NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2012 1

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

KlINISCHE lES

Acrodermatitis chronica atrophicans: late manifestatie van lymeborrelioseCharlotte G. Krol, Simone van der Geer, H.B. (Bing) Thio, Martien J.F.M. Janssen en Gé J.P.M. Jonkers

Dames en Heren,De ziekte van Lyme is met name bekend door de vroege manifestaties zoals erythema migrans en neuroborreli-ose. Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) is een weinig bekende, late cutane manifestatie van lymeborre-liosis. Er is in 1991 voor het laatst over ACA in het Tijd-schrift geschreven.1 In deze les willen wij uw aandacht wederom vestigen op deze uiting van de ziekte van Lyme en meer bekendheid geven aan deze makkelijk te missen aandoening. Bovendien kan men met tijdig onderkennen en behandelen van deze ziekte irreversibele schade voor-komen, die bijvoorbeeld bestaat uit neuropathische pij-nen.

Patiënt A, een 71-jarige man, werd naar onze polikliniek verwezen vanwege ‘gewrichtsklachten’. De voorgeschie-denis meldde een prostaatcarcinoom waarvoor patiënt curatieve radiotherapie had ondergaan en behandeling met gosereline, een heupprothese rechts en varicosis. Sinds een aantal maanden klaagde hij over een opgezette, ‘lauwe’ rechter hand; de pols en vingers waren opgezet. De hand was niet pijnlijk maar voelde wel warm aan, er was geen functio laesa. Daarnaast was er een bult op de linker knie ontstaan en een zwelling van de linker enkel. Patiënt voelde zich niet ziek, hij had geen koorts en zijn gewicht was stabiel.Bij lichamelijk onderzoek was de huid van de rechter hand donkerder van kleur dan die van de linker en de proximale en distale interfalangeale gewrichten waren gezwollen (figuur 1a). Daarnaast was een subcutane livide nodus zichtbaar op de linker knie, die los lag van de onderlaag, en had patiënt rode vlekken aan de enkels (zie figuur 1b). Differentiaaldiagnostisch werd onder andere gedacht aan reumatoïde artritis, lues, hemochromatose en lymeartritis.Röntgenonderzoek van de handen liet artrose zien. Sero-logisch onderzoek toonde een duidelijk positieve reactie op Borrelia, welke werd bevestigd middels een immuno-blottest (tabel 1). Aanvankelijk kon patiënt zich geen tekenbeet herinneren, maar in tweede instantie bleek hij regelmatig te wandelen in de bossen in België en bleek ook dat zijn echtgenote frequent teken bij hem had ver-wijderd. Op grond van de klachten en de positieve serolo-gische bevindingen werd de diagnose ‘ACA’ gesteld.

Rijnland ziekenhuis, Leiderdorp.

Afd. Interne Geneeskunde: drs. C.G. Krol,

assistent in opleiding tot internist (thans: Leids

Universitair Medisch Centrum, Leiden,

afd. Interne Geneeskunde), dr. M.J.F.M. Janssen

en drs. G.J.P.M. Jonkers, internisten.

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam,

afd. Dermatologie: drs. S. van der Geer en

dr. H.B.Thio, dermatologen.

Contactpersoon: drs. C.G. Krol

(cgkrol@hotmail.com).

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A20122

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2012

Patiënt werd behandeld met doxycycline 100 mg 2 dd gedurende 28 dagen, waarna de klachten verminderden en de huidafwijkingen afnamen (zie figuur 1c).

