Onderzoek naar de meerwaarde

van whole genome sequencing

Edwin Cuppen

Director Hartwig Medical Foundation

Professor of Human Genetics, UMC Utrecht

VSO voorjaarscongres 12 April, Doorn

Disclosure Belangen Spreker

Geen (potentiële)

belangenverstengeling

Voor bijeenkomst mogelijk relevante

relaties:

Bedrijfsnamen:

• Directeur • Stichting Hartwig Medical Foundation

Nieuwe technologiën creëren nieuwe mogelijkheden

1990~3.000 bp/dag

2000500.000 bp/dag

2015100 miljard bp/dag

Ontdekking van ziektegenen

Complete genoom van de mens ontcijferd

Persoonlijk genoom

DNA aflezen met hand-held device

Kanker- Gepersonaliseerde behandeling

>50

Farmacogenetica-Medicatie keuze en dosering

60

Ziekte preventie- BRCA, CF, ALS, etc

Toepassingen genoom informatie in zorgsysteem

-2 -0.5

Zwangerschap- NIPT (trisomy 13/18/21, geslacht, dragerschap)

Geboorte- i.p.v. hielprik: dragerschap erfelijke aandoeningen

0 0-10

Onbegrepen aangeboren afwijkingen- De novo mutatie screening- Whole genome scan

Geboorteplanning- Dragerschap screening

Veroudering- Gezond ouder worden

>100

Overlijden- Moleculaire autopsie bij onbegrepen doodsoorzaak

10-20

Grote uitdagingen voor oncologie

Overbehandeling is enorm

Bron: KWF/SCK Rapport Toegankelijkheid van dure kankergeneesmiddelen

Kosten van medicijnen stijgen hard

Source: Zorginstituut Nederland, number from 2015

Indication and medication Number of

patients per year

Costs per

treatment

Total costs Treatment

response

Costs effective

treatment

Costs

overtreatment

Breast cancer Bevacizumab 68-284 €36.960 €6.504.960 36% €2.341.786 €4.163.174

Breast cancer NAB-Pacilitaxel 2446 €40.537 €99.153.502 33% €32.720.656 €66.432.846

Lung cancer Bevacizumab 208 €12.555 €2.611.440 35% €914.004 €1.697.436

Lung cancer Pemetrexed 1.386 – 1.732 €13.862 €21.610.858 30% €6.483.257 €15.127.601

Squamous cell NSCLC Nivolumab 1.101 – 1.790 €44.423 €64.235.658 20% €12.847.132 €51.388.526

Non-squamous cell NSCLC Nivolumab 1.962 – 3.138 €44.423 €113.278.650 20% €22.655.730 €90.622.920

Kidney cancer Bevacizumab 80 €49.275 €3.942.000 31% €1.222.020 €2.719.980

Kidney cancer Sunitinib 630 €42.105 €26.526.150 40% €10.610.460 €15.915.690

Gastro-Intestinal cancer Sunitinib 80 €15.000 €1.200.000 7% €84.000 €1.116.000

Gastro-Intestinal cancer Ramucirumab 102 – 256 €35.478 €6.350.562 28% €1.778.157 €4.572.405

Hematological malignancies Lenalidomide 800 €76.960 €61.568.000 61% €37.556.480 €24.011.520

Total costs €406.981.780 €129.213.682 €277.768.098

Total number of patients 10.154 3.031 7.123

Dure oncolytica vormen zijn een forse kostenpost

7 drugs (10.000 patiënten), 400 miljoen euro, 275 miljoen overbehandeling

Van 'one treatment fits all'

Patient

Therapie

Effect Geen effect Bijwerkingen

Naar 'precision medicine'

Patient

Therapie

Effect

Biomarker diagnose

Gepersonaliseerde behandeling

Het juiste medicijn voor de elke patiënt met de juiste dosering vanaf het juiste moment tot het juiste moment

Hiervoor hebben we voldoende informatieve biomarkers nodig

18 werknemers: lab (7),

IT (4), medisch (3) en

management/staf (2/2)

