UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012 – 2013

HONINGTHERAPIE ALS ALTERNATIEVE WONDBEHANDELING?

Werking en toepassingen bij mens en dier

door

Ines LAURENT

Promotor: Prof. Dr. Lieven Vlaminck Literatuurstudie in het kader

Copromotor: Dierenarts Eva Pint van de Masterproef

© 2013 Ines Laurent

Universiteit Gent, haar medewerkers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of

volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk

uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.

Universiteit Gent, haar medewerkers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid

voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, nog voor enig

vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012 – 2013

HONINGTHERAPIE ALS ALTERNATIEVE WONDBEHANDELING?

Werking en toepassingen bij mens en dier

door

Ines LAURENT

Promotor: Prof. Dr. Lieven Vlaminck Literatuurstudie in het kader

Copromotor: Dierenarts Eva Pint van de Masterproef

© 2013 Ines Laurent

VOORWOORD

In dit voorwoord zou ik graag Prof. Dr. Lieven Vlaminck en Dierenarts Eva Pint willen bedanken voor

de begeleiding, hulp en hints die zij mij gegeven hebben voor het tot stand brengen van deze

literatuurstudie. Daarnaast breng ik ook nog een dankwoord uit aan Evelien Heremans die mij heeft

geholpen met de grammaticale verbetering van dit werk.

INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING ................................................................................................................................. 1

INLEIDING ............................................................................................................................................. 2

LITERATUURSTUDIE ......................................................................................................................... 3

1. HISTORIEK ................................................................................................................................... 3

2. HONING EN HONINGPRODUCTEN ........................................................................................ 4

2.1. SAMENSTELLING VAN HONING ..................................................................................... 4

2.2. DIVERSITEIT VAN HONING .............................................................................................. 4

2.3. BEWERKING VAN HONING VOOR MEDISCH GEBRUIK ........................................... 5

3. WERKINGSMECHANISMEN VAN HONING ........................................................................... 6

3.1. BETERE WONDHELING .................................................................................................... 6

3.1.1. Belang van de juiste pH ............................................................................................... 6

3.1.2. Effect van een hoog suikergehalte ............................................................................. 6

3.1.3. Debriderend ................................................................................................................... 7

3.1.4. Pro-inflammatoire en anti-inflammatoire activiteit .................................................... 7

3.1.5. Ontgeurend .................................................................................................................... 8

3.1.6. Bescherming tegen herinfectie van open wonden ................................................... 8

3.2. ANTIMICROBIËLE ACTIVITEIT ......................................................................................... 8

3.2.1. Lage pH .......................................................................................................................... 8

3.2.2. Hoge osmolariteit en lage wateractiviteit .................................................................. 8

3.2.3. Waterstofperoxide (H2O2) ............................................................................................ 9

3.2.4. Bee defensin-1 ............................................................................................................ 10

3.2.5. Antioxidanten ............................................................................................................... 10

3.2.6. Methylglyoxal (MGO).................................................................................................. 10

3.2.7. Nog onbekende componenten .................................................................................. 11

3.2.8. Antifungaal ................................................................................................................... 12

4. MEDISCH GEBRUIK VAN HONING ....................................................................................... 13

4.1. CORRECT GEBRUIK ........................................................................................................ 13

4.2. VOORDELEN ...................................................................................................................... 14

4.3. NADELEN ............................................................................................................................ 14

5. TOEPASSINGEN BIJ DE MENS ............................................................................................. 15

5.1. BRANDWONDEN ............................................................................................................... 15

5.2. GEÏNFECTEERDE CHRONISCHE OPERATIEWONDEN .......................................... 15

5.3. ULCUS ................................................................................................................................. 16

5.4. ABCES ................................................................................................................................. 17

5.5. PROFYLACTISCH BIJ KATHETERGEBRUIK .............................................................. 17

6. TOEPASSINGEN BIJ DIEREN ................................................................................................ 18

6.1. EXPERIMENTELE STUDIES ........................................................................................... 18

6.1.1. Brandwonden .............................................................................................................. 18

6.1.2. Exploratieve laparotomie in de linea alba ............................................................... 18

6.1.3. Experimentele huidwonden ....................................................................................... 19

6.1.4. Oppervlakkige pyodermatitis bij de hond ................................................................ 19

6.1.5. Wonde distaal op het voorbeen bij het paard ......................................................... 19

6.2. KLINISCHE CASES ........................................................................................................... 20

6.2.1. Myiasis wonde ............................................................................................................. 20

6.2.2. Necrotische zwelling ................................................................................................... 20

6.2.3. Eosinofiel granuloom .................................................................................................. 20

6.2.4. Chemische brandwonde ............................................................................................ 21

6.2.5. Fistelgang ..................................................................................................................... 21

6.2.6. Huidnecrose na geïnfecteerde wonde ..................................................................... 21

BESPREKING ..................................................................................................................................... 22

REFERENTIELIJST ........................................................................................................................... 23

1

SAMENVATTING

Honing wordt al sinds de tijd van de Oude Egyptenaren gebruikt voor het bestrijden van ziekten en

behandelen van wonden. De eerste bewijzen hiervan zijn terug te vinden in het Smith Papyrus

(Egypte) dat dateert van 2600 – 2200 voor Christus. Door de jaren heen bleef honing een veelgebruikt

product in de wondzorg. De eigenschappen en de werking van honing werden verder bestudeerd,

maar dit alles kwam op de achtergrond door het ontstaan van de eerste antibiotica. Recent, door het

optreden van antibioticaresistentie, is er weer een opkomende interesse voor alternatieve

wondbehandelingsproducten die geen resistentie opwekken (zoals honing) en wordt er verder

onderzoek verricht a.d.h.v. klinische studies. De resultaten zijn veelbelovend, maar niet altijd

eenduidig door de variatie aan honing en honingproducten. Uit de literatuur blijkt alvast dat honing een

waardevol alternatief is voor bestaande behandelingen die soms ontoereikend zijn in de

wondbehandeling. In vergelijkende studies ziet men dat honing hetzelfde resultaat of zelfs een beter

resultaat geeft dan de conventionele middelen. Er zijn maar enkele studies waarin honing

ontoereikend is in de wondheling.

Honing en honingproducten kunnen in principe op elke wonde aangebracht worden, omdat dit een

niet-toxisch en wondvriendelijk product is. Bovendien bezit honing verschillende positieve

eigenschappen voor de wondheling en een antibacteriële werking. De toepassingen die in deze

literatuurstudie worden aangehaald zijn heel uiteenlopend en zijn zeker niet de enige toepassingen.

Verder onderzoek en meer klinische studies zijn nog vereist om honing een vaste plaats te geven in

de geneeskunde en wondbehandeling naast de conventionele producten die nu gebruikt worden.

Sleutelwoorden: Antibacterieel – Dier – Honing – Mens – Topicale wondbehandeling.

2

INLEIDING

Een wonde is een onderbreking van de continuïteit van de huid. Om de wondheling te ondersteunen

en te bespoedigen, moeten de stappen van de wondheling te allen tijde gevolgd worden. Men begint

met een goede voorbereiding van de omgeving van wonde (o.a. clippen van de haren), daarna wordt

de wonde gespoeld en gedebrideerd. Vervolgens kan er gekozen worden tussen een per primam

heling (door middel van hechtingen) of een per secundam heling en wordt er een geschikte

wonddressing aangebracht die het geheel beschermt.

Een per secundam heling bestaat uit het vormen van granulatieweefsel (collageen en bloedvaten) dat

het wondbed opvult. Hierover groeien epitheelcellen vanuit de wondrand (epithelisatie) die zorgen

voor het sluiten van de wonde. Dit gebeurt optimaal in een vochtig milieu, wat kan bekomen worden

door gebruik te maken van een geschikte wonddressing 1.

Er zijn een aantal complicerende factoren die de wondheling vertragen: een slechte algemene

gezondheidstoestand (bijvoorbeeld diabetes), een hoge leeftijd van de patiënt, een slechte algemene

voedingstoestand, een uitgedroogde wonde, de aanwezigheid van infectie in de wonde,… .

Wondinfectie is een veel voorkomende reden voor het falen van de wondheling: er is een productie

van enzymen die het weefsel beschadigen, de fibroblasten activiteit wordt geremd, de wondsterkte

vermindert etc. Hierdoor ontstaan chronische wonden die weken, maanden tot zelfs jaren nodig

kunnen hebben om te helen. Om deze infectie te bestrijden, kan er gebruik gemaakt worden van

topicale antibiotica. Deze producten bevatten vaak ook cytotoxische effecten en worden best zo kort

mogelijk aangewend om het ontstaan van antibioticaresistentie zo beperkt mogelijk te houden 1.

