Medicamenteuze behandeling van hartfalen bij de oudere...
63
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2010-11 Medicamenteuze behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt: wat is de evidentie? Marieke DEMEULENAERE Promotor: Prof. dr. J. De Sutter Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE
Transcript of Medicamenteuze behandeling van hartfalen bij de oudere...
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2010-11
Medicamenteuze behandeling van hartfalen bij
de oudere patiënt: wat is de evidentie?
Marieke DEMEULENAERE
Promotor: Prof. dr. J. De Sutter
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
2
3
VOORWOORD
Hartfalen is mijns inziens een uiterst boeiende pathologie en zeker bij de oudere patiënt is dit een actueel
item. Ik vond het dan ook mooie uitdaging om hier een scriptie over te schrijven. Daarom wil ik op de
eerste plaats mijn promotor, prof. dr. Johan De Sutter, bedanken: niet alleen voor het aanbrengen van dit
onderwerp, maar vooral voor al de tijd die hij voor me vrijmaakte, zijn goede begeleiding en
bemoedigingen. Bieke Becue wil ik uitdrukkelijk bedanken voor de tips en het nalezen. Ook mijn ouders
voor hun eeuwige en onvoorwaardelijke steun. En aan Thijs, mijn vriend, en alle andere mensen die me
hielpen om deze scriptie tot een goed einde te brengen: een welgemeende dank je wel.
4
Inhoudstafel
1. ABSTRACT ............................................................................................................................. 1
2. INLEIDING ............................................................................................................................. 2
2.1. Motivering ....................................................................................................................................................... 2
2.2. Korte toelichting van de masterproef ............................................................................................................ 2
2.3. Definitie van hartfalen .................................................................................................................................... 3
3. METHODOLOGIE ................................................................................................................ 4
4. RESULTATEN ....................................................................................................................... 4
4.1. Hartfalen bij oudere patiënten: wat zegt de literatuur? .............................................................................. 4
4.1.1. Types hartfalen ......................................................................................................................................... 4
4.1.1.1. Diastolisch hartfalen ............................................................................................................................ 5
4.1.1.2. Systolisch hartfalen .............................................................................................................................. 6
4.1.2. Prevalentie ................................................................................................................................................ 6
4.1.3. Etiologie ................................................................................................................................................... 7
4.1.4. Outcome ................................................................................................................................................... 8
4.2. Behandeling voor de verschillende types van hartfalen bij de oudere patiënt: wat weten we uit de
literatuur? ..................................................................................................................................................................... 9
4.2.1. Basismedicatie .......................................................................................................................................... 9
4.2.1.1. β-blokkers ............................................................................................................................................ 9
4.2.1.2. ACE-remmers .................................................................................................................................... 14
4.2.1.3. Angiotensine-II-receptorblokkers ...................................................................................................... 18
4.2.1.4. Aldosteronantagonisten: spironolacton en epleron ............................................................................ 20
4.2.2. Symptomatische medicatie ..................................................................................................................... 23
4.2.2.1. Nitraten/ hydralazine .......................................................................................................................... 23
4.2.2.2. Diuretica ............................................................................................................................................ 24
4.2.2.3. Digitalisglycosiden:digoxine ............................................................................................................. 27
4.2.3. Andere medicatie.................................................................................................................................... 29
4.2.3.1. Calciumantagonisten .......................................................................................................................... 29
4.2.3.2. Statines ............................................................................................................................................... 30
5. DISCUSSIE ........................................................................................................................... 32
5.1. Medicaties ...................................................................................................................................................... 33
5.1.1. Bètablokkers ........................................................................................................................................... 33
5.2. ACE-inhibitoren ............................................................................................................................................ 34
5
5.3. AT-II inhibitoren .......................................................................................................................................... 35
5.4. Aldosteronantagonisten ................................................................................................................................ 35
5.5. Nitraten en hydralazine ................................................................................................................................ 36
5.6. Diuretica ........................................................................................................................................................ 37
5.7. Digitalisglycosiden: digoxine ........................................................................................................................ 38
5.8. Calciumantagonisten .................................................................................................................................... 39
5.9. Statines ........................................................................................................................................................... 40
6. WAT WETEN WE UIT DE PRAKTIJK ........................................................................... 41
6.1. Inleiding ......................................................................................................................................................... 41
6.2. Methode ......................................................................................................................................................... 41
6.3. Resultaten ...................................................................................................................................................... 41
6.3.1. Karakteristieken van de studiepopulatie bij opname .............................................................................. 41
6.3.2. Prevalentie van voorbeschikkende factoren voor opname wegens hartfalen. ........................................ 42
6.3.3. Medicatie bij ontslag .............................................................................................................................. 42
6.4. Discussie ......................................................................................................................................................... 42
6.5. Besluit ............................................................................................................................................................. 47
1
1. Abstract
Doel: deze studie heeft als doel een overzicht te geven van wat de literatuur vertelt over de prevalentie, de
oorzaak, de types en de outcome van hartfalen bij oudere patiënten. Een tweede luik van deze masterproef
is het weergeven van de medicamenteuze behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt zoals die in de
literatuur beschreven staat. Vervolgens werden resultaten uit de klinische praktijk getoetst aan de
literatuurresultaten.
Materiaal en methoden: De databank Pubmed werd geëxploreerd op zoek naar relevante artikels. Aan de
hand van verschillende zoektermen en de beoordeling op basis van abstract en relevantie werden 56
artikels weerhouden. Voor het praktijkgedeelte werden 609 patiënten die opgenomen werden met
hartfalen op de afdeling cardiologie van het AZ Maria Middelares Ziekenhuis in Gent geëvalueerd. Het
verzamelen van patiënten begon in januari 2008 en eindigde in augustus 2010.
Resultaten: Het behandelen van systolisch hartfalen bij de oudere patiënt is bijna hetzelfde als dat bij de
jongere patiënt. Belangrijk is wel dat bij deze oudere patiënt rekening moet worden gehouden met
mogelijke comorbiditeiten en interacties tussen verschillende medicaties. Voor diastolisch hartfalen is de
behandeling minder duidelijk. Dit type hartfalen wordt het vaakst gezien bij de oudere patiëntenpopulatie.
Van bètablokkers is bewezen dat ze dezelfde effecten hebben op HFNEF als bij systolisch hartfalen. ACE-
inhibitoren en ARB‟s blijken geen effect te hebben op overleving, maar mogelijk is er wel een positief
effect op de hospitalisatie. Van aldosteronantagonisten wordt er vermoed dat ze inspelen op de
pathofysiologie van het diastolisch hartfalen, maar onderzoek naar harde eindpunten is momenteel nog
lopende.
2
2. Inleiding
2.1. Motivering De titel van deze masterproef is: “medicamenteuze behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt: wat is
de evidentie?”. Ik heb deze titel indertijd gekozen omdat cardiologie mij enorm interesseert. In de tweede
bachelor volgde ik aandachtig de lessen van blok III (cardiovasculair stelsel, ademhaling, nier en
urinewegen) en ook het blok interne in de 3de
master kon mij enorm boeien.
Momenteel gaat mijn voorkeur uit naar de huisartsgeneeskunde. Ook daar is hartfalen een vaak
voorkomende pathologie en de kennis die ik opgedaan heb tijdens het schrijven van deze masterproef zal
mij enorm vooruit helpen.
2.2. Korte toelichting van de masterproef De doelstellingen van deze masterproef zijn de volgende:
I. Wat zegt de literatuur omtrent de prevalentie, de oorzaak, de types hartfalen en de outcome van
hartfalen bij ouderen?
II. Wat is volgens de literatuur de medicamenteuze behandeling van hartfalen bij ouderen?
III. Wat leren we uit de praktijk?
Aangezien de bevolking steeds ouder wordt, is het logisch dat hartfalen een steeds groter probleem wordt
bij de oudere patiënt. In studies over hartfalen werd deze bevolkingsgroep echter vaak uitgesloten zodat er
nog heel wat vragen bestaan omtrent de beste behandeling. Door het tekort aan studies wordt in de
praktijk vaak dezelfde behandeling toegepast bij ouderen als bij de rest van de bevolking. Het blijft dan
ook de vraag of de behandeling wel efficiënt is bij deze doelgroep.
Verouderen zorgt immers voor veranderingen in de respons op medicatie: een lager gewicht, verminderde
renale functie, comorbiditeiten, een veranderde neurohumorale respons, een hogere vatbaarheid voor
orthostatische hypotensie en polyfarmacie kan de tolerantie en de efficiëntie beïnvloeden. Door de
weinige literatuur die er is te vergelijken met de praktijk zouden we op het einde van deze masterproef
graag een antwoord kunnen formuleren op de vraag welke behandeling het meest effectief is bij oudere
patiënten.
Om de literatuur te vergelijken met de klinische praktijk werden tussen januari 2008 en augustus 2010 een
609-tal patiënten geëvalueerd die opgenomen werden met hartfalen op de afdeling cardiologie van het AZ
Maria Middelares Ziekenhuis, Gent, België.
3
2.3. Definitie van hartfalen
Hartfalen is een complex syndroom waarbij patiënten de volgende kenmerken vertonen: als eerste moeten
er symptomen van hartfalen aanwezig zijn zoals kortademigheid in rust of gedurende inspanning, moeheid
en tekenen van vochtretentie zoals pulmonaire congestie of gezwollen enkels. Anderzijds moet er
objectieve evidentie zijn van een abnormaliteit in de structuur of de functie van het hart in rust. Hartfalen
is dus een toestand waarbij het hart niet meer in staat is een aangepast debiet in stand te houden of zich
voldoende te vullen om tegemoet te komen aan de stofwisselingsbehoeften van het lichaam en de veneuze
afvoer. Volgens de laatste richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) is hartfalen een
klinisch syndroom gekarakteriseerd door drie elementen:
- Symptomen van hartfalen: dyspneu in rust of bij inspanning, vermoeidheid, enkelzwelling
EN
- symptomen, typisch voor hartfalen: tachycardie, crepitaties, pleurale effusie, gestegen Centraal Veneuze
Druk (CVD), perifere oedemen, hepatomegalie
EN
- Objectieve evidentie van een structurele of functionele abnormaliteit van het hart in rust: cardiomegalie,
derde harttoon, hartgeruisen, abnormaliteit op echocardiografie, gestegen natriuretische peptiden.
Hartfalen kan zowel relatief asymptomatisch als symptomatisch zijn, dit naargelang de ontwikkeling. Het
kan alleen optreden bij lichte tot forse inspanning of zoals in de meest ernstige gevallen, voorkomen in
rust. Om de graad van ernst van het hartfalen aan te duiden, wordt vaak de functionele classificatie van de
New York Heart Association (NYHA) gebruikt die uit vier klassen bestaat:
Klasse 1: patiënten met hartziekte zonder beperking van fysieke activiteit. Normale fysieke activiteit
veroorzaakt geen overmatige vermoeidheid, hartkloppingen, dyspneu of angineuze pijn.
Klasse 2: Patiënten met hartziekte en geringe beperking van de fysieke activiteit. Probleemloos in rust,
maar normale fysieke activiteit die resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, dyspneu of angineuze pijn.
Klasse 3: Patiënten met hartziekte en een duidelijke beperking van de fysieke activiteit. Probleemloos in
rust maar, de minste fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, dyspneu of angineuze
pijn.
Klasse 4: Patiënten met hartziekte die niet in staat zijn enige fysieke belasting zonder ongemak te
doorstaan. Symptomen van hartfalen of coronair lijden zijn zelfs in rust aanwezig. Indien ook maar enige
fysieke activiteit wordt ondernomen, verergeren de onaangename sensaties(1).
4
3. Methodologie
De hele zoekstrategie is gebaseerd op de informatie en gegevens uit het artikel „ESC Guidlines for the
diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008‟ uit het European Heart Journal. Hierin
staan de richtlijnen voor het behandelen van hartfalen en de therapie die vandaag de dag hiervoor wordt
gebruikt. Anderzijds werd via een zoektocht in Pubmed de literatuur verkregen om deze masterproef te
schrijven. Het zoekproces bestaat uit 2 grote delen. Zoals eerder vermeld is het als eerste de bedoeling de
prevalentie, de oorzaak, de types hartfalen en de outcome bij oudere patiënten te bespreken. Termen als
diastolic heart failure, systolic heart failure, aged, elderly werden op talloze manieren gecombineerd om
een zo ruim mogelijk aantal resultaten te verkrijgen.
Het tweede deel van de zoekstrategie moest leiden tot artikels die een antwoord kunnen formuleren op de
vraag wat de evidentie is voor de medicamenteuze behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt. Voor
dit onderdeel werden termen als heart failure/drug therapy, aged, bèta-blockers, ACE-inhibitors, ARB‟s,
aldosteroneantagonists, diuretics, hydralazine/isosorbide dinitrates, digoxin, statins, calcium channel
blockers, systolic heart failure, diastolic heart failure op alle mogelijke manieren gecombineerd.
Ook werd er frequent gebruik gemaakt van de rubriek “related articles”. De kwaliteit van de artikels werd
gecontroleerd aan de hand van volgende hiërarchie: eerst guidelines, vervolgens meta-analyses, daarna
randomized controlled trials en reviews. Ook werden enkel Engels- en Nederlandstalige artikels
weerhouden. Bij de overblijvende artikels werd titel en abstract gelezen waardoor heel wat artikels, die
niet relevant waren, achterwege gelaten konden worden. Als laatste werden nog enkele nuttige
verwijzingen gevonden in de referentielijsten van de geselecteerde artikels.
4. Resultaten
4.1. Hartfalen bij oudere patiënten: wat zegt de literatuur?
4.1.1. Types hartfalen
Er zijn twee grote types hartfalen. Enerzijds is er het diastolisch hartfalen en anderzijds het systolisch
hartfalen. Het onderscheid is enigszins arbitrair. Patiënten met diastolisch hartfalen hebben symptomen of
tekenen van hartfalen met een behouden linkerventrikelejectiefractie (LVEF)>40-50%. Een consensus
over een precieze cut-off voor een behouden EF is er niet. Patiënten met een systolische dysfunctie hebben
een EF <35-40%(2).
5
4.1.1.1. Diastolisch hartfalen
Diastolische dysfunctie is geassocieerd met een vertraagde linkerventrikel relaxatie, een verminderde
rekbaarheid (een gestegen diastolische druk zonder verandering van bloedvolume) en een gestegen
ventrikelstijfheid (stijgende helling van de diastolische druk/volume relatie).
Naast functionele veranderingen worden ook anatomische wijzigingen waargenomen. Patiënten met
diastolisch hartfalen (=DHF) ontwikkelen een concentrische hypertrofie die zich uit in een normale of
verminderde cardiale diameter, een verdikte ventrikelwand en een hogere spiermassa/ ventrikeldiameter
ratio. De eind-systolische en diastolische volumes zijn bij de meeste patiënten normaal en de LVEF is
normaal of gestegen(3). We kunnen spreken van hartfalen met een normale ejectiefractie (=HFNEF).
In tegenstelling tot patiënten met systolisch hartfalen (SHF) vertonen patiënten met HFNEF de
onmogelijkheid om het slagvolume te verhogen via het Frank-Starling mechanisme. Zelfs indien er een
sterke stijging is van de LV vullingsdruk. Hierdoor kan een relatief kleine stijging in bloedvolume
resulteren in een substantieel stijgende diastolische druk en dit kan pulmonaire congestie en oedeem tot
gevolg hebben (3).
Vroeger werd gedacht dat de acute exacerbaties bij diastolisch hartfalen te wijten waren aan een plotse
verslechtering van de systolische functie. Willam C. Little testte deze hypothese door de LVEF, de
ventrikelsamentrekkingen en de mitralisregurgitatie te evalueren met een Doppler echocardiografie. Dit
deed hij bij 38 patiënten tijdens de acute exacerbatie en 24-72 uren na genezing (wanneer het pulmonair
oedeem en de hypertensie verdwenen waren). In contrast tot zijn hypothese bleek dat de LVEF, de
ventrikelsamentrekkingen en de mitralisregurgitatie tijdens de exacerbatie en na de genezing gelijk waren
en dus kan gesteld worden dat de exacerbaties bij patiënten met HFNEF niet te wijten waren aan een
verslechtering van de systolische functie (4).
Een karakteristiek kenmerk voor HFNEF is dat die in tegenstelling tot systolisch hartfalen voornamelijk
wordt gezien bij een oudere populatie, bij vrouwen en bij personen met hypertensie in de
voorgeschiedenis. Veel van de pathofysiologische kenmerken van HFNEF worden gezien als onderdeel
van het normale verouderingsproces, wat suggereert dat HFNEF een presentatie is van het versneld
verouderen van het myocard.(5).
6
4.1.1.2. Systolisch hartfalen
Systolisch hartfalen wordt gedefinieerd als een daling van de contractiliteit van het linkerventrikel in die
mate dat het niet meer in staat is om een adequate hoeveelheid bloed te voorzien voor de rest van het
lichaam (LVEF<40%)(6). Ook bij systolisch hartfalen worden veranderingen waargenomen in de
anatomie van het hart. Hier wordt een linkerventrikel dilatatie gevonden (eccentrische remodeling), een
gedaalde of onveranderde wanddikte, normale of verminderde spierwand/ventrikeldiameter ratio, een
verminderde contractie van de myocardiale vezels, een gestegen systolisch en diastolisch volume en zoals
reeds vermeld: een lage LVEF (3;7).
4.1.2. Prevalentie
De ESC-richtlijnen werden geformuleerd en baseerden zich hierbij op gegevens uit landen met een totale
populatie van meer dan 900 miljoen mensen. Hierbij zijn er ten minste 15 miljoen patiënten met hartfalen
(HF) verspreid over 51 landen. De prevalentie van HF ligt tussen 2 en 3% en stijgt sterk vanaf de leeftijd
van 75 jaar (2). Dit is het gevolg van de vergrijzing van de bevolking en het verbeteren van de
gezondheidszorg die een positieve invloed hebben op de levensverwachting (8). Deze stijging geeft dan
ook de perceptie dat hartfalen een groeiende epidemie is ondanks zijn stabiele incidentie. Uit de cijfers
blijkt dat de prevalentie van chronisch hartfalen (CHF) meer dan het dubbele is bij 70-plussers in
vergelijking met jongeren. Tussen de 50 en 60 jaar is de prevalentie 2%, maar bij personen ouder dan 80
stijgt dit tot 10%(9). Bij een „real life‟cohorte van 686.884 personen van 45 jaar of ouder waren er 6.478
die leden aan hartfalen. De gemiddelde leeftijd van deze cohorte was 77 jaar en meer dan 55% van de
patiënten bleek van het vrouwelijke geslacht te zijn(10). Bij jongere patiënten zijn mannen vaker aangetast
dan vrouwen, maar naarmate patiënten ouder worden is de prevalentie gelijk bij beide geslachten (2).
In een andere studie werd het onderscheid gemaakt tussen systolisch hartfalen en HFNEF. In een review
van epidemiologische studies over de prevalentie van diastolisch hartfalen werd vastgesteld dat DHF
voorkomt in 54% van de gevallen (11). Dit met een spreiding tussen 40%-74%. Deze wijde spreiding is
niet enkel het resultaat van de unieke karakteristieken van de onderzochte gemeenschappen, maar wordt
ook mede veroorzaakt door gebrek aan een goede definitie van diastolisch hartfalen en aan het gebrek aan
een duidelijke cut-off-waarde voor een normale ejectiefractie (12).
7
Nog andere studies tonen de prevalentie aan van systolisch hartfalen en HFNEF bij ouderen.
In een patiëntenpopulatie van 2802 personen van 103 verschillende ziekenhuizen werden patiënten met
een EF>50% vergeleken met patiënten met systolisch hartfalen (EF<40%). Deze studie vond significante
verschillen tussen beide groepen. Patiënten met diastolisch hartfalen waren ouder (75 jaar versus 72 jaar),
waren vaker van het vrouwelijk geslacht (66% versus 37%) en hadden vaker een persoonlijke
voorgeschiedenis van hypertensie (55% v. 49%) (12;13). De meerderheid van de gegevens over
schattingen naar de prevalentie van hartfalen bij ouderen is afkomstig uit gehospitaliseerde populaties.
4.1.3. Etiologie
De meest voorkomende oorzaken van hartfalen zijn coronaire aandoeningen, hypertensie en kleplijden.
Het kleplijden presenteert zich voornamelijk onder de vorm van aorta stenoses en mitralisregurgitatie.
Deze komen voor in elke leeftijdscategorie. Bij oudere patiënten is hypertensie de meest voorkomende
oorzaak van hartfalen, waar op middelbare leeftijd eerder ischemische hartziekten worden genoteerd (6;7).
