M. BosmanM. Bosman

AIOS-SEHAIOS-SEH

Stage interne geneeskundeStage interne geneeskunde

Paracetamol Paracetamol intoxicatieintoxicatie

InleidingInleiding

CasusCasus ParacetamolParacetamol FeitenFeiten PathofysiologiePathofysiologie Na inname…Na inname… BehandelingBehandeling LiteratuurLiteratuur

CasusCasus

Vrouw, 68 jaarVrouw, 68 jaar 35 tabletten Paracetamol ingenomen, 35 tabletten Paracetamol ingenomen,

onbekend hoe laatonbekend hoe laat

Ja….wat nu?Ja….wat nu?

Paracetamol/AcetaminophenParacetamol/Acetaminophen

Overal verkrijgbaarOveral verkrijgbaar

Pijnstillend, koortswerendPijnstillend, koortswerend

Alleen paracetamol danwel met andere Alleen paracetamol danwel met andere medicatie gecombineerdmedicatie gecombineerd

Weinig bijwerkingenWeinig bijwerkingen

Paracetamol/AcetaminophenParacetamol/Acetaminophen

Maar:Maar:Steeds vaker overdosis (intentioneel danwel Steeds vaker overdosis (intentioneel danwel niet intentioneel)niet intentioneel)Meest voorkomende oorzaak van acuut Meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen (USA en UK)leverfalen (USA en UK)

Verder: discussie behandeling Verder: discussie behandeling

FeitenFeiten

2008 USA: 2008 USA: Vergiftigingen-controle centra werden voor Vergiftigingen-controle centra werden voor 150.000 intoxicaties met PCM geraadpleegd150.000 intoxicaties met PCM geraadpleegd56.000 SEH-bezoeken56.000 SEH-bezoeken26.000 opnames 26.000 opnames 458 doden, waarvan 100 niet intentioneel458 doden, waarvan 100 niet intentioneel

FeitenFeiten

Belangrijk en veel gebruikt medicament!Belangrijk en veel gebruikt medicament!

PathofysiologiePathofysiologie

Maximale dosering 4 gram per dagMaximale dosering 4 gram per dag Levertoxiciteit geschat bij gebruik van meer Levertoxiciteit geschat bij gebruik van meer

dan 150 mg/kg of 10 gram over 24 uurdan 150 mg/kg of 10 gram over 24 uur

Piekwaarde serumconcentratie na 4 uurPiekwaarde serumconcentratie na 4 uur Totale absorptie meestal na 2 uurTotale absorptie meestal na 2 uur

PathofysiologiePathofysiologie

Absorptie door maag en dunne darmAbsorptie door maag en dunne darm Conjugatie naar niet toxische componenten Conjugatie naar niet toxische componenten

na opname en metabolisatie door de leverna opname en metabolisatie door de lever Groot first-pass effectGroot first-pass effect 90% wordt door de lever opgenomen en 90% wordt door de lever opgenomen en

verwerkt door 3 verschillende processenverwerkt door 3 verschillende processen

PathofysiologiePathofysiologie

1.1. Conjugatie met glucoronide (40-67%) Conjugatie met glucoronide (40-67%)

2.2. Conjugatie met sulfaat (20-46%)Conjugatie met sulfaat (20-46%)

Beiden gevolgd door renale excretieBeiden gevolgd door renale excretie

3. Oxidatie in een toxisch metaboliet:3. Oxidatie in een toxisch metaboliet:

N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI) N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI)

door cytochroom P450 oxidase systeemdoor cytochroom P450 oxidase systeem

PathofysiologiePathofysiologie

PathofysiologiePathofysiologie

33ee reactie zorgt voor leverschade: reactie zorgt voor leverschade:

Conjugatie van NAPQI met glutathion naar Conjugatie van NAPQI met glutathion naar niet toxische stof waarna renale excretieniet toxische stof waarna renale excretie

Maar: bij te veel aanbod van NAPQI bindt het Maar: bij te veel aanbod van NAPQI bindt het aan intracellulaire eiwitten in de lever waarna aan intracellulaire eiwitten in de lever waarna hepatocyten worden vernietigdhepatocyten worden vernietigd

PathofysiologiePathofysiologie

Tevens: vrijkomen van cytokines en reactief Tevens: vrijkomen van cytokines en reactief nitrogen- en zuurstof radicalen zorgen voor nitrogen- en zuurstof radicalen zorgen voor een 2een 2ee inflammatoire respons inflammatoire responsVernietiging leverparenchym en fulminant Vernietiging leverparenchym en fulminant leverfalen (irreversibel)leverfalen (irreversibel)

