Omschrijving

Neonatale convulsies

Toepassingsgebied

Diagnostiek en behandeling van neonatale convulsies op de afdeling neonatologie

Verantwoordelijkheden/bevoegdheden

Definities en afkortingen

Classificatie neonatale convulsies (naar indeling volgens Volpe)

Clonisch insult

Ritmische bewegingen van spiergroep(en) in focale distributie: snelle flexie-fase en langzame extensie fase. Elke spiergroep is mogelijk (gezicht, diafragma, ledemaat). Soms gevolgd door passagere parese.

Multi-focale clonisch:

Zich verspreidende clonische activiteit over het lichaam. Diffuus soms asynchroon beeld, geassocieerd met slechte outcome.

Tonisch: Vasthoudende extensie of flexie beweging (ledemaat, hoofd, ogen).

“jitteriness”: Komt veel voor en is te differentiëren van epilepsie door afwezigheid van betrokkenheid van het gezicht en is te doorbreken door vasthouden.

Subtiele symptomen:

(meest frequent) knipperen ogen; smakken, apnoe (tevens apnoe aan beademing!), “fiets bewegingen”, autonome verschijnselen. Cave: normale REM-non-REM slaap fenomenen! Geïsoleerde apnoe= zelden epilepsie.

Neonatale myoclonus:

bilateraal en synchroon of asymmetrisch en asynchroon. Meest gedurende actieve REM slaap.Meer in prematuren. Activiteit wordt minder als wakker.

Atone-aanval: staken van alle spier activiteit, staren, “unresponsive”.

Benodigdheden

Werkwijze/beleid

Incidentie & symptomen

In de kindertijd is het risico op convulsies het grootste op de neonatale leeftijd. De incidentie wordt beschreven op 1,8-

3,5/ 1000 geboorten voor de a term geborenen en 10-15/ 1000 geboorten in de preterm geborenen6, 7, 12, 21.

De klinische diagnose 'convulsie' is in de neonatologie vaak problematisch. Hieraan is het immature centraal zenuwstelsel van de pasgeborene debet. Zowel over-als onderdiagnose vindt veelvuldig plaats. Ongeveer 70% van de prematuur geboren kinderen toont op het EEG epileptiforme activiteit zonder enig klinisch correlaat en in slechts 47%

van de a terme kinderen met klinische convulsies wordt een EEG correlaat gevonden21. Dit wordt wel “electro-klinische dissociatie” genoemd. Neonatale convulsies presenteren zich vaak als subtiele gedragsveranderingen of tekenen van autonome disregulatie. Tevens worden vaak stereotype repetitieve of ritmische bewegingen gezien welke niet geclassificeerd kunnen worden als convulsies, een correlaat op het EEG of aEEG missen en vaak deel uitmaken van het “normale “spectrum van

neonatale bewegingen20, 21.

Aanvullende diagnostiek is tevens niet altijd conclusief. Vaak ontbreekt een EEG correlaat volledig of wordt de convulsie niet herkend op het CFM (zie CFM) omdat deze gelokaliseerd, laag gevolteerd of te kort durend is voor registratie. Het is dan ook van groot belang om precies te beschrijven wat men waarneemt en evt. video–registratie vast te leggen voor analyse off-line met deskundigen. Er bestaat wel een klinische indeling van neonatale convulsies welke kan helpen bij de beschrijving van de waargenomen symptomen.

iProva1

Pathofysiologie

De cerebrale ontwikkelingsfase bepaalt de mogelijkheid tot het vormen van convulsies, het effect van convulsies op het brein en de respons op anti-epileptica. Factoren die de gevoeligheid voor convulsies bepalen zijn onder andere de piek in synaps- en dendriet structuren rondom de geboorte tot in de eerste levensmaanden en ontwikkeling gerelateerde veranderingen in de aanwezigheid van excitatoire versus inhiberende neurotransmittors. Het GABA is een principieel inhiberende neurotransmitter maar heeft in de pasgeborene juist een excitatoire werking. Er is tevens een relatieve overexpressie van glutamaat receptoren gedurende de eerste twee levensweken. Glutamaat receptoren op neuronen en glia zijn van groot belang voor de plasticiteit van het ontwikkelend cerebrum. Glutamaat receptoren zijn tevens betrokken bij ion-kanalen van de neuronen betrokken in depolarisatie en repolarisatie en kunnen zo betrokken zijn bij

het ontstaan van convulsies. Al deze factoren dragen bij aan de gevoeligheid voor convulsies op de neonatale leeftijd3, 6,

12, 21.