Illumina Xten en Novaseq

setup met een capaciteit

voor analyse van 5000

patienten per jaar IT infrastructuur (NEN7510) in

private cloud (Schuberg Philis)

1 Petabyte klinische/DNA data

ISO17025:2005

ISO-17025 geaccrediteerd

Hartwig Medical Foundation

Onafhankelijk centraal lab op

het Science Park in Amsterdam

Samenwerkinen met nationale zorg

en onderzoeksorganisations: CPCT,

NFU, PALGA, PMC, IKNL, BBMRI,

HUB organoids, Oncode

Missie: Stimuleren van wetenschappelijk onderzoek naar preventie en behandeling van kanker door middel van grootschalige DNA analyses en

systematische integratie met klinische data

Opgericht in 2015,

gefinancierd dmv filantropie

3.500 miljard DNA letters per dag

Hartwig Medical Foundation Lab, Science Park, Amsterdam

Met whole genome sequencing kunnen we alle DNA veranderingen in de tumor in 1 keer in kaart brengen

SNV's en indels

bijvoorbeeld bRAF

voor vemurafenib

Copy number variation

bijv. HER2 voor trastuzumab

Structural variation

bijv BRC-ABL voor imatinib

Focus op gemetastaseerde kanker

€€€

Patiënten overlijden aan gemetastaseerde kanker

Bestaande targeted drugs zijn duur

Nieuwe drugs zijn waarschijnlijk nog duurder en

komen, initieel voor deze patiëntengoep op de markt

Grote overbehandeling:

slechts in ~1/3 van de patiënten een positieve

respons

Biopten worden verzameld in klinische trial setup

DRUP (drug-repurposing, prospectief):

Off-label drug programma

2. Informed consent en tumor

biopt

Eerste maand

4. Respons assessment

3. Genome Sequencing resultaten(Molecular Tumor Board)

Tweede maand

1. Start standard of care behandeling

5. Behandeling gebaseerd op WGS resultaten (bij ziekte progressie)

3. Whole Genome Sequencing

CPCT-02 studie (retrospectief):Database voor biomarker

discovery

National programma

49 van de 80 ziekenhuizen participeert

(deze behandelen ~80% van alle

kankerpatiënten)

> 5,000 biopten verzameld (inclusief

~1,500 non-WGS)

Momenteel ~250 biopten/maand

~7.5% van alle gemetastaseerde

kankerpatiënten in NL

• 17 M inwoners

• 110,000 nieuwe

kankerpatiënten per jaar

• 40,000 gemetastaseerde

kankerpatiënten

HMF levert twee 'producten'

Patient

Report

Tumor Board Database

Database voor onderzoek

– WGS plus klinische informatie

– Toegankelijk voor onderzoekers (academisch gratis)

– Betere zorg voor toekomstige patiënten en bijdrage aan een duurzaam zorgsysteem

Research

WGS-gebaseerd patiënt rapport

– Uitgebreide moleculaire rapportage met

therapie suggesties

– Patiënt bespreking in tumor board

– Mogelijke beschikbare klinische trials

Treatment/

Clinical trial

Future patientsWhole

Genome

Sequencing

Hartwig Medical Foundation WGS database~2,800 gemetastaseerde tumor samples

- grootste database wereldwijd

- alle solide tumor types

- hoge kwaliteit data door uniform

proces

- patiënt en behandeldata

- alle data beschikbaar voor onderzoek

- unieke onderzoeksmogelijkheden

0%

5%

10%

15%

20%

Mela

nom

a/skin

Breas

t

Colorect

alLu

ng

Prosta

te

Lym

phoid/m

yelo

id

Bladder

Uteru

s/ce

rvix

Kidney

Head/N

eck

Esoph

agus

Pancr

eas

Stom

ach

CUPS

Brain

/CNS

Ovary

Sarc

oma

Liver

Testi

s

Biliary

/Gall

blad

der

Neuro

endocr

ine

incidence NL (2017)

HMF database (n = 2406)

