ISBN 978-84-9113-805-1

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en inglés

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PATOLOGÍAESENCIAL

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Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath; Abdul K. Abbas, MBBS; Jon C. Aster, MD, PhD, y Andrea T. Deyrup, MD, PhD

Un excelente recurso de aprendizaje de los autores más prestigiosos en el ámbito de la patología.Robbins. Patología esencial, la nueva incorporación a la reconocida familia Robbins de obras de referencia en anatomía patológica, es un conciso volumen que abarca el conocimiento esencial necesario para las clases, el estudio y los exámenes, idóneo para el estudiante actual. Ideal para los programas de estudios de Medicina con currículos integrados, ofrece contenidos avalados por la garantía Robbins en un formato sucinto, de fácil aprendizaje, y plenamente integrado con recursos electrónicos en inglés (casos interactivos, preguntas de opción múltiple e imágenes). Eficiente y actualizado, este nuevo miembro de la colección Robbins proporciona la información esencial necesaria para dotarse del más sólido fundamento científico en el marco de la anatomía patológica.

• La obra, la más concisa de la familia Robbins, ofrece un contenido de alta calidad basado en casos y orientado a la optimización de las clases, el estudio y la preparación de exámenes.

• Se centra en el conocimiento esencial de los mecanismos de la enfermedad y de los aspectos clínicos que los estudiantes de Medicina deben conocer.

• Contiene más de 500 imágenes y tablas, que ilustran los trastornos y conceptos clave.

• Incluye acceso a Student Consult, que ofrece el contenido completo del libro en formato electrónico y herramientas de aprendizaje integradas (disponibles en inglés): Casos interactivos e imágenes que refuerzan la aplicación clínica de los conceptos fundamentales.

Preguntas de autoevaluación en todos los capítulos del libro, muy útiles para valorar los propios progresos.

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ISBN 978-84-9113-805-1

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PATOLOGÍA ESENCIAL

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ROBBINS

PATOLOGÍA ESENCIAL Vinay Kumar , MBBS, MD, FRCPath Alice Hogge and Arthur A. Baer Distinguished Service Professor Department of Pathology Biologic Science Division The Pritzker School of Medicine The University of Chicago Chicago, Illinois

Abul K. Abbas , MBBS Professor and Chairman Emeritus Department of Pathology University of California San Francisco San Francisco, California

Jon C. Aster , MD, PhD Professor of Pathology Brigham and Women’s Hospital Harvard Medical School Boston, Massachusetts

Andrea T. Deyrup , MD, PhD Associate Professor Department of Pathology Duke University Medical Center Durham, North Carolina

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Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.°, 08029, Barcelona, España

Robbins Essential Pathology Copyright © 2021 by Elsevier, Inc. All rights reserved. ISBN: 978-0-323-64025-1

Th is translation of Robbins Essential Pathology, by Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster and Andrea T. Deyrup, was undertaken by Elsevier España, S.L.U., and is published by arrangement with Elsevier Inc.

Esta traducción de Robbins Essential Pathology, de Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster y Andrea T. Deyrup, ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U., y se publica con el permiso de Elsevier Inc.

Robbins. Patología esencial, de Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster y Andrea T. Deyrup © 2021 Elsevier España, S.L.U. ISBN: 978-84-9113-805-1 eISBN: 978-84-1382-051-4

Todos los derechos reservados.

Reserva de derechos de libros Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográfi cos) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra ( www.conlicencia.com ; 91 702 19 70 / 93 272 04 45). Advertencia Esta traducción ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U., bajo su única responsabilidad. Facultativos e investigadores deben siempre contrastar con su propia experiencia y conocimientos el uso de cualquier información, método, compuesto o experimento descrito aquí. Los rápidos avances en medicina requieren que los diagnósticos y las dosis de fármacos recomendadas sean siempre verifi cados personalmente por el facultativo. Con todo el alcance de la ley, ni Elsevier, ni los autores, los editores o los colaboradores asumen res-ponsabilidad alguna por la traducción ni por los daños que pudieran ocasionarse a personas o propiedades por el uso de productos defectuosos o negligencia, o como consecuencia de la aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en esta obra.

Revisión científi ca: Dra. M.ª Jesús Fernández Aceñero Especialista en Anatomía Patológica Profesora titular de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid Jefa del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Servicios editoriales: GEA Consultoría Editorial, S.L.

Depósito legal: B. 2.417 - 2021 Impreso en España

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P R E FA C I O

Nos complace presentar un nuevo miembro de la familia Robbins, enraizado en los mismos principios que sus demás integrantes.

En el prefacio de la primera edición de su Textbook of Pathology–With Clinical Applications (publicado en 1957), Stanley Robbins esta-bleció las líneas maestras de su nuevo libro: «El tema tratado debe ser presentado de forma lógica, concisa, de fácil lectura, privada de detalles que distraigan la atención, y con un notable énfasis en la correlación entre la patología y la medicina clínica». Si bien estos fundamentos, de reconocida tradición, se han mantenido sólidamente asentados en el ámbito de la enseñanza médica, dos importantes cambios han tenido una notable repercusión en el modo en que la disciplina se enseña en la actualidad y en la forma en que los estudiantes la aprenden. En primer lugar, en la mayoría de las facultades de Medicina, los fundamentos científi cos básicos y clínicos se enseñan en el contexto de un plan de estudios integrado, basado en los sistemas orgánicos, que combina principios básicos con criterios clínicos. En segundo lugar, dada la tem-prana exposición de los estudiantes a la problemática clínica, el tiempo dedicado a la enseñanza de la patología (y de otras ciencias básicas) ha ido disminuyendo de manera progresiva. Robbins. Patología esencial es una obra pensada para satisfacer las necesidades de los estudiantes de Medicina de hoy día, sintetizando los conceptos básicos de la patoge-nia y la morfología, y proporcionando casos clínicos que destacan la relevancia de la patología para el conocimiento de la enfermedad. Para la consecución de estos objetivos, esta nueva incorporación a la familia Robbins consta de tres componentes integrados: • Un conjunto de 19 capítulos en los que los temas tratados se presen-

tan «de forma lógica, concisa, de fácil lectura y privada de detalles que distraigan la atención». La materia se condensa en la información esencial para cualquier estudiante de Medicina, prestando especial atención a los mecanismos de la enfermedad.

• Cada capítulo se asocia con cinco o seis casos clínicos, disponibles online en inglés, que resaltan «la correlación entre la patología y la medicina clínica». Los casos destacan el fundamento científi co de la práctica de la medicina y subrayan la relevancia de los mecanismos patógenos. Las correlaciones clínico-patológicas han sido siempre uno de los puntales de la familia Robbins y están estrechamente vinculadas al tejido que conforma Robbins. Patología esencial.

• El libro contiene más de 600 preguntas de opción múltiple, disponi-bles online en inglés, similares a las del examen de licencia médica USMLE, destinadas a reforzar los conceptos importantes abordados en los capítulos y los casos, y a ayudar a preparar los exámenes de cer-tifi cación. Deseamos que los casos, basados en los diversos sistemas orgánicos y vinculados tanto al texto como a las preguntas, faciliten una asimilación plena de la información fundamental necesaria para la cumplimentación de los planes de estudio integrados. El acceso al contenido electrónico facilita la integración interactiva

del texto impreso con los casos y las preguntas (disponibles online en inglés), a fi n de promover el aprendizaje activo. Los casos sirven para que el estudiante aplique aquello que ha asimilado de la lectura del texto y del trabajo en clase. En efecto, pueden interpretarse como breves tutoriales que brindan la posibilidad de que los estudiantes aprendan a su propio ritmo, en el momento y el lugar que elijan. El realce de los rasgos macroscópicos e histológicos convierte este libro en un experto patólogo para el estudiante. Lógicamente, esta interactividad solo es posible en formato electrónico. Por otra parte, una extensa galería de imágenes (e-fi guras complementarias) de la colección de fotografías Robbins facilita el aprendizaje visual y aumenta la dotación de imágenes clave incluidas en el texto.

Aunque el texto está en formato impreso, los casos, las preguntas y la colección ampliada de imágenes solo se ofrecen en formato elec-trónico (disponibles en inglés). Animamos fi rmemente a los lectores a que optimicen el aprovechamiento de los tres componentes de Robbins. Patología esencial.

Esperamos haber tenido éxito en el empeño de ofrecer un libro plenamente adaptado a la enseñanza moderna de la patología. Todos los comentarios y opiniones remitidos por los estudiantes y docentes serán bienvenidos y, por supuesto, apreciados en su justa medida. La cooperación entre los autores y los lectores es esencial para alcanzar la excelencia en la enseñanza.

Vinay Kumar Abul K. Abbas

Jon C. Aster Andrea T. Deyrup

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A G R A D E C I M I E N T O S Escribir un libro nuevo es siempre una labor ardua. Hemos abordado esta tarea en respuesta a las solicitudes de numerosos compañeros de profesión que requerían un texto breve y de orientación clínica, ajustado a los planes de estudio integrados en los que la patología no se contempla como materia independiente.

Son muchas las personas que nos han servido de estímulo para la realización de esta obra; demasiadas para mencionarlas individualmente, pero cabe destacar, entre ellas, a los doctores Raga Ramachandran, UCSF, y Scott Lovitch, BWH. Jim Merritt, nuestro editor en Elsevier, hizo cuanto estuvo en su mano para que este libro viera la luz.

Deseamos expresar nuestra gratitud a todos aquellos que nos pres-taron asesoramiento sobre el contenido de los capítulos específi cos, como los doctores Tony Chang, de la University of Chicago (riñón), Ryan Gill, UCSF (hígado) y Marta Margeta, UCSF (sistema nervioso). Varias personas de la Duke University School of Medicine nos prestaron consejo durante el desarrollo de los casos clínicos. Cabe citar entre ellas a los doctores Anna Lisa Crowley (corazón), E. Wayne Massey (neurología) y John K. Roberts (riñón). Muchos de nuestros colegas nos proporcionaron imágenes de sus colecciones personales. Estas valiosas aportaciones han recibido el pertinente reconocimiento en los casos en los que se han utilizado en el libro.

Algunas de las preguntas de opción múltiple fueron publicadas ori-ginalmente en la obra Robbins y Cotran. Repaso de anatomía patológica, de Vinay Kumar y Ed Klatt, merecedores, en consecuencia, de nuestro agradecimiento.

El libro se fue gestando mientras lo escribíamos, pasando de los textos originales al diseño. Fueron muchas las personas de Elsevier que trabajaron infatigable y pacientemente con nosotros durante el proceso de producción. Mención especial merecen Jim Merritt, Executive Con-tent Strategist; Rebecca Gruliow, Director, Content Development; Kate Mannix, Senior Project Manager; Brian Salisbury, diseñador, y Paul Dever, Senior Manager Ebooks and Clinical Key.

Por último, aunque no por ello menos importante, tenemos una pro-funda deuda de gratitud con nuestras familias: Raminder Kumar, Ann Abbas, Erin Malone y Tony Williamson. Sin su inquebrantable apoyo no nos hubiera sido posible agregar una obra más a las ya muchas de esta colección en las que nos hemos venido implicando. Andrea T. Deyrup desea agradecer su imperecedera labor de orientación y asesoramiento al recientemente fallecido doctor Tony Montag (1954-2018). Finalmente, cada uno de nosotros reconoce y agradece el trabajo de los demás miem-bros del equipo editorial, que ha servido para complementar y mejorar nuestras respectivas contribuciones individuales.

Vinay Kumar Abul K. Abbas

Jon C. Aster Andrea T. Deyrup

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A nuestros alumnos, que siempre serán para nosotros una fuente inagotable de inspiración y desafío.

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Í N D I C E D E C A P Í T U L O S

1 Lesiones y muerte celular, 1

2 Infl amación y reparación, 14

3 Trastornos hemodinámicos, tromboembolia y shock, 30

4 Enfermedades del sistema inmunitario, 41

5 Neoplasia, 63

6 Enfermedades genéticas, 88

7 Enfermedades de los vasos sanguíneos, 105

8 Corazón, 118

9 Sistemas hematopoyético y linfoide, 137

10 Pulmón y vías respiratorias altas, 163

11 Riñón, 186

12 Aparato digestivo, 205

13 Hígado, sistema biliar y páncreas, 222

14 Aparato genital masculino, próstata y vejiga urinaria, 240

15 Aparato genital femenino y mama, 250

16 Sistema endocrino, 264

17 Trastornos del sistema nervioso, 280

18 Sistema musculoesquelético y piel, 296

19 Enfermedades ambientales, 314

Índice alfabético, 327

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63© 2021. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

Neoplasia

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El cáncer es la neoplasia más temida y sigue siendo la segunda causa de muerte en niños y adultos.

A pesar de avances notables en el conocimiento de la biología de las neoplasias y de su diagnóstico y tratamiento, solo las enfermeda-des cardiovasculares superan al cáncer como causa de morbimorta-lidad en EE. UU. En 2017 se registraron alrededor de 1,69 millones de casos nuevos de cáncer y más de 600.000 muertes por esta causa en este país. La figura 5.1 contiene los datos de incidencia de los cánceres más frecuentes, con los principales causantes de mortalidad identificados.

Nuestro estudio de la neoplasia empieza por defi nir las caracterís-ticas biológicas y morfológicas de las neoplasias benignas y malignas. A continuación, se exponen el sustrato genético y molecular del cáncer y las características comunes compartidas por todas las neoplasias malignas, las denominadas «señas de identidad del cáncer». Por último, se abordan las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de laboratorio del cáncer.

DEFINICIÓN DE NEOPLASIA Neoplasia (literalmente, crecimiento nuevo) se refi ere a una pro-liferación clonal de células que han «escapado» a los mecanismos normales de control del crecimiento mediante la adquisición de anomalías genéticas.

Casi siempre las células en una neoplasia determinada comparten un conjunto de mutaciones genéticas, lo que indica que las neoplasias están formadas por células «hijas» relacionadas genéticamente procedentes de una sola célula fundadora anómala. Se dice que las células neoplásicas tienen un origen clonal porque proceden de una sola célula progenitora. Las mutaciones que causan una neoplasia alteran la función de los

genes que regulan el crecimiento y la supervivencia celular (descrita más adelante), confi riendo de este modo la propiedad más llamativa de las neoplasias: su capacidad para producir una masa localizada deno-minada tumor (del latín tumere, crecer). El estudio de los tumores se denomina oncología (del griego oncos, «tumor» y logos, «estudio de»). Las mutaciones que causan neoplasias son adquiridas habitualmente, pero también pueden ser hereditarias. Más adelante se retoma el tema de las mutaciones y el cáncer.

A diferencia de la neoplasia, la hiperplasia se produce cuando muchas células en el interior de los tejidos afectados empiezan a proliferar simultáneamente en respuesta a señales de crecimiento fi siológicas o fi siopatológicas; como consecuencia, las hiperplasias son policlonales. Algunos ejemplos de hiperplasia son el aumento de tamaño de los tejidos linfáticos causado por mediadores infl amatorios y el del útero en respuesta a hormonas gestacionales durante el embarazo. A diferencia de las neoplasias, las hiperplasias son reversibles: la tumefacción de los ganglios linfáticos remite cuando cura la infección y el útero recupera su estado previo después del parto.

NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS Por lo general, las neoplasias benignas están bien delimitadas, se extirpan con facilidad y no se propagan desde su lugar de origen, mientras que las neoplasias malignas infi ltran a menudo los tejidos circundantes y pueden propagarse a distancia (metastatizar).

Las neoplasias se defi nen como benignas o malignas por el aspecto macro- y microscópico de la proliferación (descrito más adelante), que es predictivo de la conducta clínica probable de un tumor determinado. • Benigno implica que un tumor permanecerá localizado y permite

realizar una extirpación quirúrgica completa. Los pacientes afec-

Í N D I C E D E L C A P Í T U L O

Defi nición de neoplasia , 63 Neoplasias benignas y malignas , 63 Terminología , 64

Terminología de los tumores benignos , 64 Terminología de los tumores malignos , 64

Características de las neoplasias benignas y malignas , 66 Diferenciación de las neoplasias , 66 Infi ltración local , 67 Metástasis , 68

Sustrato molecular de las neoplasias , 69 Genes del cáncer y mutaciones «conductoras» , 69 Alteraciones epigenéticas en el cáncer , 69 Carcinogenia: proceso de varios pasos dirigido mediante evolución

darwiniana , 70 Origen de las mutaciones carcinógenas , 70 Papel de los agentes infecciosos en el cáncer , 72 Importancia de las mutaciones pasajeras , 72

Señas de identidad del cáncer , 73 Autosufi ciencia en relación con las señales de crecimiento , 74 Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento , 75 Alteración del metabolismo celular , 77 Evasión de la muerte celular , 79 Potencial de replicación ilimitado (inmortalidad) , 80 Angiogenia continua , 80 Invasión y metástasis , 80 Evasión de la vigilancia inmunitaria , 81 Inestabilidad genómica como habilitador de la malignidad , 83 Infl amación promotora de tumor como habilitador

de malignidad , 83 Aspectos clínicos de las neoplasias , 84

Efectos clínicos de los tumores , 84 Gradación y estadifi cación del cáncer , 85 Diagnóstico del cáncer , 86

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64 CAPÍTULO 5 Neoplasia

tados sobreviven, por lo general, pero algunos tumores «benignos» pueden causar morbilidad grave o incluso la muerte; por ejemplo, mediante un efecto masa local en un órgano esencial (p. ej., el encéfalo).