Hypertensie verstoort de balans in het cardiale interstitium. Dit is een weefsel waarbij er een voortdurende
balans is tussen de vorming en de afbraak van collageen. Dit proces staat onder de constante controle van
een complexe familie van effector substanties die de groei en afbraak van collageen reguleren, namelijk de
metallo-proteïnase enzymen en hun inhibitoren, de TIMP-enzymen. Hypertensie zorgt er dus voor dat
deze balans van synthese en afbraak verstoord wordt en dit leidt tot de accumulatie van excessief fibreus
weefsel (5).
Naast hypertensie worden bij oudere mensen heel wat structurele en functionele veranderingen gezien: een
leeftijdsgerelateerde stijging in de sympathische activiteit, een progressief verlies van myocyten en een
hypertrofie van de overblijvende myocyten, micro- en macrovasculaire coronaire sclerose, stijfheid van de
aorta en een stijging van de systolische en van de totale bloeddruk (7;7;8;14).
Daarnaast gaat het moeilijker om de cardiale output te verhogen in reactie op stress. Andere vaststellingen
die worden gedaan zijn: een daling van de vroeg diastolische vullingsdruk, de maximale hartslag, de
maximale cardiale output, het maximale zuurstofverbruik en van de inspanningsgerelateerde stijging van
de ejectiefractie. Naast het hart zijn ook de bloedvaten onderhevig aan veranderingen onder invloed van
het verouderen. Er is een verlies van elastische vezels in combinatie met een toenemende fibrose en
verkalking. Het lumen van de bloedvaten wordt breder en de intima wordt dikker, wat leidt tot een
gestegen rigiditeit van de vezels en een stijging van de pulsgolf in de perifere bloedvaten. Daarnaast is er
door het verouderen een gedaalde productie van stikstofoxide door de endotheliale cellen, wat een
gedaalde vasodilatatie van de coronaire en perifere vaten tot gevolg heeft en zo is er een dalende respons
op β-agonisten en β-adrenerge inhibitoren (8).
8
Bij oudere patiënten zijn heel vaak comorbiditeiten aanwezig. Zo is urinaire retentie gerelateerd met een
toenemende leeftijd. Een gedaalde GFR en renaal tubulair transport leiden tot een verminderde renale
functie en een verminderde urinaire verdunning. Ook anemie, atriale fibrillatie, chronisch longlijden,
depressie, arthritis en sensorische-en nutritionele aandoeningen zijn vaak voorkomende comorbiditeiten
bij oudere patiënten met hartfalen (4;6;9).
Als gevolg van de anatomische en fysiologische veranderingen gerelateerd aan het verouderen en de vele
comorbiditeiten zullen de klinische presentatie en de behandeling van het hartfalen verschillen bij de
oudere bevolking in vergelijking met andere leeftijdsgroepen (6).
4.1.4. Outcome
Nieuwe medicaties zorgden reeds voor een verbetering van de prognose en de symptomen, maar chronisch
hartfalen blijft gekenmerkt door een hoog aantal ziekenhuisopnames; enerzijds door het hartfalen zelf en
anderzijds door redenen als pijn op de borst, artimiën en infarcten(9).
De prognose bepalen is heel complex. Diverse etiologiën, leeftijd, comorbiditeiten, individuele variaties in
progressie moeten in rekening gebracht worden(2). Onderstaande tabel toont de mortaliteitscijfers bij
verschillende studies bij oudere patiënten met HF met een normale of abnormale LVEF. Hieruit blijkt dat
de prognose van SHF slechter is dan deze van HFNEF. Daarnaast is atriale fibrillatie een onafhankelijke
risicofactor voor mortaliteit (7).
(7)
9
4.2. Behandeling voor de verschillende types van hartfalen bij de
oudere patiënt: wat weten we uit de literatuur?
4.2.1. Basismedicatie
4.2.1.1. β-blokkers Volgens de ESC-richtlijnen moeten β-blokkers toegediend worden aan alle personen met symptomatisch
hartfalen en een LVEF< 40%. Dit geldt enkel bij afwezigheid van contra-indicaties (astma, AV-blok of
symptomatische hypotensie). Bètablokkers hebben een positieve invloed op mortaliteit en doen de
ziekenhuisopnames wegens hartfalen dalen bij patiënten met een systolische dysfunctie(2). Bètablokkers
worden liefst ook niet samen toegediend met anti-aritmica en digoxine (15). Niet alle bètablokkers hebben
dezelfde positieve effecten. Alleen bisoprolol, carvedilol, metoprolol en nebivolol kunnen worden
aanbevolen. Deze agentia ageren niet als partiële agonisten en bezitten geen sympathicomimetische
eigenschappen (9). Mogelijke neveneffecten zijn symptomatische hypotensie, verergering van hartfalen en
excessieve bradycardie (2).
Bètablokkers vormen een hoeksteen in de behandeling van hartfalen. Hartfalen wordt gekarakteriseerd
door veranderingen in vele neurohumorale mechanismen in het bijzonder het sympatische en het renine-
angiotensine-aldosteron systeem(16). Het sympathisch zenuwstelsel draagt bij tot hartfalen via het
uitlokken van vasoconstrictie, een versnelde nadelige remodeling en kan het aritmiën uitlokken; verder
oefent het een toxisch effect uit op de cardiale myocyten, stimuleert het het renine-angiotensine-aldosteron
systeem en zorgt het voor hypokaliëmie. Deze effecten worden gemedieerd door beta-1, beta-2 en alpha-1
receptoren (9). Het is aangetoond dat bètablokkers de adrenergische invloed verminderen, de autonome
balans verbeteren en de stress op de ventriculaire wand verminderen. Heel wat grote gerandomiseerde
klinische trials en meta-analyses toonden dit aan bij patiënten met een lage ejectiefractie. Bij deze
patiënten zouden bètablokkers de HF-ziekenhuisopnames en het risico op overlijden doen dalen met
ongeveer 30% (16).
Toch moet er opgemerkt worden dat de meerderheid van de patiënten met hartfalen verschilt van diegene
die werden onderzocht in de meeste HF-trials. In de trials werden voornamelijk jongere patiënten
geïncludeerd en werd er gefocust op patiënten met een lage LVEF. Voor deze patiënten is de evidentie
voor de behandeling met bètablokkers bewezen, dit blijkt uit de ESC-richtlijnen (2). De meeste HF-
patiënten daarentegen zijn ouder en hebben vaker een behouden linkerventrikelfunctie (=HFNEF).
Daardoor zijn veel trials niet representatief voor de patiënten met hartfalen die gezien worden in de
meerderheid van HF-patiënten (17). Het gebrek aan evidentie uit een representatieve steekproef van
oudere patiënten heeft twijfels opgeroepen om de huidige evidentie voor bètablokkers te extrapoleren naar
alle patiënten met hartfalen (16).
10
De MERIT-HF-studie (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure)
onderzocht het effect van metoprolol vs. placebo bij patiënten met hartfalen. Deze studie werd uitgevoerd
bij patiënten met systolisch hartfalen (Zie tabel 1). De patiënten die metoprolol innamen hadden een
lagere algemene mortaliteit (ARR 3,5%, P≤0,0001), plots overlijden (ARR 2,6%, P=0,0002) en overlijden
wegens hartfalen (ARR 1,4%, P=0,0023) in vergelijking met de patiënten die placebo werden
voorgeschreven. In een substudie van de MERIT-HF-studie werd vastgesteld dat de mortaliteit bij
patiënten ≥65 jaar met 37% daalde, sterfte door hartfalen met 61% en hospitalisatie met 36%. Ook oudere
patiënten met hartfalen NYHA-klasse III-IV vertoonden gelijkaardige risicoreducties. Stopzetting van de
therapie met metoprolol gebeurde bij patiënten jonger dan 65 jaar in 12,8% waar dat 14,1% was bij
placebobehandeling. Bij patiënten ouder dan 65 jaar werd stopzetting vastgesteld in 20,3% met placebo en
17,8% met metoprolol (18).
De COPERNICUS-studie (carvedilol Prospectieve Randomized Cumulative Survival Study Group)
onderzocht dan weer het effect van carvedilol bij patiënten met hartfalen met een LVEF<25% (zie tabel
1). Carvedilol werkt als enige bètablokker in op beta-1, beta-2 en alpha-1 receptoren. Daarnaast werkt het
ook als antioxidant (9). De algemene mortaliteit bij patiënten die carvedilol innamen was 11,2% en bij de
placebogroep 16,8% (ARR=5,6%, p=0,0014) (18). De grootste gezondheidswinst werd gezien bij ernstig
zieke patiënten en reeds tijdens de eerste maand na randomisatie. De daling in mortaliteit werd gezien bij
patiënten met een recente ziekenhuisopname door gedecompenseerd hartfalen en bij patiënten met een
ernstig gedaalde LV-functie (9). Uit de resultaten bleek dat er hierbij geen verschillen zijn in
gezondheidswinst bij jongere patiënten ten opzichte van 65-plus-patiënten (18).
In de CIBIS II-studie (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) (zie tabel 1) werd bisoprolol vergeleken
met placebo bij patiënten met hartfalen die reeds een diureticum en vasodilaterende medicatie innamen. In
tegenstelling tot de CIBIS-I-studie - waarbij geen verschil kon worden vastgesteld inzake mortaliteit- werd
bij CIBIS II de maximaal tolereerbare dosis van bisoprolol toegediend. Hierbij kon een significant
algemeen overlevingsvoordeel worden aangetoond ten voordele van bisoprolol. In de bisoprololgroep
stierf 11,8% van de patiënten en in de placebogroep was dit 17,3% (ARR=5,6%, p<0,0001). In de CIBIS I
kon er reeds een dalende hospitalisatie wegens cardiale decompensatie worden vastgesteld van bisoprolol
(17%) ten opzichte van placebo (24%) (ARR 9,0%, P<0,01) en een verbetering van de NYHA-klasse
(P=0,04). Een mortaliteitsvoordeel kon nog niet worden aangetoond in de CIBIS I omdat de
studiepopulatie te klein was.
11
Bij verschillende post-hoc analyses werd vastgesteld dat bisoprolol ook bij ouderen een
overlevingsvoordeel biedt. Hier bleek bisoprolol geen significant effect te hebben op plots overlijden,
maar overlijden wegens hartfalen en hospitalisatie bleken wel gedaald bij ouderen (18;19). Wel moet er
rekening worden gehouden met het feit dat in de CIBIS-studies patiënten met een gedaalde LVEF werden
geëvalueerd terwijl bij ouderen voornamelijk een behouden LVEF voorkomt.
De SENIORS-studie (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation
in Seniors with heart failure) is de enige studie over bètablokkers waarbij de studiepopulatie enkel oudere
patiënten includeerde (zie tabel 1). Zij evalueerde de effecten van nebivolol - een selectieve derde
generatie β-blokker met vasodilaterende eigenschappen- in oudere patiënten onafhankelijk van de
ejectiefractie (16). Vijftig procent van de patiënten in deze studie waren ouder dan 75 jaar. Wanneer de
nebivololgroep werd vergeleken met de placebogroep bleek dat overlijden of ziekenhuisopname wegens
cardiovasculaire redenen minder voorkwam bij de nebivololgroep (respectievelijk 31,1% versus 35,3%,
P= 0,039). Er werd een absolute risicoreductie van 4,2% vastgesteld. Dit suggereert dat 24 patiënten voor
een termijn van 21 maanden moeten behandeld worden om 1 event te vermijden. Een Kaplan-Meier plot
suggereert wel dat de nebivololgroep voordeel zal ondervinden ten opzichte van de controlegroep vanaf 6
maanden. Er kon aangetoond worden dat leeftijd, geslacht of ejectiefractie de primaire outcome niet
significant konden beïnvloeden. Overlijden (alle oorzaken) kwam voor in 15,8% en 18,1% in
respectievelijk de nebivolol- en placebogroep (p=0,21) (16). Hier werd er dus geen onderscheid gemaakt
tussen diastolisch en systolisch hartfalen bij ouderen.
In een substudie van de SENIORS werd het effect van nebivolol op de EF bij oudere patiënten wel
onderzocht. Dit werd gedaan aan de hand van een echocardiografische meting. Bij de oudere patiënten
met een LVEF ≤35% kon hetzelfde effect worden vastgesteld als bij de jongere populatie met systolisch
hartfalen. Het eindsystolisch volume (ESV) en het einddiastolisch volume (EDV) daalde in de
nebivololgroep en steeg in de placebogroep. Het gemiddelde LV ESV daalde van 160ml naar 141ml in de
nebivololgroep en steeg van 150ml naar 166ml in de placebogroep (p= 0,016). In vergelijking met de
placebogroep verbeterde de LVEF in de nebivololgroep (van 27,0% bij het begin vs. 31,6% na 12
maanden). De placebogroep bleef substantieel onveranderd (28,1% in het begin vs. 28,0% na 12
maanden). Dit is indicatief voor reverse remodeling (20).
Anderzijds kon bij de patiënten met een behouden LVEF geen verschil worden vastgesteld in systolische
en diastolische parameters in vergelijking met de placebogroep. LV-volumes en EF waren niet verbeterd
ten opzichte van de placebogroep. Bij patiënten met HFNEF werd er dus geen effect waargenomen op de
parameters van de systolische functies.
12
Bovenstaande verdient toch enige uitleg. β-blokkade zou de diastolische functie verbeteren door de
diastolische vullingstijd te verlengen ten opzichte van de ejectietijd, waardoor de myocardiale perfusie en
het metabolisme verbetert. Daarnaast zorgt de gestegen loslating van nitraat-oxide voor een verbeterde
vroege relaxatie. Ondanks het feit dat er geen verschil kan worden vastgesteld in de diastolische
parameters, zou het dus wat simplistisch zijn om te zeggen dat nebivolol geen effect heeft op de
diastolische LV-functie (20).
Nebivolol had wel een effect bij oudere patiënten met een LVEF≤35% en dit zou een indicatie kunnen zijn
dat het product een reverse remodeling teweegbrengt. Nebivolol zou de diameter van het LV doen
verminderen en op die manier de LVEF verbeteren bij patiënten met een LVEF≤35%. Patiënten met een
behouden LVEF (HFNEF) daarentegen hebben een hypertrofische cardiomyopathie, maar in de
SENIORS-studie werden de resultaten van de LV dikte niet gemeten of meegedeeld (20).
In 2009 werd een vervolg gepubliceerd op de SENIORS-studie waarbij het effect van nebivolol bij oudere
HF-patiënten werd bekeken bij zowel patiënten met behouden linkerventrikel functie als bij patiënten met
verminderde linkerventrikelfunctie, maar dan op harde eindpunten en niet via echografische metingen. Bij
beide groepen werd een voordeel aangetoond van nebivolol ten opzichte van placebo wat betreft HF-
hospitalisatie en totale sterfte. Bij patiënten met een LVEF≤35% kwam dit primaire eindpunt voor in
32,2% bij de nebivololgroep en in 36,3% bij de placebogroep (hazard rate (HR)=0,86; P=0,117). Bij de
patiënten met een LVEF >35% werd bij de nebivololgroep in 29% van de gevallen het primaire eindpunt
vastgesteld, waar dat in de placebogroep in 33,6% van de gevallen werd aangetoond (HR=0,81; P=0,104).
Deze waarden zijn niet statistisch significant bij de beide EF groepen, maar de HR zijn gelijk en er is geen
schijnbare evidentie voor subgroep interactie. Dit versterkt de hypothese dat er een gelijkaardig voordelig
effect bestaat bij beide types hartfalen (21).
Ook uit de SENIORS-studie bleek dat de voordelen van nebivolol minder groot zijn bij 75-plussers in
vergelijking met de jongere HF-patiënten (16). Hiervoor gaf Dobre et al verschillende verklaringen.
* Ten eerste hebben de 75-plussers een hogere prevalentie van hartfalen met een behouden LVEF. Bij
patiënten met chronisch hartfalen en een behouden EF is de autonome functie en de neurohumorale
activatie minder aangetast dan wanneer er een LVEF <35% is. De activatie van het sympathische
zenuwstelsel in chronisch hartfalen (CHF) draagt in grote mate bij tot de ziekte en β-blokkers hebben hun
effect via het antagoneren van deze sympathische activiteit. Het zou dus mogelijk kunnen zijn dat door de
lagere sympathische activatie bij CHF met een behouden EF er een kleiner voordeel is betreffende de
bètablokkers(15). Uit de SENIORS-studie blijkt ondertussen dat het effect van nebivolol bij beide types
hartfalen gelijk is (21).
13
* Ten tweede reageren ouderen minder goed op therapie met β-blokkers. Dit komt voornamelijk door
leeftijdsgerelateerde farmacodynamische veranderingen zoals veranderingen in receptor densiteit en
sensitiviteit, endocriene activiteit en veranderingen in het autonome zenuwstelsel. Dit wordt voornamelijk
gezien na de leeftijd van 70 jaar. In tegenstelling daartoe toonde een oudere meta-analyse aan dat oudere
patiënten evenveel voordelen bekomen dan jongere patiënten bij de behandeling van bètablokkers. Hoe
dan ook, wanneer in klinische trials oudere patiënten uitgesloten worden, wordt er een niet significante
daling van het relatieve risico gezien die 10% lager ligt dan wanneer oudere patiënten geïncludeerd
worden (15).
* Ten derde hebben oudere patiënten een hogere prevalentie van atriale fibrillatie (AF) en andere
geassocieerde comorbiditeiten. Retrospectieve analyses in de CIBIS II-studie toonden aan dat, in
tegenstelling tot patiënten met een normaal sinusaal ritme, er geen overlevingsvoordeel was van bisoprolol
in CHF-patiënten met een slechte systolische functie en AF (15).
* Tot slot is het zo dat ouderen meer kans hebben om te sterven door allerlei oorzaken naast het hartfalen
(waarbij ook door de biologische leeftijd). Dit interfereert met het potentiële voordeel van de behandeling
met β-blokkers. Een patiënt van 80 jaar zal een levensverwachting hebben van 5 jaar, zodat de medicatie
niet dezelfde winst van 10 jaar zal opleveren zoals bij jongere patiënten (15).
Bètablokkers hebben als nevenwerkingen volumeretentie, moeheid, bradycardie en hypotensie. De
geriatrische bevolking moet nauwkeurig opgevolgd worden om deze bijwerkingen te voorkomen.
Voornamelijk bij de opstart van de medicatie is dit heel belangrijk (6;7;9). Vochtretentie gebeurt
voornamelijk tijdens de opstart van een bètablokker-behandeling en is te wijten aan de negatieve inotrope
effecten. Indien een patiënt een voorgeschiedenis heeft van vochtretentie zou een diureticum moeten
geassocieerd worden. Vochtretentie is een nevenwerking, maar is typisch niet blijvend van aard en er is
dus geen reden voor discontinuatie van de bètablokker-behandeling (6). Vaak is er ook moeheid aanwezig
bij de opstart, maar deze verdwijnt na enkele weken. Bij de geriatrische bevolking is het soms moeilijk het
onderscheid te maken tussen moeheid afkomstig van bètablokker-initiatie of te wijten aan een
comorbiditeit zoals anemie of als bijwerking van andere medicaties (6;7).
Hypotensie en bradycardie worden ook geassocieerd met initiatie van de therapie, in het bijzonder met
carvedilol welke een α1-blokkade veroorzaakt. Bradycardie en hypotensie presenteren zich met
duizeligheid, wazig zicht en lichtheid in het hoofd. Dit is zorgwekkend bij de geriatrische patiënten omdat
kans op vallen stijgt (6).
14
Daarnaast zijn comorbiditeiten vaak aanwezig bij de oudere patiënten. Dit heeft potentiële implicaties
voor de behandeling met bètablokkers. Er wordt vaak gerapporteerd dat laatstgenoemde de diabetische
controle verslechten en de symptomen van een hypoglycemie kunnen nabootsen. Carvedilol wordt echter
even goed getolereerd bij niet-diabeten als bij diabeten. Het doet de insulineresistentie dalen en er wordt
geen stijging van HbA1c vastgesteld. Anderzijds heeft metoprolol geen effect op de insulineresistentie en
wordt deze wel geassocieerd aan een HbA1c-stijging(9).
Een andere comorbiditeit die vaak voorkomend is bij stijgende leeftijd is een chronische ziekte van de
luchtwegen. De angst om een achteruitgang van de longfunctie te veroorzaken is een reden voor het te
lage voorschrijfgedrag van bètablokkers bij artsen. Nochtans ontwikkelen de meeste mensen met een
chronisch obstructieve luchtwegobstructie (COPD) geen reactief bronchospasme. Als laatste wordt
perifeer vasculair lijden vaak aanzien als een contra-indicatie voor bèta-blokkade, maar in de trials over
systolisch hartfalen werd claudicatio niet gerapporteerd als nevenwerking (9).