Antibioticaresistentie dreigt immers een groot probleem te worden in de succesvolle behandeling van

(chronische) wondinfecties. Alternatieve behandelingen zijn dus dringend vereist en honing blijkt

hiervoor in aanmerking te komen dankzij zijn antibacterieel (breedspectrum) effect en wondhelende

eigenschappen.

Het doel van deze literatuurstudie is om te evalueren of honing een waardevol alternatief kan zijn in de

behandeling van (geïnfecteerde) wonden. Aan de hand van de gevonden literatuur wordt er gepoogd

om het werkingsmechanisme van honing te verklaren en de resultaten te illustreren aan de hand van

toepassingen bij zowel mens als dier. In de wandelgangen en op het internet valt hierover zeer veel te

horen en te lezen, maar is dit fictie of realiteit?

3

LITERATUURSTUDIE

1. HISTORIEK

Honing wordt al minstens 50 miljoen jaar lang geproduceerd door de honingbij, Apis mellifera 2. Deze

Latijnse benaming vindt zijn oorsprong in de woorden ‘apis’ (bij), ‘mel’ (honing) en ‘ferre’ (dragen,

brengen), wat zoveel betekent als ‘bij die de honing brengt’.

Toen de mens nog jager en voedselverzamelaar was, wist hij al honing en bijenwas te verzamelen

van wilde bijen. Later werd de honingbij een gedomesticeerd dier en ontwikkelde de mens meer

kennis en techniek voor het houden van bijen en oogsten van deze waardevolle producten. In het

oude Egypte rond de Nijldelta werd apicultuur (het houden van bijen) algemeen verspreid en kreeg na

enige tijd een vaste waarde naast de landbouw en veehouderij 3. Deze waardevolle producten werden

niet alleen gebruikt in de voeding, voor religieuze doeleinden of cosmetica, maar ook in de traditionele

geneeskunde. Zo verscheen tussen 2600 en 2200 voor Christus in Egypte in het Smith Papyrus de

eerste beschrijving van een standaard wondzalf bestaande uit een mengeling van vet, honing en

katoenvezels 4,5

. Ook in het bekende Papyrus Ebers (Egypte) staan meerdere recepten op basis van

honing en bijenwas voor wonddressings en voor de behandeling van allerhande kwalen zoals een

steek van een schorpioen, longinfecties en darminfecties. Honing was ongetwijfeld het meest

populaire product in de Egyptische geneeskunde 3.

Ook bij de oude Grieken gebruikte Hippocrates (4de

eeuw voor Christus) honingmengsels zoals

oxymel (honing en azijn) tegen pijn, hydromel (honing en water) tegen koorts 6, 7

en andere mengsels

voor de behandeling van wonden. Het gebruik van honing als geneeskrachtig product was wereldwijd

verspreid tot bij de Assyriërs, Chinezen en Romeinen.

In het middeleeuwse Engeland verwerkte de arts Gilbertus Angelicus recepten op basis van honing in

zijn meesterwerk, Compendium Medicina 8. Ook tijdens de Eerste Wereldoorlog werd honing gebruikt

door de Russische en Chinese soldaten voor het verzorgen van hun oorlogswonden 9. Het is rond

deze periode dat de antimicrobiële eigenschap van honing werd gedocumenteerd door de

Nederlandse wetenschapper, B.A. Van Ketel 10

en iets later werd de werkzaamheid van honing op

geïnfecteerde wonden voor het eerst beschreven in Europa en de Verenigde Staten. Ondanks deze

bevindingen is het gebruik van honing toch naar de achtergrond gedrongen in de moderne

geneeskunde door het opkomen van de eerste antibiotica rond 1920 11

. Echter in armere gebieden

zoals West-Afrika bleef honing zijn doeltreffende eigenschappen bewijzen door de wondheling te

verbeteren waar de gebruikelijke behandelingen faalden 12

. Dankzij de vooruitgang in klinische

onderzoeksmethoden en moleculaire biologische technieken worden nu recent de wondhelende

eigenschappen van honing meer in detail bestudeerd en wetenschappelijk vastgelegd.

De eerste medische producten op basis van honing kwamen op de markt in Australië in 1999. Nadien

verschenen ook in Canada, Europa (2004), Hong Kong, Nieuw Zeeland en Amerika (2007)

geregistreerde medicinale honingproducten voor de lokale behandeling van wonden 13

.

4

2. HONING EN HONINGPRODUCTEN

2.1. SAMENSTELLING VAN HONING

Honing wordt geproduceerd door de honingbij (Apis mellifera) en bestaat uit suikers, water en andere

bestanddelen zoals proteïnen, aminozuren, vitaminen en mineralen (Figuur 1) 14

. De proteïnen

omvatten enzymen zoals het glucose oxidase. Daarnaast bevat honing ongeveer 18 essentiële en

niet-essentiële aminozuren waaronder proline, phenylalanine, tyrosine, glutaminezuur en

asparginezuur 15

. Deze hoge concentratie aan suikers zorgt voor een hoge osmolariteit en een lage

wateractiviteit. Honing heeft tevens een lage pH (gemiddeld 3.2-4.5) en bevat ook antioxidanten. Al

deze eigenschappen spelen een rol in de antimicrobiële activiteit van honing.

Figuur 1: Gemiddelde samenstelling van honing.

2.2. DIVERSITEIT VAN HONING

De wereldwijde diversiteit aan planten geeft de honingbij de mogelijkheid om een grote variëteit aan

honing te produceren. Iedere plantenbron geeft zijn eigen fytochemische componenten door aan de

honing waardoor iedere honingsoort zijn eigen chemische samenstelling krijgt 16

. Dit zorgt voor een

variatie in antimicrobiële activiteit. Omwille van de variatie tussen de honingsoorten wordt niet iedere

honing zomaar gecommercialiseerd voor medisch gebruik. In de literatuur bestaan er veel

vergelijkende studies waarbij de antimicrobiële activiteit van verschillende honingsoorten wordt

nagegaan tegen verschillende bacteriesoorten. Hieruit blijkt dat de ene honingsoort meer activiteit

heeft tegen een bepaalde bacterie dan een andere honingsoort en dat niet alle bacteriën even

gevoelig zijn aan de antibacteriële activiteit van honing. De medicinale honingproducten die op de

markt zijn, hebben reeds hun wondhelende en antibacteriële activiteit bewezen in voorgaande testen.

Voor humaan gebruik vindt men namen zoals Medihoney™, Revamil®, DermagiQ® en L-Mesitran®

terug in de literatuur. Voor diergeneeskundig gebruik bestaan er producten zoals Vetramil®,

Dermazyme Melivet en Egyptische zalf.

Ook binnen één honingsoort blijkt er tussen de loten onderling een verschil in antibacteriële activiteit

te bestaan. Dit verschil is echter kleiner dan het verschil tussen de verschillende honingsoorten 17, 18

.

De onvoorspelbare variatie tussen de loten verhindert de introductie van niet-medicinale honing als

een antimicrobieel product. Dit verschil blijkt in medicinale honing echter minimaal doordat deze

honing onder gecontroleerde omstandigheden wordt geproduceerd.

17,1

38,5

31

12,9

0,5

water

fructose

glucose

maltose, sucrose en andere suikers proteïnen, aminozuren, vitaminen en mineralen

5

2.3. BEWERKING VAN HONING VOOR MEDISCH GEBRUIK

Over het algemeen wordt er aangeraden om niet zomaar commerciële honing uit de winkel te

gebruiken. Honing moet van een geschikte kwaliteit zijn en voldoen aan specifieke voorwaarden 19

.

Honing kan residuen van pesticiden of geneesmiddelen zoals tetracyclines bevatten (die worden

gebruikt voor de behandeling van bijenziekten). Het is aangeraden om enkel honing te gebruiken van

bijenkorven die niet behandeld werden met geneesmiddelen en die niet in de buurt gehouden worden

van plaatsen waar pesticiden gebruikt worden 17

.

Het is ook aangeraden om honing voor wondbehandeling eerst te filtreren om vreemd materiaal te

verwijderen, zodat het risico op het ontstaan van granulomen daalt 19

.