Oorzaken

In het algemeen is het van het grootste belang behandelbare oorzaken eerst uit te sluiten. De meest waarschijnlijke oorzaak wordt vaak gevonden door te kijken naar de setting waarin de convulsies optreden (postnataal/neonatologie afdeling/kraam afdeling). Hoewel convulsies het meeste voorkomen bij de terme neonaat wordt een incidentie van 5.6% beschreven in premature pasgeborenen. Onafhankelijke voorspellers van convulsies bij de prematuur zijn; jongere AD,

mannelijk geslacht, major-systemic illness, IVH en PVL6.

Neonatale convulsies en etiologie (in % van alle convulsies)21

Differentiaal diagnose van neonatale epilepsie

Etiologie Percentage(%)

Hypoxisch Ischemische Encefalopathie (HIE)

60

Infectie 5

Intracerebrale bloeding

5

Intraventriculairebloeding

5

Infarct/neonatale stroke

15

Hypoglycemie 2

Congenitale anomalie CZS

4-5

Inborn error of metabolism

2

Unknown 2

Cerebraal HIE (hypoxisch Ischemische Encefalopathie)

� 1-2/1000 partus, meest voorkomende oorzaak. � in 40-60% van deze casus convulsies. � 4-24u na HI-incident.

Neonatale stroke : veneus/ arterieel/ sinus trombose. Bloeding:

1. IVH 2. Parenchym 3. Subduraal 4. Subarachnoideaal

Cerebrale dysgenesie (Lissencephalopathie, polymicrogyrie)

iProva2

Flowsheet diagnostiek convulsies (print out)

Tumor (neonataal zelden)

Metabool Hypoglycemie Hypo-hypernatriemie Hypocalciemie, hypomagnesiemie Hyperbilirubinemie (kern-icterus) Inborn errors of metabolism

1. Neurotransmittor metabolisme, aminozuren & purinen 2. Vitamine afhankelijke aanvallen (pyridoxine ) 3. Peroxisomale stoornissen

Iatrogeen Foetale injectie met maternaal lokaal anesteticum

(symptomen 1e 6 uur, gedilateerde pupillen, geen Lichtreactie pupillen)

Infectieus Sepsis Meningitis: viraal/ bacterieel (GBS, E-Coli) Encefalitis (enterovirus, Herpes, parechovirus) TORCHES

Genetisch Benigne familiaire neonatale convulsies:

� autosomaal dominant � mutatie Kalium kanaal (gen KCNQ2-3, SCN2A).

� Meestal op 2e – 5e dag

Maligne syndromen:

1. Vroege myoclonische encephalopathie (EME) 2. Early infantile epileptic encephalopathy (EIEE): Otahara

Syndrome (mutatie analyse STXBP-1 gen)

Anders Neonataal abstinentie syndroom (methadon/ barbituraten/ alcohol).

iProva3

Presentatie CFM en convulsies Behandeling versus bijwerkingen: een afgewogen keuze? Voorop in de behandeling staat dat men de onderliggende oorzaak van de convulsies dient op te sporen en te elimineren.

iProva4

Vaak echter levert de initiële diagnostiek nog onvoldoende op en moet de epilepsie medicamenteus bestreden worden.