4.2.1.2. ACE-remmers
Volgens de ESC-richtlijnen moeten ACE-remmers worden toegediend aan alle personen die symptomen
hebben van hartfalen en zeker indien de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <40% is. De behandeling
met ACE-remmers wordt best opgestart vooraleer β-blokkers worden gegeven. De dosis moet langzaam
opgebouwd worden totdat de meest effectieve dosis wordt bereikt (dit is niet hetzelfde als de dosis waarbij
de symptomen verdwijnen). Hierbij moeten de nierfunctie en de serumelektrolyten worden gecontroleerd
omdat het verslechten van de renale functie en hyperkaliëmie de meest voorkomende nevenwerkingen zijn.
Ook symptomatische hypotensie en hoesten zijn vaak voorkomend (1;2). Bij patiënten met nierziekten
verdient fosinopril de voorkeur aangezien deze ACE-inhibitor een lage renale klaring heeft (22).
ACE-inhibitoren zijn gebalanceerde vasodilatoren die de afterload en de preload doen dalen. ACE-
inhibitoren verminderen de systemische vasculaire weerstand, de arteriële druk, linker en rechter
ventriculaire eind-diastolische druk, de cardiale arbeid, het myocardiale zuurstofverbruik en daarenboven
doen ze de cardiale output stijgen. Ze doen de circulerende hoeveelheid angiotensine II dalen,
verminderen de sympathische zenuwactiviteit en stimuleren de prostaglandine synthese. Ze doen de
natriumconcentratie en de vochtretentie dalen door het inhiberen van angiotensine-II stimulatie(7).
Éen van deze gerandomiseerde klinische trials is de CONSENSUS-studie (The Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Study) (zie tabel 1). Deze onderzocht het effect van enalapril bij
patiënten met een LVEF<35% en ernstig congestief hartfalen (NYHA IV). Na 20 maanden evaluatie werd
in de enalaprilgroep 39,4% overlijdens vastgesteld en 54% in de placebogroep (P=0,003). Daarnaast werd
een significante verbetering vastgesteld van NYHA- klasse samen met een daling van de hartgrootte (23).
15
Een andere gerandomiseerde studie is de SOLVD-studie (Study Of Left Ventricular Dysfunction). In deze
studie werd het effect onderzocht van enalapril bij patiënten met een LVEF<35% en een NYHA-klasse II
of III. Wanneer de totale mortaliteit geëvalueerd werd, kon vastgesteld worden dat overlijden in de
placebogroep in 39,7 % van de gevallen voorkwam, waar dat in de enalaprilgroep slechts 35,2% was
(risicoreductie (RR): 16%, P<0,0036). Wanneer enkel de cardiovasculaire overlijdens in rekening
gebracht werden, werden er 35,9% in de placebogroep gezien en 31,1% in de enalaprilgroep (RR: 18%,
P< 0,0001). Ook de totale overlijdens daalden significant. In de placebogroep werden er 74% van de
patiënten gehospitaliseerd en in de enalaprilgroep gebeurde dit bij 69% van de patiënten (P=0,006).
Cardiovasculaire opnames telden voor 63% in de placebogroep en voor 57% in de enalaprilgroep
(P<0,001). In deze studie werd er geen subevaluatie gedaan bij de oudere patiënten met systolisch
hartfalen (24).
Neto et al onderzocht de effecten van de renine-angiotensine systeemblokkade bij 30 oudere patiënten met
systolisch hartfalen aan de hand van het meten van de plasmaconcentratie van BNP, de 6-minuten-
wandeltest en de incidentie van nevenwerkingen bij het toedienen van verschillende dosissen van de ACE-
inhibitor quinalapril hydrochloride. Quinalapril is een ACE-inhibitor waarvan de dosis en de toediening
gelijkaardig zijn met die van enalapril, maar met het voordeel dat het maar éénmaal daags moet worden
toegediend.
Uit deze studie is gebleken dat quinalapril de plasma BNP-concentratie doet dalen. De plasma BNP-
waarden varieerden van 165 tot ≥1300 pg/ml bij de start (wanneer nog geen quinalapril werd toegediend),
bij 10mg varieerden de BNP-waarden van 101 tot ≥1300pg/ml, bij 20mg van 50,5 tot ≥1300pg/ml, bij
30mg van 32,3 tot ≥1300 en bij 40mg van 30,4 tot ≥1300pg/ml. Dit is een gemiddelde reductie van 200,8
pg/ml (33,3%) bij 10mg t.o.v. de startwaarden, 108,9pg/ml (27%) bij 20mg t.o.v. 10mg, 69,3pg/ml
(23,6%) bij 30mg t.o.v. van 20mg en 12,5pg/ml (12,5%) bij 40mg t.o.v. 30mg. Alle verschillen zijn
significant (p<0,001). Na het einde van de 8 maanden follow-up waren de plasma BNP-waarden 67,5%
lager in vergelijking met de beginwaarden (25).
Uit vroegere studies is gebleken dat een daling van de plasma BNP-concentratie gecorreleerd is met
verbetering van de symptomen, een stijging van de functionele capaciteit, een daling van klinische
eindpunten en een betere prognose. Anderzijds zou een blijvend gestegen plasma BNP ondanks
behandeling toelaten patiënten met een slechte prognose te identificeren. Het plasma BNP is gecorreleerd
met de ernst van het hartfalen en met de eind-diastolische LV diameter en is omgekeerd gecorreleerd met
de LVEF. De bevindingen van deze studie suggereren dus een positief effect van de farmacologische
interventie op het ventriculaire remodeling proces.
16
Daarnaast werd vastgesteld dat de inspanningstolerantie, waargenomen adhv. de 6-minuten-wandeltest,
significant steeg gelijklopend met de stijgende dosis quinalapril. In het begin varieerde de gelopen afstand
in 6 minuten tijd van 200 tot 400m, na 10mg quinalapril was dit 200 tot 500m, na 20mg 200 tot 550m, na
30mg 200 tot 600m en na 40mg van 200 tot 700m. Wanneer een vergelijking werd gemaakt tussen de
verschillende tijdstippen kon een progressieve stijging van de afstanden worden vastgesteld ten opzichte
van de vorige dosis. Een stijging van 65m bij 10mg (22,8%), 46,7m bij 20mg (13,3%), 48,3m bij 30mg
(12,2%) en 25m bij 40mg (5,6%). Na 8 maanden observatie was de gewandelde afstand in 6 minuten
64,9% (185m) langer dan bij het begin. Daarnaast werd er een significante lineaire correlatie (p=0,003)
vastgesteld tussen de gemiddelde plasma BNP-concentraties en de gemiddelde afstand gewandeld in de
6MWT. De correlatie is negatief en significant (r= -0,983)
Uit deze studie blijkt dus dat ACE-inhibitoren positieve effecten hebben op het neurohormonale profiel en
de functionele capaciteit van oudere patiënten met systolisch hartfalen. Een nadeel van deze studie is dat
er geen vergelijking werd gemaakt met jongere patiënten(25) en dat de mortaliteit en hospitalisatie niet
werden geëvalueerd.
Een review van 34 beschikbare dubbelblinde gerandomiseerde klinische controles onderzocht de effecten
van ACE-inhibitoren bij systolisch hartfalen. Ook hier werd een statistisch significante reductie in
mortaliteit en HF-hospitalisatie gevonden bij hartfalen met een LVEF <40%. Er werden verschillende
subgroepanalyses gedaan o.a. een vergelijking tussen patiënten jonger en ouder dan 60 jaar. Hierbij werd
geen verschil teruggevonden in voordelige effecten wat betreft mortaliteit en hospitalisatie (26).
De PEP-CHF is een blinde, klinische gerandomiseerde trial die placebo vergelijkt met perindopril bij
patiënten ouder dan 70 jaar met een behouden linkerventrikel EF. Patiënten opgenomen in deze studie
waren voornamelijk non-ischemisch en hypertensief. Na 1 jaar werd een intervalanalyse gedaan en dit
demonstreerde een trend voor een daling in totale mortaliteit of HF-hospitalisatie (HR 0,692; P=0,055) en
een statistisch significane daling van HF-hospitalisatie alleen (HR 0,628; P=0,033). Maar na een follow-
up van 3 jaar bleek er geen voordeel te bestaan betreffende de totale sterfte of hospitalisatie wegens
hartfalen. 107 patiënten van de placebogroep en 100 van de perindoprilgroep bereikten dit primaire
eindpunt (HR 0,919; P=0,545) (27). Ondanks dit werd er toch een verbetering van de symptomen en van
de inspanningscapaciteit gesuggereerd samen met een daling van de systolische bloeddruk.
De PEP-CHF-studie resulteerde, ondanks de sterke steun van onderzoekers en sponsors, in een verlies aan
statistische sterkte om een effect aan te tonen wat betreft totale sterfte en HF-hospitalisatie, zelfs nadat de
follow-up werd verlengd in vergelijking met de origineel geplande duur van 1 jaar (28).
17
Een eerste verklaring hiervoor kan gevonden worden in het feit dat patiënten met HFNEF moeilijker te
vinden zijn om deel te nemen aan de klinische proeven, dan patiënten met een lage ejectiefractie. Dit
enerzijds omdat het aantal patiënten met HFNEF omdat deze patiënten vaak uitgesloten worden door hun
hoge leeftijd, hun fragiliteit en hun comorbiditeiten(28).
Ten tweede was ook de morbiditeit en de mortaliteit van deze patiënten lager dan verwacht werd op basis
van epidemiologische studies en in vergelijking met patiënten met een lage EF. Dit kan te wijten zijn aan
de exclusie van hoog-risico patiënten, maar zorgwekkend kan het zijn dat patiënten zonder hartfalen toch
terecht zijn gekomen in de PEP-CHF-studie (28;29).
De verlenging tot meer dan 1 jaar follow-up leidde tot een ander probleem, namelijk een hoog percentage
van stopzetting van de studiemedicatie en open-label ACE-inhibitor gebruik, wat tot een nog verdere
daling van de statistisch sterkte leidde(28).
Vooraleer ACE-inhibitoren worden voorgeschreven bij de oudere patiënt met hartfalen moet er
gecorrigeerd worden voor eventuele hyponatriëmie of volumedepletie. Nadien kan er gestart worden met
een lage dosis, die langzaam verhoogd kan worden indien de ACE-inhibitor goed getolereerd wordt. De
renale functie en de concentratie serum-kalium moet gecontroleerd worden binnen de eerste of tweede
week na de start van de behandeling en daarna voornamelijk bij patiënten met een voorafbestaande
hypotensie, hyponatriëmie, diabetes of azotemie (6). Kaliumsupplementen of kaliumsparende diuretica
worden beter niet gegeven aan patiënten die ACE-inhibitoren innemen omdat ACE-inhibitie-therapie een
hyperkaliëmie kan veroorzaken door blokkade van de aldosteronproductie (7).
De nevenwerking die het vaakst voorkomt bij oudere patiënten is orthostatische hypotensie. Dit wordt het
meest gezien bij de opstart van de behandeling of na een verhoging van de dosis, voornamelijk bij
patiënten met een volumedepletie of hyponatriëmie. Hierbij kan het noodzakelijk zijn om de dosis van de
diuretica die tegelijk worden ingenomen tijdelijk te verminderen van dosis of de natriuminname lichtjes te
verhogen, in die mate dat de patiënt geen vochtretentie genoeg heeft om symptomen zoals kortademigheid
uit te lokken. Een andere belangrijke nevenwerking is de achteruitgang van de renale functie. Hiervoor is
strikte monitoring vereist (6).
18
4.2.1.3. Angiotensine-II-receptorblokkers
AT-II-receptorblokkers zijn volgens ESC-richtlijnen aangewezen bij patiënten met hartfalen en LVEF
<40% die symptomatisch blijven ondanks de behandeling met ACE-remmers en β-blokkers of als
alternatief bij patiënten met milde tot ernstige symptomen die intolerant zijn voor ACE-remmers. Enkel
voor valsartan en candesartan werd de doeltreffendheid bij hartfalen aangetoond. Mogelijke neveneffecten
zijn de renale dysfunctie, symptomatische hypotensie en hyperkaliëmie(2).
Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem is betrokken in vele van de processen (hypertensie,
linkerventrikelhypertrofie, myocardiale fibrose en vasculaire dysfunctie) die leiden tot hartfalen. Er is dan
ook een zekere interesse in een therapeutische interventie die dit systeem kan blokkeren (30).
In de CHARM-studie (The candesartan in heart failure-assesment of reduction in mortality and morbidity
programme) werden patiënten met hartfalen ouder dan 18 opgenomen (zie tabel 1). Deze patiënten werden
onderverdeeld in 3 groepen. De CHARM-alternative waarin patiënten werden opgenomen met een
LVEF≤40% die intolerant waren voor een ACE-inhibitor, de CHARM-added waarin patiënten met een
LVEF≤40% werden opgenomen en de CHARM-preserved waarin patiënten met een LVEF>40% werden
onderzocht(31).
In de CHARM-added werd aan de ene groep placebo gegeven en in de andere groep werd candesartan
toegediend. Wanneer cardiovasculaire sterfte of hospitalisatie wegens hartfalen werd onderzocht in deze
twee subgroepen werd respectievelijk gezien dat dit 42% en 38% was (p=0,011). Wanneer alle overlijdens
in rekening werden genomen dan waren dit er 30% in de candesartangroep vergeleken met 32% in de
placebogroep (p=0,086). Wat hospitalisaties voor om het even welke reden betreft, waren dit er 24,2% in
de candesartangroep en 28% in de placebogroep (p=0,014)(32).
De CHARM-preserved-studie onderzocht patiënten met HFNEF waartoe de oudere populatie behoort. De
gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie was 67 jaar. Gedurende een gemiddelde follow-up van 37
maanden bleek er bij de patiëntengroep die candesartan toegediend kreeg geen significant voordeel te
bestaan wat betreft sterfte of hospitalisatie wegens hartfalen. Deze primaire outcome kwam voor bij 22%
van de gevallen in de candesartangroep en bij 24% van de placebogroep (p=0,118). Er werd wel een
gelijkaardige trend van daling van HF-hospitalisatie (P=0,072) opgemerkt als in de PEP-CHF-studie. HF-
hospitalisatie kwam voor bij 241 patiënten van de candesartangroep (15,9%) en bij 276 patiënten in de
placebogroep (18,3%).
Hierbij bereikte 70% van de Candesartangroep de targetdosis na 6 maanden. Op het einde van de studie
nam 22% van overlevenden in de candesartangroep en 18% van de placebogroep de medicatie niet langer
in wegens nevenwerkingen of abnormale labowaarden (hypotensie, nierfalen of hyperkaliëmie) (27;33).
19
In de I-PRESERVE-studie (Irbesartan in heart failure with preserved ejection fraction study) werd het
effect van irbesartan op vlak van mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit geëvalueerd bij patiënten met
een behouden LVEF. De onderzochte patiënten waren ouder dan 60 jaar en hadden een LVEF > 45%.
Uit deze studie is gebleken dat irbesartan het risico op sterfte of op hospitalisatie omwille van
cardiovasculaire redenen niet kon verminderen bij patiënten met behouden LVEF. Deze primaire outcome
gebeurde bij 742 patiënten (36%) van de irbesartangroep en bij 763 patiënten van de placebogroep (37%)
(HR 0,95;P=0,35). De neutrale invloed van deze behandeling was consistent voor alle onderzochte
subgroepen. Overlijden (alle oorzaken) kwam voor in 52,6 en 52,3 per 1000 patiëntjaren in de
irbesartangroep en in de placebogroep respectievelijk (HR 1,0; P=0,98). Gedurende de studie stopten 16%
van de irbesartangroep en 14 % van de placebogroep de behandeling wegens voorkomen van een
nevenwerking (P=0,07).
Deze bevindingen staan in schril contrast met de voordelen van angiotensine-receptor blokkers die werden
gezien bij patiënten met een lage LVEF. Deze bevindingen komen wel overeen met de resultaten van twee
andere studies: CHARM-preserved trial en PEP-CHF trial. De redenen voor een gebrek aan voordelen bij
patiënten met een behouden LVEF zijn onzeker. Mogelijke verklaringen werden onder andere al
aangehaald bij de ACE-inhibitoren. Een andere verklaring kan zijn dat de beoogde dosis van 300mg, de
hoogst goedgekeurde dosis, niet hoog genoeg is om een voldoende effect te bereiken bij deze ziekte (30).
Daarnaast zijn er verschillende andere factoren die een nadelig effect kunnen hebben op de statistische
power: het stoppen van de studiemedicatie en daarnaast ook het concomitante gebruik van ACE-
inhibitoren. Dit kwam voor bij 39% van de patiënten in de irbesartangroep en bij 40% in de placebogroep.
De behandeling van een grote hoeveelheid patiënten met meerdere inhibitoren van het renine-
agiontensine-aldosteron-systeem geeft weinig ruimte voor verdere verbeteringen bij het toevoegen van een
andere angiotensine-receptor inhibitor.
Uit de I-PRESERVE-studie kan geconcludeerd worden dat er geen significant voordeel van irbesartan kan
aangetoond worden bij patiënten met een behouden LVEF wat betreft mortaliteit en hospitalisatie omwille
van cardiovasculaire redenen(30).
Bij de PEP-CHF (ACE-inhibitoren) en de CHARM-studie werd, in tegenstelling tot de I-PRESERVE-
studie, gesuggereerd dat RAS-inhibitie mogelijks een voordeel betekent wat betreft hospitalisatie wegens
hartfalen. De reden van deze variatie kan gevonden worden in de heterogeniciteit van de bestudeerde
populatie. Hoewel er in de drie studiepopulaties geen verschillen zijn in leeftijd, geslacht, ras, LVEF,
concomitante therapieën of bloeddrukvermindering is er een verschil in HF-etiologie (27).
20
Er werden meer ischemische patiënten teruggevonden in de CHARM-preserved-studie en meer
hypertensieve patiënten in de I-PRESERVE en de PEP-CHF (hypertensie wordt vaker teruggevonden als
etiologie bij HFNEF en ischemie meer bij systolisch hartfalen). Daarnaast hadden patiënten in de I-
PRESERVE meer gevorderd hartfalen (meer patiënten met NYHA-klasse III en IV) wat ook blijkt uit de
hogere incidentie van opnames voor hartfalen in de placebogroep. Dat PEP-CHF ook een verbetering
toonde op vlak van hospitalisatie werd reeds eerder verklaard. Het is namelijk zo dat enkel tijdens het 1ste
jaar van de follow-up een verbetering werd teruggevonden. Na dit eerste jaar bleek dit niet meer
significant (27).
Niettemin speelt RAS-activatie een rol in het ontstaan van progressieve ventriculaire hypertrofie en
myocardiale fibrose, wat allebei een belangrijke bijdrage levert tot het ontstaan van HFNEF. Hoe komt het
dan dat RAS-inhibitie geen voordelen biedt bij patiënten met behouden LVEF? Dit kan te maken hebben
met een kleinere invloed van de neurohormonale activatie op HF-progressie. Wanneer gekeken wordt naar
de plasma renine activiteit bij patiënten met een behouden LVEF, dan wordt gezien dat deze gestegen is
t.o.v. de controles, maar dat ze minder hoog gestegen zijn als bij patiënten met een lage LVEF (30).
Recent werd aangetoond dat de pathofysiologie van HFNEF in belangrijke mate wordt beïnvloed door
niet-myocardiale factoren zoals een abnormale renale functie, een gestegen stijfheid van de aorta welke
minder reageren op RAS-inhibitie (27).
4.2.1.4. Aldosteronantagonisten: spironolacton en epleron
Volgens ESC-richtlijnen moet er bij personen met matig tot ernstig hartfalen ( NYHA-klasse III tot IV) en
met een LVEF<35% overwogen worden om een aldosteronantagonist aan de behandeling toe te voegen.
Dit kan enkel als er een normale nierfunctie en serum-kalium concentratie aanwezig is. Indien een
aldosteronantagonist wordt toegevoegd, is een regelmatige controle van kaliëmie en nierfunctie essentieel.
Spironolacton verdient de eerste keuze bij de aldosteronantagonisten omdat hierover het meest evidentie
bestaat. Epleron kan een alternatief zijn voor spironolacton bij behandeling van hartfalen wanneer de
patiënt last heeft van ernstige symptomatische gynaecomastie (2).
Albert N.M. et al stellen dat aldosteronantagonisten niet mogen gebruikt worden wanneer patiënten bij
hun ontslag zowel een ACE-inhibitor en een AT-II-antagonist innemen.(34) Wanneer de combinatie van
een ACE-inhibitor en een aldosteronantagonist wordt toegepast, is het heel belangrijk dat patiënten
nauwkeurig worden opgevolgd (35).
Het serum aldosteron stijgt met hogere leeftijd. In vergelijking met oudere patiënten zonder hartfalen is bij
oudere patiënten met HFNEF het aldosteron gestegen, maar minder hoog dan wanneer het om SHF gaat.
21
Aldosteron heeft een belangrijke rol in de pathofysiologie van hartfalen. Aldosteron zorgt voor de retentie
van natrium, het verlies van magnesium en kalium, sympathische activatie, parasympathische inhibitie,
myocardiale en vasculaire fibrose, barorecepter dysfunctie en vasculaire schade en een verminderde
compliantie van de vasculatuur (36).