• Maligno se aplica a las lesiones que pueden infiltrar y destruir tejidos adyacentes y metastatizar a distancia, causando la muer-te. Los tumores malignos se denominan en conjunto cánceres (derivado de la palabra latina para «cangrejo»), porque su cre-cimiento infiltrante hace que «se agarren» a los tejidos normales y se adhieran firmemente como un cangrejo. Aunque no todos los cánceres tienen una evolución mortal y algunos de los más agresivos están entre los más curables, el adjetivo maligno es una señal de alarma. Todos los tumores, benignos o malignos, tienen dos componentes:

1) células neoplásicas, y 2) estroma no neoplásico formado por tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y células infl amatorias. Como se explica en el apartado «Señas de identidad del cáncer», la conducta de una neo-plasia depende de las propiedades intrínsecas de las células neoplásicas y del tipo de respuesta estromal que las células tumorales «manipulan» para favorecer su crecimiento y supervivencia.

TERMINOLOGÍA La terminología de las distintas neoplasias es importante, porque cada término implica ciertas características asociadas en relación con la biología de la neoplasia y de su probable conducta clínica.

Terminología de los tumores benignos La mayoría de los tumores benignos se denominan añadiendo el sufi jo «-oma» al tipo de célula originaria del tumor ( tabla 5.1 ). Otros tienen nombres que refl ejan sus patrones de crecimiento. Un papiloma es una neoplasia epitelial benigna que crece sobre una superfi cie que produce proyecciones macro- o microscópicas digitiformes. Un pólipo es una masa que se proyecta desde una mucosa como la intestinal para formar una estructura visible macroscópicamente ( fi g. 5.2 ). Aunque este térmi-

no se usa con frecuencia para los tumores benignos, algunos tumores malignos empiezan como crecimientos polipoideos, sobre todo en el intestino.

Terminología de los tumores malignos La terminología de los tumores malignos es similar a la de los tumores benignos (v. tabla 5.1 ), con algunas adiciones y excepciones: • Los carcinomas son neoplasias malignas de células epiteliales y se

subdividen según los patrones de crecimiento y diferenciación. • Los sarcomas son neoplasias malignas formadas por células parecidas

a las presentes en los tejidos mesenquimatosos sólidos. Los sarco-mas se denominan según el tipo de célula o de tejido al que más se parecen.

• Las leucemias y los linfomas son neoplasias malignas de las células progenitoras hematopoyéticas originadas en las células sanguíneas e inmunitarias. Las leucemias afectan preferentemente a la médula ósea y la sangre, y los linfomas a los tejidos linfáticos (ganglio linfá-tico y bazo) (v. capítulo 9 ). Las células transformadas en una neoplasia, benigna o maligna, se

parecen habitualmente a las células de una estirpe concreta. No obs-tante, en algunos tumores, las células neoplásicas siguen más de una línea de diferenciación, como el adenoma polimorfo de la glándula salival, un tumor mixto típico, que (aunque clonal) está formado por elementos neoplásicos epiteliales y mesenquimatosos ( fi g. 5.3 ). Con poca frecuencia, los tumores malignos contienen elementos malignos de estirpes diferentes, como los carcinosarcomas, con componentes mesenquimatosos y epiteliales. El teratoma es otro tipo de tumor con diferenciación en varias estirpes ( e-fi g. 5.1 complementaria ). Los teratomas proceden de células germinales totipotenciales con capacidad para diferenciarse en cualquier tipo celular y pueden con-tener elementos dispuestos anárquicamente que recuerdan a muchos tejidos diferentes.

En la tabla 5.1 pueden apreciarse algunas incongruencias llamativas en los criterios de la nomenclatura señalados antes. Por ejemplo, linfoma, mesotelioma, melanoma y seminoma «suenan» benignas, pero todas son neoplasias malignas.

A. INCIDENCIA DE CÁNCER ESTIMADA POR LOCALIZACIÓNY SEXO EN 2019

Próstata

870.970 hombres 891.480 mujeres 321.670 hombres 282.210 mujeres

Pulmóny bronquios

Colony rectoVejiga

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Melanomacutáneo

Linfoma nohodgkiniano

Riñón

Cavidad oral

Leucemia

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Mama

Pulmóny bronquios

Colony rectoCuerpo uterino

Tiroides


Melanomacutáneo

RiñónPáncreas

Otraslocalizaciones

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21%

B. MORTALIDAD POR CÁNCER ESTIMADA POR LOCALIZACIÓNY SEXO EN 2019

Pulmón ybronquios

Próstata

Colony recto

Páncreas

Leucemia

EsófagoHígado

y vías biliares


Vejigaurinaria

Otraslocalizaciones

24%

10%

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4%

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4%

24%

Pulmóny bronquiosMama

Colony recto

Páncreas

Ovario

Leucemia

Cuerpo uterino


Encéfalo

Hígado

Otraslocalizaciones

23%

15%

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5%

3%

3%

4%

4%

3%

24%

Riñón 3%

Ovario3%

Figura 5.1 Incidencia estimada de cáncer y mortalidad por localización y sexo en EE. UU. Se excluyen los carcinomas basocelulares y epidermoides cutáneos y los carcinomas preinvasores, excepto los de la vejiga urinaria. (Adaptado de Cancer Facts and Figures 2019. American Cancer Society. www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-fi gures/cancer-facts-fi gures-2019.html .)

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65CAPÍTULO 5 Neoplasia©

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Tabla 5.1 Terminología de los tumores

Tejido de origen Benigno Maligno

Formado por un tipo celular parenquimatoso

Tejido conjuntivo y derivados Lipoma Liposarcoma

Condroma Condrosarcoma

Osteoma Osteosarcoma

Vasos sanguíneos Hemangioma Angiosarcoma

Mesotelio Mesotelioma

Cubiertas cerebrales Meningioma Meningioma infi ltrante

Células hematolinfáticas Leucemias, linfomas

Músculo liso Leiomioma Leiomiosarcoma

Epitelio escamoso Papiloma escamoso Carcinoma espinocelular/epidermoide

Células basales de la piel o los anejos Carcinoma basocelular

Revestimiento epitelial de glándulas o conductos

Adenoma Papiloma Cistoadenoma

Adenocarcinoma

Células hepáticas Adenoma hepático Carcinoma hepatocelular

Epitelio de las vías urinarias (transicional) Papiloma urotelial Carcinoma urotelial

Epitelio placentario Mola hidatídica Coriocarcinoma

Epitelio testicular (células germinales) Seminoma Carcinoma embrionario

Tumores de los melanocitos Nevos Melanoma

Formado por más de un tipo de célula neoplásica: tumores mixtos, habitualmente derivados de una capa de células germinales

Glándula salival Adenoma polimorfo (tumor mixto de glándula salival) Tumor mixto maligno de glándula salival

Esbozo renal Tumor de Wilms

Más de un tipo de célula neoplásica derivada de más de una capa de células germinales: teratógenos

Células totipotenciales en gónadas o en restos embrionarios

Teratoma maduro, quiste dermoide Teratoma inmaduro, teratocarcinoma

Figura 5.2 Pólipo del colon. Este tumor glandular (adenoma) se proyecta en la luz del colon y está unido a la mucosa por un pedículo solitario.

Figura 5.3 Tumor mixto de la glándula parótida. En este campo se observan nidos pequeños de células epiteliales y estroma mixoide con formación de cartílago y hueso (una característica inusual). (Por cortesía de la Dra. Vicky Jo, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston.)

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CARACTERÍSTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS La mayoría de los tumores benignos y malignos pueden distinguirse mediante la evaluación de tres características: grado de diferencia-ción, invasión local y metástasis.

En la mayoría de los casos, la distinción entre benigno y maligno se hace con mucha precisión aplicando criterios clínicos y anatómicos contrastados. Las características que permiten distinguir habitualmente entre neoplasias benignas y neoplasias malignas, usando los tumores endometriales como ejemplo, se resumen en la fi gura 5.4 y se describen con detalle en el texto.

Diferenciación de las neoplasias La diferenciación se refi ere al grado en que las células tumorales se parecen a las células parenquimatosas de origen, tanto morfológica como funcionalmente.

En general, las neoplasias benignas están formadas por células bien diferenciadas muy parecidas a las normales. Por el contrario, la mayoría de las neoplasias malignas presentan alteraciones morfológicas que delatan su naturaleza maligna. Los tumores formados por células indife-renciadas son anaplásicos, un indicador fi able de malignidad. Anaplasia signifi ca literalmente «retroceso», lo que implica desdiferenciación, o pérdida de las características estructurales y funcionales de las células diferenciadas normales. Las células anaplásicas presentan a menudo una o más de las características siguientes: • Pleomorfismo (variación del tamaño y la forma celular; fig. 5.5 ).

Algunos ejemplos extremos son el tumor de células gigantes, que son bastante más grandes que sus vecinas y cada una contiene un núcleo enorme o varios núcleos.

• Anomalías nucleares como hipercromatismo (tinción intensa), varia-ción del tamaño y la forma nuclear, o un nucléolo inusualmente prominente o varios. El aumento de tamaño de los núcleos puede aumentar la relación núcleo/citoplasma y los nucléolos pueden adquirir tamaños sorprendentes parecidos al diámetro de los linfo-citos normales.

• Mitosis atípicas, que pueden ser numerosas. La separación anómala de las cromátidas durante la división celular puede producir fi guras mitóticas tripolares o cuadripolares ( fi g. 5.6 ).

• Pérdida de polaridad, de manera que grupos de células neoplásicas carecen de patrones normales de orientación entre sí. En los tumores más anaplásicos las células crecen en láminas desorganizadas, con pérdida total de estructuras organizadas como glándulas o de una estructura escamosa estratifi cada. Las células tumorales bien diferenciadas conservan probablemente

las propiedades funcionales de las células normales, mientras que las células tumorales anaplásicas tienen muchas menos probabilidades de conservar estas propiedades (se analiza más adelante, en gradación tumoral). Por ejemplo, las neoplasias benignas y los cánceres bien

Trompa de Falopio

Ovario

TumorVena

Endometrio

BENIGNO(leiomioma)

PequeñoBien delimitadoCrecimiento lento

No invasivoNo metastásicoBien diferenciado

MALIGNO(leiomiosarcoma)

GrandeMal delimitadoCrecimiento rápido conhemorragia y necrosis

Localmente invasivoMetastásicoPoco diferenciado

Figura 5.4 Comparación entre un tumor endometrial benigno (leiomioma) y un tumor maligno del mismo origen (leiomiosarcoma).

Figura 5.5 Tumor maligno pleomorfo (sarcoma indiferenciado). Obsérvense la notable variación del tamaño celular y nuclear, los núcleos hipercromáticos y la presencia de células tumorales gigantes. (Por cortesía del Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)

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diferenciados de las glándulas endocrinas elaboran con frecuencia las hormonas características de su célula de origen. Asimismo, los carcino-mas escamosos bien diferenciados producen queratina ( fi g. 5.7 ) y los carcinomas hepatocelulares bien diferenciados segregan bilis. En otros casos aparecen funciones imprevistas. Es destacable que los cánceres no endocrinos pueden causar signos y síntomas secundarios a la secreción de las denominadas hormonas ectópicas, como hormona adrenocor-ticótropa (ACTH), proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTrP), insulina, glucagón y otras. Más adelante se explican mejor estos síndromes paraneoplásicos. La displasia es un crecimiento alterado de células epiteliales anóma-las, pero no malignas.

Es importante detectar la displasia, porque es un precursor conocido del carcinoma en muchos tejidos como el cérvix uterino, el endometrio y el tubo digestivo. Las características utilizadas para evaluar la dis-plasia son: • Pleomorfi smo celular y nuclear, por lo general con núcleos hiper-

cromáticos anormalmente grandes. • Actividad mitótica anómala, con más fi guras mitóticas y mitosis en

las capas superfi ciales del epitelio escamoso estratifi cado, donde no se observan normalmente.

• Desorganización estructural. Algunos ejemplos son la pérdida parcial o completa de la maduración progresiva habitual de las células en el epitelio escamoso estratifi cado o en el epitelio transicional de la vejiga, con una mezcla desordenada de células oscuras de aspecto basal. Si los cambios displásicos son pronunciados y afectan a todo el grosor del epitelio, la lesión se denomina carcinoma in situ (intra-epitelial), un estadio preinvasor del cáncer ( fi g. 5.8 ). La progresión de displasia a cáncer es evitable y las displasias pueden

desaparecer completamente, sobre todo si se eliminan las causas inci-tantes. No obstante, como norma, la presencia de displasia indica que un tejido tiene un mayor riesgo de presentar un carcinoma infi ltrante.

Infiltración local Junto con las metástasis, la invasividad es la característica más fi able para distinguir los cánceres de los tumores benignos.

Los tumores benignos crecen y se expanden lentamente, por lo que la mayoría forma una cubierta de tejido fi broso denominada cápsula ( fi g. 5.9 ). La cápsula se forma por el depósito de colágeno de las células estromales, como los fi broblastos. Los tumores benignos encapsulados son solitarios, móviles (no fi jos) y habitualmente fáciles de extirpar. Los cánceres infi ltrantes pueden provocar también una respuesta estromal asociada a fi brosis y los tumores malignos de crecimiento lento pueden parecer encapsulados en la inspección macroscópica. No obstante, los

Figura 5.7 Carcinoma epidermoide bien diferenciado de la piel. Las células tumorales son llamativamente parecidas a las células epiteliales escamosas normales, con puentes intercelulares y nidos de queratina (fl echa).

Figura 5.6 Imagen de gran aumento de las células tumorales anaplásicas con variación de tamaño y forma de las células y los núcleos. La célula prominente en el centro del campo tiene un huso tripolar anómalo.

A B Figura 5.8 Carcinoma localizado. (A) Imagen de bajo aumento en la que se observa que todo el grosor del epitelio está formado por células displásicas sin diferenciación ordenada. La membrana basal está íntegra y no hay tumor en el estroma subepitelial. (B) Imagen de gran aumento de otra región en la que se aprecian una falta de diferenciación normal, pleomorfi smo nuclear y celular notable y numerosas fi guras mitóticas con extensión hacia la superfi cie.

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cánceres, incluso los que parecen circunscritos, carecen de cápsula verdadera e invaden, infi ltran y destruyen progresivamente los tejidos circundantes ( fi g. 5.10 ). Este crecimiento infi ltrante obliga a extirpar un margen amplio de tejido «sano» circundante al realizar la extirpación quirúrgica de un tumor maligno. Estas características distintivas no son absolutas: algunos tumores benignos (p. ej., hemangiomas) no pre-sentan una cápsula y no están bien delimitados.

Metástasis Las metástasis corresponden a la propagación de un tumor a zonas sin continuidad física con el tumor primario, y la capacidad para metastatizar indica que un tumor es maligno.

La invasividad de las células cancerosas les permite entrar en los vasos sanguíneos, los conductos linfáticos y las cavidades corporales con probabilidad de diseminación ( fi g. 5.11 ). Alrededor del 30% de los pacientes a los que se diagnostican tumores malignos sólidos (excepto los cánceres cutáneos distintos de los melanomas) tienen metástasis clínicamente evidentes y otro 20% tienen metástasis ocultas (escondidas) en el momento del diagnóstico. En general, los cánceres voluminosos y anaplásicos tienen más probabilidades de metastatizar, pero pueden

hacerlo incluso los tumores primarios pequeños. Algunos cánceres, como el carcinoma basocelular cutáneo y la mayoría de los tumores primarios del sistema nervioso central, son localmente agresivos, pero metastatizan excepcionalmente. Por tanto, la capacidad de invadir no siempre implica potencial metastásico.

Las neoplasias malignas de la sangre (leucemias y linfomas) son espe-ciales: estos tumores se originan en las células que forman la sangre, que circulan en el torrente sanguíneo y migran a tejidos distantes. Por tanto, con pocas excepciones, las leucemias y los linfomas son enfermedades diseminadas en el momento del diagnóstico y siempre se consideran malignas.

Las neoplasias malignas se diseminan por una de tres vías: • Diseminación por el interior de cavidades corporales. Este tipo

de diseminación es especialmente característico de los carci-nomas ováricos, que a menudo se diseminan por superficies peritoneales, y de algunas neoplasias del sistema nervioso central (p. ej., meduloblastoma, ependimoma), que pueden entrar en los ventrículos cerebrales, viajar por el líquido cefalorraquídeo e implantarse en las superficies meníngeas junto al encéfalo o la médula espinal.