Middelen

Fenobarbital (Luminal®) Het meest gebruikte medicament in de behandeling van neonatale convulsies is fenobarbital (Luminal®). Ongeveer 30% van de neonatale convulsies reageert op fenobarbital. Een therapeutische spiegel van 20- 40 mcg/ml is in principe adequaat en er is geen verder effect bij ophogen van de dosis te verwachten. De spiegel wordt op de derde dag net voor de gift afgenomen. Er zijn echter kinderen waar een initieel effect lijkt van fenobarbital op de kliniek, maar waar convulsies te zien blijven op het CFM of EEG. Er is dan sprake van een “schijn” effect ten gevolge van met name het sedatie effect van fenobarbital12. Er zijn echter aanwijzingen dat fenobarbital negatieve effecten heeft op survival en morfologie van neuronen. Verstoring van apoptose (gereguleerde celdood) van neuronen is waargenomen in proefdierexperimenten na onderhoudstherapie met fenobarbital, diazepam, valproaat en fenytoine4, 5. Er is tot op heden geen evidence voor een gunstig effect van onderhoud therapie met anti-epileptica met betrekking tot neurodevelopmental outcome of herhalingskans van aanvallen bij kinderen op de langere termijn18, 9, 10. Er zijn zelfs rapportages in de literatuur welke een achterstand in de ontwikkeling op de lange termijn laten zien na neonataal fenobarbital gebruik of fenobarbital gebruik door de moeder in de zwangerschap10, 4, 11. Gezien de afwezige evidence van enig gunstig effect en mgl evidence van negatief effect op de ontwikkeling dient langdurig fenobarbital onderhoud na initiële epilepsie behandeling in de acute fase niet gestart te worden. Midazolam (Dormicum®) Het volgende middel in de behandeling van neonatale epilepsie is midazolam, een kort werkende GABA-antagonist. In een dosering van 0.2 mg/kg/uur iv. is het effectief in 88% van patiënten niet reagerend op fenobarbital. Recidief

convulsie wordt gezien in 6% van de casus16. Een neveneffect van midazolam kan echter myoclonie en ernstige dystonie zijn. Dit kan de evaluatie van de epilepsie of de evaluatie van het klinische effect van de medicatie bemoeilijken! Ook midazolam gebruik is niet zonder risico. Bij langdurig gebruik van midazolam als sedativum is een negatieve

invloed op de ontwikkeling beschreven19, 21.

Clonazepam (Rivotril®) Er is tevens geen duidelijke evidence dat clonazepam een beter effect heeft dan midazolam. Clonazepam heeft verder het nadeel dat het een zeer lange halfwaarde tijd heeft (24-48u bij neonaten) en hypersalivatie geeft met meer bronchiaal secreet. Het wordt vooralsnog gebruikt voor de behandeling van midazolam en lidocaine resistente convulsies. Gerandomiseerde studies naar de toegevoegde waarde van deze therapie en/of naar het effect op de lange termijn ontwikkeling van kinderen zijn niet verricht! Lidocaïne Lidocaine heeft als nadeel dat het cardiale aritmie kan veroorzaken. Het is effectief in de behandeling van therapie resistente convulsies in 78% van de casus. Een doseerschema met afbouw over 36 uur zoals in de bijlage vermeld geeft

geen bijwerkingen op cardiaal gebied en niet toxische plasma spiegels (< 9 mg/L)17. Een Cochrane review uit 2008

toonde een mogelijk beter effect van lidocaine ten opzichte van midazolam als 2e lijns behandeling van fenobarbital

refractaire neonatale convulsies19. Beide groepen hadden echter een even slechte lange termijn prognose! Toepassing van lidocaine bij voorkeur op een NICU gezien het specifieke doseringsschema en continue monitoring (ECG) op bijwerkingen cardiaal. Gebruik alleen ampullen met lage concentratie (≤ 20 mg/ml). NB. behandeling tijdens koeling betekent een aangepast doseringsschema In principe vindt toepassing van thiopental (Penthotal®) coma bij zeer therapie resistente epilepsie niet plaats op de afdeling.