Patiënt B betreft een vrouw van 57 jaar met sinds jaren klachten van pijn aan de huid van beide benen. Zij ver-droeg geen lakens en had het gevoel in de brandnetels te liggen. Sinds 6 jaar was zij bekend bij de afdeling Reuma-tologie in verband met pijn in de gewrichten en de spie-ren, en met ochtendstijfheid van meer dan een uur. Bij lichamelijk onderzoek door de reumatoloog waren pijn-lijke drukpunten bij de peesaanhechtingen van de armen, de rug en de bekkenkam aanwezig. Tevens was er sprake van wat rode onderbenen met pijn ter hoogte van de peesaanhechting rond de achtervoet en de hiel. Röntgen-foto’s lieten het beeld van een hielspoor zien. Men con-cludeerde dat dit alles kon passen bij enthesiopathieën (pijn bij de aanhechting van pezen), fibromyalgische klachten bij relatieve overbelasting en hielspoor. Patiënte werd behandeld met amitriptyline 25 mg a.n.; dit gaf

enige verbetering. Overigens had patiënte wegens meer-dere tekenbeten reeds lymeborreliose in een vroeg sta-dium als verklaring voor haar klachten gesuggereerd, hetgeen werd verworpen. In verband met toenemende verkleuring van de huid werd zij naar de afdeling Derma-tologie verwezen.Bij dermatologisch onderzoek werd aan beide voeten en onderbenen een erythemateuze, livide verkleuring gezien. Beide benen toonden reticulaire varices, corona flebectatica paraplantaris medialis beiderzijds en er werd een spoor van ‘pitting’ oedeem gezien (figuur 2). Aanvul-lend veneus duplexonderzoek liet aan het rechter been geen afwijkingen zien, behoudens een insufficiënte V. accessoria anterior. Aan het linker been werden geen afwijkingen gezien. Serologisch onderzoek toonde een positieve uitslag voor antistoffen (IgG) tegen Borrelia (zie tabel 1). De conclusie was dat patiënte leed aan ACA. Zij werd behandeld met doxycycline 100 mg 2 dd gedurende 30 dagen. Daarna waren de pijnklachten sterk vermin-derd en was de livide verkleuring verdwenen.

FIGUUR 1 (a) Donkere verkleuring van de rechter hand van patiënt A en zwelling van de proximale en distale interfalangeale gewrichten; (b) subcutane livide

nodus op de linker knie; (c) afname van de verkleuring van rechter hand na behandeling met doxycycline.

a

b

c

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2012 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2012 3

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

Patiënt C, een 73 jarige vrouw, werd door de huisarts verwezen in verband met progressieve asymptomatische huidafwijkingen op de benen, sinds 1 jaar bestaand, met positieve serologische uitslagen voor Borrelia (zie tabel 1). De voorgeschiedenis vermeldde 4 jaar eerder verden-king op SLE wegens huidafwijkingen in het gelaat met negatieve ANA-uitslag, en depressie waarvoor patiënte op paroxetine werd ingesteld. Zij kon zich geen tekenbeet herinneren en was in het verleden niet behandeld voor de ziekte van Lyme. De huisarts vroeg zich af of de huidaf-wijkingen konden passen bij een Borrelia-infectie. Bij dermatologisch onderzoek werden op beide onder- en bovenbenen erythemateuze tot livide maculae gezien, waarbij het erytheem wegdrukbaar was. Differentiaaldi-agnostisch werd gedacht aan koudepanniculitis, vasculi-tis en ACA. Er werd een huidbiopt afgenomen van de laterale zijde van het linker bovenbeen. Het histopatho-logisch onderzoek toonde een ortokeratotische, regelma-tig gebouwde epidermis. Hieronder werd oppervlakkig in de dermis een min of meer bandvormig, rondkernig infil-traat gezien, opgebouwd uit lymfocyten, histiocyten en

verspreid enkele plasmacellen (figuur 3). Kleuringen op Treponema pallidum en Borrelia burgdorferi waren negatief. Op grond van de klinische verschijnselen, de histopathologische afwijkingen en de positieve serologi-sche uitslagen werd de diagnose ‘ACA’ gesteld. Patiënte werd behandeld met doxycycline 200 mg per dag gedu-rende 30 dagen, waarop de klachten verminderden.

