect of spasmolytic analgesic drugs on the motility patterns of the
equine small intestine. Research in Veterinary Science 34, 334-339.
De Jonge W.J., Van den Wijngaard R.M., The F.O., Ter Beek M., Bennink R.J., Tytgat G.N., Buijs
R.M., Reitsma P.H., Van Deventer S.J., Boeckxstaens G.E. (2003). Postoperative ileus is maintained
by intestinal immune infiltrates that activate inhibitory neural pathways in mice. Gastroenterology 125,
1137-1147.
33
De Winter B.Y., Boeckxstaens G.E., De Man J.G., Moreels T.G., Schuurkes J.A.J., Peeters T.L.,
Herman A.G., Pelckmans P.A. (1999). Effect of different prokinetic agents and a novel enterokinetic
agent on postoperative ileus in rats. Gut 45, 713-718.
De Winter B.Y., De Man J.G. (2010). Interplay between inflammation, immune system and neuronal
pathways: effect on gastrointestinal motility. World Journal of Gastroenterology 28, 5523-5535.
De Winter B.Y., Van Nassauw L., De Man J.G., De Jonge F., Bredenoord A.J., Seerden T.C., Herman
A.G., Timmerman J.P., Pelckmans P.A. (2005). Role of oxidative stress in the pathogenesis of septic
ileus in mice. Neurogastroenterology and Motility 17, 251-261.
Delesalle C. (2008). Ileus in the colic horse: prognostic factors and the role of serotonin and
serotonergic receptors. Doctoraatsthesis Faculteit Diergeneeskunde, Merelbeke, p. 1-145.
Delesalle C., Dewulf J., Lefebvre R.A. (2005). Use of plasma ionized calcium levels and Ca2+
substitution response patterns as prognostic parameters for ileus and survival in colic horses.
Veterinary Q 27, 157-172.
Depoortere I., Van Assche G., Peeters T.L. (2001). Motilin receptor density in inflamed and
noninflamed tissue in rabbit TNBS-induced colitis. Neurogastroenterology and Motility 13, 55-63.
Doherty T.J. (2009). Postoperative ileus: Pathogenesis and Treatment. Veterinary clinics of North
America - Equine practice 25, 351-362.
Eades S.C., Moore J.N. (1993). Blockade of endotoxin-induced cecal hypoperfusion and ileus with an
alpha 2 antagonist in horses. American Journal of Veterinary Research 54, 586-590.
Farrugia G. (2008). Interstitial cells of Cajal in health and disease. Neurogastroenterology and Motility
20, 54-63.
Fintl C., Hudson N.P.H., Mayhew I.G., Edwards G.B., Proudman C.J., Pearson G.T. (2004). Interstitial
cells of Cajal in equine colic: an immunohistochemical study of horses with obstructive disorders of the
small and large intestines. Equine Veterinary Journal 36, 474-479.
French N.P., Smith J., Edwards G.B., Proudman C.J. (2002). Equine surgical colic: risk factors for
postoperative complications. Equine Veterinary Journal 34, 444-449.
Gerring E.L., Hunt, J.M. (1986). Pathophysiology of equine postoperative ileus: effect of adrenergic
blockade, parasympathetic stimulation and metoclopramide in an experimental model. Equine
Veterinary Journal 18, 249-255.
Guyton M.D. (2006). General principles of gastrointestinal function-motility, nervous control and blood
circulation. In: Arthur C., Guyton M.D., Hall J.E. (editors) Textbook of Medical Physiology. 11de
editie.
Elsevier Saunders, Philadelphia, p. 769-826.
Hamano N., Inada T., Iwata R., Asai T., Shingu K. (2007). The α2- adrenergic receptor antagonist
yohimbine improves endotoxin-induced inhibition of gastrointestinal motility in mice. Britisch Journal of
Anaesthesia 98, 484-490.
34
Hansen M.B. (2003a). Neurohumorale Control of Gastrointestinal Motility. Physiological Research 52,
1-30.
Hansen M.B. (2003b). The Enteric Nervous System I: Organisation and Classification. Pharmacology
& Toxicology 92, 105-113.
Herdt T.H., Sayegh A.I. (2007). Physiology of the gastrointestinal tract. In: Cunningham G.J., Klein
G.B. (editors) Veterinary physiology. 4de
uitgave. W.B. Saunders Company, Missouri, p. 300-324.
Holcombe J.S., Rodriguez M.K., Haupt L.J., Campbell O.J., Chaney P.K., Sparks D.H., Hauptman G.J.