Indicaties

Wel behandelen convulsies indien:

1. sterke klinische verdenking op convulsies met -of zonder geassocieerde autonome symptomen als tachycardie, bradycardie of apnoe : ALTIJD (zelfs in afwezigheid van CFM correlaat!).

2. status epilepticus klinisch of subklinisch: ALTIJD. 3. na een reeds behandelde klinische aanval, recidief subklinische epilepsie op CFM- EEG registratie ontstaat

binnen 12 uur na therapie :ALTIJD.

Niet behandelen convulsies: Een enkele subklinische convulsie (single seizure) op CFM of conventioneel EEG.

Flowsheet behandeling (print out)

iProva5

Onderhoud fenobarbital

Geen standaard langdurig onderhoud (> 7 dagen) fenobarbital

� Alleen behandeling voor convulsies in acute fase (t/m dag 7!). � Geen standaard onderhoud na asfyxie � Geen standaard onderhoud na hersenbloeding (IVH, parenchymbloeding), PHVD/ hydrocephalus (prematuren),

of infarct (a termen).

Wel langdurig onderhoud (tot 3 maanden/ uitzonderlijk langer) fenobarbital

� Bij klinisch recidiverende epilepsie na staken initiele acute therapie � Bij aangetoonde persisterende epilepsie op EEG na de acute fase (dag 7 EEG) � Bij ernstige structurele aanlegstoornissen cerebraal (bv. lissencephalie, polymicrogyri)

iProva6

NB. Afwijkingen op de MRI (diffusie gewogen opnamen) zijn geen standaard indicatie voor het starten van onderhoudstherapie! Duur onderhoud Totaal 3 maanden. Stoppen onderhoud fenobarbital bij afwezigheid van klinische convulsies en

normaal EEG poliklinisch21.

Follow-up, prognose

Het risico op later krijgen van epilepsie na doorgemaakte neonatale convulsies ligt ergens rond de 8%6, 12, 14, 21. Hoe

meer convulsies neonataal, hoe groter het risico op epilepsie later in het leven14.

Lange termijn stoornissen in de ontwikkeling worden beschreven bij 28-30% van de neonatale casus met convulsies. De mate/ernst van epilepsie vastgelegd op EEG correleert met de uiteindelijk uitkomst. Er is een associatie aangetoond van neonatale epilepsie met het ontwikkelen van microcefalie, failure to thrive en de ontwikkeling van cerebrale parese later

in het leven1, 6, 7, 12, 15.

Langdurige neonatale convulsies zorgen voor een afwijkende neurogenesis, veranderen synaps-structuren en verbindingen, “cells that fire together, wire together”. Dit fenomeen is mn beschreven in de hippocampus. Herhaalde convulsies op de neonatale leeftijd leiden tevens tot een vertraagde ontwikkeling mbt het geheugen en

visueel-ruimtelijk leren1, 6.

Een status epilepticus predisponeert het brein tot later ontwikkelen van epilepsie15. Een status epilepticus is zeer schadelijk vanwege de eerder beschreven effecten op het ontwikkelend cerebrum, maar tevens vanwege een verlaging van de drempel voor het ontstaan van nieuwe convulsies waardoor eerder vervolg convulsies ontstaan, dit wordt

beschreven als een “two-hit” hypothese15.

De etiologie van de convulsies bepaalt in hoge mate de outcome. Met name globale hypoxisch ischemische schade en cerebrale dysgenesie worden geassocieerd met een slechte

outcome. Bij HIE hebben neonatale convulsies een toegevoegd negatief effect op de uiteindelijke uitkomst2, 6, 13. Convulsies leveren een verstoring van het al afwijkend cerebraal metabolisme in deze casus met een toename van weefsel schade door toename in hersentemperatuur, toename in metabole behoefte, generatie van zuurstof radicalen en

verstoring van endogene repair-mechanismen2, 3, 6, 8, 13.

Onderkenning en behandeling van neonatale convulsies is dus van groot belang!

Follow-up schema

De duur van de lange termijn ontwikkelings follow- up van pasgeborenen met neonatale convulsies is afhankelijk van het onderliggend lijden. Voor criteria zie: lange follow up criteria van de Leidraad Neonatologie.