De RALES-studie ( Randomized aldactone evaluation study) onderzocht het effect van spironolacton op
de morbiditeit en mortaliteit bij 1663 patiënten met ernstig hartfalen en een LVEF <35%. De gemiddelde
leeftijd van deze patiënten was 65 jaar. Uit deze studie bleek dat spironolacton een voordelig effect heeft
op overlijden. In de placebogroep overleden 386 (46%) patiënten, waar dat bij de patiënten die met
spironolacton behandeld werden slechts 284 (35%) patiënten waren (p<0,001). In de placebogroep waren
314 (37%) van de overlijdens te wijten aan cardiale oorzaken, in de spironolactongroep waren dit 226
(27%) patiënten (p<0,001). Gedurende deze trial vonden er 753 HF-hospitalisaties plaats in de
placebogroep en 515 HF-hospitalisaties in de spironolactongroep. Dit is een risicoreductie van 30% ten
voordele van de spironolacton (p<0,001). In deze studiepopulatie werd spironolacton goed getolereerd. Bij
8% van de patiënten in de spironolactongroep werd de behandeling stopgezet wegens neveneffecten,
vergeleken met 5% in de placebogroep. Het verschil was te wijten aan een significante incidentie van
gynaecomastie en borstpijn in de spironolactongroep (p<0,001) (36).
De EPHESUS-studie onderzocht het effect van eplerenone bij patiënten met een LVEF≤40% en met een
gemiddelde leeftijd van 64 jaar. Hierbij stierven er 11,8 % van de patiënten in de eplerenonegroep en
13,6% van de patiënten in de placebogroep (p=0,008). In de eplerenonegroep was 12,3% van de
overlijdens te wijten aan een cardiovasculaire oorzaak, in vergelijking met de placebogroep waar dit bij
14,6% van de overlijdens het geval was (p=0,002). Renale dysfunctie (werd vastgesteld wanneer
creatinine klaring < 50mL/min) werd gebruikt als voorspeller van hyperkaliëmie en dit kwam voor in
10,1% van de eplerenonegroep en in 4,6% van de placebogroep (37).
Het gebruik van aldosteronantagonisten wordt afgeraden wanneer het serumcreatinine hoger is dan 2,5
mg/dl bij mannen en hoger dan 2mg/dl bij vrouwen of als de kaliumconcentratie groter is dan 5mEq/l.
Deze factoren kunnen een rol spelen in het ontwikkelen van een levensbedreigende hyperkaliëmie.
Aldosteronantagonisten kunnen dus heel wat minder gebruikt worden bij ouderen. Ouderen hebben vaker
een voorgeschiedenis van nierfalen. Daarnaast is toenemende leeftijd op zich ook een risicofactor voor
hyperkaliëmie. Het is dus heel belangrijk om enkel de patiënten met een laag risico op neveneffecten te
behandelen met aldosteronantagonisten (38). Wanneer de monitoring voor een eventuele hyperkaliëmie of
renale dysfunctie niet haalbaar lijkt, dan worden de risico‟s als belangrijker beschouwd dan de mogelijke
voordelen van de behandeling (6).
22
Zoals eerder vermeld, heeft aldosteron een invloed op het ontstaan van cardiale fibrose, wat op zijn beurt
kan bijdragen tot het ontstaan van HFNEF. Het is zo dat aldosteron de myocardiale fibrose doet stijgen
doordat het een stijging uitlokt van de extracellulaire matrix en van de collageen neerslag via zijn directe
effect op de mineralocorticoïde receptoren in het myocard. Daarnaast is aldosteron ook betrokken in de
pathofysiologie van vasculaire fibrose. Dit resulteert in een verminderde compliantie van de vasculatuur,
wat ook een rol speelt in de etiologie van HFNEF. Door de rol van aldosteron bij het ontstaan van HFNEF
zou het logisch zijn dat, wanneer aldosteron geïnhibeerd wordt, dit kan leiden tot een verbetering van de
cardiale fibrose en de diastolische ventriculaire functie (39).
In experimentele modellen werd reeds aangetoond dat spironolacton cardiale fibrose kan voorkomen, zelfs
in een dosis die geen effect heeft op de bloeddruk. Daarnaast zou spironolacton leeftijdsgerelateerde
stijfheid van de aorta en myocardiale fibrose kunnen voorkomen. Maar momenteel zijn er nog heel weinig
studies die deze hypothese kunnen beoordelen.
In enkele studies werd een verbetering aangetoond van de diastolische functie bij hypertensieve patiënten
met HFNEF. Maar vandaag kon nog niet aangetoond worden dat de verbeteringen van de diastolische
functie zich ook kunnen vertalen op de harde eindpunten zoals mortaliteit en HF-hospitalisaties (39).
De rol van aldosteronantagonisten in de behandeling van HFNEF is nog steeds onduidelijk. In een open-
label vooronderzoek werd een dosis spironolactone 25m/d toegediend aan 11 oudere vrouwen met
HFNEF. De gemiddelde leeftijd van deze vrouwen was 72 jaar en ze hadden een LVEF≥50%. Deze
patiënten werden tijdens een inspanningsproef cardiopulmonair getest, de kwaliteit van leven werd
nagevraagd en er werd een dopplerechocardiografie uitgevoerd.
De behandeling met spironolactone was geassocieerd met een verbetering van de inspanningstolerantie, de
echocardiografische metingen van de diastolische functie en van de NYHA-klasse bij de oudere vrouwen.
Uit verschillende echocardiografische metingen zou een tendens kunnen blijken voor een verbetering van
de concentrische hypertrofische linkerventrikel remodeling. HFNEF is een groot gezondheidsprobleem
met een belangrijke morbiditeit en mortaliteit tot gevolg. De behandeling van deze conditie blijft nog
steeds empirisch door het gebrek aan grote gerandomiseerde klinische outcome trials. De bevindingen van
dit vooronderzoek bevestigen de rol van aldosteronantagonisten in de pathofysiologie van HFNEF en
suggereert dat aldosteron antagonisme een voordeel zou kunnen betekenen voor patiënten met HFNEF.
Deze hypotheses worden momenteel nog volop onderzocht in 2 afzonderlijke gerandomiseerde trials: „the
spironolactone for failure in the Elderly (SPIFFIE)‟ en „the treatment of preserved cardiac function heart
failure with an aldosterone antagonist (TOPCAT)‟(40).
23
4.2.2. Symptomatische medicatie
4.2.2.1. Nitraten/ hydralazine
De ESC-richtlijnen geven aan dat de combinatie hydralazine + isosorbidedinitraat moet overwogen
worden bij symptomatische patiënten met SHF indien er intolerantie is voor ACE-remmers en AT-II-
inhibitoren. Nitraten en isosorbidedinitraat kunnen ook toegevoegd worden bij patiënten met persisterende
symptomen ondanks adequate behandeling met ACE-remmer, β-blokkers, AT-II-inhibitoren en
aldosteronantagonisten. Behandeling met H-ISDN (hydralazine+ isosorbidedinitraat) heeft een invloed op
de mortaliteit van deze patiënten. Mogelijke neveneffecten zijn symptomatische hypotensie en spierpijn
(2).
Nitraten verminderen de preload en de pulmonaire congestie in patiënten met hartfalen. Daarnaast zou
hydralazine de afterload verminderen, de perfusie verbeteren en de LV vullingsdrukken doen dalen. Dit
mechanisme zou verantwoordelijk kunnen zijn voor een inhibitie van een verdere remodeling van het
linkerventrikel die een medeoorzaak is van het hartfalen (7;41).
De V-HeFT I-studie (veterans administration cooperative vasodilator-heart filure trial-I) vergeleek
isosorbide-dinitraat en hydralazine met placebo bij mannen met een verminderde LVEF en een
gemiddelde leeftijd van 58 jaar. Deze patiënten hadden mild tot matig hartfalen en werden reeds
behandeld met een diureticum en digoxine. Uit de resultaten van deze studie bleek dat H-ISDN, in
vergelijking met placebo, in staat is om de mortaliteit te doen dalen. De cumulatieve mortaliteitscijfers na
2 jaar waren 25,6% in de H-ISDN-groep en 34,3% in de placebogroep. Na 3 jaar was dit respectievelijk
36,2% versus 46,9% In de subgroepanalyse bleek dat vooral zwarten voordeel bekomen van de H-ISDN
behandeling. In deze studie bleken er 83 patiënten een normale LVEF te hebben en ook daar kon een
overlevingsvoordeel vastgesteld worden ten opzichte van placebo. De mortaliteit daalde met 41%, dit was
echter niet significant. De jaarlijkse mortaliteit daalde van 9% tot 5,3% (6;7)..
In de studie die hierop volgde, de V-HeFT-II-studie, werden de effecten van H-ISDN vergeleken met deze
van enalapril. De patiënten van de V-HeFT I werden niet behandeld met ACE-inhibitoren of bètablokkers
en er werd gedacht dat H-ISDN een alternatief kon betekenen voor de behandeling van hartfalen. De
resultaten van V-HeFT-II toonden na 2 jaar een mortaliteit van 25% bij de H-ISDN-groep en van 18% bij
de enalaprilgroep, wat een verschil in risico is van 28% (P=0,016). Als resultaat van het
overlevingsvoordeel van enalapril in de V-HeFT-II-studie, naast de bevindingen in andere studies dat
ACE-inhibitoren de mortaliteit doen dalen, bekwamen ACE-inhibitoren een onderdeel van de
basisbehandeling van chronisch hartfalen. H-ISDN blijft enkel een alternatief voor patiënten die ACE-
inhibitoren niet kunnen tolereren(1;6;42).
24
Een andere gerandomiseerde dubbelblinde studie is de A-HeFT-studie (African American Heart failure
Trial). Hier werden zwarte patiënten met een NYHA III of IV en met een LVEF <45% onderzocht die
reeds een ACE-inhibitor, een bètablokkers en/of een aldosteronantagonist innamen. Deze trial werd
vroegtijdig stopgezet wegens de significant hogere mortaliteit in de placebogroep ten opzichte van de
groep waar H-ISDN werd toegediend. Op het moment dat de trial werd stopgezet waren 54 patiënten in de
placebogroep (10,2%) overleden en 32 in de H-ISDN-groep (6,2%) (HR:0,52; P=0,02). Ook de HF-
hospitalisatie was verminderd met 33% vergeleken met de placebogroep (16,4% versus 24,4%; P=0,001).
Dit bevestigt dat H-ISDN effectief is en een overlevingsvoordeel betekent indien het wordt toegevoegd
aan background-therapie bij patiënten met matig tot ernstig hartfalen. De populatie van deze trial was wel
beperkt tot zwarte patiënten. In retrospectieve analyses werd aangetoond dat deze therapie de beste
resultaten had in deze subgroep(43).
In deze studies werden patiënten geïncludeerd die ouder waren dan 18 jaar. De proportie van patiënten
>65 jaar is niet gekend. Daarom is het moeilijk in te schatten of H-ISDN-behandeling bij de oudere
populatie met systolisch hartfalen dezelfde effecten heeft als bij jongere patiënten. Maar aangezien
ouderen ACE-inhibitoren vaak minder goed tolereren kan H-ISDN een waardig alternatief betekenen (6).
Bij HFNEF kunnen deze vasodilatoren gebruikt worden wanneer de (meestal oudere) patiënten
persisterende symptomen hebben ondanks de klassieke HF-behandeling (7). Toch beweert Nessler dat bij
de oudere populatie toch een zekere voorzichtigheid geboden is. Er is namelijk een risico op duizeligheid
en hypotensie (8).
4.2.2.2. Diuretica
Diuretica zijn nuttig bij de behandeling van hartfalen in geval van klinische tekenen en symptomen van
overvulling zoals dyspneu, enkelzwelling of longoedeem. Diuretica worden altijd toegediend in
combinatie met ACE-remmers en eventueel ook met β-blokkers (1;2). Meestal worden lisdiuretica
voorgeschreven in plaats van thiaziden omdat die effectiever zijn wat betreft diurese en natriurese. Binnen
de lisdiuretica kan een onderscheid worden gemaakt tussen de kortwerkende en de langwerkende (44). De
dosis moet individueel worden aangepast en de kaliumspiegel moet regelmatig worden gecontroleerd.
Diuretica zijn de enige medicatie die effectief controle heeft op de vochtretentie in HF en ze zijn essentieel
voor de symptomatische behandeling van volume overload. HF is geassocieerd met de activatie van
renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) en het sympathische zenuwstelsel dat geassocieerd is met
ziekteprogressie en een slecht prognose. Het gebruik van niet-kalium-sparende diuretica is geassocieerd
met een verdere activatie van deze neurohormonen. Deze diuretica kunnen een verdere progressie
veroorzaken van myocardiale fibrose(45).
25
Tot nog toe zijn de effecten van chronische diuretica therapie bij HF op lange termijn nog niet onderzocht
in grote gerandomiseerde klinische trials. Studies die de effecten van diuretica bij HF op lange termijn
onderzoeken zijn zeldzaam en spreken elkaar tegen. Een meta-analyse van 3 kleine gerandomiseerde trials
toonde aan dat diureticagebruik bij HF geassocieerd is met een gedaalde mortaliteit ten opzichte van
placebo. In deze trial (221 patiënten) waren er 2,7% sterfgevallen in de diureticagroep ten opzichte van
10,9% sterfgevallen in de placebogroep (OR 0,25; P=0,03)(1). In contrast tot deze meta-analyse toonde
een observationele studie bij systolisch hartfalen aan dat diuretica een stijging van mortaliteit en
hospitalisatie met zich zou kunnen meebrengen (45).
In een retrospectieve analyse van de Digitalis Investigation Group-studie (DIG) werden de effecten van
niet-kalium sparende diuretica op HF-outcomes geanalyseerd. Gedurende een follow-up van 40 maanden
stierven 696 (25%) patiënten. En 202 (7%) patiënten stierven door gedecompenseerd hartfalen. De totale
mortaliteit betrof 21% in de non-diureticagroep ten opzichte van 29% in de diureticagroep (HR 1,31; P=
0,002). Mortaliteit wegens hartfalen kwam voor in 6% in de non-diureticagroep en in 9% van de
diureticagroep (HR 1,36; P=0,056). Gedurende diezelfde follow-up-periode werden 1705 (61%) patiënten
gehospitaliseerd en 563 (20%) patiënten werden gehospitaliseerd wegens gedecompenseerd hartfalen. In
de niet-diureticagroep waren er 59% „all cause‟ hospitalisaties en in de diureticagroep waren dat er 64%
(HR 1,15; P=0,023). HF-hospitalisaties kwam voor in 18% van de patiënten in de niet-diureticagroep en in
23% van de patiënten in de diureticagroep (HR 1,37; P=0,001). De effecten waren gelijkaardig bij zowel
LVEF≤45% als bij een LVEF >45% (46).
Furosemide (=een kortwerkend niet-kalium sparend diureticum) is het meest gebruikte diureticum bij HF.
Maar er is een groeiende evidentie die suggereert dat het gebruik van furosemide geassocieerd is met een
activatie van neurohormonen en dat torsemide daarentegen de neurohormonaal-geïnduceerde myocardiale
fibrose kan omkeren. Torasemide, een langwerkend lisdiuretica, lijkt superieur ten opzichte van
furosemide. Torasemide inhibeert de receptorbinding van aldosteron. Daardoor is het onduidelijk waaraan
de voordelen van torasemide gelinkt zijn. Dit kan het gevolg zijn van de langere werkingsduur of van de
aldosteronblokkade. De J-MELODIC-studie (japanese multicenter evaluation of long-vs short acting
diuretics in congestive heart failure) onderzoekt deze hypothese en de resultaten worden binnenkort
verwacht(44). Torasemide is echter wel duurder en de langetermijneffecten zijn nog niet duidelijk (45;46).
In een secundaire analyse van de DIG-trial werd het effect van diuretica op mortaliteit en hospitalisatie
onderzocht bij HF-patiënten ouder dan 65 jaar. In deze DIG-trial werden patiënten geselecteerd die
diuretica innamen. Zoals verwacht waren de patiënten die behandeld werden met diuretica ouder
(gemiddeld 72 jaar), zieker en hadden een hogere comorbiditeit.
26
„All cause‟ mortaliteit kwam voor bij 173 patiënten gedurende 2056 persoonsjaren in de non-
diureticagroep en bij 208 patiënten gedurende 1943 persoonsjaren in de diureticagroep (HR
1,38;9=0,009). Mortaliteit wegens hartfalen gebeurde bij 123 non-diuretica-patiënten (598 per 10 000
persoonsjaren) en bij 159 diuretica-patiënten (818 per 10 000 persoonsjaren) (HR 1,5; P=0,003).
Hospitalisatie gebeurde bij 413 non-diuretica-patiënten gedurende 1255 persoonsjaren en bij 438
diuretica-patiënten gedurende 1144 persoonsjaren (HR 1,18; P=0,063). Dit is een niet significant gestegen
risico op hospitalisatie van 18%. Hospitalisatie wegens hartfalen gebeurde bij 137 non-diuretica-patiënten
gedurende 1841 persoonsjaren en bij 154 diuretica-patiënten gedurende 1727 persoonsjaren (HR
1,48;P=0,005)(46).
Oudere patiënten met hartfalen en overvulling geassocieerd met een abnormale of normale LVEF moeten
volgens Aronow behandeld worden met diuretica. Toch blijkt dat oudere patiënten met een abnormale
LVEF een hogere dosis kunnen tolereren dan patiënten met een normale LVEF. Bij oudere patiënten met
diastolisch hartfalen is een hoge LV vullingsdruk noodzakelijk om een adequaat slagvolume en cardiale
output te behouden. Deze patiënten tolereren geen intravasculaire depletie (7). De dosering van diuretica
moet oordeelkundig gebeuren zodat hypotensie, moeheid en nierfalen worden vermeden. Hypotensie is
een belangrijk neveneffect voornamelijk bij DHF doordat kleine veranderingen in volume een grote
verandering van de cardiale output, de drukken en het diastolisch volume kunnen veroorzaken (3)
Oudere patiënten met HF die behandeld worden met diuretica moeten strikt opgevolgd worden.
Voornamelijk de serumelektrolyten moeten nauwkeurig gemonitord worden. Hypokaliëmie en
hypomagnesie zijn gevaarlijk omdat ze beiden een ventriculaire arrytmie kunnen veroorzaken. Bij
patiënten die met digoxinetherapie behandeld worden, is het uitermate belangrijk hypokaliëmie en
hypomagnesie te voorkomen omdat deze geassocieerd worden met een stijgend risico op digoxine
geïnduceerde aritmie (6;7). Het risico op een elektrolytenstoornis stijgt indien er een combinatie van twee
non-kalium sparende diuretica toegediend wordt. Een kaliumtekort kan behandeld worden met
kaliumsupplementen of in ernstigere gevallen met magnesiumsupplementen. Indien naast het lis-
diureticum ook een ACE-inhibitor of een ARB alleen wordt toegediend of in combinatie met een
aldosteronantagonist, dan vermindert het risico op een elektrolyten tekort. Indien hypotensie of azotemie
voorkomt, dan moet de dosis diuretica wat naar beneden gehaald worden(6).
27
4.2.2.3. Digitalisglycosiden:digoxine
Volgens de ESC-richtlijnen kan digoxine gebruikt worden bij patiënten met systolisch hartfalen in
combinatie met atriale fibrillatie. Bij personen met systolisch hartfalen die lijden aan voorkamerfibrillatie
geeft de combinatie van digitalis met een β-blokker een beter resultaat dan wanneer beide producten
afzonderlijk gebruikt worden (2). Bij patiënten met atriale fibrillatie en LVEF<40% moet digoxine
gebruikt worden om de hartsnelheid onder controle te houden. Bij patiënten met een sinusaal ritme en
symptomatisch hartfalen met LVEF ≤40% induceert digoxine een verbetering van de ventriculaire functie,
het welbehagen van de patiënt en een daling van de HF-hospitalisatie, maar het heeft geen effect op
overleving (2). Als nevenwerkingen werden sino-atriale en AV-blok, atriale en ventriculaire arytmieën bij
aanwezigheid van hypokaliëmie en tekenen van toxiciteit (verwardheid, nausea…) genoteerd.
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie door de Digitalis Investigation Group
(DIG) onderzocht het effect van digoxine op totale mortaliteit en HF-hospitalisatie bij 6800 patiënten met
systolisch hartfalen (zie tabel 1). Dit is de main DIG-trial. In de digoxinegroep waren er 1181 (34,8%)
sterfgevallen en in de placebogroep stierven er 1194 (35,1%) patiënten (P=0,8). Overlijden wegens
gedecompenseerd hartfalen kwam voor bij 394 patiënten in de digoxinegroep en in 449 patiënten van de
placebogroep (risk ratio: 0,88; P=0,06). Hospitalisaties wegens gedecompenseerd hartfalen waren in de
digoxinegroep lager in vergelijking met de placebogroep (26,8% versus 34,7%) (risico ratio 0,72;
P=0,001). Wanneer echter het gecombineerde eindpunt werd geanalyseerd bleek de incidentie van
overlijden wegens gedecompenseerd hartfalen of HF-hospitalisatie significant gedaald (47).