Honing kan spores van Clostridium botulinum bevatten als gevolg van contaminatie vanuit de bodem,

lucht of stof. In het verleden werden er gevallen vastgesteld van kinderbotulisme door het eten van

onbewerkte honing door kinderen. Uit vrees voor botulisme wordt er aangeraden om honing die

gebruikt zal worden voor de wondbehandeling eerst te steriliseren met gammastralen. De mogelijkheid

zou bestaan dat de spores van Clostridium in diepe wondes (met een anaeroob milieu) vegetatief

worden en het botulinum toxine vormen. Of deze sterilisatie echter nodig is, is nog een open vraag.

Tot nu toe zijn er immers nog geen gevallen beschreven van het ontstaan van botulisme als gevolg

van het gebruik van niet bestraalde honing in de wondverzorging 20

. Naast spores van Clostridium

botulinum kan honing ook spores van schimmels bevatten, wat eventueel kan leiden tot een

schimmelinfectie van het wondbed. Ook om deze spores te inactiveren kan er gebruik gemaakt

worden van gammabestraling 19

.

Zoals eerder vermeld kan de antibacteriële activiteit van de verschillende honingsoorten sterk

variëren. Daarom is het van belang om honing voor medisch gebruik onder optimale omstandigheden

te bewaren. Honing dient beschermd te worden tegen hitte en licht, omdat de antibacteriële activiteit

van honing gemakkelijk verloren gaat door de blootstelling aan deze twee factoren 21

.

6

3. WERKINGSMECHANISMEN VAN HONING

Honing wordt voornamelijk aangewend omwille van zijn positieve effecten op de heling van wonden

alsook omwille van zijn antimicrobiële activiteit. Beide zijn afhankelijk van een scala aan fysische en

chemische eigenschappen die aan honing worden gelinkt.

3.1. BETERE WONDHELING

3.1.1. Belang van de juiste pH

Het zure karakter van honing komt voort uit de reactie van glucose met het enzyme glucose oxidase

waarbij waterstofperoxide (H2O2) en gluconzuur worden geproduceerd 22

. Dit gluconzuur is

verantwoordelijk voor de lage pH van honing.

Wondhelingsmechanismen vereisen een neutrale tot licht zure pH. Het wondbed van chronische niet-

helende wonden wordt vaak gekenmerkt door een alkalisch milieu 23

. In een licht zuur milieu geeft

hemoglobine gemakkelijker zuurstof af in het wondbed. Dit stimuleert alle facetten van de wondheling

24. De werking van proteases, die van primordiaal belang zijn voor het opruimen van contaminatie (via

autolytische debridering), verloopt optimaal bij een neutrale pH 25

. Echter worden bij een overdreven

protease activiteit ook groeifactoren, proteïnevezels en fibronectine in de wondmatrix afgebroken.

Deze staan in voor de activering van fibroblasten en zijn nodig voor de migratie van epitheliale cellen

26. Een licht zure pH houdt de werking van proteasen in de hand en bevordert op deze manier de

epithelisatie.

Honing werkt dus helingsbevorderend door het optimaliseren van de wond-pH naar een licht zure pH.

Deze lichte verzuring van het wondbed kan echter bij sommige patiënten tijdelijk een prikkelend

gevoel veroorzaken.

3.1.2. Effect van een hoog suikergehalte

Ondanks de lage wateractiviteit van honing wordt er toch een vochtige wondomgeving gecreëerd door

een hoge osmolariteit. Het osmotisch effect van honing is zelflimiterend door verdunning met

wondvocht. De hoge osmolariteit van honing trekt lymfevocht aan vanuit de circulatie doorheen het

wondweefsel 27

. Deze stroom van lymfevocht naar de wonde brengt zuurstof en voedingsstoffen met

zich mee. Het wondvocht verdunt de honing en voorkomt dat de dressing in de wonde kleeft, zodat

verbanden pijnloos vervangen kunnen worden. Ook de glucose van de honing kan door de cellen in

het wondbed gebruikt worden als voedingsstof en bevordert zo de groei van granulatieweefsel en

epithelisatie 28

.

7

3.1.3. Debriderend

Honing zorgt voor een pijnloze autolytische debridering van de wonde, zodat in sommige gevallen de

nood aan bijkomend (chirurgisch) debrideren vermindert 12

. De hoge osmolariteit van honing zorgt

voor een continu vochtige wondomgeving en een daarbij horende autolytische debridering 15

. De hoge

osmolariteit trekt ook lymfevocht van diep in de weefsels naar buiten en spoelt zo contaminatie uit de

wonde. Dit is pijnloos in vergelijking met het handmatig verwijderen van vuil uit de wonde 19

.

Proteasen (enzymen) zijn medeverantwoordelijk voor de debridering van de wonde. De productie van

H2O2 in verdunde honing activeert de proteasen 29

. Hierdoor kunnen korsten, losse huid en necrotisch

weefsel afgebroken worden, gevolgd door vorming van granulatieweefsel 30

.

3.1.4. Pro-inflammatoire en anti-inflammatoire activiteit

Pro-inflammatoir

Honing versnelt het helingsproces door stimulatie van angiogenese, granulatie en epithelisatie 31, 32

.

Stimulatie van angiogenese zorgt voor een snelle vorming van granulatieweefsel, omdat de

fibroblasten het snelst groeien waar de capillairen zuurstof aanbrengen12

. Het werkingsmechanisme is

nog niet volledig achterhaald. Honing zou een inflammatoire respons in leukocyten stimuleren. Deze

leukocyten produceren vervolgens groeifactoren voor de angiogenese, granulatie en epithelisatie 33, 34

.

Anti-inflammatoir

Uit de reactie van H2O2 met vrij ijzer worden er normaal vrije zuurstofradicalen geproduceerd die de

inflammatie triggeren. Honing is in staat om dit vrij ijzer te inactiveren waardoor deze reactie niet meer

doorgaat. Dit effect wordt gezien bij de behandeling van brandwonden 35

. Honing bevat ook veel

antioxidanten die de wonde beschermen tegen deze vrije zuurstofradicalen die oxidatieve

weefselschade veroorzaken 36

. Na het aanbrengen van honing op een wonde wordt er een

vermindering van het aantal inflammatoire cellen gezien 29

. Door het anti-inflammatoir effect van

honing wordt o.a. voorkomen dat brandwonden van partiële dikte evolueren naar brandwonden van

volledige dikte 37

.

De anti-inflammatoire actie van honing vermindert de vorming van wondvocht, oedeem en pijn. Het

pijngevoel ontstaat door sensibilisering van de zenuwuiteinden door prostaglandines en is aanwezig

bij druk op het weefsel of door oedeem 38

. Door het verminderen van oedeem verbetert de circulatie

door de capillairen, waardoor er meer zuurstof naar het wondweefsel gevoerd kan worden 24

.

Naast een directe anti-inflammatoire werking heeft honing een indirect anti-inflammatoir effect:

bacteriën worden afgedood die de ontstekingsreactie in de wonde stimuleren. Tenslotte werkt ook het

debriderend effect van honing indirect anti-inflammatoir. Dit omdat het afgestorven weefsel, waarin

bacteriën kunnen vermeerderen, verwijderd wordt 39

.

8

3.1.5. Ontgeurend

Vooral chronische wonden hebben een typische stinkende geur doordat bacteriën de aminozuren van

het necrotisch weefsel omzetten naar ammoniak, amines en zwavelverbindingen 40

. Door de

antibacteriële werking zullen de bacteriën, die deze typische stinkende geur produceren, afgedood

worden en zal de onaangename geur verdwijnen 29

.

3.1.6. Bescherming tegen herinfectie van open wonden

Honing vormt een beschermende laag op de wonde en beschermt tegen externe contaminatie van de

wonde. Een toepassing hiervan is het profylactisch gebruik van honing op plaatsen waar katheters

gestoken worden of bij het gebruik van drains om een bacteriële infectie te voorkomen 15

.

3.2. ANTIMICROBIËLE ACTIVITEIT

De antimicrobiële activiteit van honing verschilt naargelang de nectarbron waaruit de honing is

gemaakt 41

. Iedere honingsoort heeft een ander niveau van antimicrobiële activiteit, omdat honing

naast zijn algemene eigenschappen (lage pH, hoge osmolariteit en H2O2 activiteit, bee defensin-1 en

antioxidanten) ook nog andere plantgebonden componenten bevat die mee voor de antimicrobiële

activiteit zorgen en niet iedere component is in dezelfde hoeveelheid aanwezig in iedere honingsoort

42.