PathofysiologiePathofysiologie

Ook: renale schade door proximale en distale Ook: renale schade door proximale en distale tubulaire necrose en vasculaire tubulaire necrose en vasculaire endotheelschade, door:endotheelschade, door:

-Aanwezigheid van het CYP450 enzym Aanwezigheid van het CYP450 enzym CYP2E1CYP2E1

-Activatie van prostaglandine synthase in de Activatie van prostaglandine synthase in de nierennieren

(reversibel, 7-10 dagen)(reversibel, 7-10 dagen)

Na inname…Na inname…

BehandelingBehandeling

Absorptie voorkomenAbsorptie voorkomen PCM uit het bloed halen na absorptiePCM uit het bloed halen na absorptie Voorkomen van omzetting PCM naar Voorkomen van omzetting PCM naar

NAPQINAPQI NAPQI omzetten naar niet toxische stof/ NAPQI omzetten naar niet toxische stof/

tegengaan toxische effectentegengaan toxische effecten Behandelen van fulminant leverfalenBehandelen van fulminant leverfalen

BehandelingBehandeling

Absorptie voorkomen: Absorptie voorkomen: MaagspoelenMaagspoelen

Actieve koolActieve kool

Ipecac syrupIpecac syrup

BehandelingBehandeling

PCM uit het bloed halen na absorptie:PCM uit het bloed halen na absorptie:

Actieve koolActieve kool

Echter: alleen gestart binnen 2 uur na innameEchter: alleen gestart binnen 2 uur na inname

BehandelingBehandeling

Voorkomen van omzetting PCM naar NAPQI:Voorkomen van omzetting PCM naar NAPQI:N-acetylcysteine eerste keus voor antidotumN-acetylcysteine eerste keus voor antidotum

Cysteamine en methionine Cysteamine en methionine

Afname van mortaliteit bij patiënten met Afname van mortaliteit bij patiënten met fulminant verlopend leverfalenfulminant verlopend leverfalen

BehandelingBehandeling

Behandeling acetylcysteine afhankelijk van Behandeling acetylcysteine afhankelijk van paracetamol concentratie in het bloed (4 uur paracetamol concentratie in het bloed (4 uur na inname!)na inname!)

Normogram paracetamolintoxicatie (Rumack-Normogram paracetamolintoxicatie (Rumack-Matthew Normogram)Matthew Normogram)

Altijd behandeling indien: geen PCM-spiegels Altijd behandeling indien: geen PCM-spiegels bekend zijn, maar verdenking 150 mg/kg of bekend zijn, maar verdenking 150 mg/kg of meer dan 10 g ingenomen meer dan 10 g ingenomen

BehandelingBehandeling

BehandelingBehandeling

Start therapie 0-10 uur betere prognose dan laat Start therapie 0-10 uur betere prognose dan laat 10-24 uur10-24 uur

Oraal versus ivOraal versus iv

Factoren: alcoholisme, eating disorder, medicatie Factoren: alcoholisme, eating disorder, medicatie die aangrijpen op het CYP2E1 oxidase systeem die aangrijpen op het CYP2E1 oxidase systeem (carbamazepine, fenytoine, isoniazide)(carbamazepine, fenytoine, isoniazide)

BehandelingBehandeling

BehandelingBehandeling

BehandelingBehandeling

Levertransplantatie: Levertransplantatie: Met acetylcysteine niet de levertransplantatie Met acetylcysteine niet de levertransplantatie vertragen!vertragen!

Beslissing adhv KingBeslissing adhv King’’s College Hospital s College Hospital criteriacriteria

BehandelingBehandeling

BehandelingBehandeling

Echter:Echter:

28% korte termijn mortaliteit bij 28% korte termijn mortaliteit bij levertransplantatie levertransplantatie

Lange termijn prognose niet bekendLange termijn prognose niet bekend

EindeEinde

Vragen?Vragen?

LiteratuurLiteratuur

1.1. Pooja Agrawal e.a.Emergency Medicine Practice: An Evidence-Based Pooja Agrawal e.a.Emergency Medicine Practice: An Evidence-Based Approach To Acetaminophen (Paracetamol, APAP) Overdose. Approach To Acetaminophen (Paracetamol, APAP) Overdose. EBMedicnine.net. Sept 2010, vol 12, nr 9. EBMedicnine.net. Sept 2010, vol 12, nr 9.

2.2. Brok J. Buckley N. Gluud C. Interventions for paracetamol Brok J. Buckley N. Gluud C. Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose. The cochrane collaboration. 2009(acetaminophen) overdose. The cochrane collaboration. 2009

3. www.internisten.nl: Nederlandse Internisten Vereniging: Nederlandse Internisten Vereniging

4.4. www.lifeandthefastlane.nl www.lifeandthefastlane.nl