(2009). Prevalence of and risk factors for postoperative ileus after small intestinal surgery in two
hundred and thirty-three horses. Veterinary Surgery 38, 368-372.
Holte K., Kehlet H. (2000). Postoperative ileus: a preventable event. British Journal of Surgery 87,
1480-1493.
Holzer P., Lippe I.T., Amann R. (1992). Participation of capsaicin-sensitive afferent neurons in gastric
motor inhibition caused by laparotomy and intraperitoneal acid. Neuroscience 48, 715-722.
Hopster-Iversen C., Hopster K., Staszyk C., Rohn K., Freeman D., Rötting A.K. (2011). Influence of
mechanical manipulations on the local inflammatory reaction in the equine colon. Equine Veterinary
Journal 43, 1-7.
Hudson N., Mayhew I., Pearson G. (2001). A reduction in interstitial cells of Cajal in horses with
equine dysautonomia (grass sickness). Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical 92, 37-44.
Kalff J.C., Carlos T.M., Schraut W.H., Billiar T.R., Simmons R.L., Bauer A.J. (1999). Surgically induced
leukocytic infiltrates within the rat intestinal muscularis mediate postoperative ileus. Gastroenterology
117, 378-387.
Kalff J.C., Wolfgang H.S., Billiar T.R., Simmons R.L., Bauer A.J. (2000). Role of inducible nitric oxide
synthase in postoperative intestinal smooth muscle dysfunction in rodents. Gastroenterology 118, 316-
327.
Kalff J.C., Wolfgang H.S., Simmons R.L., Bauer A.J. (1988). Surgical manipulation of the gut elicits an
intestinal muscularis inflammatory response resulting in postsurgical ileus. Annals of Surgery 288,
652-663.
King J.N., Gerring E.L. (1988). Biphasic disruption of fasting equine gut motility by dopamine – a
preliminary study. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 11, 354-361.
Koenig J., Cote N. (2006). Equine gastrointestinal motility – ileus and pharmacological modification.
The Canadian Veterinary Journal 47, 551-559.
Konturek S.J., Konturek J.W., Pawlik T., Brzozowki T. (2004). Brain-gut axis and its role in the control
of foot intake. Journal of physiology and pharmacology 55, 137-154.
Kunze W.A.A., Furness J.B. (1999). The enteric nervous system and regulation of intestinal motility.
Annual Reviews of Physiology 61, 117-142.
35
Lester G.D., Bolton J.R., Cullen L.K., Thurgate S.M. (1992). Effects of general anesthesia on
myoelectric activity of the intestine in horses. American Journal of Veterinary Research 53, 1553-1557.
Lomax A.E., Sharkey K.A., Furness J.B. (2010). The participation of the sympathetic innervations of
the gastrointestinal tract in disease states. Neurogastroenterology and Motility 22, 7-18.
Luckey A., Livingston E., Taché Y. (2003). Mechanisms and treatment of postoperative ileus. Archives
of Surgery 138, 206-214.
Malone E.D., Kannan M.S. (2001). Effects of intestinal ischemia on in vitro activity of adjacent jejunum
in samples obtained from ponies. American Journal of Veterinary Research 62, 1973-1978.
Malone E.D., Marthur S.K., Brown D.R., Turner T.A. (1999). Adrenergic, cholinergic and
nonadrenergic-noncholinergic intrinsic innervations of the jejunum in horses. American Journal of
Veterinary Research 60, 898-904.
Mantyh C.R., Vigna S.R., Bollinger R.R., Mantyh P.W., Maggio J.E., Pappas T.N. (1995). Differential
expression of substance P receptors in patients with Crohn’s disease ans ulcerative colitis.
Gastroenterology 109, 850-860.
Merritt A.M., Blikslager A.T. (2008). Post operative ileus: To be or not to be? Equine Veterinary
Journal 40, 295-296.
Murray M.J., Parker G.A., White N.A. (1988). Megacolon with myenteric hypoganglionosis in a foal.
Journal of the American Veterinary Medical Association 192, 917-919.
Ochsner A., Gage I.M. (1933). Adynamic ileus. The American Journal of Surgery 20, 378-404.
Olsson C., Holmgren S. (2001). The control of gut motility. Comparative Biochemistry and Physiology
128, 481-503.
Poxton I.R., Hunter L., Lough H., Miller K. (1999). Is equine grass sickness (mal seco) a form of
botulism? Anaerobe 5, 291-293.
Rakestraw P.C. (2002). Ileus. In: Mair T., Divers T., Ducharme N. (editors) Manual of Equine
Gastroenterology. 1st uitgave. W.B. Saunders Company, Kent, p. 211-215.
