CUARENTAL, LETICIA. Trabajo de Fin de Grado, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid, Convocatoria Febrero 2017

INTRODUCCIÓN

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA

OBJETIVOS 1. Revisar el mecanismo de activación y transducción de señales de las vías coinhibitorias en los linfocitos T. 2. Estudiar el mecanismo de acción y los aspectos clínicos de los ICI basándonos en ensayos clínicos. 3. Analizar el estado actual y futuro de la investigación sobre los ICI.

1. Dianas moleculares de los inhibidores de la coestimulación. 2. Ruta de transducción de señales: mecanismo de activación de respuestas coinhibitorias producidas por las células del S.I. al interaccionar con una célula tumoral.

3. Inmunoterapia con ICI: terapéutica basada en casos clínicos.

ICI DOSIS INDICACIÓN PRINCIPAL MECANISMO

DE ACCIÓN ESTUDIOS

Ipilimumab (Yervoy®)

3 mg/ kg Melanoma irresecable o metastásico anti-CTLA-4 CA184024 MDX010-08 MDX010-20

Pembrolizumab (Keytruda®)

2 mg/kg

Melanoma irresecable o metastásico

anti-PD-1

CheckMate 066 CheckMate 037 CA209017 CA209063 CA2090003

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 que hayan recibido quimioterapia previa *

Nivolumab (Opdivo®)

3 mg/kg

Tratamiento del melanoma irresecable o metastásico

anti-PD-1 KEYNOTE-002 KEYNOTE-006

Carcinoma de células renales avanzado tras tto previo * CPNM de histología escamosa, localmente avanzado o metastásico tras quimioterapia previa

Atezolizumab (Tecentriq®). *

1200 mg

Cáncer urotelial avanzado o metastásico tras quimioterápico/platino.

anti PD-L1 Phase II POPLAR Phase III OAK CPNM en aquellos pacientes en progresión de la

enfermedad, tras tto previo con quimioterapia/platino * Medicamento o indicación aun no autorizada en España

0,00%

1,00%

2,00%

3,00%

4,00%

5,00%

6,00%

7,00%

Ipilimumab Nivolumab Prembolizumab Atezolizumab(UC)

Atezolizumab(CPNM)

3,1%

0,1% 0,0% 0,9%

6,3%

9,9%

5,1%

2,3% 3,2%

4,0%

0,00%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

10,00%

12,00%

Ipilimumab Nivolumab Prembolizumab Atezolizumab(UC)

Atezolizumab(CPNM)

Gráfico 2. Muertes relacionadas con el tto

Gráfico 1. Interrupciones del tto por RAM

4. Futuro de los immune check points inhibitors • Terapia combinada con ICI: Ipilimumab 3mg/kg+ Nivolumab 1mg/Kg = Sinergia (estudio MDX-1106-010-002R 930036349, CA209067, CA209069 y CA209004). Tratamiento de melanoma metastásico • Inmunofarmacogenómica: infiltrado de linfocitos para determinar la expresión de moléculas coinhibidoras y dirigir el tratamiento. • Resistencias frente a ICI clásicos: mutaciones de las JAK o de proteínas de presentación antigénica. Sobreexpresión de TIM-3 debido a la resistencia adaptativa. Estudio de posible terapia combinada anti TIM-3 + anti PD-1 para prevención de resistencias. • Nuevas indicaciones: c. uroterial, c. colon, c. estómago, sarcoma tejidos blandos…

1. La inmunoterapia basada en el uso de ICI es un área terapéutica esencial en el tratamiento del cáncer,

siendo estos anticuerpos monoclonales los encargados de modular las vías coinhibitorias.

2. Mecanismo: primer contacto célula-célula, donde CPA o células tumorales interaccionan mediante sus

receptores de membrana con los LT. CTLA-4 es una molécula inhibitoria regulada por complejas rutas

intracelulares donde intervienen residuos tirosina, NFAT y factores como PPA2 y AP-1 y AP-2 sobre los que

aún hay que investigar. También se debe elucidar la regulación intracelular de PD-1 y PD-L1.

3. La terapéutica y los ensayos clínicos hasta ahora realizados, indican la superioridad en eficacia y seguridad

de los anti PD-1 como Nivolumab y Pembrolizumab frente a Ipilimumab.

4. Nuevas dianas : anti-PD-L1, LAG3, TIM-3, etc. Sobre las que se esperan menores resistencias y una mayor

seguridad y especificidad. Personalización del tratamiento.

1. NIRSCHL CJ, DRAKE CG. Molecular Pathways: Co-

Expression of Immune Checkpoint Molecules: Signaling Pathways and Implications for Cancer Immunotherapy. Clinical Cancer Research. 4917–4924.

2. PARDOLL DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. 2012;12(April).

3. RUDD C. The reverse stop-signal model for CTLA4

function. Nature Review Immunology. 2008;8(2):153-160. 4. SCOTT AM, WOLCHOK JD, OLD LJ. Antibody therapy of

cancer. Nature Review Cancer. 2012;12(April):278-287.

5. Informes de posicionamiento terapeútico y Fichas Técnicas obtenidas de la A.E.M.P.S., E.M.A. y F.D.A.

* El resto de bibliografía (43 referencias) queda recogida en la memoria.

Cáncer Sistema

Inmunitario

Regulación negativa de la coesimulación

Moléculas coinhibidoras (CTLA-

4, PD-1, PD-L1)

Immune checkpoints

inhibitors

Futuras dianas: A) Superfamilia CD28/CTLA-4. B) Miembros de la familia TNF. C) PD-L1. D) Receptor de las NK. E) TIM-3. Basado en NAIDOO et al. Immune modulation for cancer therapy. Br J Cancer. 2014;111(12):2214-2219.

CUARENTAL, L. Vías coinhibitorias en el linfocito T.