In de DIG-ancillary trial werd het effect van digoxine op mortaliteit en hospitalisatie onderzocht bij
patiënten met HFNEF. Deze patiënten hadden een normaal sinusritme en een gemiddelde ejectiefractie
van 53%. Gedurende een follow-up periode van 37 maanden waren er 102 (21%) patiënten van de
digoxinegroep en 119 (24%) patiënten van de placebogroep die stierven of gehospitaliseerd werden
wegens hartfalen (HR 0,82; P=0,136). In de digoxinegroep stierven er 115 (23%) patiënten en in de
placebogroep waren dat er 116 (23%) (HR 0,99; P=0,0,925). Er waren 30 (6%) sterfgevallen wegens
hartfalen bij de patiënten gerandomiseerd in de digoxinegroep en 34 (7%) HF-sterfgevallen bij de
patiënten in de placebogroep (HR 0,88; P= 0,598). Voor hospitalisatie wegens hartfalen was er wel een
trend voor reductie bij digoxine gebruik. Dit gebeurde bij 89 (18%) patiënten van digoxinegroep en bij
108 (22%) patiënten gerandomiseerd bij de placebogroep (HR 0,79, P=0,094)(48).
28
Uit de DIG-trial blijkt dus dat er een digoxine geassocieerde significante reductie bestaat wat betreft HF-
hospitalisatie of mortaliteit bij SHF, maar niet voor HFNEF. Om te beoordelen of dit schijnbare verschil
kan worden verklaard door verschillen in de baseline karakteristieken en steekproefgrootte, gebruikte
Meyer P et al propensity score matching om een cohort van 916 paren van systolische een diastolische
HF-patiënten te verkrijgen die evenwichtig zijn voor alle gemeten baseline covariabelen. Na 3,4 jaar
follow-up kwam HF-hospitalisatie of HF-mortaliteit voor bij 28% van de patiënten in de digoxinegroep en
bij 32% van de patiënten in de placebogroep (HR 0,85; P=0,188). Dit bij patiënten met SHF. Bij patiënten
met HFNEF was dit bij 20% van de patiënten in de digoxinegroep en bij 25% in de placebogroep (HR
0,79; P=0,085). De HF-hospitalisatie na 3,4 jaar daalde zowel bij SHF (HR 0,80; P=0,079) als bij HFNEF
(HR=0,77;P=0,074). Na 2 jaar follow-up was het effect van digoxine op het gecombineerde eindpunt (HF-
mortaliteit of HF-hospitalisatie) gelijk bij systolisch (HR0,72; P=0,022) en diastolisch (HR 0,60; P=0,025)
hartfalen. Ook de HF-hospitalisatie daalde na twee jaar significant bij zowel systolisch (HR 0,73; P=
0,033) als diastolisch (HR 0,64; P=0,01) hartfalen (49).
Digoxine heeft een nauwe therapeutisch-toxische grens en wordt geëlimineerd via de nieren.
Het digoxinegebruik bij ouderen moet nauwkeurig opgevolgd worden. Ouderen hebben een hoger risico
op renale dysfunctie en zijn veel magerder. Hospitalisatie te wijten aan de nevenwerkingen van
digoxinetoxiciteit stijgt dan ook met de leeftijd. Daarom moet er bij ouderen actief op zoek gegaan worden
naar eventuele nevenwerkingen van digoxine. Dit kunnen gastro-intestinale symptomen, neurologische
symptomen en/of cardiale aritmiën zijn.
Oudere patiënten hebben een hoger intrinsiek risico op een sinusale en/of atrioventriculaire blok die te
wijten is aan fibrose van de sinus- of atrioventriculaire knoop. Digoxine kan deze blok verergeren en om
daarom mag digoxine in deze gevallen niet gebruikt worden, tenzij er een permanente pacemaker werd
ingeplant ter behandeling van het blok. Naast nevenwerkingen moet bij oudere patiënten enige aandacht
besteed worden aan medicamenteuze interacties. De belangrijkste hierbij zijn amiodarone, verapamil en
quinidine. Bij gebruik van 1 of meer van deze medicaties moet de digoxinedosis verlaagd worden (6).
29
4.2.3. Andere medicatie
4.2.3.1. Calciumantagonisten
Deze geneesmiddelen maken geen deel uit van de basisbehandeling van systolisch hartfalen. Van alle
calciumantagonisten mag enkel amlodipine of felodipine gebruikt worden en dit enkel bij patiënten die
ondanks behandeling met ACE-remmers, β-blokkers, AT-II-receptorblokkers en diuretica hypertensie of
angor blijven behouden (1).
In de multicenter diltiazem post-infarction-trial werd aangetoond dat diltiazem een stijging van de
mortaliteit uitlokt bij patiënten met een systolische dysfunctie en pulmonaire congestie na een
myocardinfarct ten opzichte van placebo (respectievelijk 21% versus 12%).
Met toenemende leeftijd verandert de linker ventriculaire diastolische dynamiek met een gedaalde
snelheid van de vroeg diastolische vulling en een verhoogde atriale bijdrage aan deze vulling. De
wijzigingen van de diastolische functie kunnen het gevolg zijn van een verminderde compliance van het
linkerventrikel en een gedaalde LV-relaxatie. Daarnaast is de maximale capaciteit van calciumopslag door
het sarcoplasmatisch reticulum gedaald en verhoogt de netto trans-sarcolemnale calciuminflux. Dit kan
resulteren in een intracellulaire calcium overload. Dit proces kan resulteren in een gestoorde LV-relaxatie.
Aangezien intracellulair calcium de isovolemische ontspanning en de LV-ontspanning aantast, zou een
calciumantagonist een therapeutisch voordeel kunnen betekenen. Er werd gerapporteerd dat verapamil en
diltiazem de LV-vulling onmiddellijk verbetert. Maar de langetermijnseffecten van verapamil bij patiënten
met HFNEF werden niet geëvalueerd(50).
In een trial waar verapamil werd vergeleken met placebo bij 15 oudere patiënten met een diastolische
dysfunctie en NYHA-klasse II-III bleek dat verapamil na 3 maanden in staat was om het CHF, de
inspanninsgstolerantie en de LV diastolische functie te verbeteren. Verapamil behandeling kon de CHF-
symptoomscore na 3 maanden (3,5; P<0,05) significant verbeteren ten opzichte van de beginwaarden (5,6)
of placebo (5,5). De inspanningstolerantie met verapamil verbeterde met 54 seconden ten opzichte van de
beginwaarden of placebo (P<0,05). Als laatste daalde ook de isovolemische relaxatietijd van 84ms als
beginwaarden tot 73ms met verapamil, bij placebo was dit 86ms (P<0,05)
Ook in een andere dubbelblinde cross-over studie waarbij 20 mannen met een normale LVEF en een
gemiddelde leeftijd van 68 jaar werden onderzocht, werd een verbetering van de inspanningstolerantie en
de LV vullingssnelheid waargenomen ten opzichte van de beginwaarden en placebo(P<0,05) (7).
30
4.2.3.2. Statines
De ESC-richtlijnen doen de aanbeveling statines toe te dienen bij oudere patiënten met symptomatisch
chronisch HF en systolische dysfunctie veroorzaakt door coronair lijden. Dit vermindert het aantal HF-
hospitalisaties (2).
Randomized clinical controls hebben aangetoond dat statines effectief in staat zijn atherosclerotische
vasculaire events en sterfte te voorkomen. In deze trials werden patiënten met hartfalen uitgesloten.
Statines doen het low-density lipoprotein cholesterol (LDL-cholesterol) dalen. Maar studies hebben
uitgewezen dat een laag totaal cholesterolgehalte bij patiënten met hartfalen geassocieerd zou zijn met een
slechtere outcome. Anderzijds kunnen de pleiotrofe effecten van statines mogelijk een voordeel betekenen
voor deze patiënten. Die pleiotrofe effecten houden onder andere een verbetering in van de endotheliale
functie en hebben een anti-inflammatoire werking (51).
Vele niet-gerandomiseerde studies suggereerden dat het gebruik van statines geassocieerd is met betere
outcomes voor hartfalen en verschillende kleine, prospectieve studies bij patiënten met ischemisch en non-
ischemisch hartfalen toonden goede effecten op de linker ventriculaire functie en de klinische status. Voor
de CORONA- (controlled rosuvastatin multinational trial in heart failure) en de GISSI-HF-studies werden
uitgevoerd kon geen enkele gerandomiseerde studie aantonen welke van die perspectieven accuraat was
(52).
De GISSI-HF-studie (The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvinvenza nell‟Insuffi cienza
cardiaca) is een gerandomisserde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie die patiënten ouder dan 18
jaar onderzocht met hartfalen klasse NYHA II-IV (zie tabel 1). De meeste patiënten hadden een LVEF
<40% maar diegenen met een LVEF >40%, hadden tenminste 1 ziekenhuisopname wegens congestief
hartfalen achter de rug in het jaar voor inclusie in de studie. In de rosuvastatinegroep stierven er 657 (29%)
patiënten en in de placebogroep waren dat er 644 (28%) (HR 1; P=0,943). Daarnaast werden er 1305 (57%)
overlijdens of hospitalisaties wegens cardiovasculaire redenen geregistreerd in de rosuvastatinegroep, ten
opzichte van 1283 (56%) in de placebogroep (HR 1,01; P=0,903) (53).
Een studie die ongeveer op hetzelfde moment onderzoek voerde naar de effecten van rosuvastatine bij
oudere patiënten met hartfalen was de CORONA-studie (zie tabel 1). De patiënten in deze studie waren
ten minste 60 jaar (gemiddelde leeftijd van 73 jaar), hadden een NYHA-klasse II, III of IV door een
ischemische oorzaak en hadden een ejectiefractie van maximum 40% (indien de patiënten een NYHA-
klasse II hadden was de EF maximum 35%). Het gaat hier dus over SHF(52).
Na 3 maanden bleek dat LDL-cholesterol bij de rosuvastatinegroep significant gedaald was van 137mg/dl
voor de start van de trial tot 76mg/dl na 3 maanden. In de placebogroep daarentegen, waar de waarde na 3
31
maanden 138 mg/dl was, bleek er niet veel veranderd te zijn ten opzichte van de beginwaarden
(136mg/dl). HDL-cholesterol steeg van 48mg naar 50mg/dl in de rosuvastatinegroep en bleef 47 mg/dl in
de placebogroep. Daarnaast waren in rosuvastatinegroep ook de triglyceriden en het C-reactief proteïne
(CRP) significant gedaald ten opzichte van de basiswaarden. In tegenstelling tot de placebogroep, waar
deze concentraties stegen(52).
Ondanks de gunstige effecten van rosuvastatine op de lipiden en op CRP bleek een dagelijkse dosis van
10mg rosuvastatine toegevoegd aan een uitgebreid farmacologische achtergrond bij patiënten met
systolisch hartfalen geen gunstige invloed te hebben op overlijden. Er waren 728 sterfgevallen (11,6 per
100 patiëntjaren) in de rosuvastatinegroep ten opzichte van 759 sterfgevallen (12,2 per 100 patiëntjaren) in
de placebogroep (P=0,31). Anderzijds kon wel aangetoond worden dat het totaal aantal hospitalisaties
daalde in de rosuvastatinegroep ten opzichte van de placebogroep (respectievelijk 4075 versus 3694;
P=0,007). Hetzelfde bij het aantal hospitalisaties wegens cardiovasculaire redenen (2564 versus 2193;
P<0,001). Er werd ook onderzoek gedaan bij oudere patiënten met renaal lijden, spiervermoeidheid en
patiënten met risico voor hepatische congestie. Dit werd niet geassocieerd met een excessief aantal
bijwerkingen, een conclusie die gesteund werd door een lager aantal sterfgevallen in de
rosuvastatinegroep ten opzichte van placebo bij de hoog-risico subgroep (52).
Enkele kleinere studies suggereerden dat statine therapie geassocieerd zou zijn met een daling van het
plots overlijden, wat waarschijnlijk het gevolg is van de preventie van ruptuur van coronaire plaques en de
preventie van myocardiale ischemie en infarct. Waarom deze resultaten in de gerandomiseerde klinische
trials niet bevestigd kon worden, is onzeker. Een mogelijke oorzaak hiervoor zou kunnen zijn dat het
risico op plotse dood al heel wat gedaald was door de andere medicatie gebruikt bij hartfalen, waardoor
een supplement van statines nog weinig invloed heeft. Het is namelijk zo dat patiënten met (in dit geval
systolisch) hartfalen al heel wat medicatie (bètablokkers, ACE-inhibitoren, …) nemen die het risico op
plotse dood reeds heel wat doen dalen (52).
Een andere verklaring voor het gebrek aan behandelingsvoordeel is dat rosuvastatine schade veroorzaakt
in een subgroep van patiënten, waardoor ze het voordeel in de andere patiënten maskeren. Dit lijkt
onwaarschijnlijk omdat dit effect in geen enkele subgroepanalyse naar voor is gekomen en het
hospitalisatievoordeel wel telkens aangetoond kon worden(52).
Een derde verklaring zou kunnen zijn dat de follow up niet lang genoeg is om voordelige effecten te
kunnen waarnemen (52).
Bij patiënten met HFNEF is er nog steeds een gebrek aan bewezen evidentie en verder onderzoek zal
noodzakelijk zijn om mogelijks voordelige effecten van rosuvostatine te onderzoeken. Toch zijn er enkele
32
kleine studies die rosuvostatine associëren met een verbetering op vlak van overleving bij deze patiënten.
In een studie bij 270 patiënten met een LVEF ≥50% werden de potentiële effecten van statinetherapie op
hospitalisatie en mortaliteit onderzocht. Na een follow-up van 5 jaar bleek er een overlevingsvoordeel te
bestaan in de statinegroep (HR 0,65; P=0,029). Dit overlevingsvoordeel bleef behouden na correctie voor
verschillende basiskarakteristieken, comorbiditeiten en andere medicaties. Anderzijds werd er geen
significant HF-hospitalisatievoordeel geregistreerd bij de statinegroep ten opzichte van de placebogroep
(3,0±3,2 versus 3,8±4,7; P=0,23). Ook de algemene hospitalisatie scheen niet te verschillen tussen beide
groepen (7,1±6,3 versus 7,8±7,7; P=0,52)(54).
In de CORONA-studie die een oudere populatie vertegenwoordigt, werden spier-gerelateerde symptomen
of stijgingen in het creatine kinase niet vaker vastgesteld dan in de placebogroep. Deze bevindingen
suggereren dat de hypothetische nadelige effecten van statines op de functie van de skeletale of cardiale
spier niet resulteren in belangrijke klinische consequenties. Daarnaast kwamen episodes van lever
aminotransferase stijging, of een achteruitgang van de renale functie of infecties niet vaker voor in de
statinegroep (52).
5. Discussie
Hartfalen is een vaak voorkomend probleem. De prevalentie van HF ligt tussen de 2 en 3% en stijgt sterk
aan de leeftijd van 75 jaar. Het is dus voornamelijk een probleem van de oudere bevolking. Dit is het
resultaat van de verbeterde medische zorg die leidt tot een stijgende levensverwachting(2).
Bij hartfalen kan er een onderscheid gemaakt worden tussen diastolisch hartfalen en systolisch hartfalen.
Die eerste heeft een ejectiefractie >40-50%, de ander een EF <35-40% (2). Diastolisch hartfalen wordt
vaker gezien bij oudere patiënten, vrouwen en patiënten met hypertensie in de voorgeschiedenis (5).
Anatomisch wordt er een concentrische vervorming van het hart teruggevonden (3). In tegenstelling
daartoe vinden we bij systolisch hartfalen een eccentrische vervorming (3;7).
Coronaire aandoeningen, hypertensie en kleplijden zijn de frequentste oorzaken van hartfalen. Ze komen
voor in elke leeftijdscategorie maar opvallend is toch dat bij oudere patiënten hypertensie heel vaak kan
aangeduid worden als oorzaak (6;7). Toch is dit enigszins logisch aangezien patiënten met HFNEF vaker
ouder zijn en hierbij hypertensie in de voorgeschiedenis wordt vastgesteld (5).
33
Naast hypertensie zijn er heel wat structurele en functionele veranderingen gerelateerd aan het verouderen
die bijdragen tot het ontstaan van hartfalen: een leeftijdsgerelateerde stijging in de sympathische activiteit,
een progressief verlies van myocyten en een hypertrofie van de overblijvende myocyten, micro- en
macrovasculaire coronaire sclerose, stijfheid van de aorta en een stijging van de systolische en van de
totale bloeddruk (7;8;14). Daarnaast worden bloedvaten stijver, daalt de cardiale output en de maximale
hartslag(8).
Bij oudere patiënten, meer dan bij jongere patiënten, moet er steeds rekening gehouden worden met
mogelijke comorbiditeiten. De belangrijkste die worden gezien bij patiënten met hartfalen zijn urinaire
retentie, anemie, atriale fibrillatie, chronisch longlijden, arthritis en sensorische- en nutritionele
aandoeningen (4;6;7).
Als gevolg van de anatomische en fysiologische veranderingen gerelateerd aan het verouderen en de vele
comorbiditeiten zullen de klinische presentatie en de behandeling van het hartfalen verschillen bij de
oudere bevolking in vergelijking met ander leeftijdsgroepen (6).
5.1. Medicaties
5.1.1. Bètablokkers
De MERIT-HF-studie, de COPERNICUS- en CIBIS-II-studie onderzochten respectievelijk het effect van
metoprolol, carvedilol en bisoprolol bij patiënten met systolisch hartfalen. Deze studies toonden aan dat
bètablokkers zowel de totale als de HF-mortaliteit en/ of hospitalisaties significant reduceren. Uit
subgroepanalyses blijkt dat deze gegevens ook geëxtrapoleerd kunnen worden naar de oudere bevolking.
Enkel de CIBIS II zegt dat bisoprolol niet in staat is het risico op plotse dood te doen dalen bij de oudere
patiënten, terwijl dit bij jongere patiënten wel het geval is.
De SENIORS-studie onderzochten het effect van nebivolol bij ouderen. Hieruit bleek dat nebivolol een
effectieve en goed getolereerde behandeling is voor HF bij de oudere patiënt (16). Wel zou het zo zijn dat
de voordelige effecten bij 75-plussers minder groot zijn dan bij jongere patiënten (15). Een echografische
substudie toonde een gunstig effect op de reverse remodeling bij patiënten met SHF. Bij patiënten met
HFNEF werden er echter geen veranderingen waargenomen (20). Toch konden de SENIORS aantonen dat
nebivolol dezelfde effecten heeft bij zowel SHF als HFNEF bij oudere patiënten. Maar grotere en sterkere
studies met bètablokkers bij patiënten met HFNEF zijn noodzakelijk(21).
34
Bètablokkers hebben als nevenwerkingen volumeretentie, moeheid, bradycardie en hypotensie. De
geriatrische bevolking moet nauwkeurig opgevolgd worden om deze bijwerkingen te voorkomen.
Voornamelijk bij de opstart van de medicatie is dit heel belangrijk. In deze studies werden bètablokkers
bij oudere patiënten over het algemeen goed getolereerd. Bij een subanalyse van MERIT-HF-studie was
het opmerkelijk dat nevenwerkingen zoals een AV-blok, depressie, bronchospasme en achteruitgang van
COPD bijna evenveel voorkwamen bij de metoprolol- als bij de placebogroep. Wel waren er iets meer
patiënten in de metoprologroep die de therapie stopten wegens bradycardie, hypotensie, duizeligheid,
moeheid of dyspneu (18;19). Bij de geriatrische bevolking zijn bradycardie en hypotensie een belangrijke
nevenwerking omdat ze het risico op vallen doet toenemen (6). Daarnaast moet er rekening gehouden
worden met de verschillende comorbiditeiten die bij de geriatrische patiënt vaak aanwezig zijn (6).
5.2. ACE-inhibitoren
De CONSENSUS- en SOLVD-studies onderzochten het effect van enalapril bij symptomatische patiënten
met SHF. Deze studies demonstreerden dat bij patiënten met CHF de mortaliteit en het aantal
hospitalisaties significant daalde door de toevoeging van enalapril. Een subanalyse bij oudere patiënten
werd hier niet uitgevoerd (23;24). Neto et al onderzocht wel het effect bij 30 oudere patiënten met SHF
en, hieruit bleek dat de BNP-concentratie daalde en de inspanningstolerantie steeg. Dit suggereert dat
ACE-inhibitoren bij oudere patiënten het neurohormonale profiel en de functionele capaciteit van deze
patiënten verbetert, maar klinische eindpunten zoals mortaliteit en hospitalisatie werden niet geëvalueerd.