A B Figura 5.10 Carcinoma ductal infi ltrante de mama. (A) La lesión infi ltra la mama circundante causando retracción tisular y tiene una consistencia pétrea a la palpación. (B) Esta imagen microscópica muestra la invasión del estroma mamario y de la grasa por nidos y cordones de células tumorales. (B, por cortesía del Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)

A B Figura 5.9 Fibroadenoma mamario. (A) El tumor pequeño encapsulado de color pardo está bien delimitado respecto al tejido mamario más blanco. (B) Aspecto microscópico. La cápsula fi brosa (derecha) delimita con nitidez el tumor respecto del tejido circundante. (B, por cortesía del Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)

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• Diseminación linfática. Aunque es más característica de los carcino-mas, todos los tipos de cáncer pueden diseminarse por los conductos linfáticos. El patrón de afectación de los ganglios linfáticos depende de la localización del tumor primario y de las vías naturales de dre-naje linfático locales. Un ganglio linfático «centinela» es el primer ganglio linfático regional que recibe el fl ujo de linfa de un tumor primario. Los hallazgos en la biopsia del ganglio centinela se usan para valorar la diseminación tumoral por los linfáticos, porque orien-ta el tratamiento. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos cerca de un tumor primario puede estar causado por diseminación metastásica de las células cancerosas o por reacciones inmunitarias frente a los antígenos tumorales. Por tanto, la causa del aumento de tamaño de los ganglios linfáticos solo puede determinarse con certeza mediante biopsia y análisis histopatológico de los ganglios linfáticos afectados.

• Diseminación hematógena. La diseminación por los vasos sanguíneos es la vía preferente en los sarcomas, pero también pueden usarla los carcinomas. Las venas de pared delgada son penetradas con más facilidad que las arterias de pared gruesa, y son la vía habitual de diseminación. Las células tumorales transportadas por la sangre se detienen a menudo en el primer lecho capilar que encuentran: los cánceres digestivos se diseminan con frecuencia al hígado a través del sistema portal, mientras que otros cánceres metastatizan en primer lugar a los pulmones. Los cánceres originados cerca de la columna vertebral embolizan con frecuencia a través del plexo paraverte-bral; esta vía explica probablemente la alta frecuencia de metástasis vertebrales en pacientes con carcinomas tiroideos o prostáticos. Sin embargo, la localización anatómica de una neoplasia y su drenaje venoso no explican por completo la distribución sistémica de las metástasis. Por ejemplo, el carcinoma de pulmón metastatiza con frecuencia a las glándulas suprarrenales y el encéfalo, y el neuroblas-toma lo hace al hígado y a los huesos. Por el contrario, las metástasis a los músculos esqueléticos son infrecuentes, a pesar de su abundancia en capilares.

SUSTRATO MOLECULAR DE LAS NEOPLASIAS

Genes del cáncer y mutaciones «conductoras» Todas las neoplasias se desarrollan por mutaciones que alteran la función de los genes que regulan la conducta de las células normales.

Por esta razón, el cáncer es, en esencia, una enfermedad genética. Los genes mutados o desregulados de manera repetida en las células cancerosas pueden denominarse genes del cáncer. Hay cientos y, aparte de su número elevado, a menudo tienen acrónimos impronunciables difíciles de recordar incluso para los expertos. Una manera de simplifi car

esta complejidad es considerar cuatro clases funcionales principales de genes del cáncer: • Los oncogenes son genes que si se sobreexpresan o mutan estimulan el

crecimiento celular. Sus equivalentes celulares normales se denomi-nan protooncogenes. La mayoría de los oncogenes codifi can factores de transcripción o moléculas de señalización que participan en las vías que potencian el crecimiento. Se consideran genes dominantes, porque la mutación en un solo alelo es sufi ciente para producir un efecto prooncógeno.

• Los genes supresores tumorales son aquellos que previenen normal-mente el crecimiento descontrolado; en las neoplasias se pierde la función de estos genes por mutaciones disruptivas o silenciamiento epigenético (represión génica). En la mayoría de los casos, debe perderse la función de ambos alelos de un gen supresor tumoral para permitir un crecimiento celular desregulado.

• Los genes que regulan la apoptosis actúan principalmente aumen-tando la supervivencia celular, no mediante la estimulación de la propia proliferación. Los genes que protegen de la apoptosis están sobreexpresados a menudo en las células cancerosas, mientras que los que la promueven están infraexpresados.

• Los genes que regulan las interacciones entre células tumorales y células del huésped presentan también mutaciones o alteraciones funcionales repetidas en algunos cánceres. Son especialmente importantes los genes que aumentan o inhiben el reconocimiento de células tumo-rales por el sistema inmunitario del huésped. Las mutaciones que favorecen la aparición o el avance de los cánceres

se denominan mutaciones conductoras. La mayoría de las mutaciones conductoras afectan a genes que codifi can proteínas, pero también pue-den afectar a genes que codifi can ARN reguladores, como micro-ARN. Las mutaciones conductoras presentan diversidad estructural, y son: • Sustituciones de nucleótido único e inserciones y deleciones pequeñas.

Según el tipo y la localización precisa, pueden activar una onco-proteína o inactivar una proteína supresora tumoral.

• Deleciones grandes, que con frecuencia eliminan uno o más genes con función supresora tumoral.

• Reordenamientos cromosómicos (a menudo por translocación cro-mosómica) que producen cambios notables en la estructura cromo-sómica ( fi g. 5.12 ). En algunos casos con afectación de oncogenes, el reordenamiento sitúa un elemento regulador potente (un promotor o un potenciador) cerca de un oncogén, y esto provoca la sobre-expresión de una proteína normal. En otros casos se forma un gen híbrido que codifi ca una proteína de fusión oncógena formada por partes de dos proteínas diferentes. Estos tipos de reordenamientos son especialmente frecuentes en los sarcomas y en las neoplasias malignas sanguíneas, pero también pueden estar presentes en los carcinomas.

• Las amplifi caciones génicas producen copias adicionales de uno o más oncogenes y representan otra vía para aumentar la concen-tración de una proteína con actividad oncógena ( fi g. 5.13 ). Los genes amplifi cados pueden transportarse en fragmentos de ADN extracro-mosómicos denominados cromosomas dobles diminutos o pueden estar presentes en el interior de un cromosoma y aparecer como una región con tinción homogénea anómala, detectada mediante tinción de un cromosoma en metafase con colorantes especiales. Otra anomalía genética frecuente en las células cancerosas es la aneu-

ploidía, defi nida como adquisición o pérdida de cromosomas enteros o de regiones grandes de estos (v. capítulo 6 ). No se sabe bien cómo pro-duce el cáncer, pero se cree que condiciona cambios en la expresión de los genes del cáncer residentes en las regiones cromosómicas afectadas.

Alteraciones epigenéticas en el cáncer Los cambios epigenéticos se defi nen como cambios hereditarios en la expresión de un gen sin mutación de este.

La expresión génica se regula mediante modifi caciones posteriores a la traducción de las histonas y mediante metilación del ADN, ambas alteradas con frecuencia en las células cancerosas comparadas con las células equivalentes normales. No se entiende bien cómo contribuyen

Figura 5.11 Hígado con numerosas metástasis.

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a las neoplasias estas alteraciones del epigenoma, pero en la mayoría de los casos, o en todos, están causadas por alteración de la expresión de los genes del cáncer.

Carcinogenia: proceso de varios pasos dirigido mediante evolución darwiniana Los cánceres empiezan y avanzan mediante una adquisición gradual de anomalías genéticas múltiples que alteran grupos de genes del cáncer con funciones prooncógenas complementarias.

Aunque la aparición del tumor empieza en una sola célula funda-dora, los cánceres siguen evolucionando genéticamente ( fig. 5.14 ), un proceso que contribuye al fenómeno denominado progresión tumoral. Se cree que, a nivel molecular, la progresión tumoral está provocada por mutaciones adicionales que se acumulan de manera independiente en diferentes células cancerosas. Algunas de estas mutaciones pueden alterar la función de los genes del cáncer y esto hace que las células afectadas estén más preparadas para el cre-

cimiento, la supervivencia, la invasión, la metástasis o la evasión inmunitaria, con una progresión parecida a la evolución darwiniana (supervivencia del mejor adaptado). Dada esta ventaja selectiva, determinados subclones pueden llegar a dominar un tumor, bien en el foco primario o bien en las metástasis. Debido a la mutación y la selección continuas, los tumores malignos monoclonales en origen son, por lo general, genéticamente heterogéneos en el momento de la presentación clínica. La heterogeneidad genética tiene implicaciones en la progresión del cáncer y en la respuesta al tratamiento.

Los tumores recidivantes después de quimioterapia son casi siempre resistentes a la quimioterapia original. Esta resistencia adquirida es consecuencia de la aparición de subclones con mutaciones (o altera-ciones epigenéticas) que alteran la resistencia a los fármacos. Por tanto, la evolución genética lograda mediante selección darwiniana puede explicar las dos propiedades más nocivas de los cánceres: la tendencia a aumentar su agresividad con el tiempo y la pérdida de la sensibilidad al tratamiento.

Origen de las mutaciones carcinógenas La mayoría de las mutaciones conductoras que alteran la función de los genes del cáncer se adquieren durante la vida, pero también pueden heredarse.

Los factores que contribuyen a la aparición de mutaciones somáticas oncógenas adquiridas durante la vida son: • Edad. En general, la frecuencia de cáncer aumenta con la edad y la

mayoría de los cánceres se manifi estan entre los 55 y los 75 años. El aumento de incidencia con la edad se explica en gran parte por la acumulación de mutaciones somáticas. Algunas mutaciones se explican por los factores descritos anteriormente, pero la mayor parte de la carga mutacional asociada al envejecimiento es conse-cuencia de reacciones químicas espontáneas como la desaminación de los residuos citosina y metilcitosina para formar residuos uracilo y timina, respectivamente.

NMYC

HSR

Minicromosomasdobles

Figura 5.13 Amplifi cación del gen NMYC en el neuroblastoma humano. El gen NMYC, presente normalmente en el cromosoma 2p, se amplifi ca y se ve como minicromosomas dobles o como una región con tinción homogénea integrada cromosómicamente, por lo general en un cromosoma distinto del cromosoma 2. NMYC tiene una relación estructural notable con MYC y también es un factor de transcripción oncógeno. (Modifi cado de Brodeur GM, Seeger RC, Sather H, et al: Clinical implications of oncogene activation in human neuroblastomas. Cancer 58:541, 1986. Reproducido con autorización de Wiley-Liss, Inc., una fi lial de John Wiley & Sons, Inc.)

CROMOSOMASNORMALES

CROMOSOMASNORMALES

LEUCEMIAMIELOIDECRÓNICA

Tirosinacinasa

Inhibidorde tirosina

cinasa

Activaciónde vías

de señalizacióndel factor decrecimiento

LINFOMADE BURKITT

Aumentode proteína

MYC

Aumentode expresión

de genesprocrecimiento

8 14 8 14

GenIG

Gen IG

OncogénMYC

OncogénABL

OncogénABL

Gen híbridoABL-BCR

LocusBCR

LocusBCR

OncogénMYC

9 22 9 22

Figura 5.12 Translocaciones cromosómicas y oncogenes asociados. En la leucemia mieloide crónica, una translocación equilibrada de los cromosomas 9 y 22 crea un gen quimérico que contiene partes de los genes BCR y ABL, que codifi can una proteína de fusión BCR-ABL quimérica con actividad tirosina cinasa constitutivamente activa. En el linfoma de Burkitt, una translocación equilibrada de los cromosomas 8 y 14 sitúa la secuencia codifi cante del gen MYC junto con elementos reguladores potentes en el gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina, lo que provoca sobreexpresión de MYC, un factor de transcripción oncógeno.

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• Exposición a agentes mutágenos. Los agentes que dañan el ADN, como el tabaquismo, la luz ultravioleta (en personas con poca pig-mentación), los fármacos antineoplásicos (muchos dañan el ADN), la radioterapia (a menudo para tratar el cáncer) y diversos productos químicos ambientales, aumentan el riesgo de diversos cánceres. La tabla 5.2 es una lista de algunos agentes carcinógenos importantes. Los carcinógenos químicos tienen grupos electrófi los muy reactivos que dañan el ADN y causan mutaciones. Hay dos tipos: agentes con acción directa (p. ej., agentes alquilantes), que no precisan conversión metabólica para ser carcinógenos, y agentes de acción indirecta (p. ej., benzo[a]pireno, pigmentos azoicos, afl atoxina), que no son activos hasta que se convierten en carcinógenos defi nitivos mediante vías metabólicas endógenas. Por tanto, los polimorfismos de las enzimas endógenas, como el citocromo P-450, pueden infl uir en la carcinogenia mediante alteración de la conversión de agentes de acción indirecta en carcinógenos activos.

• Aumento de la proliferación celular. Las mutaciones son más proba-bles durante la replicación del ADN y la división celular, que puede aumentar por varios factores. La infl amación crónica se asocia a un aumento de la proliferación celular como parte del proceso de repa-ración. Esto puede explicar, al menos en parte, la incidencia más alta de carcinoma en muchos trastornos infl amatorios crónicos ( tabla 5.3 ). El incremento de la exposición a las hormonas mitógenas se asocia también a un mayor riesgo de carcinoma en los tejidos sensibles a las hormonas. Por ejemplo, las mujeres expuestas a concentraciones altas de estrógenos (un mitógeno potente del epitelio mamario y endometrial) durante mucho tiempo tienen más riesgo de carcinoma de mama o endometrio.

• Reordenamiento y mutagenia regulados del ADN. Los linfocitos B y T usan la rotura y la reunifi cación regulada del ADN para ensam-blar una variedad amplia de genes antígeno-receptor (receptores de inmunoglobulinas y de linfocitos T) y (en el caso de los linfocitos B) permitir una mutagenia regulada para mejorar la afi nidad de las inmunoglobulinas por los antígenos. Los errores en estos procesos pueden crear oncogenes y contribuyen de forma importante a la patogenia de los tumores de linfocitos B y linfocitos T.

Otra causa importante de mutaciones conductoras son las anomalías de línea germinal (hereditarias).

Estas mutaciones hereditarias aparecen en todas las células del orga-nismo, lo que condiciona que la persona afectada tenga un mayor riesgo de desarrollar un cáncer. En las familias con estas mutaciones, el riesgo de cáncer se suele comportar como un carácter hereditario autosómico dominante. En la mayoría de los casos, la causa es una mutación de línea germinal en un gen que codifi ca un gen supresor tumoral, una proteína con una o más actividades que impide la transformación celular. En general, los genes supresores tumorales funcionan de forma adecuada en estado heterocigótico; por este motivo, las personas afectadas están sanas hasta que aparece el cáncer (y, en algunos casos, aparecen varios cán-ceres), con frecuencia en edades tempranas. Las células transformadas contienen habitualmente una segunda mutación esporádica en el alelo normal que anula por completo la función del gen supresor tumoral. La necesidad de un segundo impacto (hipótesis del doble golpe) para producir un fenotipo «procáncer» se dedujo de la herencia autosómica dominante de uno de estos síndromes de cáncer, el retinoblastoma familiar (se expone más adelante), y se ha confi rmado ampliamente mediante estudios moleculares posteriores.

Mutación iniciadora

Célulanormal

Mutación inducidapor carcinógeno

Mutaciones conductorasadicionales

Mutaciones adicionales,aparición de subclones

Acumulación de mutacionesconductoras y pasajeras

Diagnóstico

Precursor iniciado conpropiedades parecidas

a las células madre

Célula cancerosafundadora

Cáncer heterogéneogenéticamente

Adquisición de las señasde identidad del cáncer

Evaluación genéticaadicional

Figura 5.14 Desarrollo del cáncer mediante la acumulación gradual de mutaciones conductoras complementarias. El orden en el que se producen las distintas mutaciones conductoras suele ser desconocido y puede variar de tumor a tumor.

Tabla 5.2 Carcinógenos principales y cánceres asociados

Agente Cánceres humanos asociados Mecanismo

Tabaco Carcinomas de pulmón, vejiga, cabeza y cuello, páncreas y riñón

Daño del ADN mediante carcinógenos y procarcinógenos en el humo del tabaco (p. ej., benzo[a]pireno)

Luz ultravioleta Cáncer de piel (melanoma, carcinoma epidermoide, carcinoma basocelular)

Daño del ADN

Asbesto Carcinoma de pulmón, esófago, estómago y colon; mesotelioma

Dudoso. Activa el infl amasoma y provoca infl amación local

Antineoplásicos alquilantes Leucemia mieloide aguda Daño del ADN

Radiación ionizante Muchos cánceres Daño del ADN

Afl atoxina B 1 Cáncer hepático Daño del ADN

Nitrosamina y nitrosamidas Cáncer gástrico, cáncer esofágico Daño del ADN

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La tabla 5.4 contiene los síndromes cancerosos familiares importan-tes con los genes asociados. La secuenciación del genoma ha revelado también que un porcentaje alto de los cánceres infantiles están asociados a mutaciones en la línea germinal de los genes del cáncer, incluso en niños sin antecedentes familiares. Supuestamente, muchas son muta-ciones nuevas que afectaron a las células germinales de los padres o aparecieron en el feto en fases precoces de la embriogenia.