Verslaglegging

Bronvermelding/literatuur

1. McBride MC, Laroia N, Guillet R. Electrographic seizures in neonates correlate with poor developmental outcome. Neurology 2000, 55;506-513. (HTML, PDF)

2. Miller SP, Weiss J, Barnwell A et al. Seizure associated brain injury in term newborns with perinatal asphyxia. Neurology 2002;58:542-548.(HTML, PDF)

3. Sanchez RM, Jensen FE. Maturational aspects of epilepsy mechanisms and consequences for the immature brain. Epilepsia 2001;42:577-585.(HTML, PDF)

4. Pereira de Vasconcelos A, Colin C, Desor D et al. Influence of early phenobarbital exposure on cerebral energy metabolism and behaviour. Exp Neurol 1990;108:176-187.

5. Brittigau P, Sifringer M, Genz K et al. Antiepileptic drugs and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:15089-15094.(HTML, PDF)

6. Silverstein FS, Jensen FE. Neonatal seizures. Ann Neurol 2007;62:112-120.(HTML, PDF) 7. Rennie JM, Boylan GB. Neonatal seizures and their treatment. Current opinion in neurology 2003;16:177-181.

(HTML, PDF) 8. Wirrell EC, Armstrong EA, Osman LD, Yager JY. Prolonged seizures exacerbate perinatal hypoxic–ischemic

brain damage. Pediatr Research 2001;50:445-454.(HTML, PDF) 9. Guillet R, Kwon J. Seizure recurrence and developmental disabilities after neonatal seizures: outcomes unrelated

to use of Phenobarbital prophylaxis. J Child Neurol 2007;22:389-395.(PDF) 10. Farwell JR, Lee YJ, Hirtz DG. Phenobarbital for febrile seizures: effects on intelligence and on seizure

recurrence. NEJM 1990;322:364-369. (PDF) 11. Sulzbacher S, Farwell JR, Temkin N et al. Late cognitive effects of early treatment with Phenobarbital. Clin

iProva7

Pediatr (Phil) 1999;38:387-394.(PDF) 12. Rennie J, Boylan G. Treatment of neonatal seizures. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92:148-150.(HTML,

PDF) 13. Miller SP, Weiss J, Barnwel A. Seizure associated brain injury in term newborns with perinatal asphyxia.

Neurology 2002;58:542-8.(HTML, PDF) 14. Koh S, Storey TW. Early life seizures in rats increase susceptibility to seizure induced brain injury in adulthood.

Neurology 1999;53:912-21.(HTML PDF) 15. Hoffmann AF et al. Cognitive impairment following status epilepticus and recurrent seizures during early

development: support for the two-hit hypothesis. Epilepsy and Behaviour 2004;5:873-7.(HTML, PDF) 16. Morrison G, Gibbons E, Whitehouse WP. High-dose midazolam therapy for refractory status epilepticus in

children. Intensive Care Med. 2006;32:2070-6.(HTML, PDF) 17. Malingre MM, van Rooij LG, Rademaker CM, de Vries LS. Development of an optimal lidocaine infusion

strategy for neonatal seizures. Eur J Pediatrics 2006;165:598-604.(HTML, PDF) 18. Hellstrom-Westas L et al. Low risk of seizure recurrence after early withdrawal of anti-epileptic treatment in the

neonatal period. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995;72:97-76.(HTML, PDF) 19. Booth D, Evans DJ. Anticonvulsants for neonates with seizures (review). The Cochrane Library 2008, issue 3.

(HTML, PDF) 20. Scher MS et al. Controversies regarding neonatal; seizure recognition. Epileptic Disorders 2002;4:139-58.

(HTML, PDF) 21. Child Neurology, Ed Menkes JH, Sarnat HB, Maria BL. Sixth Ed. 2006, Lippincott Williams & Wilkins; ISBN 0-

7817-5104-7.

Bijbehorende documenten

iProva8