AcRodeRmAtItIs chRonIcA AtRophIcAns

Lymeborreliose is een multisysteemziekte, veroorzaakt door de spirocheet Borrelia burgdorferi, die wordt ver-spreid via de beet van een besmette teek. Dermatologi-sche manifestaties worden gezien in zowel vroege als late fasen van de ziekte, waarbij erythema migrans bekend is als vroege manifestatie. ACA is een minder bekende, late manifestatie die optreedt tussen de 0,5 tot 8 jaar na pri-maire infectie, met een incidentie van 4 per 100.000 besmette personen per jaar. ACA is een zeldzame mani-festatie en wordt gezien bij 3 tot 10% van de patiënten die zich presenteren met lymeborreliose.1,2 ACA wordt ver-oorzaakt door het subtype Borrelia afzelii, die alleen in Europa voorkomt. In de Verenigde Staten komt alleen B. burgdorferi sensu stricto voor waardoor ACA alleen in Europa wordt gezien.3 ACA wordt met name bij oudere patiënten beschreven, komt vaker voor bij vrouwen en manifesteert zich vaak zonder voorafgaande klachten van lymeborreliose of tekenbeet.1,3

KlInIeKGewoonlijk begint ACA met een ontstekingsfase, waarbij een veelal subtiele, onscherp begrensde, rood- blauwe verkleuring ontstaat. Hierbij kan een pasteuze, oedema-teuze zwelling van de huid worden gezien (patiënt A). De

tABel 1 laboratoriumuitslagen bij patiënt A-C

patiënt A patiënt B patiënt c referentie-

waarde CRP 4 < 8 mg/lBSE 26 30 - < 20 mm/

1e uur (♂)< 30 mm/

1e uur (♀)hemoglobine 7,6 8,7 - 7,5,-10,0

mmol/l (♂)8,5-11,0 mmol/l

(♀)MCV 82 95 - 80-100 flleucocyten 7,5 7,5 - 4-10 x 109/ltrombocyten 299 259 - 150-200 x 109/lserologische bepalingANA negatief - negatief negatiefRAPA titer: 12,5 - - negatieflatexagglutinatie negatief - - negatiefanti-CCP negatief - - negatiefTPPA negatief - - negatiefanti-hepatitis C negatief - - negatiefanti-Borrelia-antistoffen IgG tegen C6-eiwit positief - - negatief IgG positief positief positief negatief IgM dubieus - negatief negatief

CRP = C-reactieve proteïne; MCV = ‘mean corpuscular volume’; ANA = antinucleaire antistoffen; RAPA = ‘rheumatoid arthritis particle agglutination’; anti-CCP = antistoffen tegen cyclisch gecitrullineerd peptide; TPPA = ‘Treponema pallidum particle agglutination’.

FIGUUR 2 Erythemateuze, livide verkleuring van de benen en de voeten van

patiënt B, reticulaire varices en een spoor van ‘pitting’ oedeem.

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A20124

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2012

afwijkingen zijn voornamelijk gelokaliseerd op handen, ellebogen en voeten, en veelal op de plaats van de teken-beet.1,3-5 Betrokkenheid van het gelaat is ook beschreven. Patiënten kunnen aspecifieke klachten beschrijven als tintelingen, prikkelingen en vermoeidheid, passende bij perifere neuropathie (patiënt B). Dit is de frequentste extra-cutane manifestatie van ACA welke bij 40-60% van de patiënten wordt beschreven.1,5,6

Minder frequent zijn solitaire of multipele fibrotische noduli, welke met name op de elleboog en patella voorko-men (patiënt A).1 Deze afwijking wordt bij zo’n 10-20% van de patiënten beschreven en wordt veroorzaakt door lokale toename van dermale collageenproductie.3 Deze noduli hebben een stug aspect en zijn huidkleurig tot rood-blauw gekleurd. Verder wordt bij ongeveer 5-10% van de patiënten pseudoscleroderma gezien in de vorm van witte, glanzende, scherp begrensde afwijkingen.1,3