De literatuur toont ook aan dat er een gebrek is aan standaardisatie: niet elke bacteriesoort is even

gevoelig aan iedere antibacteriële component waardoor niet elke honingsoort even effectief werkt

tegen iedere bacteriesoort. Om deze reden en ook door het nog ontbreken van kennis over de actieve

componenten is het gebruik van honing in de geneeskunde (nog) beperkt 43

.

3.2.1. Lage pH

Onverdunde honing heeft een lage pH die varieert tussen 3.2 en 4.5. Dit zorgt voor een zure

wondomgeving die inhibitorisch is voor de groei van bacteriën. De meeste bacteriële kolonisatie vindt

plaats als de pH van het wondvocht hoger is dan 7.3 25

. De zure pH zou ook macrofagen bijstaan in

het vernietigen van bacteriën, aangezien de pH in de fagocyterende vacuoles waarin bacteriën

worden afgedood worden ook laag is 44

.

3.2.2. Hoge osmolariteit en lage wateractiviteit

De hoge osmolariteit en lage wateractiviteit van honing zijn te danken aan de hoge concentratie aan

suikers. Als gevolg van de hoge osmolariteit wordt vocht uit de omgeving van de bacteriën onttrokken,

waardoor ze uitdrogen en geen bacteriële groei kan plaatsvinden 29, 39

.

9

De wateractiviteit (Aw-waarde) van een product is een maat voor de hoeveelheid vrij water aanwezig

in dat product. Zo heeft zuiver water een Aw-waarde van 1. Zeewater heeft een Aw-waarde die kleiner

is dan 1, omdat een deel van het water wordt vastgehouden door het zout en dus niet “vrij” is. Hoe

lager de Aw-waarde, hoe minder water er ter beschikking is voor o.a. bacteriële groei 21

.

Het aandeel van de Aw-waarde van honing kan nagegaan worden door een suikersiroop te maken

met dezelfde suikersamenstelling (en Aw-waarde) als de honing. De laagste Aw-waarde die de groei

van S. aureus verhindert, is 0.86 en komt overeen met een verdunning tot 29% van deze suikersiroop

45. Bij verdere verdunning stijgt de Aw-waarde nog meer en wordt bacteriële groei niet langer

verhinderd. Na het aanbrengen van honing op een wonde, zal er onvermijdelijk verdunning van het

product plaatsvinden. Dit blijkt echter geen probleem te zijn voor de antibacteriële werking van honing.

Bijvoorbeeld manuka honing kan bacteriële groei inhiberen tot een concentratie van 2 à 3%. Dit duidt

er op dat de antibacteriële activiteit niet uitsluitend te wijten is aan de wateractiviteit en de osmolariteit

46. De verschillende mechanismen van antibacteriële werking wisselen elkaar zelfs af: de hoge

osmolariteit en de lage wateractiviteit van honing werken vooral antibacterieel wanneer de honing nog

niet sterk verdund is door wondvocht. Bij verdere verdunning zou men kunnen denken dat de Aw-

waarde hoog genoeg wordt om bacteriële groei toe te laten, maar men ziet het omgekeerde: er treedt

een bijkomend antibacterieel mechanisme in werking, namelijk de productie van waterstofperoxide 47

.

3.2.3. Waterstofperoxide (H2O2)

Honing bevat glucose en het enzyme glucose oxidase. Bij verdunning door wondvocht ontstaat er een

enzymatische reactie waarbij het glucose oxidase de glucose oxideert tot gluconzuur en

waterstofperoxide (H2O2) 47

. Dit waterstofperoxide wordt volgens de meeste literatuur verantwoordelijk

geacht voor de grootste antibacteriële activiteit van honing. Om deze antibacteriële werking in honing

zo hoog mogelijk te houden, is het van belang om honing op een correcte manier te bewaren. Licht en

een extreem hoge temperatuur inactiveren het enzyme 48, 49

.

Vroeger werd H2O2 als een 3% oplossing vaak gebruikt als antisepticum in de wondbehandeling, maar

zelfs bij deze concentratie veroorzaakt het weefselschade. De aanwezige concentratie van H2O2 in

honing is 1000x lager waardoor er geen weefselschade ontstaat. De antibacteriële activiteit blijft wel

aanwezig 50

.

Het aandeel van H2O2 in de antibacteriële activiteit van honing wordt vooral bij in vitro testen

waargenomen. In deze testen wordt honing verdund tot de minimale inhibitorische concentratie (MIC)

om het verdunningseffect van wondvocht op honing in rekening te brengen bij het beoordelen van de

antibacteriële activiteit. Veel van deze testen houden echter geen rekening met de aanwezigheid van

het katalase enzyme in wondvocht en het wondweefsel. Dit enzyme is verantwoordelijk voor de

afbraak van H2O2 (in vivo) waardoor de antibacteriële activiteit ten gevolge van waterstofperoxide zal

dalen. Het aandeel van H2O2 in de antibacteriële activiteit op wonden moet dus genuanceerd worden,

aangezien het effect in vitro (zonder katalase) veel groter is dan het effect in vivo (aanwezigheid van

katalase). Hoe groot het aandeel van H2O2 in vivo is, is niet exact geweten. Wanneer katalase wordt

10

toegevoegd aan in vitro testen, ziet men dat de antibacteriële activiteit daalt, maar dit is lang niet bij

alle honingsoorten het geval 51

. Zo wordt er bij Manuka honing geen waterstofperoxide activiteit gezien

46 en is de antibacteriële werking te wijten aan de aanwezigheid van MGO en nog andere onbekende

componenten 43

.

3.2.4. Bee defensin-1

Bee defensin-1 is een kationisch antimicrobieel peptide van 51 aminozuren en behoort tot de

defensines, een familie van antimicrobiële peptiden die functioneren in het afweersysteem van de

meeste organismen 52

. Er is reeds geweten dat bee defensin-1 effectief is tegen Gram-positieve

bacteriën 53

.

Bee defensin-1 wordt gesecreteerd in de hypofaryngeale klier van de bij en wordt vervolgens

afgegeven aan de geproduceerde honing 54

. De hoeveelheid van bee defensin-1 verschilt tussen

honingsoorten, maar ook binnen eenzelfde honingsoort. Ze is afhankelijk van de geografische

oorsprong van de honing alsook van de productiecapaciteit van de individuele bijen in de kolonie. Bee

defensin-1 is niet in iedere honingsoort een actieve antibacteriële component: de aanwezigheid van

methylglyoxal (MGO) in manuka honing zorgt voor een inactivatie van het bee defensin-1. In deze

honingsoort heeft deze component dus geen aandeel in de antibacteriële activiteit 43, 55

.

3.2.5. Antioxidanten

Donker gekleurde honingsoorten blijken over het algemeen meer inhibitie van bacteriële groei te

veroorzaken. Donkere honing bevat vaak een hogere graad aan antioxidanten. Dit valt te verklaren

doordat de donkere kleur afkomstig is van pigmenten zoals carotenoïden en flavanoïden waarvan

velen antioxidante eigenschappen bezitten. Flavanoïden worden als antibacteriële component

gebruikt in de bijenkorf 56

. Daarnaast inhiberen fenolische antioxidanten de groei van een groot aantal

Gram-negatieve en Gram-positieve bacteriën 57

. De concentratie van antioxidanten aanwezig in

honing varieert per honingsoort.

3.2.6. Methylglyoxal (MGO)

Methylglyoxal (MGO) is een 1,2-dicarbonyl component die in een zeer hoge concentratie gevonden

wordt in manuka honing. Een groot deel van de antibacteriële activiteit van deze honingsoort zou

hieraan te wijten zijn. MGO wordt gevormd door een niet-enzymatische omzetting uit dihydroxyaceton

(DHA). Deze DHA is in extreem hoge concentraties aanwezig in de nectar van de manuka boom,

Leptospermum scoparium, en wordt via de bij doorgegeven naar de honing 58

. Stalen van manuka

honing jonger dan 1 jaar bezitten een MGO concentratie tussen 0.102 en 0.793 mg/g 58, 59

. Door

langdurige bewaring of hittebehandeling kan dit niveau stijgen tot 1.541 mg/g 59

. De antibacteriële

werking van MGO wordt gezien vanaf een concentratie van 0.15 mg/g 60

. Deze activiteit wordt niet

11

gezien in andere botanische honingsoorten, omdat de MGO concentratie maar 0.0004 tot 0.0054

mg/g bedraagt 61

. Manuka honing blijkt significant effectief te zijn tegen de methicilline resistente

Staphylococcus aureus (MRSA), naast zijn werking tegen tal van andere bacteriën. Wanneer bij in

vitro testen de werking van MGO wordt uitgeschakeld (door toevoeging van een niet-bactericied S-

lactoylglutathione), wordt de antibacteriële activiteit van manuka honing gereduceerd tot de activiteit

van een suikersoplossing met dezelfde suikersamenstelling als manuka honing 43

.

