Nieuwe ontwikkelingen in de

behandeling van cystenieren

Dr. F.W. Visser

Internist-nefroloog

ZGT Almelo

Cystenieren Expertise Centrum

Universitair Medisch Centrum Groningen

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

8

septem

ber

2015

ADPKD huidige status en

ontwikkelingen

Hospitals and patients

UMC Erasmus, Rotterdam

UMC Groningen

UMC Leiden

UMC Radboud, Nijmegen

10

2

15

14

2

15

7 15 5

5

2

2

2

7

73

4

4

3

1

1

8

3

1

2

1

1

1 2

1

1

1

1

2

18

3

197

3

3

5

2

3

1

7

1

1

10

4

212

3

1

1

2

5

3

1

6

1

3

81

1

2

2

3

3

13.

1

1

4

1

2

1

4

2

1

111

1

2

2

1

2

1

1

1

DIPAKDeveloping Intervention strategies

to halt Progression of Autosomal

Dominant Polycystic Kidney Disease

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Inhoud

• Achtergrond cystenieren & behandelmogelijkheden

• Wat is tolvaptan?

• Resultaten TEMPO studie

– Wereldwijd

– Nederland

• Voordelen behandeling

• Nadelen behandeling

• Wie komt in aanmerking

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Cystenieren / ADPKD

• ADPKD = Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Cystenier uitvergroot

Cystenier Nierbuisje Deel nierbuisje

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

0

5

10

15

20

25

0-4

5-9

10-1

4

15-1

9

20-2

4

25-2

9

30-3

4

35-3

9

40-4

4

45-4

9

50-5

4

55-5

9

60-6

4

65-6

9

70-7

4

75-7

9

80-8

4

>=85

1991-1995

1996-2000

2001-2005

2006-2010

Leeftijdsgroepen

Inc

ide

nti

e R

RT

vo

or

AD

PK

D

(pe

r m

illi

on

of

the

ag

e r

ela

ted

po

pu

lati

on

)

56.6

57.4

58.3

58.1

Leeftijd nierfunctievervangende therapie

Kidney Int 2014,Spithoven et al

Behandeling van ADPKD: een succes?

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Mechanisme van cystevorming

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Vasopressine en cystevorming

Cyste groei

Cyste vulling

Vasopressine

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Vasopressine blokkeren

Tolvaptan

Cyste groei

Cyste vulling

Vasopressine

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Wat is tolvaptan?

• Vasopressine blokker

– Remt de actie van vasopressine op de nier, een hormoon dat

er normaal voor zorgt dat je water vasthoudt

Nier gaat meer vocht uitscheiden

Meer urine

• Waarom zou het de nierfunctieachteruitgang bij cystenieren

moeten remmen?

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Werkt tolvaptan dan ook echt?

TEMPO onderzoek

•Veroorzaakt tolvaptan bij cystenier patiënten met nog “goede”

nierfunctie en grote nieren minder toename in niergrootte?

•“Dubbel blind” onderzoek: Tolvaptan of ‘neptablet’ gedurende

3 jaar

•Gestart januari 2007 – gepubliceerd 2012

•1445 cystenier patiënten over de hele wereld, in 134

ziekenhuizen. Groningen 52; Amsterdam 14

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Resultaten

Groei in niervolume

Afname in nierfunctie

‘Neptablet’ 5.6 % per jaar

Tolvaptan 2.8 % per jaarAfname met 49 %

‘Neptablet’ 3.7 % per jaar

Tolvaptan 2.7 % per jaarAfname met 26 %

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Wat betekent dit?

13

Tijd na start behandeling (in jaren)

Nie

rfu

ncti

e (

in %

)

Gemiddeld uitstel van

dialyse 5 jaar

Controle

Tolvaptan behandeling

Suggestie: 4 jaar behandeling 1 jaar uitstel van dialyse

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Resultaten Nederlandse patiënten

166 cystenier patiënten, UMCG 52, VUmc 14

Wereldwijd Nederland1

Afname niergroei 49 % 53 %

Afname nierfunctieachteruitgang 26 % 35 %

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Meer voordelen?

Tolvaptan ‘Neptablet’

Nierpijn 27 % 35 %

Blaasontsteking 8 % 13 %

Bloed in de urine 8 % 14 %

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Nadelen therapie?

Verhoogde leverwaarden 4 % 1 %

Tolvaptan ‘Neptablet’

Dorst 55 % 21 %

Veel plassen 38 % 17 %

‘s Nachts plassen 29 % 13 %

Droge mond 16 % 12 %

Moeheid 14 % 10 %

Veel drinken 10 % 4 %

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Wordt tolvaptan goed verdragen?

