多臓器障害 ：肝細胞やマクロファージなど種々の細胞にコレステロールエステルおよびトリグリセリドが蓄積し、コレステロール生合成系に異常が生じることで、多くの重要な臓器に障害が起こります。2

LALの活性低下/欠損によるライソゾームへの基質蓄積 ：正常細胞では、コレステロールエステルおよびトリグリセリドはLALにより加水分解され、遊離コレステロールおよび遊離脂肪酸が細胞内に放出されます。一方LAL-Dでは、コレステロールエステルおよびトリグリセリドはライソゾーム内に蓄積します。2

A B C

核 ライソゾーム ミトコンドリア LAL LDL受容体遊離

コレステロール 遊離脂肪酸 LDL VLDLコレステロール

エステル トリグリセリド マクロファージ

LDLの生成

LDLの細胞内への取り込み亢進

LAL

ライソゾーム内でのコレステロールエステル

およびトリグリセリドの蓄積

遊離脂肪酸の放出量低下

VLDLの放出

LDL受容体の発現亢進

コレステロール合成

欠損または活性が低下したLAL

細胞機能障害：コレステロールエステルおよびトリグリセリドの蓄積が進行することにより、細胞内でライソゾームが肥大します。遊離コレステロールおよび遊離脂肪酸の細胞内への放出が減ることにより、LDLの細胞内への取り込みに関与するLDL受容体の発現を抑制できずコレステロールの合成が促進され、コレステロールエステルおよびトリグリセリドのさらなる蓄積が起こります。1, 2

肝臓：線維化の進行、肝硬変、肝不全2 心血管系：脂質異常症による アテローム性動脈硬化の亢進2

脾臓：脾腫による貧血、血小板減少1-3腸：腸絨毛における吸収不良1

累積遊離コレステロールおよび

欠損または活性が低下したLAL

正常な細胞

LAL-Dの細胞

References: 1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58:1230-43. doi:10.1016/j.jhep.2013.02.014. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235:21-30. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003. 3. Hoffman EP, et al. GeneReviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305870/. Accessed October 7, 2015.