Daarnaast liet deze studie zien dat er een positieve relatie zou kunnen zijn tussen de dosis en het effect van
deze medicatie. Het gebruik van ACE-inhibitoren met oplopende dosering bracht extra voordelen zonder
een stijgende incidentie van nevenwerkingen, zelfs niet bij de alleroudsten(25).
De PEP-CHF-studie onderzocht het effect van perindopril bij patiënten met HFNEF. Bij deze groep
patiënten kon geen statistisch significant voordeel aangetoond worden van perindopril ten opzichte van
placebo op vlak van mortaliteit en morbiditeit op lange termijn. Dit kan te wijten zijn aan een
onvoldoende sterkte van deze studie omdat heel wat patiënten de toegewezen therapie stopzetten om over
te schakelen naar open-label ACE-inhibitoren. Anderzijds scheen perindopril de symptomen en de
inspanningstolerantie te verbeteren en na een follow-up van 1 jaar kon perindopril de HF-hospitalisatie
significant verbeteren (29). Ook hier zal verder onderzoek nog moeten uitwijzen wat de precieze effecten
zijn van ACE-inhibitoren bij oudere patiënten met HFNEF..
Bij oudere patiënten is het van belang eerst te corrigeren voor hyponatriëmie of volumedepletie vooraleer
de behandeling met ACE-inhibitoren te starten. Nevenwerkingen die bij ouderen vaak voorkomen zijn
orthostatische hypotensie en achteruitgang van de renale functie (6).
35
5.3. AT-II inhibitoren
De CHARM-added onderzocht het effect van candesartan bij patiënten met een LVEF≤40%. Deze studie
rapporteerde dat het toevoegen van candesartan aan een ACE-inhibitor het risico op cardiovasculair
overlijden of op hospitalisatie wegens CHF doet dalen bij CHF-patiënten met een gedaalde LVEF. Dit
effect werd teruggevonden in alle subgroepanalyses, ook bij de patiënten die reeds behandeld werden met
een bètablokker of andere medicatie (32). Mogelijke neveneffecten zijn de renale dysfunctie,
symptomatische hypotensie en hyperkaliëmie (2).
De CHARM-preserved en de I-PRESERVE-studies bestudeerden respectievelijk candesartan in irbesartan
bij patiënten met HFNEF die een oudere populatie vertegenwoordigen. In de CHARM-preserved werd er
geen voordeel van RAS-inhibitie vastgesteld voor het klinische eindpunt „mortaliteit of HF-hospitalisatie‟.
Maar in gelijkenis met de PEP-CHF-studie kon er wel een trend voor HF-hospitalisatie vastgesteld
worden. Ongeveer 70% van de patiënten bereikten de target dosis na 6 maanden, maar de matige reductie
van HF-events werd gecompenseerd door een gestegen risico op serieuze nevenwerkingen zoals
hypotensie, renaal falen of hyperkaliëmie. In de I-PRESERVE-studie werd na 50 maanden follow-up geen
verschil gevonden tussen irbesartan en placebo in het gecombineerd eindpunt algemene mortaliteit of
cardiovasculaire hospitalisatie. Verder werd er in deze studie geen effect gevonden van irbesartan-therapie
op hospitalisatie wegens gedecompenseerd hartfalen.
Bij de PEP-CHF- (ACE-inhibitoren) en de CHARM-studie werd, in tegenstelling tot de I-PRESERVE-
studie, gesuggereerd dat RAS-inhibitie mogelijks een voordeel betekent wat betreft hospitalisatie wegens
hartfalen. De reden van deze variatie kan gevonden worden in de heterogeniciteit van de bestudeerde
populatie (27). Ook hier zal verder onderzoek uitsluitsel moeten bieden.
5.4. Aldosteronantagonisten
De RALES- en de EPHESUS-studie analyseerden de invloed van respectievelijk spironolacton en
eplerenone bij patiënten met systolisch hartfalen. Uit de resultaten van de RALES-studie kan de conclusie
getrokken worden dat de behandeling met spironolacton een daling inhoudt van het risico op algemeen
overlijden, overlijden wegens cardiovasculaire oorzaken, het gecombineerde eindpunt overlijden.
Daarnaast daalt ook hospitalisatie wegens cardiovasculaire oorzaken. Dit alles is het geval bij patiënten
met ernstig (NYHA-klasse III-IV) systolisch hartfalen die reeds standaard therapie ontvangen waarbij
onder andere een ACE-inhibitor. De EPHESUS-studie toonde ook een positief effect op mortaliteit en
hospitalisatie van eplerenone bij patiënten met systolische dysfunctie na een acuut myocard infarct. Over
het algemeen werd spironolacton goed getolereerd. Bijwerkingen zoals gynaecomastie werden frequent
waargenomen (36).
36
Bij oudere patiënten met een systolische dysfunctie kunnen aldosteronantagonisten minder vaak gebruikt
worden omdat het risico op hyperkaliëmie veel groter is bij deze populatie. Ook wordt het gebruik van
aldosteronantagonisten afgeraden wanneer het serumcreatinine hoger is dan 2,5 mg/dl bij mannen en
2mg/dl bij vrouwen. Een slechte nierfunctie wordt vaker gezien bij de geriatrische populatie. Deze
populatie moet dus heel nauwkeurig opgevolgd worden (38).
Enkele kleine studies suggereerden een positief effect van aldosteronantagonisten bij patiënten met een
LVEF ≥40%, maar grote gerandomiseerde trials ontbreken momenteel nog. Twee studies die deze
hypothese onderzoeken zijn momenteel nog lopende, nl de SPIFFIE- en TOPCAT-studie(40).
5.5. Nitraten en hydralazine
Nitraten en hydralazine behoren tot de symptomatische behandeling van hartfalen. Deze vasodilatoren
werden op lange termijn voordelig bevonden in het reduceren van de mortaliteit en morbiditeit bij
symptomatische patiënten met SHF. De ESC-richtlijnen geven aan om nitraten en isosorbidedinitraat toe
te dienen bij patiënten met persisterende symptomen, ondanks de behandeling met een ACE-inhibitor en
een bètablokker of indien er intolerantie is voor ACE-inhibitoren of AT-II inhibitoren (2).
Drie grote klinische studies onderzochten de effecten van de H-ISDN voor de behandeling van hartfalen:
de V-HeFT I, de V-HeFT II en de A-HeFT. De V-HeFT I toonde een overlevingsvoordeel voor H-ISDN
ten opzichte van placebo bij patiënten met SHF. Toen deze studie werd uitgevoerd behoorden ACE-
inhibitoren en bètablokkers echter nog niet tot de basisbehandeling van hartfalen. In de V-HeFT II werd er
onderzocht of H-ISDN geen waardig alternatief kon betekenen voor ACE-inhibitoren, vandaar dat de
effecten van enalapril werden vergeleken met deze H-ISDN. Hieruit volgde dat enalapril veel meer effect
had op mortaliteit in vergelijking met H-ISDN. Vandaar dat enalapril momenteel tot de basistherapie
behoort voor systolisch hartfalen en H-ISDN enkel een alternatief blijft voor het geval ACE-inhibitoren
niet getolereerd worden. De A-HeFT-studie onderzocht de werking van H-ISDN bij zwarte patiënten met
SHF. Deze patiënten namen reeds een ACE-inhibitor, een bètablokker en/of een aldosteronantagonist in.
Hier werd een significant overlevingsvoordeel gevonden ten voordele van H-ISDN. Dit bevestigt dat H-
ISDN effectief is en een overlevingsvoordeel betekent indien het wordt toegevoegd aan background
therapie bij patiënten met matig tot ernstig hartfalen. De populatie van deze trial was wel beperkt tot
zwarte patiënten. In retrospectieve analyses werd aangetoond dat deze therapie de beste resultaten had in
deze subgroep(43).
Grote gerandomiseerde klinische trials bij patiënten met HFNEF zijn nog niet uitgevoerd. Er wordt
gesuggereerd dat H-ISDN kan toegevoegd worden aan de basisbehandeling indien de patiënt
symptomatisch blijft. Hierbij is er wel een verhoogd risico op duizeligheid en hypotensie (8).
37
5.6. Diuretica
De ESC-richtlijnen geven aan dat diuretica gebruikt moeten worden bij de behandeling van SHF indien er
klinische tekenen en symptomen zijn van overvulling zoals dyspneu, enkelzwelling of longoedeem (2).
Effecten van chronisch diureticagebruik voor de behandeling van hartfalen werden echter nog niet
onderzocht in grote gerandomiseerde klinische trials. En de studies die er zijn, spreken elkaar tegen (46).
Uit een meta-analyse bleek dat diureticagebruik gepaard gaat met een daling van mortaliteit bij hartfalen.
Deze meta-analyse vertoont echter een grote heterogeniteit in studies en analyseert verschillende diuretica.
In een observationele studie worden deze resultaten tegengesproken (46). Een retrospectieve analyse van
de DIG-studie bevestigt de resultaten van de observationele studie. Een niet-kalium sparend diureticum
werd toegediend aan HF-patiënten en de effecten op mortaliteit werden bestudeerd. De resultaten leren
ons dat chronisch diureticagebruik gepaard gaat met een stijging van de totale en HF-mortaliteit en
hospitalisaties. Een subgroepanalyse vergeleek de effecten bij een LVEF≤45% en een LVEF>45% en
deze bleken gelijkaardig te zijn (46).
Een secundaire analyse van de propensity-matched-studie bestudeerde de effecten van niet-kalium
sparende diuretica bij oudere patiënten (>65 jaar) op mortaliteit en hospitalisatie. Deze studie toont aan dat
de chronische behandeling van diuretica ook bij oudere HF-patiënten een stijging van mortaliteit en
hospitalisatie veroorzaakt. Naast de activatie van de neurohormonen die niet-kalium sparende diuretica
veroorzaken, kunnen ze ook elektrolytenstoornissen veroorzaken, hypotensie en een verdere achteruitgang
van de nierfunctie (46).
Voor symptomatische patiënten met chronisch hartfalen en overvulling zijn diuretica essentieel om een
euvolemische toestand te bereiken. Voor deze patiënten zijn er momenteel geen alternatieve
farmacotherapeutische opties dan het gebruikmaken van diuretica. Door het groeiende bewijs van de
potentiële schadelijke effecten van diuretica kunnen clinici een strengere zoutbeperking stimuleren en dus
de noodzaak voor diureticumgebruik verminderen(45).
Oudere patiënten met SHF of HFNEF en overvulling moeten behandeld worden met een diureticum.
Zeker bij patiënten met diastolisch HF is het noodzakelijk dat de dosis goed geregeld is aangezien ze geen
intravasculaire depletie tolereren. Hypotensie is namelijk de belangrijkste nevenwerking van
diureticagebruik bij HFNEF. Kleine veranderingen in volume veroorzaken grote veranderingen in cardiale
output (3). Daarnaast moeten elektrolyten zorgvuldig gecontroleerd worden. Zeker indien diuretica
gebruikt worden in combinatie met digoxine kan er een gevaarlijke hypokaliëmie of hypomagnesie
ontstaan (6).
38
Gerandomiseerde klinische trials zijn noodzakelijk om verder advies te kunnen geven over de definitieve
langetermijneffecten van chronische diuretica-therapie. Een gerandomiseerde studie (J-MELODIC) die
een langwerkend diureticum vergelijkt met een kortwerkend diureticum is momenteel lopende.
5.7. Digitalisglycosiden: digoxine
Bij patiënten met een LVEF <40% en atriale fibrillatie moet digoxine gebruikt worden om de hartsnelheid
onder controle te houden. Indien patiënten een sinusaal ritme hebben en symptomatisch SHF verbetert
digoxine de ventriculaire functie, het welbehagen van de patiënt en een daling van de HF-hospitalisatie.
Effect op overleving werd echter niet vastgesteld (2).
De DIG main-tria, onderzocht het effect van digoxine op de totale mortaliteit en HF-hospitalisatie bij
patiënten met systolisch hartfalen. Uit deze studie kan afgeleid worden dat digoxinebehandeling geen
effect heeft op de mortaliteit bij patiënten met systolisch hartfalen. Wel is er een trend tot daling van
sterfgevallen wegens gedecompenseerd hartfalen in de digoxinegroep. Digoxine blijkt in staat te zijn de
totale hospitalisatie en de hospitalisaties wegens verergerd hartfalen te verminderen. Ook het
gecombineerde eindpunt „HF-overlijden of HF-hospitalisatie‟ waren gedaald (47).
De DIG ancillary-trial onderzocht het effect van digoxine op mortaliteit en hospitalisatie bij patiënten met
HFNEF. Het resultaat van deze analyse toont aan dat digoxine geen voordelige effecten heeft op het
natuurlijke verloop van patiënten met chronisch mild tot matig HFNEF en een normaal sinusritme. Het
effect van digoxine op HF-hospitalisatie is, ondanks dat het niet significant is, vergelijkbaar met de main
DIG-trial. Het gebrek aan statistische significantie is mogelijk het resultaat van de kleine
onderzoekspopulatie (988 patiënten). Daarnaast is het zo dat 75% van de patiënten in de ancillary DIG
trial behoorden tot de NYHA-klasse I of II. Hospitalisatie wegens gedecompenseerd HF was dus veel
lager bij de patiënten met HFNEF dan er verwacht zou worden op basis van de klinische praktijk (48).
Uit de DIG-trial blijkt dus dat er een digoxine geassocieerde significante reductie bestaat wat betreft HF-
hospitalisatie of mortaliteit bij systolisch hartfalen, maar niet voor HFNEF. Een propensity matched
cohorte demonstreert dat er na twee jaar een significante reductie en na 3,4 jaar een bijna significante
reductie bestaat van de HF-hospitalisatie bij zowel SHF als HFNEF. Het verlies van het voordelige effect
van digoxine na twee jaar follow-up zou te wijten kunnen zijn aan een cross-over na enkele jaren follow-
up en aan het toedienen van hogere dosissen digoxine. Dit laatste werd aangetoond in post-hoc analyses.
Dit resulteert in hogere serumconcentraties digoxine. Een lage dosis digoxine is een onafhankelijke
voorspeller van lage serumconcentraties waarvan aangetoond is dat ze de mortaliteit doen dalen(49).
39
Digoxine in lage dosis zou gebruikt moeten worden bij patiënten met systolisch hartfalen met of zonder
atriale fibrillatie die symptomatisch blijven ondanks therapie met ACE-inhibitoren of ARB‟s. Bij
patiënten met HFNEF zou digoxine moeten voorgeschreven worden om symptomen en hospitalisatie te
verminderen. Daarnaast kan digoxine gebruikt worden om het hartritme onder controle te krijgen bij
patiënten met atriale fibrillatie, wat vaker voorkomt bij patiënten met HFNEF (49).
Door de nauwe therapeutisch-toxische grens van digoxine is het noodzakelijk dat ouderen heel
nauwkeurig opgevolgd worden. Digoxine wordt geëlimineerd via de nieren en ouderen hebben vaker een
renale dysfunctie. Nevenwerkingen moeten actief opgespoord worden. Bij patiënten met een sinusaal of
atrioventriculair blok is digoxine tegenaangewezen. En aangezien er bij ouderen vaak polyfarmacie
aanwezig is, moet er voldoende aandacht besteed worden aan eventuele medicamenteuze interacties (6).
5.8. Calciumantagonisten
Calciumantagonisten maken geen deel uit van de basisbehandeling van systolisch hartfalen. Enkel
amlodipine of felodipine mogen gebruikt worden bij patiënten die ondanks basisbehandeling voor
hartfalen hypertensie of angor blijven behouden (1).
In een diltiazem post-infarct trial werd aangetoond dat deze medicatie een stijging van de mortaliteit
veroorzaakt bij patiënten met SHF ten opzichte van placebo. Ook de vasoselectieve calciumantagonist
amlodipine en felodipine bereikten geen significant overlevingsvoordeel bij patiënten met SHF (7).
Bij HFNEF werd er gesuggereerd dat een calciumantagonist een verbetering van de diastolische functie
zou kunnen teweegbrengen. Maar de langetermijneffecten werden tot nog toe niet geëvalueerd (50). In een
trial van 15 oudere patiënten met HFNEF werd een verbetering van de inspanningstolerantie en de LV
diastolische functie vastgesteld (55). Ook in een andere dubbelblinde cross-over-studie bij 20 patiënten
met HFNEF werden dezelfde bevindingen vastgesteld (7). Maar aangezien de kleine studiepopulaties van
deze studies is verder onderzoek aangewezen om de effecten van calciumantagonisten bij patiënten met
HFNEF te beoordelen.
40
5.9. Statines
Bij oudere patiënten met sytolische dysfunctie veroorzaakt door coronair lijden wordt een statine door de
ESC-richtlijnen aanbevolen. Dit zou het aantal HF-hospitalisaties doen dalen(2).
Twee grote studies die gedaan werden om het effect van statines te onderzoeken bij patiënten met HF zijn
de GISSI-HF-studie en de CORONA-studie. In die eerste werden patiënten opgenomen die ouder waren
dan 18 jaar. Er werd niet gekeken naar de EF of naar de oorzaak van het hartfalen. Hier werd er
vastgesteld dat rosuvastatine bij zowel hospitalisaties als overlijden geen significant effect heeft (53). De
CORONA-studie vertegenwoordigt een eerder oudere populatie met systolisch dysfunctie die veroorzaakt
werd door ischemie. Ook hier werd er geen overlevingsvoordeel vastgesteld door het gebruik van
rosuvastatine. Wel daalden het totale aantal hospitalisaties en de HF-hospitalisaties (52).
In de CORONA-trial daalde het aantal (HF-) hospitalisaties significant. Dit in tegenstelling tot de GISSII-
HF -studie. Deze discrepantie zou mogelijk verklaard kunnen worden door de verschillen bij de populaties
opgenomen in de studies. De CORONA-studie verzamelde enkel patiënten met ischemisch hartfalen. Bij
de GISSI-HF studie was het hartfalen slechts in 40% te wijten aan een ischemische oorzaak. In de
CORONA-studie waren de patiënten ook ouder (gemiddeld 73 jaar versus 68 jaar) en meer symptomatisch
(NYHA-klasse III of IV 63% versus 37%) in vergelijking met de GISSI-HF-studie. De GISSI-HF-studie
suggereert dus dat rosuvastatine helemaal geen voordelig effect bezit bij patiënten met chronisch hartfalen
die nog geen statinetherapie krijgen, onafhankelijk van de oorzaak van het HF. De CORONA-studie, die
een grotere aantal ischemische patiënten includeerde, suggereert dat er toch nog plaats is voor preventie
van acute ischemische voorvallen bij patiënten met systolisch hartfalen (53).
Bij patiënten met HFNEF is er nog steeds een gebrek aan bewezen evidentie en verder onderzoek zal
noodzakelijk zijn om mogelijk voordelige effecten van rosuvostatine te onderzoeken. Toch zijn er enkele
kleine studies die rosuvostatine associëren met een verbetering op vlak van overleving bij deze patiënten.
De totale hospitalisatie en de HF-hospitalisatie veranderden dan weer niet door de toevoeging van een
statine(54).
In de CORONA en de GISSI-HF werd ook de veiligheid van statines onderzocht. En er bleek dat
nevenwerkingen niet vaker voorkwamen in de statinegroep ten opzichte van de placebogroep. Ook in
oudere populaties zoals in de CORONA werden geen problemen vastgesteld (52;53).
41
6. Wat weten we uit de praktijk
6.1. Inleiding
Het doel van deze studie is na te gaan wat de praktijk zegt omtrent de karakteristieken en de
comorbiditeiten van patiënten die gehospitaliseerd zijn wegens hartfalen. Hierbij wordt een onderscheid
gemaakt tussen patiënten die jonger en ouder zijn dan 75 jaar. Een andere vraag is wat de actuele
behandeling is van patiënten met hartfalen en of deze verschilt bij patiënten jonger en ouder dan 75 jaar.
6.2. Methode
Tussen januari 2008 en augustus 2010 werden 609 patiënten geëvalueerd die opgenomen werden met
hartfalen op de afdeling cardiologie van het AZ Maria Middelares Ziekenhuis, Gent, België.
De klinische karakteristieken, comorbiditeiten, echocardiografische gegevens en medicatie werden
progressief geregistreerd tijdens de ziekenhuisopname.
Van de 609 patiënten overleden er 48 (8%) tijdens de hospitalisatie. Deze werden uitgesloten voor verdere
analyse. Van de 561 overblijvende patiënten werden er nog 36 (6%) uitgesloten wegens het ontbreken van
de LVEF. De overblijvende 525 patiënten vormen de studiepopulatie.