Papel de los agentes infecciosos en el cáncer Los agentes infecciosos causan hasta el 25% de los cánceres en todo el mundo; por este motivo, algunos cánceres pueden prevenirse median-te vacunación contra los agentes causales o mediante tratamiento efi caz de las infecciones consolidadas.

Los estudios epidemiológicos y etiológicos han implicado con fi r-meza a diversos agentes infecciosos en la etiología de distintos cánceres ( tabla 5.5 ). Los agentes infecciosos pueden aumentar el riesgo de cáncer mediante dos mecanismos principales: • Inducción de infl amación crónica y reparación tisular, aumentando

de este modo la velocidad de adquisición de mutaciones conducto-ras, como se ha descrito antes. Algunos ejemplos son el virus de la hepatitis C y el virus de la hepatitis B, que provocan daños hepáticos crónicos y se asocian de forma clara al carcinoma hepatocelular

(cáncer de hígado), y Helicobacter pylori, una bacteria que coloniza y daña la mucosa gástrica, vinculada al carcinoma y el linfoma gás-tricos.

• Alteración de la función de las proteínas producidas por los genes del cáncer o estimulación de la proliferación celular. El ejemplo más importante y mejor conocido de este mecanismo es el virus del papiloma humano (VPH), que causa la mayoría de los casos de carcinoma de cérvix uterino y muchos casos de carcinoma epider-moide de cabeza y cuello. Como se expone más adelante, el VPH codifi ca dos proteínas, E6 y E7, que se unen a dos de las proteínas supresoras tumorales más importantes, p53 y RB, respectivamente, y las inactivan.

Importancia de las mutaciones pasajeras Las mutaciones pasajeras crean variantes que no alteran las propie-dades de crecimiento, pero infl uyen en la respuesta del huésped al tumor.

Son mucho más numerosas que las mutaciones conductoras, sobre todo en los cánceres causados por exposición a mutágenos, como la mayoría de los melanomas y el cáncer de pulmón relacionado con el tabaquismo. A pesar de su naturaleza aparentemente inocua, las muta-ciones pasajeras son importantes por varias razones:

Tabla 5.3 Trastornos infl amatorios crónicos y cáncer

Trastorno Neoplasia(s) asociada(s) Agente etiológico

Asbestosis, silicosis Mesotelioma, carcinoma pulmonar Fibras de asbesto, partículas de sílice

Enfermedad intestinal infl amatoria Carcinoma colorrectal

Liquen escleroso Carcinoma epidermoide vulvar

Pancreatitis Carcinoma de páncreas Alcoholismo, mutaciones de línea germinal

Colecistitis crónica Cáncer de vesícula biliar Cálculos en la vesícula biliar

Esófago de Barrett Carcinoma esofágico Ácido gástrico

Síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto Linfoma de la zona marginal extraganglionar

Opistorquiasis, colangitis Colangiocarcinoma, carcinoma de colon Trematodos hepáticos

Gastritis/úlceras Adenocarcinoma gástrico, linfoma MALT Helicobacter pylori

Hepatitis Carcinoma hepatocelular Virus de la hepatitis B y/o C

Osteomielitis Carcinoma en fístulas Infección bacteriana

Cistitis crónica Carcinoma de vejiga Esquistosomiasis

Adaptado de Tlsty TD, Coussens LM: Tumor stroma and regulation of cancer development. Ann Rev Pathol Mech Dis 1:119, 2006.

Tabla 5.4 Predisposición hereditaria al cáncer

Trastorno hereditario Gen(es) Defecto funcional

Síndromes de cáncer autosómicos dominantes

Retinoblastoma RB Pérdida de control del ciclo celular

Síndrome de Li-Fraumeni (distintos tumores) TP53 Aumento de la inestabilidad genómica

Melanoma P16-INK4A Pérdida de control del ciclo celular

Poliposis adenomatosa/cáncer de colon familiar APC Aumento de señalización de la vía Wnt

Neurofi bromatosis 1 y 2 NF1, NF2 Aumento de señalización procrecimiento

Tumores mamarios y ováricos BRCA1, BRCA2 Aumento de la inestabilidad genómica

Cáncer de colon hereditario no poliposo MSH2, MLH1, MSH6 Aumento de la inestabilidad genómica

Síndrome de carcinoma basocelular nevoideo PTCH1 Aumento de señalización de la vía Hedgehog

Síndromes autosómicos recesivos por reparación defectuosa del ADN

Xerodermia pigmentaria Diversos genes implicados en la reparación de la escisión de nucleótidos

Aumento de la inestabilidad genómica

Ataxia-telangiectasia ATM Aumento de la inestabilidad genómica

Síndrome de Bloom BLM Aumento de la inestabilidad genómica

Anemia de Fanconi Diversos genes implicados en la reparación de los enlaces cruzados en el ADN

Aumento de la inestabilidad genómica

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• Las mutaciones pasajeras pueden crear variantes genéticas que con-fi eren resistencia a los agentes terapéuticos. Bajo la presión selectiva del tratamiento, pocas células portadoras de mutaciones de resis-tencia adquieren ventajas y fi nalmente dominan la población celular tumoral.

• Las mutaciones pasajeras pueden crear neoantígenos tumorales (secuencias de proteínas que difi eren de las de las células normales). Las células del sistema inmunitario pueden considerar «extraños» estos antígenos y esto puede causar una respuesta antitumoral del huésped. Los neoantígenos y la inmunidad del huésped se exponen más adelante.

SEÑAS DE IDENTIDAD DEL CÁNCER Todos los cánceres presentan cambios fundamentales de la fi siología celular que se consideran las señas de identidad del cáncer.

Como se ha mencionado, en el contexto de las propiedades fenotí-picas comunes de las células cancerosas pueden considerarse cientos de genes del cáncer. Estas propiedades se refl ejan en la fi gura 5.15 y son: • Autosufi ciencia en relación con las señales de crecimiento. • Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento. • Alteración del metabolismo celular. • Evasión de la muerte celular. • Potencial de replicación ilimitado (inmortalidad). • Angiogenia continua. • Invasión y metástasis. • Evasión de la vigilancia inmunitaria.

Además, la adquisición de las alteraciones genéticas y epigenéticas que confieren estas propiedades puede acelerarse gracias a la infla-mación favorecedora del cáncer y la inestabilidad genómica, que son habilitadoras permisivas porque facilitan la transformación celular y la consiguiente progresión tumoral.

Las mutaciones en los genes que regulan algunos o todos estos caracteres celulares aparecen en todos los cánceres; por tanto, estos caracteres son el eje central de la explicación siguiente sobre los orígenes moleculares del cáncer, en la que se incluyen también algunos genes del cáncer con papeles frecuentes o bien defi nidos en este (resumidos en la tabla 5.6 ). A lo largo de la explicación (por convención), los símbolos

Tabla 5.5 Microorganismos infecciosos vinculados al cáncer

Microorganismo Cánceres Mecanismo

Virus ADN

Virus del papiloma humano (VPH) Carcinomas epidermoides de cérvix uterino, amígdala, vulva y pene

El virus codifi ca oncoproteínas que inactivan p53 y RB

Virus de Epstein-Barr (VEB) Linfomas B, carcinoma nasofaríngeo Dudoso. El virus codifi ca proteínas que activan vías de señalización oncógenas

Virus del herpes humano 8 (VHH8) Sarcoma de Kaposi, linfomas B Dudoso. El virus codifi ca proteínas que activan vías de señalización oncógenas

Virus de la hepatitis B Carcinoma hepatocelular Dudoso. Causa infl amación hepática crónica y reparación asociada

Virus ARN

Virus de la hepatitis C Carcinoma hepatocelular Dudoso. Causa infl amación hepática crónica y reparación asociada

Retrovirus

Virus linfótropo humano de linfocitos T 1 (HTLV1) Leucemia de linfocitos T en adultos Dudoso. El virus codifi ca proteínas que causan expansión de los linfocitos T infectados

Bacterias

Helicobacter pylori Carcinoma gástrico, linfoma B gástrico Dudoso. Causa gastritis crónica y reparación asociada y estimula una respuesta inmunitaria crónica

Parásitos

Schistosoma haematobium Carcinoma vesical Dudoso. Causa cistitis crónica y reparación asociada

Trematodos hepáticos Colangiocarcinoma Dudoso. Causa infl amación crónica y reparación asociada de las vías biliares

Señalizaciónproliferativamantenida

Inducciónde angiogenia

Activaciónde la invasión

y las metástasis

Desregulaciónde la

maquinariaenergética

celular

Resistenciaa la muerte celular

Habilitación de lainmortalidadreplicadora

Inflamaciónpromotora

tumoral

Evasiónde supresoresde crecimiento

Evitación de ladestruccióninmunitaria

Inestabilidad genómica(fenotipo mutador)

Figura 5.15 Ocho señas de identidad del cáncer y dos factores habili-tadores (inestabilidad genómica e infl amación promotora de cáncer). La mayoría de las células cancerosas adquieren estas propiedades durante su desarrollo, habitualmente por mutaciones en genes críticos. (Tomado de Hanahan D, Weinberg RA: Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144:646, 2011.)

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de los genes se escriben en cursiva y sus productos proteicos no (p. ej., gen RB y proteína RB).

Autosuficiencia en relación con las señales de crecimiento La autosuficiencia en el crecimiento que caracteriza a las células cancerosas se debe principalmente a mutaciones con aumento de función en las proteínas de señalización que disminuyen o anulan la dependencia del factor de crecimiento.

Estas mutaciones convierten los protooncogenes en oncogenes que codifican constitutivamente proteínas activas (oncoproteí-nas) que transmiten señales procrecimiento, incluso en ausencia de factores de crecimiento. Para apreciar cómo los oncogenes impulsan el crecimiento celular inapropiado, recuerde que la señalización inducida por factor de crecimiento puede resumirse en los pasos siguientes: • Unión de un factor de crecimiento a su receptor específi co en la mem-

brana celular. • Activación transitoria de la señal del receptor del factor de crecimiento

que, a su vez, activa proteínas transductoras de la señal. • Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo

mediante segundos mensajeros o una cascada de moléculas de trans-ducción de señal.

• Activación de factores de transcripción que aumentan la expresión de los genes que regulan la replicación del ADN y la biosíntesis de otros

componentes celulares (p. ej., orgánulos, componentes de membrana y ribosomas) necesarios para la división celular.

• Progresión de la célula a través del ciclo celular, con división celular en última instancia y «nacimiento» de dos células hijas; este proceso está regulado normalmente a varios niveles mediante un equilibrio entre proteínas que favorecen la progresión del ciclo celular (factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, moléculas de señalización y complejos ciclina/cinasa dependiente de ciclina) y las que se oponen a la progresión del ciclo celular (RB, p53 e inhibidores cinasa dependientes de ciclina, que se describen más adelante). Todos estos pasos pueden alterarse en las células cancerosas. Las

oncoproteínas mutadas responsables con mayor frecuencia de la inde-pendencia de los factores de crecimiento de las células cancerosas son distintos receptores de estos, las proteínas RAS y algunos factores de señalización distales a RAS. Algunas de estas mismas proteínas son las dianas de fármacos efi caces. • Receptores de factores de crecimiento y proteínas relacionadas. Un tipo

frecuente de mutación oncógena hace que los receptores de los factores de crecimiento o las proteínas relacionadas envíen señales mitógenas a las células continuamente, incluso en ausencia de factor de crecimiento. Muchos receptores de factores de crecimiento tienen actividad tirosina cinasa intrínseca activada por factores de crecimiento y estimulan cascadas de señalización posteriores. Otras proteínas con actividad tirosina cinasa no son receptores de superfi -cie, pero conservan la capacidad de estimular las mismas vías cuando se activan. Las mutaciones oncógenas en genes que codifi can dichas

Tabla 5.6 Genes del cáncer importantes

Gen del cáncer Clase de gen Función Efecto de las mutaciones Cánceres asociados

TP53 Supresor tumoral Sensor del estrés celular, repara el ADN

La pérdida de función causa inestabilidad genómica, resistencia a situaciones de estrés proapoptósicas

Diversos cánceres

RB Supresor tumoral Regulador negativo del ciclo celular

La pérdida de función causa aumento del crecimiento y fallo de la diferenciación

Mutado en retinoblastoma, osteosarcoma; desregulado en diversos cánceres

HER2 Oncogén Receptor de factor de crecimiento

La ganancia de función causa señalización independiente de factor de crecimiento

Amplifi cado en un subtipo de cánceres de mama y otros carcinomas

ABL Oncogén Tirosina cinasa no receptora

La ganancia de función causa señalización independiente de factor de crecimiento

Activado por translocaciones en varias leucemias

RAS Oncogén Molécula de señalización La ganancia de función causa señalización independiente de factor de crecimiento

Diversos cánceres

BRAF Oncogén Molécula de señalización La ganancia de función causa señalización independiente de factor de crecimiento

Mutado con frecuencia en melanoma

Ciclina D Oncogén Regulador del ciclo celular

La ganancia de función se opone a la acción de RB, aumenta la proliferación

Sobreexpresado por translocación o amplifi cación en linfoma, cáncer de mama

MYC, NMYC Oncogén Factores de transcripción La sobreexpresión causa reprogramación del metabolismo

Translocado en el linfoma de Burkitt, amplifi cado en neuroblastoma; desregulado en diversos cánceres

IDH1, IDH2 Oncogén Enzima metabólica La mutación conduce a actividad enzimática nueva que produce un oncometabolito

Leucemia mieloide aguda, glioma, condrosarcoma, colangiocarcinoma

BCL2 Antiapoptosis Se opone a la actividad de los factores proapoptósicos

La sobreexpresión causa resistencia a la apoptosis

Translocado en linfoma folicular; desregulado en diversos cánceres

PDL1, PDL2 Interacciones huésped/células cancerosas

Activa vías de puntos de control inmunitario en linfocitos T

La sobreexpresión conduce a inmunoevasión

Amplifi cado en linfoma de Hodgkin, sobreexpresado en diversos cánceres

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proteínas dan lugar a una tirosina cinasa activada constitutivamente o una sobreexpresión de receptores estructuralmente normales, permi-tiendo la señalización incluso cuando las concentraciones de factores de crecimiento son muy bajas. Un ejemplo de un gen tirosina cinasa no receptor que se convierte en oncogén mediante translocaciones cromosómicas es ABL, reordenado en algunas leucemias. Por el con-trario, el gen HER2, que codifi ca una tirosina cinasa receptora, está amplifi cado a menudo en el cáncer de mama. El efecto neto de ambos tipos de alteraciones es el mismo: hiperactivación de una cascada de señalización en la que participa RAS y factores distales a RAS.

• RAS. Los genes RAS son los oncogenes mutados con más fre-cuencia en los tumores humanos. Alrededor del 30% de todos los tumores humanos tienen mutaciones en RAS. Las proteínas RAS pertenecen a la familia de proteínas G que se unen a nucleótidos de guanosina (trifosfato de guanosina [GTP] y difosfato de guanosina [GDP]). En condiciones normales, RAS se encuentra entre un

estado excitado transmisor de señal (unida a GTP) y un estado inactivo (unida a GDP) ( fi g. 5.16 ). La activación de receptores de factores de crecimiento (por la unión a factores de crecimiento o, como en los cánceres, por una mutación del receptor) provoca un intercambio de GDP por GTP, con los cambios conformacionales consiguientes que activan RAS. Este estado excitado emisor de señal suele durar poco en condiciones normales, porque RAS tiene una actividad intrínseca guanosina trifosfatasa (GTPasa) que hidroliza la GTP a GDP, devolviendo la proteína a un estado inactivo unida a GDP. En el cáncer, esta protección queda anulada a menudo por mutaciones puntuales que ocasionan sustituciones de aminoácidos que interfi eren en la actividad GTPasa: RAS queda así, de forma permanente, en un estado activado unida a GTP y envía señales constantemente.

• Factores de señalización y factores de transcripción distales a RAS. RAS activada estimula reguladores distales de la proliferación mediante varias vías interconectadas. La mutación de algunos de estos factores distales imita los efectos de estimulación del crecimiento de RAS activada (p. ej., mutaciones de BRAF en los melanomas o de PI3-cinasa en diversos tumores). Estas señales convergen en el núcleo y regulan al alza la expresión de genes que favorecen el crecimiento celular, como la ciclina D, un factor necesario para la progresión del ciclo celular, y MYC, un factor de transcripción con efectos diversos en el metabolismo anabólico y en el crecimiento celular, ambos explicados más adelante.

Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento La mutación de oncogenes es insuficiente para producir la proli-feración desenfrenada característica de las células cancerosas; el crecimiento excesivo también necesita mutaciones complementarias que inhiban la función de los genes supresores tumorales que, en las células normales, aplican «frenos» a la proliferación celular.