In de weken tot maanden hierna volgt een atrofische fase van ACA.3,5 Hierbij wordt de huid dun, neemt de zwelling af en ontstaat een fijn-rimpelig aspect, door verlies van onder andere collageen. Bij verdere progressie wordt de huid droog en treedt haarverlies op. Hierbij worden onderliggende structuren als bloedvaten en teleangiecta-sieën beter zichtbaar. Daarnaast komen subluxaties van de kleine gewrichten voor, maar ook artritis en bursitis van de grotere gewrichten.3

dIAGnoseDe diagnose ‘ACA’ wordt gesteld op basis van de kliniek, serologisch en eventueel histopathologisch onderzoek. Diagnostiek middels serologie is eerste keus. Serologisch onderzoekBorrelia-IgG-antistoffen worden bij nagenoeg alle patiënten met ACA gevonden.4 IgM is bij een minderheid van de patiënten detecteerbaar en heeft geen plaats in de diagnostiek. Daarnaast kunnen IgG-antistoffen tegen het C6-peptide van Borrelia IgG worden bepaald, welke bepaling bij de late manifestaties van lymeborreliose gelijkwaardig is aan de Borrelia-IgG-bepaling.7

Histopathologisch onderzoek Met name bij twijfel dient de diagnose te worden bevestigd middels histopa-thologisch onderzoek van een huidbiopt, waarbij karak-teristieke bandvormige infiltraten van lymfocyten en plasmacellen in de dermis en soms de subcutis worden gezien (zie figuur 3 van patiënt C).4,5,8 Bij progressie van de afwijkingen kan atrofie van de dermis gezien worden. Daarnaast worden een toegenomen aantal fibroblasten en fibrose waargenomen, met later ook verlies van colla-geen en van elastinevezels.5 De spirocheten kunnen met specifieke kleuringen worden aangetoond.Kweken inzetten om Borrelia aan te tonen, wordt alleen aanbevolen als materiaal wordt verkregen bij huidbiopsie; de sensitiviteit bedraagt 20-60%. 3,10 De gegevens over PCR bij ACA zijn beperkt. PCR is snel beschikbaar en heeft een sensitiviteit van 60-90%.9,10 Zowel een negatieve

FIGUUR 3 Huidbiopt van patiënt C met een bandvormig, rondkernig infiltraat oppervlakkig in de dermis (HE-kleuring, circa 4 maal vergroot).

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2012 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2012 5

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

kweek als PCR sluit lymeborreliose niet uit en hun rol in de diagnostiek naar ACA is nog onduidelijk.3,8,9 Mogelijk zouden kweken en PCR een rol kunnen spelen in het vervolgen van de infectie bij persisteren van klachten.

dIFFeRentIAAldIAGnoseAan ACA wordt vaak niet gedacht, namelijk bij 30-50% van de patiënten, en de diagnose wordt vaak laat gesteld, variërend van maanden tot jaren na het begin van de klachten.3,5,8 Tijdens de ontstekingsfase wordt het beeld veelal verward met circulatiestoornissen; er wordt dan ook frequent vaatonderzoek verricht bij deze patiënten (patiënt B).1 Het is moeilijk ACA te onderscheiden van veneuze insufficiëntie. Bij ACA ontbreken verschijnselen zoals venectasieën aan de voetrand en atrofie blanche.8 Bij lokalisatie aan de benen staat diepveneuze trombose, oppervlakkige tromboflebitis, lymfoedeem of erysipelas in de differentiaaldiagnose (tabel 2).3,5 De nodulaire vorm kan worden verward met reumatoïde aandoeningen met reumanoduli of jicht, maar ook gelijkenis met maligne lymfoom en infecties als mycosen en lues wordt beschre-ven (zie tabel 2).1,3,5

BehAndelInGBehandeling met antibiotica is aangewezen bij patiënten met ACA, aangezien de klachten niet spontaan verbete-ren en er op termijn progressie van de klachten kan optreden.3,8 Antibiotische behandeling met doxycycline 100 mg 2 p.o. gedurende 30 dagen is effectief om de Bor-relia te elimineren en de ontstekingsverschijnselen te

verminderen. Alternatief is amoxicilline 500 mg 3 dd p.o., ook gedurende 4 weken.8