Voor de beoordeling van aortastenose werd een piekgradiënt over de aortaklep gedefinieerd als een milde
aortastenose (<3 m/sec of < 36 mmHg) en een matige tot ernstige aortastenose (>3 m/sec of > 36 mmHg).
6.3. Resultaten
6.3.1. Karakteristieken van de studiepopulatie bij opname
Tabel 1 uit bijlage II is een weergave van de klinische karakteristieken en de comorbiditeiten van de totale
studiepopulatie bij opname. Ook de klinische karakteristieken bij patiënten jonger en ouder dan 75 jaar
worden weergegeven. In figuur 1 wordt de prevalentie getoond van hartfalen met behouden en gedaalde
linkerventrikelfunctie volgens leeftijd. Hierbij kan opgemerkt worden dat 65% van de patiënten 75 jaar is
of ouder en van deze patiënten heeft de meerderheid een behouden LVEF. Figuur 2 toont aan wat de
prevalentie van een LVEF >40% per leeftijdscategorie. Er kan vastgesteld worden dat hoe ouder de
patiënten zijn, hoe groter het aandeel is van patiënten met een behouden LVEF. Figuur 3 geeft de
prevalentie van vrouwen weer bij opname volgens leeftijd. Naarmate patiënten met hartfalen ouder
worden stijgt het aantal vrouwen. Bij patiënten jonger dan 60 jaar is het aandeel vrouwen slechts 15%, bij
de patiënten ouder dan 80 jaar is dat 51%.
42
Figuur 4 toont de verschillende comorbiditeiten volgens leeftijd. De meeste comorbiditeiten (behalve
roken en diabetes) zijn frequenter aanwezig bij de oudere patiënten met hartfalen. Figuur 5 geeft de
prevalentie weer van atriale fibrillatie (AF) volgens leeftijd waaruit blijkt dat AF frequenter voorkomt op
oudere leeftijd. Figuur 6 toont de gemiddelde GFR bij opname volgens leeftijd en deze daalt naarmate de
leeftijd stijgt.
6.3.2. Prevalentie van voorbeschikkende factoren voor opname
wegens hartfalen.
Tabel 2 toont de prevalentie van voorbeschikkende factoren voor opname evenals de acute behandeling
voor de volledige patiëntengroep en voor beide leeftijdsgroepen afzonderlijk.
6.3.3. Medicatie bij ontslag
Tabel 3 toont de medicatie bij ontslag volgens leeftijd. In figuur 7 wordt het gebruik van ACE/ARB,
bètablokkers en aldosteronantagonisten weergegeven volgens leeftijd en LVEF.
6.4. Discussie
Klinische kenmerken
Uit de literatuur blijkt dat hartfalen een ziekte is die voornamelijk voorkomt bij de oudere populatie (9).
Uit de gegevens in tabel 1 blijkt dat dit ook zo is bij de studiepopulatie. Van de 525 patiënten die
opgenomen werden wegens hartfalen waren er 343 (65%) ouder dan 75 jaar.
Daarnaast vertelt de literatuur dat patiënten ouder dan 75 jaar voornamelijk lijden aan HFNEF en ze vaker
vrouw zijn. Patiënten jonger dan 75 jaar daarentegen lijden vaker aan systolisch hartfalen (5). Bij HFNEF
wordt een concentrische hypertrofie vastgesteld, wat zich uit in een normale of verminderde cardiale
diameter en een LVEF die normaal of gestegen is (3). Bij deze patiënten was de gemiddelde LVEF 46%
en de LVEDD 54mm wat wijst op HFNEF.
Ook bij patiënten met systolisch hartfalen worden anatomische veranderingen van het hart waargenomen.
Hier wordt een linkerventrikeldilatatie gevonden (eccentrische remodeling) en een lage LVEF (3). In tabel
1 worden gelijkaardige gegevens vastgesteld bij de jongere patiënten. Bij deze patiënten is de gemiddelde
LVEF 37% en de LVEDD 60mm.
Figuur 3 toont dat van de 343 patiënten ouder dan 75 jaar het aandeel vrouwen 51% is, in tegenstelling tot
de jongere patiënten waar slechts 28% van het vrouwelijke geslacht is.
43
Comorbiditeiten
Uit tabel 1 en figuur 4 blijkt dat bijna alle comorbiditeiten zoals bijvoorbeeld COPD, hypertensie,
voorgeschiedenis van hartinfarct, dementie en PAD vaker voorkomen bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Tabel 5 illustreert een stijgende incidentie van atriale fibrillatie naarmate de leeftijd stijgt.
Uit tabel 1 valt ook af te leiden dat de nierfunctie minder goed is bij de patiënten ouder dan 75. Bij jongere
patiënten is de GFR gemiddeld 59 ml/min/1.73m2 en het ureum 57.6 mg/dl. Bij patiënten ouder dan 75 is
de GFR 52.5ml/min/1.73m2 en ureum 70.5mg/dl. De dalende GFR naarmate de leeftijd stijgt wordt mooi
geïllustreerd in figuur 6.
Deze comorbiditeiten zullen gevolgen hebben voor de behandeling van de oudere patiënten. Ten eerste zal
polyfarmacie vaker voorkomen bij deze patiënten waardoor gezondheidswerkers rekening moeten houden
met mogelijke interacties tussen verschillende medicaties. Daarnaast zullen sommige medicaties bij de
behandeling van hartfalen een invloed hebben op deze comorbiditeiten (3).
In onze studiepopulatie werden rokers en diabetespatiënten dan weer meer teruggevonden bij patiënten
jonger dan 75 jaar. Vooral dat laatste is opmerkelijk aangezien er een relatie blijkt te zijn tussen HFNEF
en diabetes (3). Dat diabetes in onze studiepopulatie minder voorkomt bij oudere patiënten zou verklaard
kunnen worden door de mogelijkheid dat het merendeel van de patiënten met hartfalen en diabetes reeds
overleden zijn voor hun 75ste
levensjaar.
Uitlokkende factoren
De meest voorkomende oorzaken van hartfalen zijn coronaire aandoeningen, hypertensie en kleplijden.
Deze komen voor in elke leeftijdscategorie. Bij kleplijden werd een onderverdeling gemaakt tussen
aortastenose en mitralisregurgitatie. Een mitralisregurgitatie komt voor bij 82% van de patiënten en een
aortastenose bij 8% van de patiënten. Hierbij wordt een mitralisregurgitatie significant vaker gezien bij
oudere patiënten (P=0,018). Een aortastenose komt voor bij 3% van de patiënten ≤75 jaar versus 11% bij
patiënten >75 jaar, ook hier is er een significant verschil tussen oudere en jongere patiënten (P=0,01).
Bij oudere patiënten is de meest voorkomende oorzaak van hartfalen hypertensie, waar op middelbare
leeftijd eerder ischemische hartziekten worden genoteerd (6). Ook bij de bestudeerde populatie kan
vastgesteld worden dat de voornaamste uitlokkende factoren voor een opname wegens hartfalen coronaire
aandoeningen zijn, kleplijden en een systolisch druk >180mmHg. Hypertensie is aanwezig bij 62% van de
opgenomen patiënten. Wanneer het onderscheid wordt gemaakt tussen patiënten jonger en ouder dan 75
jaar, dan blijkt dat bij de oudere patiënten hypertensie vaker aanwezig is (respectievelijk 55% versus
66%).
44
Een acuut coronair syndroom is voornamelijk bij patiënten jonger dan 75 jaar de uitlokkende factor voor
opname. Bij jongere patiënten vinden we dit terug in 20% van de gevallen, terwijl dit bij patiënten ouder
dan 75 slechts bij 13% van de opnames het geval is.
Als we dan kijken naar het aantal dagen hospitalisatie, dan stellen we vast dat er wat betreft de
opnameduur geen verschil is tussen jongere en oudere patiënten.
Behandeling van hartfalen
De behandeling van hartfalen heeft als doel de morbiditeit en mortaliteit te doen dalen. Voor veel
patiënten en voornamelijk voor oudere patiënten is het belangrijk een onafhankelijk leven te leiden, vrij te
zijn van storende symptomen, hospitalisatie te vermijden en de levensduur wat te verlengen.
De meeste randomized clinical trials over hartfalen evalueerden patiënten met een systolische dysfunctie.
Bij deze vorm van hartfalen hebben ACE-inhibitoren, ARB‟s, bètablokkers en aldosteronantagonisten een
bewezen invloed op de morbiditeit en mortaliteit. Deze medicaties vormen dan ook de basisbehandeling
voor het hartfalen en worden weergegeven in figuur 7.
In tabel 3 wordt de medicatie bij ontslag weergegeven. ACE-inhibitoren, ARB‟s, bètablokkers en
aldosteronantagonisten worden het meest voorgeschreven bij de behandeling van hartfalen. In figuur 7
wordt de medicatie volgens leeftijd en LVEF geïllustreerd. Bij een LVEF≤40% (patiënten met systolisch
hartfalen) worden zowel bètablokkers, ACE/ARB‟s en aldosteronantagonisten minder voorgeschreven bij
oudere patiënten in vergelijking met patiënten jonger dan 75 jaar. Dezelfde trend wordt gezien bij
patiënten met een behouden LVEF. Enkel aldosteronantagonisten worden in heel beperkte mate meer
voorgeschreven bij oudere patiënten.
Bètablokkers
Geen enkele studie heeft specifiek het effect van bètablokkers bij de oudere populatie met systolisch
hartfalen onderzocht, maar de meeste trials includeerden wel oudere patiënten. Een meta-analyse, die de
effecten van alle grote studies over bètablokkers combineerde en een data bevat van 12.729 patiënten
(waarvan 4.617 ouderen) bevestigde dat dezelfde voordelige effecten van bètablokkers worden gezien bij
oudere patiënten in vergelijking met de jongere patiënten. Wel is het zo dat deze voordelige effecten
minder uitgebreid zijn (15). Dit is te verklaren doordat ouderen een hoger risico hebben op
nevenwerkingen zoals hypotensie en bradycardie in vergelijking met de jongere patiënten (16) en
daarnaast reageren ouderen minder goed op medicatie. (15).
45
Het effect van bètablokkers bij HFNEF valt af te leiden uit de SENIORS-studie (study of effects of
nebivolol intervention on outcomes and rehospitalisation in seniors with heart failure). Volgens deze is er
geen verschil in effect van nebivolol versus placebo tussen beide types hartfalen bij oudere patiënten (21).
Wanneer we dit toetsen aan de praktijk zien we in figuur 7 dat bij patiënten ouder dan 75 jaar met een
LVEF ≤40% in 80% van de gevallen een beta-blokker aanwezig is bij het ontslag van de patiënt terwijl dit
bij een LVEF>40% slechts bij 65% van de patiënten het geval is. Mogelijke verklaringen hiervoor zouden
kunnen zijn dat er bij ouder patiënten meer COPD aanwezig is en meer bradycardie.
Een andere verklaring hiervoor is dat er slechts 1studie (de SENIORS) werd gedaan waardoor de clinicus
een zekere voorzichtigheid aan de dag legt.
ACE/ARB’s
Figuur 7 toont aan dat er bij 77% van de gevallen van systolisch hartfalen bij jongere patiënten en in 67%
van de gevallen bij oudere patiënten een ACE/ARB wordt voorgeschreven. De ESC-richtlijnen geven aan
dat er altijd een ACE/ARB moet voorgeschreven worden bij patiënten met systolisch hartfalen tenzij er
contra-indicaties bestaan of indien deze medicatie niet getolereerd wordt. De belangrijkste contra-
indicaties van ACE/ARB‟s zijn angio-oedeem, een slechte nierfunctie en een abnormaal hoge
kaliumconcentratie in het serum (2).
In tabel 1 kan vastgesteld worden dat een verminderde nierfunctie voornamelijk voorkomt bij patiënten
ouder dan 75. Dit zou kunnen verklaren waarom er bij oudere patiënten minder ACE/ARB‟s worden
voorgeschreven. Bij oudere patiënten met hartfalen wordt er gestart met een lage dosis, die langzaam
verhoogd kan worden indien de ACE-inhibitor goed getolereerd wordt. De renale functie en de
concentratie serum-kalium moet gecontroleerd worden binnen de eerste of tweede week na start van de
behandeling en daarna voornamelijk bij patiënten met een voorafbestaande hypotensie, hyponatriëmie,
diabetes of azotemie of bij patiënten die kaliumsupplementen innemen(6).
Bij HFNEF worden er heel wat minder ACE/ARB‟s voorgeschreven. Bij patiënten jonger dan 75 jaar
gebeurt dit bij 59% en bij oudere patiënten bij 56%. Uit CHARM, PEP-CHF en I-PRESERVE blijkt dat
ACE/ARB‟s geen invloed hebben op de mortaliteit bij HFNEF. Wel wordt in die eerste 2 studies
gesuggereerd dat er een daling van hospitalisatie wegens hartfalen wordt teweeggebracht(29;30;33).
46
Aldosteronantagonisten
De ESC-richtlijnen raden aan een aldosteronantagonist te overwegen bij patiënten met een LVEF ≤35%
en ernstig symptomatisch hartfalen (NYHA III of IV) tenzij er een contra-indicatie bestaat of indien het
niet goed getolereerd wordt. Contra-indicaties voor aldosteron-antagonisten zijn een te hoog kalium, een
slechte nierfunctie, combinatietherapie van ACE en ARB‟s en gelijktijdige inname met
kaliumsupplementen of kaliumsparende diuretica(2).
In figuur 7 stellen we vast dat aldosteronantagonisten heel wat minder worden voorgeschreven in
vergelijking met bètablokkers en ACE/ARB‟s. Bij de onderzochte patiënten met een LVEF≤40% wordt
een aldosteronantagonist slechts bij 39% van de patiënten onder de 75 jaar voorgeschreven. Boven de 75
jaar daalt dit nog verder naar 35%. Dit zou een verklaring kunnen vinden in het feit dat de ESC-richtlijnen
het gebruik enkel aanraden bij patiënten met een NYHA klasse III of IV. Daarnaast zou het kunnen dat er
een terughoudendheid bestaat van de artsen voor het uitlokken van een levensbedreigende hyperkaliëmie.
De nog verdere daling van het gebruik van aldosteronantagonisten bij 75-plussers kan het gevolg zijn van
de daling van de GFR die gezien wordt naarmate de leeftijd stijgt (zie figuur 6).
Evidentie voor de behandeling van HFNEF met een aldosteronantagonist is er nog niet. Wel is er de
hypothese dat ze een rol zouden kunnen spelen in de pathofysiologie van HFNEF en wordt er
gesuggereerd dat ze een voordeel zouden kunnen betekenen voor patiënten met HFNEF. Deze hypothese
wordt momenteel nog volop onderzocht in 2 afzonderlijke gerandomiseerde trials: „the spinonolactone for
failure in the Elderly (SPIFFIE)‟ en „the treatment of preserved cardiac function heart failure with an
aldosterone antagonist (TOPCAT)‟ (40).
In figuur 7 zien we dat jongere patiënten met HFNEF slechts in 21 % van de gevallen een
aldosteronantagonist innemen. Dit zou dus verklaard kunnen worden in de nog niet bewezen evidentie van
een aldosteronantagonist bij HFNEF. In tabel 7 kan vastgesteld worden dat bij patiënten ouder dan 75 jaar
met een diastolische dysfunctie het gebruik van aldosteronantagonisten stijgt. Dit is in tegenstelling tot
wat er verwacht zou worden. Toch is dit niet geheel onlogisch omdat aldosteronantagonisten ook gebruikt
worden voor de behandeling van hypertensie en hypertensie is de vaakst voorkomende oorzaak van
hartfalen bij oudere patiënten (6).
47
Calciumantagonisten
In de studiepopulatie werden calciumantagonisten gebruikt bij 10% van de patiënten ≤75 jaar en bij 18%
van de patiënten ouder dan 75. Hierbij werd er geen onderscheid gemaakt tussen HFNEF en SHF. In de
literatuur werd het gebruik van calciumantagonisten afgeraden bij patiënten met SHF (vaker jongere
patiënten) (2). Voor HFNEF (vaker oudere patiënten) wordt gesuggereerd dat het wel een positieve
invloed zou hebben, maar gerandomiseerde trials ontbreken nog (50). Dit kan gedeeltelijk het significante
verschil in gebruik tussen oudere en jonge patiënten verklaren. Daarnaast is een calciumantagonist een
antihypertensiva waardoor het gebruik bij ouderen hoger ligt.
Beperkingen van de studie
Deze studie heeft een aantal beperkingen. Een eerste beperking is dat deze studie unicentrisch is. Enkel
patiënten uit de afdeling cardiologie van het AZ Maria Middelares Ziekenhuis, Gent, België werden
opgenomen in deze studie. Een andere beperking houdt in dat de patiënten die onderzocht werden enkel
patiënten zijn die opgenomen werden met hartfalen terwijl er heel wat patiënten ambulant worden
behandeld. De ernst van hartfalen van de opgenomen populatie zal hoger zijn dan van de ambulant
behandelde patiënten. Ten derde is het uit deze studie niet duidelijk waarom sommige medicaties niet
worden voorgeschreven bij bepaalde patiënten. Hierbij het voorbeeld van aldosteronantagonisten bij
jongere patiënten. Dit zal onderwerp zijn voor een volgende studie. Als laatste moet aangegeven worden
dat de behandeling van hartfalen met een pacemaker en ICD of CRT hier niet wordt behandeld.
6.5. Besluit Uit de literatuur blijkt dat de meeste patiënten met hartfalen ouder zijn dan 75 jaar (9). Patiënten met
HFNEF zijn ouder en vaker van het vrouwelijke geslacht in vergelijking met patiënten met een systolisch
dysfunctie (5). Uit de resultaten van de onderzochte populatie kunnen dezelfde besluiten getrokken
worden.Ook wat betreft uitlokkende factoren zijn literatuur en praktijk het eens. Coronaire aandoeningen,
hypertensie en kleplijden zijn de voornaamste uitlokkers van hartfalen. Bij jonge patiënten worden vaker
ischemische oorzaken gezien, bij oudere patiënten is hypertensie het vaakst voorkomend (6). Wat
comorbiditeiten betreft werd vastgesteld dat ze allen vaker voorkomend zijn bij oudere HF-patiënten in
vergelijking met jongere HF-patiënten behalve roken en diabetes.
Wat de behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt betreft weten we uit de literatuur dat een
bètablokker in het geval van SHF aangeraden wordt (2). In de praktijk wordt vastgesteld dat bij patiënten
met SHF de literatuur goed wordt opgevolgd. Voor HFNEF ligt het percentage van patiënten behandeld
met een bètablokker iets lager. Waarschijnlijk omdat er momenteel slechts 1 studie (een substudie van de
SENIORS) is die mogelijk dezelfde voordelige resultaten bij HFNEF aantoont als bij SHF (21).
48
ACE-inhibitoren/ARB‟s worden bij patiënten met systolisch hartfalen aangeraden(2). Bij HFNEF blijkt
uit de literatuur dat er geen enkele invloed is op de mortaliteit. Wel wordt er een daling van de HF-
hospitalisatie gesuggereerd. In de praktijk wordt vastgesteld dat ACE-inhibitoren/ARB‟s veel worden
voorgeschreven bij patiënten met systolisch hartfalen, maar weliswaar minder dan bètablokkers. Dit kan
waarschijnlijk verklaard worden door de mogelijk gevaarlijke nevenwerkingen. Bij HFNEF zien we ten
opzichte van systolisch hartfalen minder ACE-inhibitoren/ARB‟s, maar zowel bij jongere patiënten als bij
oudere patiënten wordt het in meer dan 50% van de patiënten voorgeschreven. Bij oudere patiënten ligt
het percentage iets lager dan bij jongere patiënten. Dit kan een verklaring vinden in het feit dat de
nierfunctie bij oudere patiënten slechter is in vergelijking met jongere patiënten.
Aldosteronantagonisten worden door de ESC-richtlijnen enkel aangeraden bij patiënten met een
LVEF<35% en een NYHA-klasse III of IV(2). Uit de gegevens van de onderzochte populatie blijkt dan
ook dat aldosteronantagonisten in vergelijking met bètablokkers en ACE-inhibitoren/ARB‟s veel minder
worden voorgeschreven bij patiënten met sytolisch hartfalen. Het gebruik van aldosteronantagonisten bij
HFNEF is nog niet onderzocht, maar onderzoek is momenteel lopende: SPIFFIE- en TOPCAT-studie(40).
In de praktijk wordt dan ook vastgesteld dat het gebruik van aldosteronantagonisten relatief beperkt blijft
bij HFNEF. In tegenstelling tot wat er verwacht wordt stijgt bij HFNEF het gebruik bij de 75-plussers ten
opzichte van de jongere patiënten. Waarschijnlijk is dit het gevolg van aldosteronantagonistgebruik voor
de behandeling van hypertensie. Dit laatste wordt vaker gezien bij oudere patiënten.