Se han descrito muchos genes supresores tumorales, pero dos son especialmente importantes en la carcinogenia: RB, un regulador clave del ciclo celular, y TP53, que ayuda a mantener la integridad genómica de las células. Como se explica más adelante, muchos cánceres contienen alteraciones genéticas que alteran directa o indirectamente la función de estos supresores tumorales esenciales.

RB: regulador de la proliferación celular RB regula el punto de control G 1 -S, la puerta que deben atravesar las células antes de empezar la replicación del ADN.

La proliferación y la diferenciación celular normales están coor-dinadas por miembros de la familia de proteínas del retinoblastoma (RB), denominada aquí simplemente RB. RB fue el primer gen supresor tumoral identifi cado y es un representante prototípico. Alrededor del 40% de los retinoblastomas son familiares con transmisión de la predis-posición a presentar tumores como carácter autosómico dominante por la presencia de una copia defectuosa del gen RB en la línea germinal de las personas afectadas.

Los retinoblastomas, familiares o esporádicos, tienen siempre una pérdida completa de función RB por inactivación de ambos alelos RB, una anomalía mucho más probable en personas que heredan una copia defectuosa y adquieren una mutación somática del otro alelo. Las muta-ciones RB ocurren esporádicamente en diferentes cánceres y muchos cánceres tienen otras alteraciones, como modifi caciones epigenéticas, que infl uyen indirectamente en RB. Como consecuencia, la mayoría (y probablemente todos) los cánceres tienen uno o más defectos adqui-ridos que conducen a la pérdida de función de RB.

Para entender la función de RB es necesario un repaso breve del ciclo celular. Las fases sucesivas del ciclo celular en las células en crecimiento son G 1 , una fase de duración variable; S, una fase en la que las células replican su ADN; G 2 , una segunda fase de duración variable; y M, la fase en la que las células inician y completan la mitosis, generando dos células hijas que vuelven a la fase G 1 . El avance de las células a través del ciclo celular está controlado por tres grupos de factores principales:

Factorde crecimiento

Proteínade unión Activa

Activación

Inactivación porhidrólisis de GTP

GDP GTP

NF1

PTEN

p16

Receptor de factor de crecimiento

Anclaje de membrana farnesilo

RAS activo

Activaciónde la transcripción

PI3K

Metabolismoprocrecimiento

Aumento de síntesisde proteínas

MYC

Ciclinas D

RAF

MAPK

CRECIMIENTOCELULAR

Progresióndel ciclo celular

RASinactivo

RASactivo

Figura 5.16 Señalización por los factores de crecimiento oncógenos. Cuando se estimula una célula normal mediante un receptor de factor de crecimiento con actividad tirosina cinasa intrínseca (denominado receptor tirosina cinasa), se activa RAS inactivo (unido a GDP) a un estado unido a GTP. RAS activado transduce señales proliferativas al núcleo por dos vías, la denominada vía de la cinasa RAF/ERK/MAP y la de la cinasa PI3/AKT, que regulan al alza la expresión de ciclinas D y MYC. La actividad RAS se mantiene normalmente regulada por GAP (proteínas activadoras de GTPasa) como NF1, mientras que PTEN antagoniza la actividad de la PI3 cinasa. Los factores representados en verde son oncoproteínas activadas mediante mutaciones con ganancia de función en distintos cánceres, y los factores en rojo son supresores tumorales perdidos a menudo por mutaciones con pérdida de función. GDP, difosfato de guanosina; GTP, trifosfato de guanosina; MAP, proteína activada por mitógeno; PI3K, fosfatidilinositol 3 cinasa.

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ciclinas, proteínas cuya concentración sube y baja según la fase del ciclo celular; cinasas dependientes de ciclina (CDK), proteínas con actividades enzimáticas dependientes de la unión a ciclinas específi cas; e inhibidores CDK (CDKI), proteínas que actúan como reguladores negativos de los complejos ciclina/CDK ( fi g. 5.17 ). La transición de la fase G 1 a la fase S es un punto de control importante del ciclo celular, porque cuando las células entran en la fase S están comprometidas para completar el ciclo celular y dividirse. La actividad RB «dirige» la transición de fase G 1 -S como sigue ( fi g. 5.18 ): • Al principio de G 1 , RB está en forma activa hipofosforilada que se

une a los factores de transcripción de la familia EF2 y los inhibe, impidiendo la expresión de genes necesarios para el avance a la fa -se S.

• Las señales generadas normalmente por los receptores de factores de crecimiento activados regulan al alza la expresión de las ciclinas D que forman complejos con CDK4 y CDK6, que fosforilan e inactivan RB. Esto libera RB de los factores E2F, permitiendo a las células expresar los genes necesarios para entrar en fase S.

• Más adelante, las fosfatasas celulares eliminan los grupos fosfato de RB durante la fase M, regenerando la forma hipofosforilada de RB conforme las células recién divididas vuelven a la fase G 1 .

Muchos cánceres con genes RB normales tienen mutaciones en otros genes que regulan la fosforilación de RB; como consecuencia, casi todas las células cancerosas presentan una desregulación del punto de control G 1 -S.

La mayoría de estas anomalías aumentan la activación de los comple-jos ciclina D/CDK con inactivación de RB. Los ejemplos más frecuentes de estos mecanismos alternativos son las mutaciones que causan una activación constitutiva de los receptores de factores de crecimiento o de RAS.

La importancia de RB en la regulación del crecimiento celular y en el cáncer se reconoció en parte por el descubrimiento de que algunos virus oncógenos (p. ej., VPH) codifi can oncoproteínas que inactivan RB. En el VPH, la proteína HPV E7 se une a la forma hipofosforilada de RB e impide la inhibición por E2F. Una infección vírica persistente y una hiperproliferación prolongada durante años preparan el terreno para adquirir mutaciones adicionales y fomentan la aparición de carcinomas epidermoides en zonas vulnerables a la infección VPH (p. ej., cérvix uterino y criptas de las amígdalas faríngeas).

TP53: guardián del genoma El gen supresor tumoral TP53, el gen mutado con más frecuencia en los cánceres humanos, protege las células del daño causado por estrés.

Si RB es un «sensor» de señales externas, la proteína p53 codifi cada por TP53 puede considerarse un vigilante central de estrés interno. El p53 es un factor de transcripción y sus efectos están mediados por un aumento de la expresión de genes que controlan el crecimiento y la supervivencia celular. Los factores estresantes que activan p53 son el daño del ADN, los estímulos procrecimiento inapropiados (p. ej., acti-vidad RAS desenfrenada) y la hipoxia. En las células sanas sin estrés p53

CiclinaE

S

M

G1

G2

RB RB

CiclinaD

CDK4

CiclinaD

CDK6 CiclinaA

CDK2

CDK2

CiclinaA

CDK1

CiclinaB

CDK1

P

Inhibidores CDK

de la familia p16

Inhibidores CDK de la familia p21

de la familia p21Inhibidores CDK

Inhibidores CDK

de la familia p21

Inhibidores CDK

de la familia p21S

M

G1

G2

CiclinaD

CDK4

CiclinaD

CDK6

CDK2

CDK1

CiclinaB

CDK1

P

CDK2

Figura 5.17 Regulación del ciclo celular. El determinante clave de la proliferación celular es la transición de la fase G 1 a la S, inhibida por RB. Este bloqueo desaparece mediante la fosforilación de RB por complejos ciclina D/CDK4 y ciclina D/CDK6. Los inhibidores CDK de la familia p16 proporcionan otro nivel de control mediante la inhibición de los complejos ciclina D/CDK4, mientras que los inhibidores CDK de la familia p21 regulan negativamente varios complejos ciclina/CDK a lo largo de distintas fases del ciclo celular.

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tiene una semivida corta debido a su asociación a MDM2, una proteína que lo destruye. Por el contrario, cuando la célula está estresada (p. ej., por daño del ADN), las proteínas «sensoras» modifi can y estabilizan p53 aumentando su capacidad para impulsar la transcripción de genes diana. Los productos de estos genes diana impiden que las células estresadas sufran una transformación maligna. • Detención del ciclo celular. La detención del ciclo celular mediada

por p53 es una respuesta primordial al daño del ADN ( fi g. 5.19 ). Puede ocurrir al fi nal de la fase G 1 y viene mediada principalmente por la expresión de la CDK1 p21 dependiente de p53. Al inhibir los complejos ciclina D/CDK, p21 impide la fosforilación de RB y, por tanto, detiene las células en la fase G 1 . Esta pausa del ciclo celular consigue un tiempo para tratar de reparar el daño del ADN (p53 también activa la expresión de genes de reparación de dicho daño). Si se consigue una reparación exitosa del ADN, se permite a la célula completar el ciclo celular.

• Inducción de senescencia celular. Si no es posible reparar los daños en el ADN, las células con p53 activa pueden sufrir senescencia, una

forma de detención permanente del ciclo celular. No están claros los mecanismos de senescencia, pero puede intervenir p21 y cambios epigenéticos que alteran permanentemente la expresión de genes necesarios para el crecimiento.

• Destrucción de las células estresadas mediante apoptosis. La p53 induce la apoptosis de las células con daños irreversibles del ADN mediante la regulación al alza de la expresión de varios genes proapoptósicos. Los factores que determinan si una célula repara su ADN, se hace

senescente o sufre apoptosis son inciertos; tanto la duración como el grado de activación de p53 pueden ser factores decisivos. Queda mucho por aprender sobre los matices de la función de p53.

La importancia de la desregulación de TP53 en el cáncer queda refl ejada en las consideraciones siguientes: • Más del 70% de los cánceres humanos tienen defectos en TP53 y otros

cánceres tienen a menudo defectos en genes proximales o distales a TP53. Las anomalías bialélicas del gen TP53 están presentes en casi todos los tipos de cáncer, como los carcinomas de pulmón, colon y mama, las tres causas principales de muerte por cáncer.

• El síndrome de cáncer hereditario de Li-Fraumeni está causado por una mutación de línea germinal en un alelo TP53. Los pacientes con este síndrome tienen 25 veces más probabilidades de presentar una amplia gama de tumores malignos a los 50 años que la población general. Los más frecuentes son sarcomas, carcinomas de mama y algunas leucemias y tumores cerebrales; estos cánceres aparecen a menudo en edades tempranas y muchos pacientes presentan varios tumores de distintos tipos.

• La proteína p53 es la diana de las oncoproteínas víricas. Igual que RB, la p53 normal pierde su capacidad funcional al unirse a determinados virus ADN. El mejor conocido es E6, una oncoproteína vírica codi-fi cada por el VPH que se ha explicado antes como causa importante de carcinomas epidermoides del cérvix uterino o de las amígdalas faríngeas.

Genes supresores tumorales específicos de estirpe celular A diferencia de RB y TP53, que se pierden con frecuencia en muchos cánceres humanos diferentes, otros genes supresores tumorales están muy ligados solo a unos pocos tipos de cáncer.

Un ejemplo típico es el gen APC, que codifi ca un componente de la vía de señalización Wnt. APC es una proteína citoplásmica cuya función dominante es favorecer la degradación de la β -catenina. La β -catenina es un activador transcripcional y, con la pérdida de APC, la β -catenina se vuelve hiperactiva. En el epitelio del colon (a diferencia de la mayoría de las células de otras estirpes), la hiperactividad de la β -catenina aumenta la transcripción de genes promotores del crecimiento, como ciclina D y MYC. Las personas que heredan una copia defectuosa de APC presentan poliposis adenomatosa del colon (de la que toma el nombre APC ), una enfermedad caracterizada por la aparición de cientos de pólipos en el colon al inicio de la edad adulta y de carcinoma de colon a los 50 años. Estos tumores presentan deleciones somáticas o mutaciones que anulan la función de la copia normal restante de APC. También se observa una pérdida bialélica parecida de APC en un subtipo de cánceres de colon esporádicos. Otros ejemplos de genes supresores tumorales (y de oncogenes) específi cos de estirpe se exponen en capítulos posteriores.

Alteración del metabolismo celular Incluso en presencia de oxígeno abundante, las células cancerosas tienen una forma característica de metabolismo celular caracterizada por un grado elevado de captación de glucosa y un aumento de la conversión de la glucosa en lactosa (fermentación) por vía glucolítica.

Este fenómeno, denominado efecto Warburg o glucólisis aerobia, es una característica de muchas células con proliferación rápida, como el tejido fetal, los linfocitos activados y las células tumorales. El «hambre de glucosa» de los tumores se usa para obtener imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con inyección de 18 F-fl uoro-desoxiglucosa, un derivado de la glucosa captado de manera preferente por las células tumorales (y por tejidos normales con división activa, como la médula ósea). La mayoría de los tumores son positivos en la PET, sobre todo los de crecimiento rápido.

P P P

P P PP

P

P P

SitioE2F

Genesde fase S

Activación dela transcripción

Estimulan

Inactivan

ActivanInhibidores CDKp16 y p21

Ciclinas D/CDK4,6Ciclina E/CDK2

Ciclinas D/CDK4,6

E2F

RB hiperfosforiladaRB hipofosforilada

FACTORESDE CRECIMIENTO

(EGF, PDGF)

INHIBIDORESDEL CRECIMIENTO

p53

E2F

SitioE2F

Genesde fase S

Bloqueo de latranscripción

Figura 5.18 Regulación por RB de la transición de fase G 1 -S mediante los factores de transcripción E2F. El complejo formado por la RB hipofosforilada y los factores de transcripción E2F se une al ADN e inhibe la transcripción de genes cuyos productos son necesarios para la fase S del ciclo celular. Cuando los complejos ciclina D-CDK4 y ciclina D-CDK6 fosforilan a RB, esta libera E2F, que activa la transcripción de los genes de la fase S. Los CDKI como p16 inhiben la fosforilación de RB y esto inactiva los complejos ciclina-CDK. Casi todas las células cancerosas muestran una desregulación del punto de control G 1 -S como consecuencia de una mutación en uno de cuatro genes como mínimo: RB, CDK4, ciclina D y/o CDKN2A [p16]. EGF, fac-tor de crecimiento epidérmico; PDGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas.

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¿Por qué las células cancerosas utilizan una glucólisis inefi ciente (que genera dos moléculas de ATP por molécula de glucosa) y no la fosforilación oxidativa (que genera hasta 36 moléculas de ATP por molécula de glucosa)? La respuesta es que la glucólisis aerobia proporciona a las células tumorales en división rápida intermediarios metabólicos necesarios para la síntesis de componentes celulares, mientras que la fosforilación oxidativa mitocondrial no lo hace. Duran-te la fosforilación oxidativa, una molécula de glucosa se combina con O 2 para producir H 2 O y CO 2 , que se elimina durante la respiración. Esto proporciona ATP abundante, pero ninguno de los grupos carbono necesarios para construir los elementos celulares del crecimiento (proteínas, lípidos y ácidos nucleicos). Por el contrario, la glucólisis aerobia produce intermediarios metabólicos útiles como ladrillos para la construcción celular. La reprogramación metabólica se produce mediante cascadas de señalización distales de receptores de factores de crecimiento, las mismas vías desreguladas por las mutaciones en los oncogenes y en los genes supresores tumorales en los cánceres.

En las células cancerosas, esta reprogramación persiste por las accio-nes de oncoproteínas mutadas y por la pérdida de función de supresión tumoral. Se han descubierto varios puntos de intercomunicación impor-tantes entre los factores de señalización procrecimiento y el metabolismo celular ( fi g. 5.20 ).

Aparte del efecto Warburg, existen otros dos vínculos entre el meta-bolismo y el cáncer sufi cientemente importantes para mencionarlos brevemente: autofagia y «oncometabolismo». • Autofagia. Es un estado de defi ciencia profunda de nutrientes en el

que las células canibalizan sus propios orgánulos, proteínas y mem-branas para sobrevivir (v. capítulo 1 ). Las células tumorales crecen a menudo en condiciones ambientales marginales sin activar la autofagia, lo que indica que las vías que regulan la autofagia están alteradas. En consonancia con este hallazgo, varios genes promotores de la autofagia son supresores tumorales.

• Oncometabolismo. Un grupo sorprendente de alteraciones oncógenas observadas en algunas neoplasias corresponden a mutaciones en enzimas que participan en el ciclo de Krebs. Algunas de estas mut a-

Parada G1

Radiación ionizanteCarcinógenosMutágenos

Célula normal(p53 normal)

Célulacon mutaciones

o pérdida de p53

Reparación con éxito Fallo de la reparación

Fallo en la paradadel ciclo celular

Ausencia dereparación delADN, ausenciade senescencia

Tumor maligno

Células mutantes

Células normales Apoptosis

Daño en el ADNEstrés oncógeno

Hipoxia Daño en el ADN

Se acumula p53y se une al ADN

Genes dependientesde p53 no activados

Efectos en las dianasdependientes e independientes

de la transcripción

GADD45(reparacióndel ADN) BAX

(gen de la apoptosis)

p21(inhibidor CDK)Senescencia

Expansióny mutacionesadicionales

Figura 5.19 Papel de p53 en el mantenimiento de la integridad del genoma. La activación de p53 normal por agentes que dañan el ADN o por la hipoxia provoca la parada del ciclo celular en G 1 y la inducción de la reparación del ADN mediante un aumento de la transcripción de los genes del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina CDKN1A (p21) y GADD45. La reparación con éxito del ADN permite que las células continúen el ciclo celular; si la reparación del ADN falla, p53 desencadena apoptosis o senescencia. En las células con pérdida o mutaciones de TP53, el daño en el ADN no provoca parada del ciclo celular ni reparación del ADN, y proliferan las células dañadas genéticamente, que dan lugar fi nalmente a neoplasias malignas.