Reed S.M. (2010). Botulism. In: Reed S.M., Bayly W.M., Sellon D.C. (editors) Equine Internal
Medicine. 3de
uitgave. Saunders, St. Louis, p. 641.
Ruckebusch Y., Roger T. (1988). Prokinetic effects of cisapride, naloxone and parasympathetic
stimulation at the equine ileo-caeco-colonic junction. Journal of Veterinary Pharmacology and
Therapeutics 11, 322-329.
Sanchez L.C. (2010). Gastrointestinal ileus. In: Reed S.M., Bayly W.M., Sellon D.C. (editors) Equine
Internal Medicine. 3de
uitgave. Saunders, St. Louis, p. 802-807.
Sanchez L.C., Elfenbein J.R., Robertson S.A. (2008). Effect of acepromazine, butorphanol or N-
butylscopolammonium bromide on visceral and somatic nociception and duodenal motility in
conscious horses. American Journal of Veterinary Research 69, 579-585.
36
Sanchez L.C., Robertson S.A., Maxwell L.K., Zientek K., Cole C. (2007). Effect of Fentanyl on visceral
and somatic nociception in conscious horses. Journal of veterinary internal medicine 21, 1067-1075.
Sanders K.M. (2008). Regulation of smooth muscle excitation and concentration.
Neurogastroenterology and Motility 20, 39-53.
Schusser G.F., Scheidemann W., Huskamp B. (2000). Muscle thickness and neuron density in the
caecum of horses with chronic recurrent caecal impaction. Equine Veterinary Journal 32, 69-73.
Soler-Rodriguez F., Martin A., Garcia-Cambero J.P., Oropesa A.L., Perez-Lopez M. (2006). Datura
stramonium poisoning in horses: a risk factor for colic. Veterinary Record 158, 132-133.
Stewart A. (2011). Magnesium disorders in horses. Veterinary Clinics of North America: Equine
Practice 27, 149-163.
Sundra T.M., Harrison J.L., Lester G.D., Raidal S.L., Phillips J.K. (2012). The influence of spasmolytic
agents on heart rate variability and gastrointestinal motility in normal horses. Research in veterinary
science 93, 1426-1433.
Sutton D.G.M., Preston T., Christley R.M., Cohen N.D., Love S., Roussel A.J. (2002). The effects of
xylazine, detomidine, acepromazine and butorphanol on equine solid phase gastric emptying rate.
Equine Veterinary Journal 34, 486-492.
Torfs S. (2012). Complications and prognostic factors in equine surgical colic. Doctoraatsthesis
Faculteit Diergeneeskunde, Merelbeke, p. 1-49.
Toribio R.E., Kohn C.W., Sams R.A., Capen C.C., Rosol T.J. (2003). Hysteresis and calcium set-point
for the calcium parathyroid hormone relationship in healthy horses. General and Comparative
Endocrinology 130, 279-288.
Van den Wijngaard R.M., Klooker T.K., De Jonge W.J., Boeckxstaens G.E. (2010). Peripheral relays
in stress-induced activation of visceral afferents in the gut. Autonomic Neuroscienve: basic and clinical
153, 99-105.
Van Hoogmoed L., Rakestraw P.C., Snyder J.R., Harmon F.A. (1999). In vitro effects of nonsteroidal
anti-inflammatory agents and prostaglandins I2, E3 and F2alpha on contractility of taenia of the large
colon of horses. American Journal of Veterinary Research 60, 1004-1009.
Van Hoogmoed L.M., Snyder J.R., Harmon F. (2000). In vitro investigation of the effect of
prostaglandins and nonsteroidal anti-inflammatory drugs on contractile activity of the equine smooth
muscle of the dorsal colon, ventral colon and pelvic flexure. American Journal of Veterinary Research
61, 1259-1266.
Wehner S., Vilz T.O., Stoffels B., Kalff J.C. (2012). Immune mediators of postoperative ileus.
Langenbecks Archives of Surgery 397, 591-601.
Whitlock R.H., McAdams S. (2006). Equine Botulism. Clinical techniques in equine practices 5, 37-42.
37
Wong D.M., Davis J.L., White N.A. (2011). Motility of the equine gastrointestinal tract: physiology and
pharmacotherapy. Equine Veterinary Education 23, 88-100.
Wood J.D., Alpres D.H., Andrews P.L.R. (1999). Fundamentals of neurogastroenterology. Gut 45, 6-
16.