Kort samengevat kan er gesteld worden dat bètablokkers worden aangeraden bij zowel jongere als oudere
patiënten met zowel systolisch hartfalen als HFNEF. ACE-inhibitoren/ARB‟s worden aangeraden bij
systolisch hartfalen maar bij oudere patiënten moet de arts alert zijn voor het optreden van mogelijke
bijwerkingen. Bij HFNEF is er geen effect van ACE-inhibitoren/ARB‟s aangetoond op vlak van
mortaliteit. Er wordt wel gesuggereerd dat er een hospitalisatievoordeel bestaat. Aldosteronantagonisten
worden bij systolisch hartfalen enkel aangeraden bij een LVEF<35% en een NYHA klasse III en IV. Bij
HFNEF zijn studies momenteel nog lopende.
49
Reference List
(1) Vermeylen M, Verpooten G, Beyers H. Het doelmatig gebruik van geneesmiddelen bij hartfalen in de ambulante
behandeling. 1-55. 2008. Ref Type: Online Source
(2) Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJV, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, et al. ESC Guidlines for
the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J 2008;29:2388-442.
(3) Gary R, Davis L. Diastolic heart failure. Heart Lung 2008;37(6):405-16.
(4) Little WC. Heart failure with a normal left ventricular ejection fraction: diastolic heart failure. Trans Am Clin Assoc
2008;119:93-102.
(5) McDonald K. Diastolic heart failure in the elderly: underlying mechanisms and clinical relevance. Int J Cardiol
2007;125:197-202.
(6) Cheng JWM, Nayar M. A review of heart failure management in the elderly population. Am J Geriatr Pharmacother
2009;7(5):233-49.
(7) Aronow WS. Epidemiology, pathophysiology, prognosis, and treatment of systolic and diastolic heart failure in
elderly patients. Heart Disease 2003;5(4):279-94.
(8) Nessler J, Skrzypek A. chronic heart failure in the elderly: a current medical problem. polskie archiwum medycyny
wewnetrznej 2008;118(10):572-9.
(9) Witte KKA, Clark AL. Carvedilol in the treatmetn of elderly patients with chronic heart failure. Aging 2008;3(1):55-
70.
(10) de Giuli F, Khaw K.T., Cowie M.R., Sutton G.C., Ferrari R., Poole-Wilson P.A. Incidence and outcome of persons
with a clinical diagnosis of heart failure in a general practice population of 696,884 in the United Kingdom. Eur J
Heart Failure 2005;7:295-302.
(11) Owan TE, Redfield MM. Epidemiology of diastolic heart failure. Prog Cardiovasc Disc 2005;47:320-32.
(12) Tzanetos K, Derek L, Wu RC. Office management of patients with diastolic heart failure. CMAJ 2009;180(5):520-7.
(13) Gaasch WH, Zile MR. Outcome of heart failure with preserved ejection fractionin a population-based study. N Engl J
Med 2006;335:260-9.
(14) Spiecker M. Heart failure in elderly patients. Exp Gerontol 2006;41(5):549-51.
(15) Dobre D, DeJongste MJL, Lucas C, Cleuren G, van Veldhuisen DJ, Ranchor AV, et al. Effectiveness of beta-blocker
therapy in daily practice patients with advanced chronic heart failure; is there an effect -modification by age. Br J
Clin Pharmacol 2006;63(3):356-64.
(16) Flather MD, Shibata MC, Coats AJS, van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J. Randomized trial to determine
the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure
(SENIORS). Eur Heart J 2005;26(3):215-25.
(17) Lindsey ML, Freeman GL. Beta-blockade in eart failure: adding SENIORS to the mix. Eur Heart J 20200;27:506-7.
(18) Mangoni AA, Jackson HD. The implications of a growing evidence base for drug use in elderly patients. Part 3.beta-
adrenoceptor blockers in heart failure and thrombolytics in acute myocardal infarction. Br J Clin Pharmacol
2006;61(5):513-20.
(19) de Groote P, Ennezat PV, Mouquet F. Bisoprolol in the treatment of chronic heart failure. Vascular health and risk
management 2007;3(4):431-9.
50
(20) Ghio S, Magrini G, Serio A, Klersy C, Fucilli A, Ronaszèki A. Effects of nebivolol in elderly heart failure patients
with or without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy. Eur Heart J
2006;27:562-8.
(21) van Veldhuisen DJ, Cohen-Solal A, Böhm M, Stefan D, Babalis D, Roughton M, et al. Beta-blockade with nebivolol
in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol
2009;53(23):2151-8.
(22) Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, Humphries K, Behlouli H, Tu JV. Effect of different angiotensin-
converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ
2008;178(10):1303-11.
(23) The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of
the Cooperative North Scandinavian Enalpril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-35.
(24) The SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions
and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.
(25) Neto FS, Magalhães HM, Batlouni M, Piegas LS. ACE inhibitors and plasma B-type natriuretic peptide levels in
elderly patients with heart failure. Arq Bras Cardiol 2008;93(5):320-6.
(26) Garg R, Yusuf S, or the collaborative group on ACE inhibitor trials . Overview of randomized trials of angiotensin-
converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995;273:1450-6.
(27) Shah RV, Desai AS, Givertz MM. The efffect of renin-angiotensin system inhibitors on mortality and heart failure
hospitaliation in patients with heart failure and preserved ejection fraction: a systemic review and meta-analysis. J
Cardiac Fail 2010;16:260-7.
(28) McMurray. Renin angiotensin blockade in heart failure with preserved ejection fraction: the signal gets stronger. Eur
Heart J 2006;27:2257-9.
(29) Cleland JGF, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J. The perindopril iin elderly people with
chrionic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006;27:2338-45.
(30) Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, Komajda M, McKelvie R, Zile MR, et al. Irbesartan in patients with heart
failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008;359:2456-67.
(31) Cohen-Solal A, McMurray JJ, Swedberg K, Pfeffer MA, Puu M. Benefits and safety of candesartan treatment in heart
failure are independent of age: insights from the Candesartan in Heart failure-Assesment of reduction in mortality and
morbidity programme. Eur Heart J 2008;29:3022-8.
(32) McMurray, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. Effects of candesartan in patients
with cronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme
inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362(9386):767-71.
(33) Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, et al. Effects of candesartan in patients with
chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet
2003;362(9386):777-81.
(34) Albert NM, Yancy CW, Liang L, Zhao X, Hernandez AF, Peterson EDCannon CP, et al. Use of aldosterone
antagonists in heart failure. JAMA 2009;302(15):1657-65.
(35) Dinsdale C, Wani M, Steward J, Sinead o'Mahony. Tolerability of spironolactone as adjunctive treatment for heart
failure in patients over 75 years of age. Ageing 2011;395-7.
(36) Pitt B, Zannad F, Remme WJ, for the randomized aldactonte evalutation study investigators. The effect of
spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;342:709-17.
(37) Pitt B, Remme W, Zannad F, for the eplenorone Post-Myocardial infarction heart failure efficacy and survival study
investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricluar dysfunction after
myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-21.
51
(38) Masoudi FA, Gross CPWang Y, Rathore SS, Havranek EP, Foody JM, Krumholz HM. Adoption of Spironolactone
therapy for older patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction in the united states, 1998-2001.
Circulation 2005;112:39-47.
(39) Kumar A, Meyerrose G, Sood V, Roongsritong C. Diastolic heart failure in the elderly and the potential role of
aldosterone antagonists. Drugs Aging 2006;24(4):299-308.
(40) Daniel KR, Wells G, Stewert K, Moore B, Dalane W, Kitzman MS. Effect of aldosterone antagonism on exercise
tolerance, doppler diastolic function, and quality of life in older women with diastolic heart failure. Congest heart fail
2009;15(2):68-74.
(41) Taylor AL, Ziesche S, Yancy CW, Carson P, Ferdinand K, Tayor M, et al. Early and ustaned benefit on event-free
survival and heart failure hospitalization from fixed-dose combination of isosorbide dinitrate/hydralazine. Circulation
2007;115:1747-53.
(42) Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, Cobb F, Francis G, Tristani F. A comparison of enalapril with hydralazine-
isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325(5):303-10.
(43) Taylor AL, Ziesche S, Yancy CW, for the African-American Heart failure trial investigators. Combination of
isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004;351:2049-57.
(44) Masuyama T, Ito H, Ohte N, Akasaka T, Nakatani S, Hirano Y, et al. Rationale and design of a randimized trial to
assess the effects of diuretics in heart failure. Japanese multicenter evaluation of long-vs short-acting diuretics in
congestive heart failure (J-MELODIC). Circ J 2007;71:1137-40.
(45) Ahmed A, YoungJB, Love TE, Levesque R, Pitt B. A propensity-matched study of the effects of chronic diuretic
therapy on mortality and hospitalization in older adults with heart failure. Int J Cardiol 2008;125:246-53.
(46) Ahmed A, Husain A, Love TE, Gambassi G, Dell'Italia LJ, Francis GS. Heart failure, chronic diuretic use, and
increase in mortality an dhospitalization: an observational study, using propensity score methods. Eur Heart J
2006;27:1431-9.
(47) The digitalis investigation group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N
Engl J Med 1997;336:525-33.
(48) Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, Zile MR, YoungJB, Kitzman MS, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality
in diastolic heart failure: the ancillary digitalis inestigation group trial. Circulation 2006;114:397-403.
(49) Meyer P, White M, Mujib M, Nozza A, Love TE, Aban I, et al. Digoxin and reduction of heart failure hospitalization
in chronic systolic and diastolic heart failure. Am J Cardiol 2008;102(12):1681-6.
(50) Hung MJ, Cheng JWM, Wang CH, Kuo LT. Effects of verapamil in normal elderly individuals with left ventricular
diastolic dysfunction. Echocardiography 2001;18(2):123-9.
(51) Go AS, Lee WY, Yang J, Lo JC, Gurwitz JH. Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart
failure. JAMA 2006;296(17):2105-1062.
(52) Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JGF, Cornel JH, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic
heart failure. N Engl J Med 2007;357(22):2248-61.
(53) GISSI-HF investigators. Effect of roxuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a
randomised, double blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1231-9.
(54) Tehrani F, Morrissey R, Phan A, Chien C, Schwarz ER. Statin therapy in patients with diastolic heart failure. Clin
Cardiol 2010;33(4):E1-E5.
(55) Hung MJ, Cheng JWM, Kuo LT. Effect of verapamil in elderly patients with left ventricular diastolic dysfunction as
a cause of congestive heart failure. Int J Clin Pract 2002;56:57-62.
1
BIJLAGE 1
N LVEF Gemiddelde
leeftijd (j)
%65+
Bètablok SENIORS 2128 64% LVEF ≤35%
36% LVEF >35%
76 70+=100%
MERIT –HF 3991 ≤40% 62 60-69 (35,2%)
70+ (31,2%)
COPERNICUS 2289 <25% 63 Niet beschikbaar
CIBIS II 2647 <35% 61 Niet beschikbaar
ACE-inhib PEP-CHF 850 <40% 76 70+ =100%
SOLVD 2569 <35% 61 Niet beschikbaar
CONSENSUS 253 <35% / Niet beschikbaar
AT-II-inhib I-PRESERVE 4128 >45% 72 75+placebo: 35%
75+Irbesartan:34%
CHARM
-added
2548 ≤40% 64 75+ Placebo:19,3%
75+ Candes: 16,6%
CHARM
-Alternativ
2028 ≤40% 66 75+ Placebol 35,5%
75+ Candes: 23%
CHARM
-preserved
3023 >40% 67 75+ Placebo: 26,5%
75% Candes: 26,9%
Aldosteron-
antagonisten
RALES 1663 <35% 65 Niet beschikbaar
EPHESUS 6642 ≤40% 64 Niet beschikbaar
Nitraten
/hydralazine
V-HeFT I 642 <45% 59 Niet beschikbaar
V-HeFT II 554 <45% 59 Niet beschikbaar
A-HeFT 1050 <45% Plac: 56,9
H-ISDN: 56,7
Niet beschikbaar
Digoxine DIG trial 7788 6800pt ≤45%
988pt>45%
63 70 + :27%
Statine CORONA 5011 <40% 73 75+ :41%
GISSI-HF 4574 >40%=10,1% pt
≤40%=89,9% pt
68 70+ rosuvastat:43,9%
70+placebo:44,2%
2
BIJLAGE II
Tabel 1: klinische karakteristieken bij opname van de totale studiepopulatie en bij patiënten jonger of
ouder dan 75 jaar.
Totale groep
(n=525)
≤ 75 jaar
(n=182)
>75 jaar
(n=343)
p-waarde
Leeftijd (mean SD)
Vrouwen (N, %)
LVEF (%) (gemiddelde SD)
LVEDD (mm) (gemiddelde SD)
NT-proBNP (pg/ml) (gemiddelde SD)
Previous admission CHF (N, %)
Vroegere ACS (N, %)
Vroegere PCI (N, %)
Vroegere CABG (N, %)
Een mechanische klep (N, %)
Een bio-prosthese (N, %)
QRS breedte (ms) (gemiddelde SD)
QRS > 120 ms (N, %)
Atriale fibrillatie (N, %)
Pacemaker (N, %)
ICD or CRT-D or CRT(N, %)
COPD (N, %)
Roken (N, %)
Diabetes (N, %)
Hypertensie (N, %)
Voorgeschiedenis van beroerte (N, %)
Dementie (N, %)
Perifeer vaatlijden (N, %)
Systolische BD (mmHg) (gemiddelde SD)
Diastolische BD (mmHg) (gemiddelde SD)
Hartslag (bpm) (mean SD)
Creatinine (mg/dl)(gemiddelde SD)
Creatinine > 2 mg/dl (N %)
GFR (ml/min/1.73m2) (gemiddelde SD)
GFR < 30 (N, %)
Ureum (mg/dl) (gemiddelde SD)
Ureum > 100 mg/dl (N %)
Natrium (meq/L) (gemiddelde SD)
Natrium < 130 meq/L) (N, %)
Kalium (meq/L) (gemiddelde SD)
Kalium > 5.5 meq/L (N, %)
76,3 ± 10,9
226 (43%)
42,6 ± 16,8
56,7 ± 10,5
8877 (8308)
260 (50%)
149 (28%)
66 (13%)
84 (16%)
12 (2%)
21 (4%)
117,6 ± 34,9
174 (33%)
206 (39%)
60 (11%)
18 (3%)
109 (21%)
62 (12%)
125 (24%)
327 (62%)
69 (13%)
25 (5%)
91 (17%)
140,5 ± 29,3
80,8 ± 18
90,9 ± 26,2
1,3 ± 0,6
60 (12%)
54,7 ± 21,1
59 (13%)
66.1 ± 38.3
73 (14%)
137,7 ± 4,2
24 (5%)
4,6 ± 0,7
35 (7%)
64,4 ± 9,3
51 (28%)
37,2 ± 15,6
60,3 ± 11,1
9228 (10023)
80 (44%)
52 (29%)
30 (17%)
23 (13%)
9 (5%)
2 (1%)
116,1 ± 33,9
59 (33%)
52 (29%)
12 (7%)
7 (4%)
30 (16%)
38 (21%)
53 (29%)
101 (55%)
16 (9%)
6 (3%)
24 (13%)
136,1 ± 27,9
81,1 ± 19,3
94,2 ± 26,4
1,3 ± 0,6
19 (11%)
59 ± 21,5
19 (12%)
57,6 ± 38,3
19 (11%)
137,4 ± 4,5
9 (5%)
4,5 ± 0,6
13 (8%)
82,6 ± 4,7
175 (51%)
45,6 ± 16,8
54,3 ± 9,4
8732 (7513)
180 (52%)
97 (28%)
36 (11%)
61 (18%)
3 (0.8%)
19 (6%)
118,4 ± 35,4
115 (34%)
154 (45%)
48 (14%)
11 (3%)
79 (23%)
24 (7%)
72 (21%)
226 (66%)
53 (15%)
19 (6%)
67 (20%)
142,8 ± 29,8
80,6 ± 17,4
89,2 ± 26,0
1,3 ± 0,6
41 (12%)
52,5 ± 20,6
40 (13%)
70,5 ± 37,7
54 (16%)
137,8 ± 4,1
15 (3%)
4,6 ± 0,7
22 (7%)
<0,000*
<0,000*
<0,000*
<0.000*
0.662
0.063
0.944
0.049*
0.126
0.005*
0.008*
0.466
0.877
<0.000*
0.011*
0.702
0.048*
<0.000*
0.037*
0.019*
0.032*
0.251
0.068
0.013*
0.732
0.039*
0.189
0.695
0.001*
0.880
0.001*
0.092
0.285
0.466
0.496
0.314
3
Tabel 2: Uitlokkende factoren, ziekenhuisopname duur
Totale
groep
(n=525)
≤ 75 jaar
(n=182)
>75 jaar
(n=343)
p-waarde
Uitlokkende factoren
Acuut coronair syndroom (N, %)
matig/ernstige aorta stenose+ (N, %)
Mitralis regurgitatie 2+ (N,%)
Systolische BD ≥180 mmHg bij opname (N, %)
Long embool (N, %) (n=193)
Hartfalen na ernstige chirurgie (N, %)
Hyperthyroidie (N, %) (n=193)
Infectie/sepsis (N, %)
Hospitalisatieduur (dagen, gemiddelde SD)
81 (15%)
43 (8%)
271 (62%)
59 (11%)
3 (1.6%)
7 (4%)
1 (0.2%)
46 (9%)
11,5 (10)
36 (20%)
5 (3%)
84 (58%)
18 (10%)
1 (2.7%)
5 (7.4%)
0
11 (6%)
11 (9)
45 (13%)
38 (11%)
230 (64%)
41 (12%)
2 (1.6%)
1 (0.8%)
1 (0.7%)
35 (10%)
12 (10)
0.044
0.01
0,284
0.516
1.0
0.05
1.0
0.496**
0.730
*:p<0.05 wanneer vergeleken met patiënten jonger dan 75 jaar (met behulp van een t-test, Chi Square of Fischer
exact test waar noodzakelijk) +
: Matig/ernstige aortia stenose = AS piek ≥ 36 mmHg
** Omnibus test, Chi square
Tabel 3 : medicatie bij ontslag
Totale groep
(n=525)
≤ 75 jaar
(n=182)
>75 jaar
(n=343)
P-waarde
ACE of ARB (N, %)
Beta-blokker (N, %)
Aldosteronantagonisten (N, %)
Lis diuretica (N, %)
Digoxine (N, %)
Amiodarone (N, %)
Sotalol (N, %)
Antistolling medicatie (N, %)
Warfarine (N, %)
Statines (N, %)
Nitraten (N, %)
Calcium antagonisten (N, %)
Orale antidiabetische medicatie (N, %)
Insuline (N, %)
EPO (N, %)
337 (64%)
399 (76%)
162 (31%)
121 (23%)
162 (31%)
90 (17%)
133 (25%)
292 (56%)
204 (39%)
240 (46%)
59 (11%)
80 (15%)
87 (17%)
29 (6%)
19 (4%)
129 (71%)
154 (85%)
60 (33%)
48 (26%)
30 (16%)
51 (28%)
2 (1%)
103 (57%)
66 (36%)
97 (53%)
17 (9%)
19 (10%)
33 (18%)
17 (9%)
8 (4%)
208 (61%)
245 (71%)
102 (30%)
73 (21%)
60 (17%)
82 (24%)
4 (1%)
189 (55%)
138 (40%)
143 (42%)
42 (12%)
61 (18%)
54 (16%)
12 (3%)
11 (3%)
0.020*
0.001*
0.446
0.187
0.759
0.311
0.653
0.743
0.361
0.012*
0.316
0.026*
0.484
0.005
0.488
*:p<0.05 wanneer vergeleken met patiënten jonger dan 75 jaar
4
30 30
45
59
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
< 60 years 60-70 years 70-80 years > 80 years
Figuren Figuur 1: prevalentie van hartfalen volgens LVEF en leeftijd
Figuur 2: Prevalentie van LVEF>40% bij opname volgens leeftijd (p=0,000)
5
15
30
4351
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
< 60 years 60-70 years 70-80 years > 80 years
Figuur 3: Prevalentie van vrouwen bij opname volgens leeftijd
Figuur 4: prevalentie van comorbiditeiten volgens leeftijd
6
15
30
38
47
0
10
20
30
40
50
< 60 years 60-70 years 70-80 years > 80 years
Figuur 5: Prevalentie van AF bij opname volgens leeftijd (p=0,000)
Figuur 6: Gemiddelde GFR bij opname volgens leeftijd
72
6052
52
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
< 60 years 60-70 years 70-80 years > 80 years
7
8577
39
80
67
35
83
59
21
65
56
26
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
LVEF≤ 40% and
≤75 years
LVEF≤40% and
>75 years
LVEF>40% and
≤75 years
LVEF>40% and
>75 years
BBL
ACE/ARB
Aldo Ant
Figuur 7: medicatie bij ontslag volgens leeftijd en LVEF