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ciones causan pérdida de función de la enzima y, en otros casos, las enzimas afectadas adquieren actividades completamente nuevas y generan productos denominados oncometabolitos. En ambos casos, el efecto neto de las mutaciones son cambios en el metabolismo que afectan a la expresión o la actividad de los genes del cáncer conocidos en la actualidad.

Evasión de la muerte celular En algunos cánceres la acumulación de células neoplásicas es conse-cuencia de mutaciones que confi eren resistencia a la muerte celular programada (apoptosis).

Como se explica en el capítulo 1 , la apoptosis es el desmontaje orde-nado de las células en las piezas que las componen, un proceso que puede desencadenarse por vía intrínseca o extrínseca y que, en última instancia, activa una cascada proteolítica en la que intervienen cas-pasas responsables del desmontaje ordenado de la célula. La secuencia de pasos que conducen a la apoptosis puede desencadenarse mediante lesiones celulares estresantes o defi ciencia de factores de crecimiento (vía intrínseca), o mediante la activación de miembros de la familia del receptor TNF (vía extrínseca).

De estas dos vías de apoptosis, la intrínseca (denominada también vía mitocondrial) es la que se altera con más frecuencia en el cáncer ( fi g. 5.21 ). Un equilibrio delicado entre los miembros proapoptósicos y antiapoptósicos de la familia de la proteína BCL2 determina si la célula entra en apoptosis o no. La liberación de citocromo c mediante permeabilización mitocondrial favorece la apoptosis mediada por las proteínas proapoptósicas BAX y BAK, que se mantienen controladas por miembros antiapoptósicos de la familia (p. ej., BCL2). Un tercer grupo de proteínas, las denominadas proteínas solo BH3, pueden desplazar el equilibrio entre los miembros proapoptósicos y antiapoptósicos de la familia.

En este contexto es posible ilustrar las vías múltiples que las células cancerosas pueden emplear para inhibir la apoptosis mediada por la vía intrínseca (v. fi g. 5.21 ). • La sobreexpresión de BCL2 es un mecanismo bien defi nido que pro-

tege a las células tumorales de la apoptosis. Alrededor del 85% de los linfomas foliculares tienen una translocación cromosómica que impulsa la sobreexpresión de BCL2 y otros muchos cánceres se aso-cian a sobreexpresión de BCL2 y de otros miembros antiapoptósicos de la familia BCL2.

• La inactivación de los sensores y efectores del estrés celular que en condiciones normales activarían la apoptosis es otro mecanismo empleado por las células cancerosas para escapar a la muerte. Como se ha explicado antes, p53 es el efector distal de varias vías que detec-tan el estrés celular. Cuando se activa p53, cambia la expresión génica para favorecer la apoptosis en las células muy estresadas. La pérdida de función de p53 (por mutación de TP53 o inactivación de p53 mediante mecanismos indirectos) permite a las células sobrevivir a situaciones estresantes que, en circunstancias normales, las des-truirían.

La expresión de la proteína BCL2 y la mutación de TP53 tienen importantes implicaciones terapéuticas y pronósticas.

Los fármacos que se unen a BCL2 y bloquean su función se usan para tratar los cánceres asociados a sobreexpresión de BCL2. Por el contrario, la presencia de mutaciones de TP53 se asocia a peor pronóstico en casi todos los tipos de cáncer, probablemente porque la pérdida de p53 vuelve a las células resistentes a distintos tratamientos (p. ej., radioterapia y determinados tipos de quimioterapia) que causan daños en el ADN, un inductor potente de la apoptosis en células con p53 intacta. Es probable que los cánceres que recidivan después del tratamiento con agentes que dañan el ADN tengan una disfunción TP53, porque estas células tienen una ventaja selectiva que les permite sobrevivir a estos tipos de terapias.

Ciclode Krebs

ATP CO2

GlucosaCÉLULA INACTIVA CÉLULA EN CRECIMIENTO (NORMAL O TUMORAL)

CRECIMIENTO

Transportadorde glucosa

Lípidos

RTK

LisosomaCatabolismode lípidos

y aminoácidos

Autofagia

GlucosaTransportadorde glucosa

Aumento deintermediarios

glucolíticos

Aumentode utilizaciónde glutamina

Lactato

RTK



RTKGlutamina

RTK

Metabolitosmitocondriales

PI3K

Síntesisde proteínas

Lipogenia

Síntesis denucleótidos,aminoácidos

Akt

MYC

Figura 5.20 Metabolismo y crecimiento celular. Las células inactivas dependen principalmente del ciclo de Krebs para producir ATP; si están privadas de nutrientes, se activa la autofagia (autodigestión) para obtener energía. Las células normales estimuladas por factores de crecimiento aumentan mucho la captación de glucosa y glutamina, que proporciona carbono para sintetizar nucleótidos, proteínas y lípidos. En los cánceres, las mutaciones oncógenas en las vías de señalización de los factores de crecimiento y otros factores clave como MYC desregulan estas vías metabólicas, una alteración denominada efecto Warburg.

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Potencial de replicación ilimitado (inmortalidad) La pérdida de restricciones del crecimiento es insufi ciente para que los tumores consigan la inmortalidad: las células tumorales deben desarrollar también vías para evitar la senescencia celular y la catás-trofe mitótica.

Como se ha explicado antes en el contexto del envejecimiento celular (v. capítulo 1 ), la mayoría de las células humanas normales puede dupli-carse de 60 a 70 veces, pero después pierden su capacidad para dividirse y entran en senescencia. Este fenómeno se debe al acortamiento progresivo de los telómeros en los extremos de los cromosomas.

Las consecuencias del acortamiento telomérico, cuando es pro-nunciado, son drásticas. El acortamiento de los telómeros es detectado por los «sensores» de daño del ADN celular como roturas en el ADN bicatenario, lo que conduce a la detención del ciclo celular mediada por p53 y a la apoptosis o senescencia. Incluso en células con mutaciones TP53, los intentos de reparar los daños mediante otras vías de reparación del ADN provocan una inestabilidad cromosómica que, en última ins-tancia, conduce a la muerte celular. No obstante, si la célula reactiva la enzima telomerasa (un complejo ARN-proteína especializado que usa su propio ARN como plantilla para añadir nucleótidos a los extremos de los cromosomas), puede evitar la muerte celular.

La telomerasa está activa en las células madre normales y está ausente o en concentraciones muy bajas en la mayoría de las células somáticas. En el 85-95% de los cánceres, el mantenimiento de los telómeros se debe a una regulación al alza de la telomerasa. Los demás tumores no expresan telomerasa y usan otro mecanismo denominado alargamiento

alternativo de los telómeros, que depende de la recombinación del ADN para mantener los telómeros.

Angiogenia continua Para crecer, los tumores sólidos desarrollan su propia vascularización mediante la inducción de la angiogenia.

Igual que los tejidos normales, los tumores necesitan un aporte de oxígeno y nutrientes y la eliminación de productos de desecho. Los tumores solo pueden crecer 1-2 mm en ausencia de angiogenia, supues-tamente porque este tamaño representa la distancia máxima de difusión desde los vasos sanguíneos preexistentes del oxígeno, los nutrientes y los productos de desecho. Para que las neoplasias crezcan más allá de este límite de tamaño tienen que estimular la neoangiogenia y hacer brotar vasos a partir de los capilares existentes. La neovascularización tiene un efecto doble sobre el crecimiento tumoral: la perfusión aporta el oxígeno y los nutrientes necesarios y las células endoteliales nuevas estimulan el crecimiento de las células tumorales adyacentes mediante la secreción de factores de crecimiento. Aunque la vasculatura tumoral resultante suministra nutrientes y retira desechos con efi cacia, no es normal: los vasos son permeables y dilatados, con un patrón de conexión anárquico. Las células tumorales invasivas penetran rápidamente en estos vasos y contribuyen a las metástasis.

La angiogenia tumoral puede estimularse mediante factores proan-giógenos producidos por las células tumorales, las células infl amatorias (p. ej., macrófagos) y otras células estromales residentes (p. ej., fi bro-blastos asociados al tumor). Las proteasas elaboradas por las células estromales o las células tumorales pueden liberar también péptidos con actividad angiógena desde la matriz extracelular. En los cánceres avanzados, el estado proangiógeno se refuerza todavía más mediante otras alteraciones que aumentan la concentración de factor de creci-miento endotelial vascular (VEGF), una citocina proangiógena. Más importante aún, la hipoxia tisular estabiliza el factor inducido por la hipoxia (HIF), un factor de transcripción sensible al oxígeno que regu-la al alza directamente la expresión de VEGF. Esto crea un gradiente angiógeno que estimula la proliferación de células endoteliales y guía el crecimiento de vasos nuevos hacia el tumor. Las mutaciones en los genes supresores tumorales inclinan a menudo la balanza a favor de la angiogenia. Por ejemplo, p53 inhibe la expresión de VEGF y estimula la expresión de moléculas antiangiógenas. Por tanto, la pérdida de p53 en las células tumorales crea un ambiente más permisivo para la angiogenia. La señalización del receptor de factor de crecimiento y MYC estimulan también la expresión de VEGF.

La dependencia de la angiogenia por parte de los tumores puede aprovecharse terapéuticamente. El fármaco antiangiógeno prototípico, el bevacizumab, es un anticuerpo que neutraliza el VEGF y está apro-bado para tratar distintos cánceres. No obstante, los inhibidores de la angiogenia no han sido tan efi caces como se creía al principio; parece que aparecen subclones de células tumorales con más capacidad invasiva y con capacidad para migrar a los vasos sanguíneos existentes, evitando así la necesidad de neoangiogenia.

Invasión y metástasis La invasión y las metástasis están causadas por interacciones com-plejas entre las células cancerosas, las células estromales y la matriz extracelular.

La mayoría de los estudios se han realizado sobre carcinomas, que son el centro de atención en este apartado. La invasión y las metás-tasis pueden dividirse en una secuencia de fenómenos sucesivos que se analizan a continuación.

Invasión de la matriz extracelular Los tejidos están organizados en compartimentos separados entre sí por dos tipos de matriz extracelular (MEC), membranas basales y tejido conjuntivo intersticial, formados por colágenos, glucoproteínas y proteo-glucanos (v. capítulo 2 ). Las células tumorales interaccionan con la MEC en diferentes fases de la cascada metastásica ( fi g. 5.22 ). Una célula de un carcinoma debe romper en primer lugar la membrana basal subyacente, después atravesar el tejido conjuntivo intersticial y, por último, llegar a

Mitocondrias

Respuesta p53

Dañoen el ADN

ERORadiación

Productos químicos

Deficiencia de factoresde crecimientoy de señales

de supervivencia

Activaciónde distintossensores

Caspasa 3

Caspasa 9

Citocromo c • APAF-1

BCL-2BCL-XLMCL-1

IAP

BAX/BAK

Mutación de p53Sobreexpresión

de MDM2

Apoptosis

Figura 5.21 Vía intrínseca de la apoptosis y mecanismos usados por las células tumorales para evadir la muerte celular. Los mecanismos de evasión de las células tumorales se representan en rojo y comprenden: 1) pérdida de p53 con disminución de la función de factores proapoptósicos como BAX; 2) reducción de la salida de citocromo c de las mitocondrias como consecuen-cia del incremento de factores antiapoptósicos como BCL2, BCL-XL y MCL-1; 3) pérdida de factor 1 activador de peptidasa apoptósica (APAF-1), y 4) aumento de inhibidores de la apoptosis (IAP).

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la circulación atravesando la membrana basal vascular. Este proceso se repite a la inversa cuando las células tumorales se extravasan en zonas distantes. La invasión de la MEC inicia la cascada metastásica y es un proceso activo que puede dividirse en pasos secuenciales: • Debilitamiento de las conexiones intercelulares entre las células tumo-

rales. Las células de carcinoma se mantienen juntas normalmente mediante proteínas de adhesión, como la E-cadherina. La función de la E-cadherina se pierde a menudo en los carcinomas metastásicos por mutaciones deletéreas en la E-cadherina o silenciamiento de su expresión. La pérdida de E-cadherina se asocia a cambios en la forma celular, aumento de la motilidad celular e incremento de los genes más característicos de las células mesenquimatosas (p. ej.,

fi broblastos). Estos cambios se denominan transición epitelio-mesen-quimatosa (TEM).

• Degradación local de la membrana basal y del tejido conjuntivo inters-ticial por enzimas proteolíticas, sobre todo por la metaloproteasa de la matriz (MMP), producidas por las células tumorales o por células estromales (p. ej., fi broblastos y células infl amatorias) que reaccionan frente al tumor. La concentración de inhibidores de metaloproteasas es baja también en los carcinomas, lo que inclina todavía más la balanza hacia la degradación tisular.

• Movimiento. Es el último paso de la invasión y propulsa las células tumorales a través de las membranas basales degradadas y zonas de proteólisis de la matriz. Este movimiento puede estar potenciado y dirigido por quimiocinas generadas por las células tumorales. Además, los productos de escisión de los componentes de la matriz (p. ej., colágeno, laminina) y algunos factores de crecimiento tienen actividad quimiotáctica para las células tumorales, y las células estro-males producen también efectores paracrinos de motilidad celular.

Diseminación vascular y acogimiento de las células tumorales Las células tumorales abandonan con frecuencia su lugar de origen y entran en la circulación a través de los vasos sanguíneos o linfáticos. Dia-riamente se diseminan millones de células tumorales, incluso proceden-tes de cánceres de pequeño tamaño. Varios factores pueden disminuir el potencial metastásico de las células tumorales circulantes: mientras están en la circulación, las células tumorales son vulnerables a la des-trucción por células inmunitarias del huésped, y el proceso de adhesión a los lechos vasculares y de invasión de los tejidos normales puede ser más difícil que la invasión inicial. Incluso después de la extravasación, las células tumorales que crecen bien en su localización primaria pueden carecer de soporte estromal esencial o pueden estar inhibidas por células inmunitarias residentes. A pesar de estos factores limitantes, si pasan desapercibidos, casi todos los tumores malignos acaban produciendo metástasis macroscópicas. La distribución de las metástasis está relacionada con dos factores: localización anatómica y drenaje vascular o linfático del tumor pri-mario, y afi nidad de tumores concretos por tejidos específi cos.

La mayoría de las metástasis aparecen en el primer lecho capilar disponible para el tumor, pero las vías de drenaje natural no explican por completo la distribución de las metástasis. Por ejemplo, como se ha explicado antes, el carcinoma pulmonar es muy proclive a diseminarse a las glándulas suprarrenales y el encéfalo, y el melanoma ocular se disemina casi siempre al hígado. Esta afi nidad por ciertos órganos puede estar relacionada con la expresión de moléculas de adhesión selectivas de tejido, la producción de quimiocinas específi cas en tejidos diferentes para los cuales expresan receptores las células tumorales y la presencia de células estromales que apoyan el crecimiento de tumores. Todos estos factores hacen que tejidos diferentes sean un «terreno» favorable o desfavorable para tumores distintos.

Metástasis La capacidad de los tumores para metastatizar es muy dispar, en parte por diferencias de conducta inherentes. En general, los tumores grandes tienen más probabilidades de metastatizar que los pequeños, supues-tamente porque los tumores grandes han estado presentes en el paciente durante más tiempo y esto aumenta la probabilidad de metástasis. No obstante, el tamaño y el tipo de tumor no explican bien el comporta-miento de los cánceres individuales y sigue sin respuesta la pregunta de si las metástasis son probabilísticas (cuestión de probabilidad multiplicada por el número de células tumorales y el tiempo) o deterministas (como refl ejo de diferencias inherentes en el potencial metastásico de tumor a tumor).

Evasión de la vigilancia inmunitaria El sistema inmunitario del huésped es capaz de destruir los tumores, pero los cánceres evolucionan para evadir o inhibir las respuestas inmunitarias.

El sistema inmunitario puede reconocer las células tumorales como «extrañas» y eliminarlas; la vigilancia inmunitaria se refi ere al «barrido»

Membranabasal

CélulatransformadaTUMOR

PRIMARIO

Matrizextracelular

TUMORMETASTÁSICO

Linfocito delhuésped

Plaquetas

Expansión clonal,crecimiento,

diversificación,angiogenia

Subclón metastásico

Adhesión a lamembrana basal

e invasión de esta

Paso a travésde la matriz extracelular

Intravasación

Interacción con célulaslinfáticas del huésped

Émbolode células tumorales

Adhesióna la membrana

basal

Extravasación

Depósitometastásico

Angiogenia

Crecimiento

Figura 5.22 Cascada metastásica: pasos secuenciales implicados en la diseminación hematógena de un tumor.