MGO heeft naast zijn bewezen antibacteriële activiteit ook een nadelig effect: MGO induceert een

snelle niet-enzymatische modificatie van vrije aminogroepen op lysine en arginine van proteïnen en

peptiden. Hierdoor vindt er een irreversibele productie van AGEs (advanced glycation end products)

plaats 62

. Bangrijke immuungemedieerde proteïnen, enzymen en collageen veranderen daardoor van

structuur en verliezen hun functie 63

. Dit alles zorgt voor een niet-significante verbetering van de

wondheling in vergelijking met de gebruikelijke behandeling of een placebo 64, 65

. Manuka honing zou

om daarom niet aangewezen zijn voor de behandeling van o.a. diabetische voetulcers 66

. Omwille van

de antibacteriële activiteit van MGO tracht men manuka honing te produceren met een zo hoog

mogelijke MGO concenteatie. Hoe nadelig een maximale MGO concentratie in manuka honing is,

wordt nog verder onderzocht. Omwille van dit nadelig effect is het belangrijk om een gepaste MGO

concentratie te vinden die een evenwicht vormt tussen de positieve (antibacteriële effecten) en

negatieve effecten voor de behandeling van wonden die gekoloniseerd zijn met o.a. MRSA 55

.

De aanwezigheid van MGO in honing bepaalt ook de activiteit van twee andere proteïnen in deze

honing, namelijk het bee defensin-1 en het glucose oxidase. In manuka honing, die als enige

honingsoort een grote hoeveelheid MGO bevat, wordt geen activiteit van bee defensin-1 gezien en

wordt er geen H2O2 gevormd. Er wordt verondersteld dat MGO inwerkt op het bee defensin-1 en het

glucose oxidase 55

.

3.2.7. Nog onbekende componenten

Bij verder onderzoek naar de antibacteriële werkingsmechanismen van honing werden er twee

medicinale honingen (Revamil® en manuka honing) onderzocht en vergeleken. Van deze twee

honingsoorten is reeds geweten dat ze op een andere manier werken. Revamil® dankt zijn

antibacteriële activiteit aan bee defensin-1, H2O2, een lage pH, een hoge suikerconcentratie en voor

een zeer klein deel aan MGO. De voornaamste antibacteriële activiteit van manuka honing is te

danken aan een hoge MGO concentratie, een hoge suikerconcentratie en een lage pH. Door in vitro

systematisch deze gekende factoren uit te schakelen en de resterende antibacteriële activiteit te

meten (tegen verschillende bacteriën), zag men dat er bij manuka honing nog een resterende activiteit

aanwezig was. Deze is te wijten aan kationische en niet-kationische componenten die tot op heden

nog niet nader bekend zijn 43

.

12

3.2.8. Antifungaal

Honing demonstreert ook een antifungale werking tegen o.a. Candida albicans, Aspergillus,

Penicillium en dermatophyten 39, 67

. Toch werkt niet iedere honingsoort even effectief tegen schimmels

en gisten. Uit de literatuur blijkt dat bijvoorbeeld Jarrah honing (van Eucalyptus marginata) significant

meer effectief is dan Medihoney™ tegen Candida spp. in vitro, omdat Jarrah honing hogere

hoeveelheden aan glucose oxidase bezit 68

.

13

4. MEDISCH GEBRUIK VAN HONING

4.1. CORRECT GEBRUIK

Om de positieve effecten van honingproducten bij een wondbehandeling maximaal te kunnen

benutten, moet men aandacht besteden aan de manier waarop deze producten aangewend worden.

Het belangrijkste aandachtspunt is het respecteren van een ideaal contact met het wondbed

gedurende een optimale tijdsperiode. Een minimale contactduur van 12 uur (optimaal 24 uur) wordt

vooropgesteld 38

. Aangezien honing onder invloed van de lichaamstemperatuur en door verdunning

met wondvocht vloeibaarder wordt, zal het contact met het wondbed gradueel verloren gaan 51

. Door

gebruik te maken van een geschikte wonddressing kan een optimaal contact tussen de wonde en de

honing behouden worden en blijft de honing lang genoeg ter plaatse 38

.

In de tijd van de oude Egyptenaren werd er reeds gebruik gemaakt van een wonddressing die bestond

uit een mengeling van katoenvezels, vet en honing 4. De vezels houden de honing op de gewenste

plaats voor langere tijd. Op dit principe zijn de recent gebruikte wonddressings gebaseerd.

Een van de eerste honingdressings bestond uit een pad van cellulose vezels, opgesloten in een

gaaszakje, geïmpregneerd met honing (Gamgee type dressing). Het nadeel van deze dressing

bestaat is dat (bij erg exsudatieve wonden) het exsudaat van de wonde de honing wegspoelt uit de

dressing tot in de secundaire laag van het verband. Zo is er geen contact meer tussen de wonde en

de honing: de heling vertraagt, de dressing kleeft in de wonde en er ontstaat maceratie van de

wondranden 51

.

De beste dressings die tegenwoordig gebruikt worden als honingdressing zijn alginaat dressings of

hydrofiber dressings, geïmpregneerd met honing. De alginaat vezels worden omgevormd tot een gel

bij contact met het wondvocht en nemen dit vocht op zonder de wonde uit te drogen. Het geheel vormt

een zachte gel waarin de honing wordt vastgehouden, zodat deze in contact blijft met het wondbed en

dus niet zomaar wordt weggespoeld. Deze dressing zorgt voor een ideale vochtige wondomgeving die

bevorderlijk is voor een goede wondheling. Een te vochtige wondomgeving kan voor maceratie van de

omliggende huid zorgen. Om deze reden worden conventionele dressings in de vorm van het

wondbed geknipt, wat overbodig is bij een honingdressing die de wondranden zelfs mag overlappen

19, 38, 51 .

De frequentie van het verversen van de dressing is afhankelijk van de hoeveelheid geproduceerd

exsudaat. Bij acute inflammatoire wonden moet een honingdressing tot twee maal per dag vervangen

worden en bij vermindering van vocht wordt er overgegaan tot een verversing om de 24 tot 48uur. De

hoeveelheid geproduceerd exsudaat mindert door het correct gebruik van de honingdressings: door

de anti-inflammatoire werking vermindert de productie van wondvocht naarmate de behandeling

vordert 51

.

Naast het brede scala aan honinggeïmpregneerde wonddressings zijn er ook wondzalven en

wondgels op basis van honing te verkrijgen. Deze worden gebruikt in combinatie met allerhande

14

dressings zoals gaasverbanden. Al deze honingproducten zijn verkrijgbaar als een steriel medisch

product.

4.2. VOORDELEN

Naast de wondhelende eigenschappen en antimicrobiële werking is honing niet toxisch en heeft het

geen nadelige invloed op weefsels 69

, in tegenstelling tot sommige lokale antimicrobiële producten 70

.

Geen enkel ander antimicrobieel product dan honing bevat al deze gunstige eigenschappen 71

.

Een aantal studies tonen aan dat honing effectiever is dan een conventionele wondbehandeling.

Daarnaast zijn er ook studies die geen significant verschil zien in helingstijd en het uiteindelijke

resultaat in vergelijking met een conventionele wondbehandeling. Dit neemt niet weg dat er nog een

groot verschil in de kostprijs. Honing is immers zeer goedkoop. In sommige gevallen bedraagt de kost

van een volledige behandeling met honing maar 4% van een behandeling met conventionele

producten (zoals een IntraSite™ behandeling) 72

.