Beloop na behandeling. Binnen een aantal maanden tot een jaar verbeteren de neuropathische klachten, de inflammatoire verschijnselen, evenals de fibrotische noduli. De atrofie, teleangiectasieën en pseudosclerose kunnen blijven bestaan.3Borrelia-IgG antistoffen blijven jarenlang aanwezig en de serologie correleert niet met de effectiviteit van de behandeling. Vervolgserologie is dan ook niet geïndiceerd.3,8

Dames en Heren, acrodermatitis chronica atrophicans is een vaak gemiste, niet frequente uitingsvorm van het late stadium van lymeborreliose, met name vanwege grote gelijkenis met veel voorkomende aandoeningen als veneuze insufficiëntie en arterieel vaatlijden. Hierdoor ontstaan moeilijk behandelbare klachten, terwijl deze met de juiste diagnose door middel van antibiotische therapie goed kunnen worden bestreden. Het dient dan ook de aanbeveling ACA op te nemen in de differentiaal-diagnose bij blauw-rode verkleuring van de ledematen met oedeemvorming of atrofie. Daarnaast kan de diag-nose worden overwogen bij patiënten met bovenstaande klachten waarbij uitslagen van aanvullend onderzoek niet aansluiten bij de waarschijnlijkheidsdiagnose of de klachten niet verminderen onder therapie.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 3 juni 2010

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2012

●> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk

▼ leeRpUnten ▼• Acrodermatitischronicaatrophicans(ACA)iseenlate,cutane

manifestatievandeziektevanLyme,vaakzondertekenbetenin

deanamnese.

• ACAkanvoorkomenaandeonderbenen,maarookaandehanden

enhetgelaat.

• Naastbekendehuidafwijkingenkanneuropathiebelangrijke

klachtengeven.

• ACAkanmakkelijkwordengemistdoordegelijkenismetonder

andereveneuzeinsufficiëntieendiepveneuzetrombose.

• Antibiotischebehandelingmetdoxycyclinegeeftvermindering

vandeklachten.

tABel 2 Differentiaaldiagnose van acrodermatitis chronica atrophicans, als late manifestatie van lymeborreliose1,3,5,8

differentiaaldiagnoseontstekingsfaseveneuze insufficiëntieperifeer arterieel vaatlijdenlymfoedeemdiepveneuze tromboseacrocyanoseperiones (wintervoeten)syndroom van Raynauderysipelas

differentiaaldiagnosenodulairevormreumatoïde artritisjichterythema nodosummaligne lymfoomluesmycosen

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A20126

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

1 Tazalaar D, Velders A, Koning de J et al. Acrodermatitis chronica atrophicans; een bedrieglijke vorm van Lyme-borreliosis Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:1358-63.

2 Berglund J, eitrem R, Ornstein K et al. An epidemiologic study of Lyme disease in southern Sweden. N Engl J Med. 1995;333:1319-24.

3 Müllegger R, Glatz M. Skin Manifestations of Lyme Borreliosis. Am J Clin Dermatol. 2008;9:355-68.

4 Stanek G, Strle F. Lyme Borreliosis. Lancet. 2003;362:1639-1647. 5 Müllegger R. Dermatological manifestations of Lyme borreliosis. Eur J

Dermatol. 2004;14:296-309.6 Hopf HC Peripheral neuropathy in acrodermatitis chronica atrophicans

(Herxheimer). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1975;38:452-8.

7 Steere AC, McHugh G, Damle N., et al. Prospective study of serologic tests for Lyme Disease Clin Infect Dis. 2008;47:188-95.

8 Richtlijn Lyme-borreliose. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO; 2004.

9 Ferdin J, Cerar T, Strle F, Ružić-Sabljić E. Evaluation of real-time PCR targeting hbb gene for Borrelia species identification. Microbiol Methods. 2010 (ter perse) .

10 Assous MV. Methodes du diagnostic biologique au cours des differentes manifestations de la borreliose de Lyme. Med Mal Infect. 2007;37:487-95.

lIteRAtUUR