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constante del cuerpo que realiza el sistema inmunitario en busca de células malignas emergentes para destruirlas. Muchos pacientes tienen linfocitos T y anticuerpos específi cos frente al tumor, y la extensión y la calidad de los infi ltrados inmunitarios en los cánceres se correlacionan a menudo con el pronóstico clínico (p. ej., cáncer de colon). En las inmunodefi ciencias aumenta la incidencia de algunos cánceres. Recien-temente se ha comprobado la efi cacia de los fármacos que estimulan las respuestas latentes de linfocitos T del huésped (se describe más adelante) en algunos cánceres avanzados.

Para que el cáncer sobreviva es necesario que las células tumorales sean invisibles para el sistema inmunitario o que inhiban activamente la inmunidad del huésped, porque el sistema inmunitario es capaz de reconocer y eliminar los cánceres incipientes. Este concepto ha provo-cado la revolución moderna de la inmunoterapia del cáncer.

Antígenos tumorales Los antígenos tumorales principales que provocan respuestas inmu-nitarias son los productos de genes mutados que producen neoantí-genos con secuencias mutadas de unión al CPH.

El sistema inmunitario del huésped reconoce estos antígenos como extraños porque son nuevos y no están presentes normalmente. Igual que todas las proteínas citosólicas, estos antígenos se procesan y presentan a los linfocitos T CD8 + como péptidos asociados al CPH de clase I. Algunos antígenos tumorales no son productos de genes mutados, pero se expresan en células cancerosas a una concentración mucho más alta que en las células normales (p. ej., tirosinasa en los melanomas) y otros se expresan normalmente en la fase inicial del desarrollo, están reprimidos en las células maduras y vuelven a expresarse en las células tumorales

(p. ej., los denominados antígenos del cáncer testicular). Se han identifi -cado muchos otros antígenos en los tumores debido a su reconocimiento por anticuerpos, pero la mayoría están presentes también en células normales y no son inductores ni dianas de la inmunidad antitumoral.

Mecanismos inmunitarios de destrucción tumoral El mecanismo más importante de eliminación tumoral es la destrucción de las células tumorales por los linfocitos T citotóxicos (LTC) CD8 + específi cos frente a los antígenos tumorales. La presencia de linfocitos T CD8 + funcionales es un factor pronóstico en muchos cánceres y la cuantifi cación del infi ltrado de células inmunitarias (la escala inmu-nitaria) tiene cierto valor pronóstico. No está clara la importancia de otros mecanismos de destrucción (p. ej., macrófagos y linfocitos NK).

Escape inmunitario Las células tumorales evaden el sistema inmunitario haciéndose invisibles a las células linfoides o interceptando señales inhibidoras diseñadas para regular la inmunidad.

Se han descrito varios mecanismos de evasión inmunitaria con utilidad terapéutica ( fi g. 5.23 ): • Variantes de pérdida de antígeno. Al evolucionar, los subclones tumo-

rales tienden a perder la expresión de los antígenos diana para la inmunidad del huésped o, con más frecuencia, pierden la expresión de moléculas del CPH de clase I o de componentes de las vías de procesamiento del antígeno, impidiendo la presentación de antígenos a los linfocitos T.

• Inhibición de los linfocitos T usando los receptores del punto de con-trol. Los dos receptores mejor conocidos que implantan «puntos de

LTC

LTC CD8+

inhibido

TCR

TCR

PD-1

Ligando PD-1

B7CTLA-4

Céluladendrítica

Linfocito TCD8+

CD28Péptido tumoral-CPH

Péptido-CPH

TCR

Céluladendrítica

Péptido tumoral-CPH

TCR

NO COESTIMULACIÓN

B7

CTLA-4

Anti-CTLA-4

Linfocito TCD8+

LTC

Célulatumoral

LTC

LTC CD8+

activado

TCR

Gránuloscitotóxicos

Anti-PD-1

Ligandoanti-PD-1

Péptido-CPH

Destrucción de lacélula tumoralCélula

tumoral

CD28

COESTIMULACIÓN

LTC cebado capazde destruir células tumorales

A Ganglio linfático

B Tejido tumoral

Figura 5.23 Activación de la inmunidad antitumoral del huésped mediante inhibidores de los puntos de control. (A) El bloqueo de la molécula de superfi cie CTLA-4 con un anticuerpo inhibidor permite a los linfocitos T CD8 + citolíticos (LTC) unirse a la familia de correceptores B7, con la consiguiente activación de los linfocitos T. (B) El bloqueo del receptor PD-1 o del ligando PD-1 anula las señales inhibidoras transmitidas por PD-1, y esto conduce también a la activación de los LTC. (Reproducido de Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S: Cellular and molecular immunology, ed 7, Philadelphia, 2012, Saunders.)

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control» en la activación de los linfocitos T son PD-1 y CTLA-4. Cuando PD-1 y CTLA-4 expresados en los linfocitos CD8 + se unen a sus ligandos, inhiben la activación y la función de estas células. Estos puntos de control han evolucionado para prevenir las res-puestas inmunitarias contra autoantígenos y son «interceptados» por las células tumorales para silenciar los linfocitos T CD8 + . PD-1 está implicado en los tumores porque las células tumorales expresan a menudo los ligandos para estos receptores (PDL-1 y PDL-2) o esti-mulan la expresión de PDL-1 y PDL-2 en otras células en el infi ltrado inmunitario. Bloquear PD-1 o CTLA-4 con anticuerpos produce una involución de muchos tumores como el melanoma, el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer vesical, el linfoma de Hodgkin y otros. Este método, denominado bloqueo del punto de control, es en la actualidad un componente importante del tratamiento contra el cáncer. Los pacientes que reciben estos tratamientos presentan a menudo infl amación autoinmunitaria con colitis o infl amación de los órganos endocrinos, el corazón y otros tejidos, porque los puntos de control han evolucionado normalmente para prevenir la autoinmunidad.

• Otros mecanismos de inhibición de las respuestas inmunitarias por parte de los tumores son la inducción de linfocitos T reguladores y la producción local de citocinas inmunodepresoras, como TGF- β .

Inestabilidad genómica como habilitador de la malignidad Los defectos en las vías de reparación del ADN permiten el creci-miento tumoral mediante la acumulación de mutaciones en los genes del cáncer.

En el apartado anterior se han descrito las ocho características defi -nitorias de malignidad, todas producidas por alteraciones genéticas en los genes del cáncer. Aunque los seres humanos entran en contacto con numerosos mutágenos ambientales, los cánceres son consecuencias rela-tivamente infrecuentes de estos encuentros, porque las células normales son capaces de detectar y reparar los daños en el ADN. La importancia de la reparación del ADN para mantener la integridad del genoma queda subrayada por las personas nacidas con defectos hereditarios en tres tipos de sistemas de reparación del ADN (reparación de los errores de apareamiento, reparación por escisión de nucleótidos y reparación mediante recombinación), asociadas todas a un aumento del riesgo de presentar cáncer. Aunque la explicación siguiente se centra en estos sín-dromes hereditarios, algunos cánceres esporádicos presentan también mutaciones en los genes de reparación del ADN. Supuestamente, igual que en las personas con defectos hereditarios en la reparación del ADN, estas mutaciones somáticas aceleran la acumulación de mutaciones conductoras en los genes del cáncer y, por tanto, la aparición de esta enfermedad.

Síndrome de cáncer de colon hereditario no poliposo El papel de los genes de reparación de errores de apareamiento en la predisposición al cáncer queda ilustrado por el síndrome de cáncer de colon hereditario no poliposo (CCHNP), un trastorno caracterizado por carcinoma familiar de colon. Cuando está reparándose una cadena de ADN, las proteínas codifi cadas por estos genes actúan como «controla-dores de las letras». Por ejemplo, si existe un emparejamiento erróneo de G con T, en vez del normal de A con T, las proteínas de reparación de los errores de apareamiento corrigen el defecto. Sin estos «lectores de prueba» se acumulan errores con más rapidez. En los pacientes con CCHNP se han encontrado mutaciones en cuatro genes de reparación de errores del apareamiento como mínimo. Heredan una copia defectuosa de un gen de reparación de los errores de apareamiento de ADN y las células epiteliales del colon sufren un segundo «golpe» en el otro alelo del mismo gen. En este sentido, se parecen a los genes supresores tumorales. Los genes de reparación del ADN infl uyen en el crecimiento celular indirectamente permitiendo las mutaciones en otros genes durante el proceso normal de división celular. Un hallazgo característico en el genoma de los pacientes con defectos de reparación de errores en el apareamiento es la inestabilidad de los microsatélites (IMS). Los micro-satélites son repeticiones en tándem de uno a seis nucleótidos presentes

a lo largo del genoma. Habitualmente la longitud de estos microsatélites permanece constante. No obstante, en pacientes con CCHNP, estos saté-lites son inestables y aumentan o disminuyen de longitud. El síndrome de CCHNP representa solo el 2-4% de todos los cánceres de colon, pero alrededor del 15% de los cánceres esporádicos presentan IMS. Los tumores asociados a IMS son más sensibles a los tratamientos con inhibidores de puntos de control inmunitarios, probablemente porque el defecto en la reparación de errores en el apareamiento provoca una carga más alta de mutaciones que producen neoantígenos tumorales. De hecho, este tipo de inmunoterapia está aprobado en la actualidad en todas las recidivas tumorales con defectos en la reparación de los errores de apareamiento, con independencia del tipo de tumor, y es la primera vez que se aprueba un tratamiento solo en función de una fi rma mutacional.

Xerodermia pigmentaria Los pacientes con xerodermia pigmentaria, una enfermedad autosómica recesiva, tienen más riesgo de cánceres en la piel expuesta al sol. Los rayos ultravioletas (UV) en la luz solar causan entrecruzamiento de los residuos pirimidina que impiden la replicación normal del ADN. Estos daños en el ADN se reparan mediante el sistema de reparación de escisión de nucleótidos, que es defectuoso en los pacientes con esta enfermedad. La velocidad de mutación somática de la piel expuesta al sol se acelera mucho y provoca una incidencia extraordinariamente alta de cánceres cutáneos, como el carcinoma basocelular y el carcinoma epidermoide en estos pacientes.

Enfermedades con defectos en la reparación del ADN mediante recombinación homóloga Varios trastornos autosómicos recesivos, como el síndrome de Bloom, la ataxia-telangiectasia y la anemia de Fanconi se caracterizan por hipersen-sibilidad a los agentes que dañan el ADN, como la radiación ionizante (en el síndrome de Bloom y en la ataxia-telangiectasia), o los agentes que causan entrecruzamiento del ADN, como las mostazas nitrogenadas (en la anemia de Fanconi). Todos están causados por defectos en genes necesarios para reparar el ADN mediante recombinación homóloga en la que se usa una cadena «buena» de ADN para reparar una pieza dañada de ADN rota o con enlaces transversales covalentes. Los fenotipos de estas enfermedades son complejos y comprenden, además de la predis-posición al cáncer, síntomas neurológicos (en la ataxia-telangiectasia), anemia (en la anemia de Fanconi) y defectos del desarrollo (en el sín-drome de Bloom).

Los datos del papel oncógeno de la recombinación homóloga defectuosa proceden del estudio del cáncer de mama hereditario. Las mutaciones de línea germinal en dos genes que intervienen también en la recombinación homóloga, BRCA1 y BRCA2, están presentes en el 50% de los cánceres de mama familiares. Además de cáncer de mama, las mujeres con mutaciones de BRCA1 tienen un riesgo bastante mayor de carcinoma ovárico y los hombres un riesgo ligeramente más alto de cáncer de próstata; las mutaciones de línea germinal en BRCA2 aumen-tan el riesgo de cáncer de mama en ambos sexos y de otros carcinomas, melanomas y linfomas. Igual que sucede con otros genes supresores tumorales, para que aparezca el cáncer deben estar inactivadas ambas copias de BRCA1 y BRCA2.

Inflamación promotora de tumor como habilitador de malignidad Las células infl amatorias pueden facilitar el crecimiento y la super-vivencia de las células tumorales mediante la producción de factores solubles que infl uyen en las señas de identidad del cáncer.

Los cánceres infi ltrantes provocan una reacción infl amatoria crónica. En pacientes con cánceres avanzados, esta reacción infl amatoria puede ser tan intensa que produce signos y síntomas sistémicos como anemia (anemia de la infl amación crónica), astenia y caquexia. Los modelos animales indican que las células infl amatorias modifi can también el microambiente tumoral para permitir muchas de las señas de identidad del cáncer. Estos efectos pueden proceder de interacciones directas entre las células infl amatorias y las células tumorales o efectos indirectos de las

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células infl amatorias en otras células estromales residentes, sobre todo las células endoteliales y los fi broblastos asociados al cáncer. Las células infl amatorias y las células estromales residentes pueden promover la aparición del cáncer mediante la producción de factores de crecimiento que actúan sobre las células neoplásicas estimulando la angiogenia, activando las vías de supervivencia celular en los tumores, produciendo enzimas que aumentan la invasión local del tumor y las metástasis y suprimiendo las respuestas inmunitarias antitumorales efectivas. En este sentido, se parecen a los genes supresores tumorales.

Estos conceptos fi siopatológicos han proporcionado una hoja de ruta para desarrollar agentes terapéuticos nuevos para el cáncer ( fi g. 5.24 ). Conforme se amplía nuestro conocimiento de la patogenia del cáncer, aumentan las esperanzas de que en los próximos años veamos el desa-rrollo de numerosos tratamientos dirigidos más efi caces.

ASPECTOS CLÍNICOS DE LAS NEOPLASIAS En última instancia, la importancia del cáncer es su efecto en los pacien-tes. La explicación siguiente analiza los efectos de los tumores en sus huéspedes, la gradación y la estadifi cación clínica del cáncer y el diagnós-tico de laboratorio de las neoplasias.

Efectos clínicos de los tumores Los tumores benignos y malignos pueden causar problemas locales y sistémicos mediante diversos efectos directos e indirectos.

La localización anatómica es un determinante crucial de los efectos locales por «ocupación de espacio» de los tumores benignos y malignos. Un adenoma hipofi sario pequeño (1 cm) puede comprimir y destruir la glándula normal circundante provocando hipopituitarismo, mientras que un carcinoma del mismo tamaño en el colédoco puede causar una obstrucción de la vía biliar. Otras complicaciones locales importantes son la compresión de la médula espinal y las fracturas patológicas por alteración estructural del hueso por los tumores malignos.

Los cánceres localmente invasivos pueden ulcerarse a través de una superfi cie, con la consiguiente hemorragia o infección secundaria. La erosión en vasos de calibre grueso o en el corazón puede causar una hemorragia catastrófica, aunque, por fortuna, es una complicación infrecuente. Con más frecuencia, la infección secundaria de heridas que no cicatrizan puede estar causada por interferencia de las células malignas en los mecanismos normales de reparación.

Los signos y los síntomas relacionados con la producción de hormo-nas son frecuentes en las neoplasias benignas y malignas de las glán-

dulas endocrinas. Los tumores de células β de los islotes pancreáticos de Langerhans puede producir hiperinsulinismo, y los tumores de la corteza suprarrenal pueden elaborar diversas hormonas esteroideas (p. ej., aldosterona, que produce retención de sodio, hipertensión e hipopotasemia).

Muchos pacientes con cáncer desarrollan una caquexia tumoral caracterizada por una pérdida progresiva de grasa corporal y de músculo esquelético acompañada de debilidad y anorexia intensas. La caquexia tumoral no está causada por las demandas nutricionales del tumor, sino por un aumento de los factores circulantes que anulan el apetito y cambian el metabolismo de los tejidos, como la grasa y el músculo esquelético. A pesar de la disminución de la ingesta de alimentos, el gasto calórico permanece alto y aumenta el metabolismo basal. Estas anomalías metabólicas se atribuyen, en parte, a las acciones de una citocina, el factor de necrosis tumoral (TNF), producida por los macró-fagos activados o por las propias células tumorales, que anula el apetito e inhibe la acción de la lipoproteína lipasa impidiendo la liberación de ácidos grasos libres a partir de las lipoproteínas.

Los síndromes paraneoplásicos son conjuntos de síntomas que ocu-rren en pacientes con cáncer y no pueden explicarse por la diseminación local o a distancia del tumor ni por la producción de hormonas propias del tejido de origen de este. Afectan al 10-15% de los pacientes con cáncer y es importante identifi carlos por varias razones: • Pueden ser la primera manifestación de una neoplasia oculta. • Pueden ser graves y, en algunos pacientes, incluso mortales. • Pueden imitar una enfermedad metastásica, lo que genera confusión

en la planifi cación del tratamiento. Los síndromes paraneoplásicos son diversos y se asocian a muchos

tumores diferentes ( tabla 5.7 ). Un tumor puede provocar varios sín-dromes simultáneamente: los carcinomas bronquiales pueden elaborar productos idénticos o con los efectos de la ACTH, la hormona antidiuré-tica, la hormona paratiroidea, la serotonina, la gonadotropina coriónica humana y otras sustancias bioactivas. Los síndromes paraneoplásicos más frecuentes son: • La hipercalcemia en pacientes con cáncer está causada a menudo

por la síntesis de proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) por las células tumorales.