Een belangrijk voordeel is dat er (tot nu toe) geen resistentie tegen honing gezien wordt. In een studie

met manuka honing werd geprobeerd om op verschillende manieren resistentie op te wekken tegen

honing bij verschillende bacteriën. Men slaagde er niet in om te selecteren voor honing-resistente

bacteriën. De kans dat er resistentie zou optreden tegen honing is zeer klein, zeker wanneer hoge

concentraties aan honing gebruikt worden. Dit maakt dat honing een goed alternatief vormt tegenover

lokale antibioticaproducten waarbij resistentie een opkomend probleem is 13

.

4.3. NADELEN

Allergie aan honing is zeldzaam. Het optreden van een allergische reactie aan pollen of proteïnen van

bijen in honing is wel mogelijk 73

. Bij patiënten die reeds aan een atopische ziekte lijden, kan een

lokale atopische reactie ontstaan wanneer honing wordt aangebracht. Systemische reacties werden

niet vastgesteld 38

.

Honing verlicht de pijn 74

, maar er zijn studies bekend waarbij een brandende en prikkelende pijn

ervaren wordt (bij gemiddeld 5% van de patiënten) 38

. De duur van deze onaangename pijn varieert

tussen ongeveer 15 minuten 75

en een paar uur 76

na het aanbrengen van honing op een wonde. Bij

sommige patiënten moet de behandeling zelfs gestopt worden omdat de pijn ondraaglijk is 75

. Dit is te

wijten aan de lage pH van de honing en komt vooral voor bij ontstoken wonden 76

.

15

5. TOEPASSINGEN BIJ DE MENS

5.1. BRANDWONDEN

De meest gekende toepassing van honing in de wondzorg is de behandeling van brandwonden.

Honing wordt hierbij aangewend voor het behandelen van de infectie, ter preventie van nieuwe

infecties, om ontsteking tegen te gaan en ter stimulatie van de wondheling 37

.

Er zijn een aantal studies uitgevoerd waarbij de behandeling van brandwonden (van partiële huiddikte)

met honing wordt vergeleken met de conventionele behandeling. Uit deze studies blijkt dat honing een

waardevol alternatief is voor de behandeling van oppervlakkige brandwonden en zelfs sneller

resultaten boekt dan de conventionele behandelingen.

In een prospectieve gerandomiseerde studie werd het effect van een steriel honinggeïmpregneerde

gaas vergeleken met een behandeling met een polyurethane dressing (OpSite®). Bij de 46 patiënten

die behandeld werden met honing werd een snellere heling opgemerkt van gemiddeld 10.8 dagen

(met een spreiding van 8 tot 16 dagen). De brandwonden behandeld met OpSite® heelden gemiddeld

na 15.3 dagen (met een spreiding van 12 tot 24 dagen) 74

.

In een gelijkaardige studie werd het effect van een honingbehandeling vergeleken met een silver

sulfadiazine (SSD) behandeling. Ook deze resultaten pleiten in het voordeel van de honing. De

brandwonden behandeld met honing vertoonden minder oedeem ter hoogte van de wondranden,

minder exsudatie en de ontstekingsreactie verminderde snel. Op dag 7 vertoonde reeds 84% van

deze brandwonden voldoende epithelisatie. Bij de SSD behandeling was dit slechts 72%, duurde de

exsudatie langer en was op histologie de ontstekingsreactie nog duidelijk aanwezig. Alle brandwonden

die behandeld werden met honing waren na 21 dagen volledig geheeld. In de andere groep waren er

4 (van de 25) patiënten waarbij de brandwonde evolueerde tot een diepe wonde waarbij huidgreffes

vereist waren 37

.

Men is op zoek naar alternatieven voor het gebruik van silver sulfadiazine (SSD), omdat ook hier een

opkomende resistentie gezien wordt 77

en omdat SSD een aantal systemische complicaties kan geven

zoals neutropenie, erythema multiforme, crystalluria en methaemoglobinemie 78, 79, 80

.

Ook bij diepe brandwonden werd er gekeken naar de effectiviteit van een honingbehandeling. In alle

opzichten bleek een vroege oppervlakkige excisie met huidgreffes superieur ten opzichte van een

behandeling met honing 81

.

5.2. GEÏNFECTEERDE CHRONISCHE OPERATIEWONDEN

In de literatuur zijn er heel wat gevallen beschreven waarbij operatiewonden onder conventionele

behandeling te maken krijgen met infecties en zo evolueren tot chronische niet-helende wonden. Vaak

zijn de wonden besmet met resistente bacteriën en wordt er een honingbehandeling ingesteld als

laatste redmiddel, met telkens een positief resultaat.

16

Zo werd de operatiewonde van een 12-jarige patiënt, na een onsuccesvolle behandeling van 12

dagen met een antisepticum (octenidin), behandeld met Medihoney™. Twee dagen later was de

wonde vrij van bacteriën (MRSA) 38

.

Een ander kind werd reeds 3 maanden tevergeefs behandeld met intraveneuze antibiotica en andere

lokale wondbehandelingen tegen een multiresistente Klebsiella oxitoca. Daarna werd er

overgeschakeld op een behandeling met Medihoney™ en 3 weken later mocht de patiënt het

ziekenhuis verlaten met een volledig geheelde wonde 38

.

Bij 9 kinderen die een hartoperatie hadden ondergaan, werd een behandeling ingesteld met

commerciële honing wegens het falen van de gebruikelijke behandeling met chloorhexidine,

antibioticazalf en systemische antibiotica. Na 5 dagen behandeling met honing vertoonden de

operatiewonden merkbaar klinische verbetering en na 21 dagen waren de wonden steriel en geheeld

82.

Ook manuka honing werd met succes gebruikt bij met MRSA geïnfecteerde huidgreffes die vervolgens

volledig heelden na een aantal weken behandeling 83

. Zelfs een geïnfecteerde operatiewonde die

reeds na 3 jaar nog niet geheeld was omwille van de aanwezigheid van een penicilline resistente

Staphylococcus aureus, heelde binnen de 4 maand tijdens een behandeling met manuka honing 84

.

5.3. ULCUS

Een ulcus kan van velerlei aard zijn: drukulcus (doorligwonde), diabetische ulcus, veneuze ulcus,

arteriële ulcus etc. Bovenstaande ulcers werden reeds met succes behandeld met honing, al is de

literatuur hierover wel beperkt 11

.

Chronische diabetische voetulcers kunnen uiteindelijk leiden tot een amputatie. Om dit te voorkomen

is men op zoek naar alternatieve behandelingen die succesvol zijn. Volgens Molan P.C. 51

is honing

uiterst geschikt voor het behandelen van diabetische voetulcers. De anti-inflammatoire werking van

honing vermindert de overdreven activiteit van collagenase en elastase die aanwezig is in

diabeteswonden. In dergelijke wonden zijn er ook AGEs aanwezig die de inflammatie en oxidatieve

stress in wonden stimuleren. Dit kan worden tegengegaan door de antioxidante werking van honing.

Bovendien heeft honing een insuline-mimetische werking waardoor de wondheling sneller zal

verlopen. Ook de debriderende en antibacteriële werking van honing mag hier niet vergeten worden.

Zo werd bij een 79-jarige patiënt een behandeling met honing ingesteld, omdat de geïnfecteerde

ulcers na 14 maanden behandeling met antibiotica, topicale behandeling en heelkundige ingrepen niet

heelden. Twee weken na de start van de honingbehandeling zag men reeds granulatieweefsel

verschijnen en de ulcers waren geheeld in 6 en 12 maanden 85

.

Een andere ulcus, vermoedelijk het gevolg van hydroxyurea gebruik, werd behandeld met manuka

honing omdat er na 3 maanden behandeling met andere producten geen verbetering optrad. Na 14

dagen behandeling met manuka honing was de MRSA infectie volledig verdwenen en na 3 weken

behandeling was de ulcus volledig genezen 86

.

17

5.4. ABCES

In de literatuur zijn er nog andere toepassingen van honing bij de mens te vinden dan de 3

bovenstaande toepassingen. Vaak gaat het om cases en studies die een enkele keer voorkomen en

waar nog verder onderzoek naar nodig is. De behandeling van abcessen is hier een voorbeeld van.

Bij 32 kinderen in Nigeria met pyomyositis abcessen werd er een vergelijkende studie uitgevoerd om

het effect van honing te beoordelen ten opzichte van EUSOL (Edinburgh University solution of lime).

Wegens de cytotoxiciteit van EUSOL werd er naar een alternatieve behandeling gezocht, namelijk

honing. De abcessen werden geopend, gedraineerd en tweemaal daags opgevuld met een

gaasverband gedrenkt in honing of EUSOL. Bijkomend kregen de patiënten ook een antibiotica

behandeling van 21 dagen. Rond dag 7 vertoonden de wonden die behandeld waren met honing

significant meer heling, granulatieweefsel en epithelisatie. Deze wonden waren ook proper en droog.