Gedetaileerd moleculair rapport met

geregistreerde en experimentele

therapie suggesties, inclusief

samenvattingspagina

Therapie suggesties

Geregistreerde medicatie Experimenteel, inclusief off-label (DRUP)

Mutation load: aantal eiwitveranderingen

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

Mutationloadallpatients(n=1946,median=69,24%>140)

Mutation load verschilt sterk per tumor type

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1 4 7

10

13

16

19

22

25

28

31

34

37

40

43

46

49

52

55

58

61

64

67

70

73

76

79

82

85

88

91

94

97

10

0

10

3

10

6

10

9

11

2

11

5

11

8

12

1

Lung(median=160,n=123,54%>140)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1 5 9

13

17

21

25

29

33

37

41

45

49

53

57

61

65

69

73

77

81

85

89

93

97

10

1

10

5

10

9

11

3

11

7

12

1

12

5

12

9

13

3

13

7

14

1

14

5

14

9

15

3

Melanoma(n=154,median=197,60%>140)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1 7

13

19

25

31

37

43

49

55

61

67

73

79

85

91

97

10

3

10

9

11

5

12

1

12

7

13

3

13

9

14

5

15

1

15

7

16

3

16

9

17

5

18

1

18

7

19

3

19

9

20

5

21

1

21

7

22

3

Colorectal(n=228,median=103,22%>140)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1 5 9

13

17

21

25

29

33

37

41

45

49

53

57

61

65

69

73

77

81

85

89

93

97

10

1

10

5

10

9

11

3

11

7

12

1

12

5

12

9

13

3

13

7

14

1

Prostate(n=144,median=50,10%>140)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69

Kidney(n=70,median=55,3%>140)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41

Liver(n=41,median=48,2%>140)

Patiënt voorbeeld prostaat kanker: biopt voor 7e behandeling

jaren na CRPC diagnose

Experimentele immunotherapie (DRUP study)

jaren na CRPC diagnose

DRUP: Drug repurposing

• Klinische trial voor patiënten met gevorderde kanker die alle standaard

behandelingen hebben gehad

• Geregistreerde targeted medicatie en immunotherapie

• op basis van DNA profiel van de tumor

• buiten geregistreerde indicatie

• Drugs worden beschikbaar gemaakt door farma

• Studie wordt uitgevoerd door CPCT (met financiering door Barcode for Life en

Hartwig Medical Foundation)

60 open cohorten, 2 cohorten worden geëvalueerd

DRUP studie participatie

Submitted 512

Excluded 267 (52%)

Pending 34 (7%)

Enrolled 211 (41%)Study open in 19 ziekenhuizen,

14 worden opgestart

59 patients hebben ≥1 respons evaluatie gehad:Clinical benefit voor 39% va patiënten

• 7 cohorts have been graduated to stage II

• Complete response (CR) 2 (3%)

Confirmed 2

• Partial response (PR) 14 (24%)

Confirmed 7

Confirm. pending 3

Not confirmed 4

• Stable disease (SD) ≥16 wks 7 (12%)

Currently ongoing 6

• Progressive disease (PD) <16 wks 36 (61%)

Whole Genome Sequencing in de oncologie

• Meet alle types DNA veranderingen in 1 test

• geen opeenvolgende testen nodig

• geen langdurige proces voor aanpassen testen ivm nieuwe biomarkers

• Diagnostiek voor alle beschikbare geregistreerde en experimentele medicatie

• vergroot behandelopties voor patient

• Maakt biomarker discovery voor verbeterde diagnostiek mogelijk

• vermindering overbehandeling patient

• vermindering/controle kosten dure medicatie

• Nadelen:

• Turn-around (~3 weken) en kosten (~6,000 euro)

• Beperkt toegankelijk in studie setup

Whole genome sequencing in de oncologie: naar een lerend zorg systeem

Patient Genome analysisBiopsy Diagnosis Treatment decision

Treatment Treatment outcome

Pathology

Database

Future patients

€€€

Better and sustainable careResearch

Acknowledgements

JosephineNefkensStichting

Docters, nurses and researchers

All patients and families

Funding

www.hartwigmedicalfoundation.nl