- veel plassen/drinken 8 %

Tolvaptan ‘Neptablet’

Deelnemers gestopt 23 % 14 %

Door bijwerkingen 15 % 5 %

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Verhoogde leverwaarden

• Maandelijks bloedcontrole leverwaarden eerste 18 maanden

Tolvaptan ‘Neptablet’

4 % 1 %

Onderzocht door een groep onafhankelijke experts

Als het optreedt is het in de eerste 18 maanden

Waarden werden weer normaal na stop tolvaptan

Niemand had blijvende leverschade

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Tolvaptan voorlopige conclusie

• Eerste geneesmiddel specifiek voor ADPKD!

• Werking van het middel zal niet meteen zichtbaar zijn,

bijwerkingen wel

• Het mag in Nederland voorgeschreven worden vanaf 1-2-17

• Werking aangetoond voor patienten met goede nierfunctie (>60%),

maar grote nieren (>750 ml)

VROEG stadium HOOG risico

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m Voor wie tolvaptan?

Europese overheid mei 2015

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Het vertragen van cystevorming en nierfunctie-

achteruitgang bij volwassenen met cystenieren met:

1.Nog relatief goede nierfunctie

én

2.Bewezen snelle achteruitgang

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m Wat is snelle achteruitgang?

1. Kijken naar nierfunctie en leeftijd

2. Indien er nierfunctiewaarden beschikbaar zijn:

• > 2.5% afname per jaar over een periode van 5

jaar òf

• > 5% afname in 1 jaar

3. Groei in niervolume (gecorrigeerd voor lengte) >5%

per jaar

4. Voorspelling op basis van genafwijking, familie-

anamnese of niervolume gerelateerd aan leeftijd

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m Aanbevelingen voor gebruik tolvaptan

Waarschijnlijjk langzame

progressie of eGFR/leeftijd

buiten indicatie

Geen behandeling

Voorspelde snelle progressie

Indicatie voor behandeling

Snelle progressie

Indicatie voor behandeling

Mogelijk snelle progressie

Herevalueren

Yes Ja Ja Ja

Ja Nee

Data niet beschikbaar of betrouwbaar

Nee

Data niet beschikbaar of betrouwbaar

Data niet beschikbaar of betrouwbaar

CKD stadium per leeftijd:

Lftd <30 jr: CKD 1–3a (eGFR >45 ml/min/1.73m2)

Lftd 30–40 jr: CKD 2–3a (eGFR 45–90 ml/min/1.73m2)

Lftd 40–50 jr: CKD 3a (eGFR 45–60 ml/min/1.73m2)

Voorspelde progressie obv familie-geschiedenis:

Familie waarbij meeste familieleden ESRD bereieken ≤58 jr

Eerdere achteruitgang in (zonder andere redenen behoudens ADPKD):

1) bevestigde eGFR daling ≥5 ml/min/1.73 m2 in 1 jaar en/of:

2) Bevestigde eGFR daling ≥2.5 ml/min/1.73 m2 per jaar over een periode van 5 jaar of meer?

Eerdere groei in niervolume in typische ADPKD:

(ht)TKV toename van meer dan 5% per jaar bij herhaaldelijke metingen (≥3)?

Voorkeursmethode MRI, indien niet beschikbaar CT

Voorspelde progressie door htTKV geindexeerd voor lftd en/of genotype:

1) htTKV in Mayo class 1C, 1D or 1E en/of

2) Truncerende PKD1 mutation + vroege symtpomen (bv PRO-PKD score >6)?

Nee

Nee

Nee

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

In aanmerking voor tolvaptan en dan?

VOORDEEL

Uitstel dialyse/transplantatie

‘ geen wondermiddel’

NADELEN

Tolvaptan

(N=961)

Placebo

(N=483)

Bijwerkingen die je merkt

Dorst 55 % 21 %

Veel plassen 38 % 17 %

‘s Nachts plassen 29 % 13 %

Vaak plassen 23 % 5 %

Bijwerkingen in

bloedonderzoek

Tekenen van uitdroging 4.0 % 1.4 %

Leverfunctie afwijkingen 4.0 % 1.0 %

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Ik wil/ mag tolvaptan, en dan?

• Iedere nefroloog (arts) mag voorschrijven

expertise-centra

• Vooral bij start en ophogingen veel last (veel plassen)

• 18 maanden lang maandelijks controle leverwaardes

• Osmolen beperken (met name zout, glucose, eiwit)

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m

Conclusies

• Veel onderzoek bij cystenieren/ADPKD:

- levert veel kennis op

- (nog) beperkt nieuwe behandelingen

• Tolvaptan 1e effectieve medicijn:

- remt af

- niet iedereen komt in aanmerking

- bijwerkingen/ lange adem

- extra controles nodig

Gro

nin

gen

PK

D E

xp

ert

ise

Cen

tru

m