Op dag 21 vertoonden significant meer met honing behandelde wonden volledige epithelisatie.

Honingbehandeling geeft dus een snellere heling en is tevens goedkoper dan de eerder gebruikte

EUSOL behandeling 87

.

5.5. PROFYLACTISCH BIJ KATHETERGEBRUIK

Voor de preventie van katheter-geassocieerde infecties wordt in Australië gebruik gemaakt van

mupirocin. Dit product wekt echter antibioticaresistente op. Daarom werd er gezocht naar een

alternatief. Het preventief gebruik van honing kwam hiervoor in aanmerking, omdat er tegen honing

geen resistentie zou kunnen ontstaan. Bijkomende voordelen zijn de veiligheid en lage kostprijs van

honing. Uit dit onderzoek bleek dat honing even effectief werkt als mupirocin en dus een waardevol

alternatief is voor de preventie van katheter-geassocieerde infecties zonder het opwekken van

resistentie 88

.

Het bewijs dat honing het aantal bacteriën op de huid vermindert, werd in een andere studie

afgeleverd waarbij Revamil® werd gebruikt. Het gemiddelde aantal cfu’s was na een

honingbehandeling gedurende 2 dagen met Revamil® verminderd met een 100-voud ten opzichte van

de controlegroep die niet werd behandeld. Ongeveer 80% van de behandelde patiënten gaf een

negatief resultaat op cultuur. Dit was ongeveer 20% bij de controlegroep. Dit toont aan dat honing een

significante invloed heeft op het verminderen van het aantal bacteriën op de huid en dus preventief

gebruikt kan worden 18

.

18

6. TOEPASSINGEN BIJ DIEREN

6.1. EXPERIMENTELE STUDIES

6.1.1. Brandwonden

Bij dieren bestaan geen gecontroleerde klinische studies over het gebruik van honing in de

behandeling van brandwonden. Op basis van experimentele studies kunnen echter ook hier enkele

positieve conclusies getrokken worden.

Uit een studie met ratten, waarbij er artificieel brandwonden werden toegebracht, blijkt dat een honing

hydrogel dressing een significant snellere wondheling en re-epithelisatie geeft dan een gewone

hydrogel dressing en een OpSite® film dressing. Bij de behandeling met honing werd er een

significante afname van de ontstekingsreactie opgemerkt samen met een goede vorming van

granulatieweefsel, vorming van capillairen en collageen synthese. Er werd ook gezien dat honing de

pro-inflammatoire cytokines onderdrukt waardoor de ontstekingsreactie vermindert en de heling

versnelt 89

.

In een hondenstudie werd honing vergeleken met een 1% silver sulfadiazine (SSD) zalf. Alhoewel

beide behandelingen resulteerden in een significant snellere heling ten opzichte van een

controlegroep, kon geen klinisch verschil tussen honing of SSD vastgesteld worden. Histologisch zag

men echter dat de re-epithelisatie bij de honingbehandeling meer uitgesproken was en dat de

collageenvezels meer geordend gericht waren 90

.

Een vergelijkbare studie bij varkens toonde aan dat er bij diepe brandwonden epithelisatie ontstaat

binnen 21 dagen met minder inflammatie wanneer er met honing werd behandeld. Bij de SSD

behandeling was dit 28-35 dagen en werd initieel de vorming van granulatieweefsel onderdrukt 91

.

Deze studies tonen aan dat behandeling van brandwonden met honing een waardevol en mogelijk

goedkoper alternatief kan zijn in de diergeneeskunde.

6.1.2. Exploratieve laparotomie in de linea alba

Lokale adhesies en wonddehiscentie zijn complicaties die postoperatief kunnen optreden na een

exploratieve laparotomie. Het gebruik van honing op de binnen- en buitenoppervlakte van de incisie,

gevolgd door een hechting gaf significant betere resultaten in een experimentele hondenstudie dan

wanneer de incisie werd gewassen met een steriele NaCl oplossing. In beide groepen werd er geen

wonddehiscentie vastgesteld, maar de groep die behandeld werd met honing toonde macroscopisch

een meer succesvolle wondheling. Bij autopsie werd er gekeken naar de graad van lokale adhesies.

In de honingbehandelde groep had 80% van de honden geen tot lichte adhesies. Bij de controlegroep

was dit slechts 40% en vond men ook inflammatoire reacties, in tegenstelling tot de groep die

behandeld werd met honing. Het gebruik van honing bij een exploratieve laparotomie vermindert dus

significant het risico op adhesies en bevordert de wondheling van de wonde 92

.

19

6.1.3. Experimentele huidwonden

Bij proeven met muizen en konijnen werden de wondhelende eigenschappen van honing in detail

onderzocht. Bij de muizen 31

werd er (onder anesthesie) een stukje huid weggesneden tot op niveau

van de spieren. De ene groep werd behandeld met commerciële honing, de controlegroep werd

behandeld met een zoutoplossing. De wonden van de met honing behandelde groep heelden

significant sneller. Men zag een dikker granulatieweefsel, een snellere epithelisatie en de wonde

verkleinde sneller dan bij de controlegroep.

In een gelijkaardige proef 93

maakte men (onder anesthesie) bij konijnen een huidincisie van 3 cm. De

dieren die behandeld werden met honing vertoonden ter hoogte van de wonde minder oedeem,

minder infiltratie van polymorfonucleaire en mononucleaire cellen, minder necrose, een betere

wondcontractie en betere epithelisatie ten opzichte van de niet behandelde controlegroep. Wanneer

alle wonden geheeld waren, zag men macroscopisch geen grote verschillen tussen beide groepen.

Op histologisch onderzoek was de kwaliteit van heling bij de controlegroep inferieur aan die van de

behandelde groep: de behandelde wonden vertoonden een betere weefselorganisatie met een grotere

treksterkte van het geheelde weefsel.

6.1.4. Oppervlakkige pyodermatitis bij de hond

Uit een pilotstudy 94

voor de behandeling van pyodermatitis bij de hond blijkt dat een behandeling met

een medische honingzalf (1x/dag gedurende 14 dagen) even effectief is als een behandeling met een

3% chlorhexidine shampoo (1x/dag). De eigenaars van de honden gaven aan dat de behandeling met

honingzalf gemakkelijker uit te voeren is.

6.1.5. Wonde distaal op het voorbeen bij het paard

Het is geweten dat paarden meer problemen hebben met een goede wondheling dan andere

diersoorten. Paarden hebben te maken met een verlengde inflammatiefase in de wondheling met de

vorming van hypergranulatieweefsel, wat vertragend is voor de wondheling 95, 96

. Meestal gaat het om

wonden op de distale ledenmaten, omdat deze wonden bijkomend meer onderhevig zijn aan

beweging. Men is nog steeds op zoek naar de ideale wondbehandeling hiervoor. Naar aanleiding

hiervan zijn er 2 experimentele studies uitgevoerd bij paarden die behandeld werden met manuka

honing tijdens de per secundam heling.

In een eerste studie werd er bij 8 paarden (onder anesthesie) op beide voorbenen een wonde

aangebracht. Nadien werden de wonden gecontamineerd met feces. Van ieder paard werd telkens 1

been behandeld met manuka honing. Het andere been werd niet behandeld als controle. De wonden

die behandeld werden met honing vertoonden minder wondretractie en deze waren kleiner dan de

wonden van de controlegroep. Er was echter geen verschil te zien in de totale helingstijd tussen beide

benen 97

.

20

In een tweede, daaropvolgende studie werd er naast gecontamineerde wonden ook met niet-

gecontamineerde wonden op de voorbenen van paarden gewerkt. Wonden behandeld met manuka

honing heelden sneller dan de wonden van de controlegroep. Dit zag men ook wanneer de wonden

gedurende de ganse helingsperiode werden behandeld. De behandelde wonden waren ook in deze

studie kleiner ten opzichte van de controlegroep. Opmerkelijk was dat de gecontamineerde wonden

sneller heelden dan de niet-gecontamineerde wonden. In deze studie zag men wel dat de totale

helingstijd bij behandeling met honing kleiner was dan bij de controlegroep 98

.