• El síndrome de Cushing, relacionado por lo general con la produc-ción de ACTH o de hormonas similares a la ACTH por las células cancerosas, es más frecuente en el carcinoma microcítico pulmonar.

• La hipercoagulabilidad, que provoca trombosis venosa y endocardi-tis trombótica no bacteriana, está relacionada principalmente con cambios que aumentan la actividad de los factores de coagulación

Inhibidoresde EGFR

Inhibidoresde BCL2

Señalizaciónproliferativaprolongada

Inducciónde la

angiogenia

Activaciónde la invasión

y las metástasis

Desregulaciónenergética

celular

Resistenciaa la muerte

celular

Habilitaciónde la inmortalidad

replicadora

Inflamaciónpromotora

tumoral

Reactivaciónde inhibidores

MDM2 p53

Inhibidores de puntosde control frente a CTLA-4

y PD-1/PD-L1

Inhibidoresde la señalización

por VEGFInhibidores de PARP

Evasiónde supresoresde crecimiento

Evasión dela destrucción

inmunitaria

Inestabilidady mutacióngenómica

Figura 5.24 Dianas terapéuticas en las señas de identidad del cáncer. Se enumeran los tratamientos aprobados para uso o en fase de ensayo clínico avanzado. (Tomado de Hanahan D, Weiberg RA: The hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144:646, 2011.)

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(no de las plaquetas). Los factores contribuyentes comprenden cambios de la función endotelial relacionados con los efectos proinfl amatorios del cáncer y sustancias liberadas por las células tumorales (como las mucinas), que activan directamente la cascada de la coagulación.

Gradación y estadificación del cáncer La gradación y la estadifi cación del cáncer se usan para determinar la agresividad clínica probable de una neoplasia determinada y para proporcionar un patrón de referencia que se emplea al comparar los resultados de diferentes protocolos terapéuticos.

El estadio del cáncer (su extensión en el paciente) se valora principal-mente mediante estudios clínicos y de imagen, mientras que la gradación se realiza mediante análisis histopatológico utilizando características que se describen más adelante. En general, el estadio tumoral tiene más valor pronóstico que el grado tumoral, aunque ambos son útiles. • Gradación. La gradación se basa en el grado de diferenciación

de las células tumorales y, en algunos cánceres, en el número de mitosis y en la presencia de ciertas características estructurales.

Los métodos de gradación difieren en cada tipo de cáncer y varían entre dos (bajo y alto grado) o cuatro grados. Los criterios para gradar tumores específicos se describen en capítulos posteriores, pero todos intentan, básicamente, determinar la agresividad de las células tumorales basándose a menudo en el parecido de las células tumorales a las normales (o la ausencia de parecido). Aunque la gradación histopatológica tiene valor pronóstico, la correlación entre el grado histopatológico y la conducta biológica es débil.

• Estadifi cación. La estadifi cación de los cánceres sólidos se basa en el tamaño de la lesión primaria, el nivel de diseminación a los gan-glios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis por vía hematógena. El sistema de estadifi cación más utilizado en la actualidad es el del American Joint Committee on Cancer. Este sis-tema utiliza una clasifi cación denominada sistema TNM: T de tumor primario, N de afectación de los ganglios linfáticos regionales y M de metástasis. La estadifi cación TNM varía según los tipos específi cos de cáncer, pero sigue unos principios generales. La lesión primaria se considera T1 a T4 por tamaño creciente; T0 indica una lesión

Tabla 5.7 Síndromes paraneoplásicos

Síndrome clínico Neoplasias asociadas Mecanismo(s)/agente(s) causal(es)

Endocrinopatías

Síndrome de Cushing Carcinoma microcítico de pulmón Carcinoma de páncreas Tumores nerviosos

ACTH o similar a ACTH

Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Carcinoma microcítico de pulmón Neoplasias intracraneales

Hormona antidiurética u hormonas natriuréticas auriculares

Hipercalcemia Carcinoma epidermoide pulmonar Carcinoma de mama Carcinoma renal Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto

Proteína relacionada con la hormona paratiroidea, TGF- α , TNF, IL-1

Hipoglucemia Fibrosarcoma Otros sarcomas mesenquimatosos Carcinoma ovárico

Insulina o sustancias parecidas a la insulina

Síndromes nerviosos y musculares

Miastenia Carcinoma pulmonar Timoma

Inmunitario

Trastornos del sistema nervioso central y periférico Carcinoma de mama Teratoma

Inmunitario

Dermopatías

Acantosis pigmentaria Carcinoma gástrico Carcinoma pulmonar Carcinoma uterino

Inmunitario; secreción de factor de crecimiento epidérmico

Dermatomiositis Carcinoma pulmonar Carcinoma de mama

Inmunitario

Cambios óseos, articulares y de tejidos blandos

Osteoartropatía hipertrófi ca y dedos en palillo de tambor Carcinoma pulmonar Desconocido

Cambios vasculares y hematológicos

Trombosis venosa (fenómeno de Trousseau) Carcinoma pancreático Carcinoma pulmonar Otros cánceres

Hipercoagulabilidad por productos segregados por el tumor (p. ej., mucinas) que activan los factores de coagulación

Aplasia de eritrocitos Timoma Inmunitario

Policitemia Carcinoma renal Hemangioma cerebeloso Carcinoma hepatocelular

Secreción de eritropoyetina por las células tumorales

Disfunción renal

Síndrome nefrótico Distintos cánceres Inmunocomplejos

ACTH, hormona adrenocorticótropa; IL-1, interleucina 1; TGF- α , factor transformador de crecimiento α ; TNF, factor de necrosis tumoral.

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preinvasora. N0 indica ausencia de afectación ganglionar mientras que N1 a N3 indica afectación de un número creciente de ganglios linfáticos, cada vez en más territorios. M0 indica ausencia de metás-tasis a distancia, mientras que M1 o M2 refl ejan la presencia y el número estimado de metástasis.

Diagnóstico del cáncer Con independencia del grado de sospecha clínica de cáncer, para hacer el diagnóstico es necesaria una muestra de tejido y la identifi -cación histopatológica de células cancerosas.

Cada año que pasa el diagnóstico de laboratorio del cáncer es más complejo, refi nado y especializado. Todos los apartados siguientes inten-tan presentar el estado actual, pero omiten los detalles tecnológicos.

Métodos morfológicos En la mayoría de los pacientes no es difícil diagnosticar el cáncer en función del aspecto microscópico de las células malignas. No obstante, en muchos casos con cambios morfológicos ambiguos, las caracterís-ticas clínicas y de imagen son esenciales para establecer el diagnóstico. La obtención de una muestra del tumor para análisis morfológico puede realizarse con las técnicas siguientes: • Biopsia abierta (quirúrgica). Permite elegir la muestra de tejido en

función de su aspecto macroscópico. La biopsia puede analizarse mediante tinción con hematoxilina-eosina después de la fi jación. En algunos casos se envía la muestra para evaluación rápida mediante estudio intraoperatorio. Esta técnica, en la que se congela rápidamen-te una muestra, se corta, se tiñe y se examina con el microscopio, permite realizar una evaluación histológica en pocos minutos. En la inmensa mayoría de los casos, el diagnóstico intraoperatorio tiene una precisión alta y puede ser útil para distinguir entre tumores benignos y malignos y para identifi car algunos procesos no neo-plásicos (p. ej., infección).

• Punción-aspiración con aguja fi na (PAAF). Es otra técnica muy utili-zada para evaluar masas sospechosas. Las células obtenidas mediante aspiración se extienden en un portaobjetos, se tiñen y se analizan. Se emplea con más frecuencia para evaluar lesiones palpables, pero si se realiza guiada por imagen pueden usarse también para examinar masas casi en cualquier región corporal. La PAAF es menos invasiva que la biopsia quirúrgica y, en manos expertas, es una técnica rápida, sensible y específi ca para identifi car (o descartar) la presencia de lesiones cancerosas.

• Los extendidos citológicos de raspados de tejido, PAAF o líquidos corporales son otra técnica morfológica para detectar el cáncer. Aunque esta técnica fue introducida inicialmente para identifi car las lesiones precancerosas del cérvix uterino ( fi g. 5.25 ), actualmente se emplea para evaluar la sospecha de malignidad en otras regiones; para identifi car células tumorales en el líquido peritoneal, pleural, pericárdico y cefalorraquídeo; y, con menos frecuencia, para evaluar otros tipos de neoplasias.

Marcadores proteicos La identifi cación de proteínas o de otras moléculas expresadas por las células tumorales es muy útil para establecer el diagnóstico de subtipos específi cos de cáncer. Se usan varias técnicas complementarias: • La inmunohistoquímica es un complemento útil del análisis his-

tológico ordinario. Los cortes de tejido se tiñen con una técnica que emplea anticuerpos específi cos frente a las proteínas de interés. Esta técnica es útil para determinar la célula de origen en cánceres poco diferenciados y para distinguir entre cánceres con morfología similar. Por ejemplo, la detección de queratina en un tumor poco diferenciado permite diagnosticar un carcinoma. También puede usarse para demostrar la presencia de dianas proteicas de fármacos y anticuerpos terapéuticos.

• La citometría de fl ujo se usa para clasifi car las leucemias y los lin-fomas. En esta técnica se unen a las células en suspensión distintas combinaciones de anticuerpos fl uorescentes contra moléculas de la superfi cie celular y antígenos de diferenciación y, a continuación,

se analiza la tinción para determinar el fenotipo de las células malignas.

• Marcadores tumorales circulantes. Los análisis bioquímicos de enzimas asociadas a tumores, hormonas y otros marcadores tumorales se usan con éxito diverso como prueba de detección selectiva de algunos cánceres; no obstante, son más útiles para evaluar la respuesta al tratamiento y para detectar una recidiva temprana de la enfermedad en pacientes con un diagnóstico de cáncer conocido. La tabla 5.8 contiene los marcadores usados en la actualidad.

Marcadores citogenéticos Muchos subtipos de cáncer están muy relacionados con anomalías cromosómicas específi cas; algunos ejemplos destacados de estas asocia-ciones se muestran en la tabla 5.9 , junto con los marcadores de ácidos nucleicos analizados más adelante. Las técnicas citogenéticas utilizadas con más frecuencia para identifi car anomalías cromosómicas son las siguientes: • El cariotipado convencional de los cromosomas en metafase se usa

con frecuencia para confi rmar el diagnóstico de cánceres hemato-poyéticos, como las leucemias y los linfomas.

• La hibridación fl uorescente in situ (FISH) es una técnica que se realiza con muestras en fresco o cortes incluidos en parafi na en la que sondas de ácido nucleico marcadas con fl uorescencia se unen a regiones diana específi cas del genoma. Esta técnica puede usarse en algunos subtipos de cánceres hematológicos y para identifi car anomalías cromosómicas específi cas en cualquier tipo de tumor.

A

B Figura 5.25 Citologías de triple toma del cérvix uterino. (A) En las citologías normales son habituales las células grandes y planas con núcleos pequeños. (B) Citología anómala con láminas de células malignas con núcleos hiper-cromáticos grandes. Es evidente el pleomorfi smo nuclear, y una célula está en mitosis. Se ven pocos neutrófi los, con un tamaño mucho más pequeño y núcleos lobulados compactos. (Por cortesía del Dr. Richard M. DeMay, Department of Pathology, University of Chicago.)

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Tabla 5.8 Marcadores tumorales circulantes

Marcador Tumor Uso

Antígeno prostático específi co (PSA) Carcinoma prostático Prueba de detección selectiva (controvertido); seguimiento de la respuesta al tratamiento

Gonadotropina coriónica humana (hCG) Coriocarcinoma Algunos tumores mixtos de células germinales

Seguimiento de la respuesta al tratamiento

Alfafetoproteína (AFP) Tumores de células germinales Carcinoma hepatocelular

Seguimiento de la respuesta al tratamiento

Antígeno carcinoembrionario (CEA) Carcinoma de colon Seguimiento de la respuesta al tratamiento

CA-125 Carcinoma ovárico Seguimiento de la respuesta al tratamiento

Tabla 5.9 Ejemplos de marcadores citogenéticos/moleculares importantes en cánceres específi cos

Gen/región cromosómica afectada Mecanismo Detección Importancia clínica

Translocaciones cromosómicas/genes de fusión

ABL Fusión con el gen BCR por la translocación 9;22

Cariotipo, FISH, PCR-RT Diagnóstico de leucemia mieloide crónica; diana de tratamiento; marcador usado para seguir la respuesta terapéutica y diagnosticar enfermedad residual mínima

Amplifi cación génica

NMYC Amplifi cación génica FISH Marcador de mal pronóstico en neuroblastoma

HER2 Amplifi cación génica FISH, IHQ Diana terapéutica en cáncer de mama «positivo para HER2»

Deleción o deleciones cromosómicas

1p Deleción segmentaria FISH, micromatrices ADN Diagnóstico de oligodendroglioma; marcador de buen pronóstico

Sustitución puntual

JAK2 Valina por fenilalanina en el codón 617

Secuenciación del ADN Diagnóstico de policitemia vera (un tipo de cáncer sanguíneo)

• La hibridación del ADN tumoral con matrices de sondas de ADN que abarcan todo el genoma permite identifi car deleciones pequeñas y otros cambios en el número de copias que escapan a la resolución del análisis del cariotipo. Esta técnica se utiliza para diagnosticar y determinar el subtipo de algunos tumores cerebrales.

Marcadores de ácidos nucleicos Varias técnicas usadas para diagnosticar tumores y hacer un seguimiento de su respuesta al tratamiento consisten en identificar secuencias o fragmentos específi cos de ADN o ARN. En la tabla 5.9 se exponen ejem-plos de estos marcadores con relevancia clínica. Los tipos de anomalías en los que se emplea esta prueba con más frecuencia son los siguientes: • Secuencias quiméricas de ácido nucleico. Los reordenamientos cro-

mosómicos crean a menudo genes de fusión que codifican ARNm y proteínas quiméricas. Estas secuencias son específi cas de tumor y pueden detectarse incluso si son poco abundantes, empleando técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) sensible. Muchas neo-plasias hematopoyéticas y algunos tumores sólidos están defi nidos por la presencia de genes de fusión específi cos. En otros casos, los productos de los genes de fusión son dianas de fármacos y, por eso, es importante detectarlos para seleccionar el tratamiento. Por último, las técnicas de PCR sensible para secuencias quiméricas pueden emplearse para detec-tar escasas células cancerosas residuales en pacientes asintomáticos.

• Variantes de nucleótido único e indels pequeñas. Igual que los produc-tos génicos quiméricos, las variantes de nucleótido único (sustitucio-nes puntuales) y las indels (inserciones y deleciones pequeñas) son específi cas de algunos tipos de cáncer y, por eso, tienen importancia diagnóstica; en otros casos, generan oncoproteínas que son dianas

farmacológicas y, por este motivo, es importante identifi carlas para orientar el tratamiento.

• Reordenamientos del gen de receptor de antígenos. Dado que cada linfo-cito B y T tiene reordenamientos singulares de sus genes del receptor de antígeno, la detección mediante PCR de los genes de la inmunoglobu-lina o del receptor del linfocito T permite distinguir entre proliferacio-nes de linfocitos monoclonales (neoplásicas) y policlonales (reactivas).

• Estudio del perfil molecular de los cánceres. Se han desarrollado diversas tecnologías para analizar un gen individual, secuenciar un genoma completo, evaluar modifi caciones epigenéticas de genoma completo, cuantifi car todos los ARN expresados en una población celular, medir muchas proteínas simultáneamente y obtener una captura instantánea de todos los metabolitos celulares. Estos avances han permitido la secuenciación sistemática y la clasifi cación de las alteraciones en distintos cánceres humanos. Estas técnicas han tenido especial repercusión en investigación; no obstante, muchos hos-pitales están intentando identifi car lesiones genéticas «modifi cables» mediante el tratamiento de manera oportuna con un coste razonable. Por ejemplo, la mayoría de los hospitales universitarios realizan en la actualidad de manera habitual secuenciación de última generación de muestras tumorales, por lo general con paneles génicos que incluyen los protooncogenes mutados y los genes supresores tumorales más frecuentes. Estas técnicas novedosas complementan la información obtenida mediante el análisis histológico convencional y las pruebas de biomarcadores in situ realizadas en cortes de tejido. En un futuro próximo será posible un diagnóstico y una valoración del pronóstico más precisos en pacientes con cáncer mediante una combinación de técnicas morfológicas y moleculares nuevas.

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