6.2. KLINISCHE CASES

De volgende concrete klinische gevallen m.b.t. honden zijn alle afkomstig uit de Faculteit

Diergeneeskunde (Universiteit Gent) te Merelbeke. Wonden van velerlei aard werden behandeld met

medicinale honing of culinaire honing.

6.2.1. Myiasis wonde

Een hond met een uitgebreide myiasis op de rug werd succesvol behandeld door gebruik te maken

van honing. Na het verwijderen van de maden vertoonde de huid grote kratervormige letsels en was

erg ontstoken. De wonden werden behandeld met kompressen, gedrenkt in culinaire honing. Na 5

dagen waren alle oppervlakkige letsels nagenoeg volledig geheeld en de diepe letsels waren kleiner

geworden en opgevuld met granulatieweefsel. Hierna werd er overgeschakeld op een medicinale

honingzalf. Na 1 maand waren de wonden volledig geheeld en was de rug weer normaal behaard 99

.

6.2.2. Necrotische zwelling

Een Shar Pei werd in een slechte algemene toestand aangeboden met een uitgesproken zwelling aan

de mediale zijde van beide achterpoten met verkleuring van de huid. Deze necrotische huid, wellicht

het gevolg van een trombose, resulteerde snel in een groot huiddefect. De poten werden dagelijks met

culinaire honing onder verband gebracht. Het necrotisch weefsel kwam snel los en op dag 7 was er

granulatieweefsel zichtbaar in de wonde met een volledige heling 6 weken later 99

.

6.2.3. Eosinofiel granuloom

Een Rottweiler werd aangeboden met een zwelling tussen de steuntenen met een centrale necrose en

een sterke geurhinder. Na de het wegnemen van de zwelling (eosinofiel granuloom) werd de wonde

gehecht en verzorgd met een medicinale honingzalf. Reeds de volgende dag was de onaangename

geur verdwenen. Even later zag men wonddehiscentie zonder geurhinder en zonder necrose. Vier

weken na de bioptname was de wonde genezen, maar was het granuloom in omvang sterk

toegenomen. De hond werd uiteindelijk geëuthanaseerd 99

.

21

6.2.4. Chemische brandwonde

Een 9 maanden oude boxer heeft de pech gehad om een fles toiletontstopper (op basis van bijtende

soda) open te bijten en met zijn voeten in het product te staan. De voeten vertoonden na enkele

dagen een exsudatieve, slechtruikende necrose met verlies van de huid en expositie van pezen en

bot. Naast een behandeling met antibiotica en NSAID’s werd er een verband aangebracht met

culinaire honing. Na 7 dagen was het necrotisch weefsel samen met de geur verdwenen en was er

granulatieweefsel zichtbaar. Na 5 weken waren de poten geheeld zonder blijvend manken 99

.

6.2.5. Fistelgang

Als gevolg van de eerdere marsupialisatie ontwikkelde een Berner Sennen hond een fistelgang die

gekoloniseerd was door een resistente Enterobacter cloacae. Om deze fistelgang te behandelen werd

er een topicale behandeling ingesteld met medicinale honing die diep in de fistelgang werd

aangebracht. De drainage uit de opening verminderde hierna drastisch en op een nieuw

bacteriologisch onderzoek was de resistente bacterie niet meer aan te tonen. Na 1 maand was de

fistulatie volledig verdwenen 99

.

6.2.6. Huidnecrose na geïnfecteerde wonde

Een Dobermann werd aangeboden met een grote granulerende huidwonde over de hele buikregio,

vermoedelijk het gevolg van een gevecht met een kat. Deze huidnecrose is ontstaan na een initiële

behandeling met antibiotica, ontstekingsremmers en een zalf onder verband van een pijnlijke zwelling

met uitsijpelend vocht. Na wonddebridement werd een verband aangebracht met culinaire honing,

ondersteund met antibiocita. De wonde vormde mooi granulatieweefsel en epithelisatie van de

wondranden. Uiteindelijk is de wonde volledig genezen en vertoonde de buik opnieuw haargroei 100

.

22

BESPREKING

Ondanks de overvloed aan literatuur over het werkingsmechanisme van honing, bestaat er nog steeds

onduidelijkheid over het aandeel van iedere component die een rol speelt in de wondhelende en

antibacteriële werking van honing. Uit de gevonden gegevens kunnen we alvast besluiten dat honing

de wondheling bevordert en een antibacteriële activiteit bezit. Verder onderzoek hiernaar is nodig,

maar dit wordt wellicht bemoeilijkt door de grote variatie aan honingsoorten. Zo ziet men dat

bijvoorbeeld manuka honing op een andere manier werkt en eerder een antibacteriële activiteit bezit

dan wondhelende eigenschappen.

Deze variatie aan honingsoorten vormt ook een struikelblok voor het evalueren van de (in vitro)

antibacteriële werking. Daarnaast ziet men dat niet elke bacterie even gevoelig is aan iedere

honingsoort 43

. Dit alles bemoeilijkt het evalueren van de resultaten.

Bij het evalueren van de wondhelende eigenschappen van honing is niet enkel de diversiteit van de

gebuikte honingsoorten een probleem, maar ook de variatie in de gebruikte dressingvorm. De meeste

medicinale honingdressings bestaan uit een alginaat dressing. Dergelijke dressing wordt toegepast

wanneer men de vorming van granulatieweefsel in een wonde wil stimuleren. Kan het zijn dat de

positieve wondhelende resultaten van een alginaat dressing, geïmpregneerd met honing, te wijten zijn

aan het gebruik van een alginaat dressing en dat het positieve resultaat niet enkel toe te schrijven is

aan de honing?

Er zou een onderscheid per honingsoort en zelfs per dressing gemaakt moeten worden om evaluatie

van de resultaten beter mogelijk te maken.

Op gebied van klinische studies schiet de literatuur nog tekort, zeker wanneer het om toepassingen bij

huisdieren gaat. Er zijn vooral experimentele studies bij dieren te vinden. Zijn deze studies vooral

uitgevoerd in het kader van de evaluatie van een honingbehandeling om deze daarna te extrapoleren

naar de humane geneeskunde? De klinische studies bij de mens zijn veel talrijker vertegenwoordigd

en handelen vaak over wonden die geïnfecteerd zijn met resistente bacteriën. Speelt de

resistentieproblematiek bij huisdieren minder een rol en is dat de verklaring voor het beperkt aantal

klinische studies bij dieren?

Er is zeker nog verder onderzoek nodig naar de werking van honing en het verschil tussen de

honingsoorten. Daarnaast zijn er meer klinische studies nodig bij zowel mens als dier om de werking

van honing in de praktijk te evalueren.

23

REFERENTIELIJST

1. Waldron D.R., Zimmerman-pope N. (2003). Superficial skin wounds. In: Slatter D. (Editor) Textbook

of small animal surgery, 3th edition, Saunders, Philadelphia, USA, p. 259-272.

2. de Rooster H., Declercq J., Van den Bogaert M. (2008). Honing in de wondzorg: mythe of

wetenschap? Deel 1: literatuuroverzicht. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 78, 68-74.

3. Botinnen der Götter-Natur- und Kulturgeschichte der Honingbiene. (1988). Rheinland-Verlag, Köln

p. 103. Bron: Lamprecht I. (1994). Thermochimica Actua 234, 179-200.

4. Majno G. (1975). The healing hand: Man and wound in the Ancient World. Cambridge: Harvard

University Press. Bron: Zumla A. en Lulat A. (1989). Journal of the Royal Society of Medicine 82, 384-

385.

5. Grossman R. (1986). The other medicines: the penicillin of bees. Pan Books, p. 177. Bron: Zumla

A. en Lulat A. (1989). Journal of the Royal Society of Medicine 82, 384-385.

6. Adams F. (1939). The genuine works of Hippocrates. Baltimore: Williams & Wilkins. Bron: Zumla A.

en Lulat A. (1989). Journal of the Royal Society of Medicine 82, 384-385.

7. Guthrie D. (1958). A history of medicine. p. 57-58. Bron: Zumla A. en Lulat A. (1989). Journal of the

Royal Society of Medicine 82, 384-385.

8. Getz FM. (1991). Healing and society in medieval England: a Middle English translation of the

pharmaceutical writings of Gilbertus Anglicus. Madison (WI): University of Wisconsin Press. Bron: Lee

D.S., Sinno S., Khachemoune A. (2011). American Journal of Clinical Dermatology 12 (3), 181-190.

9. Subrahmanyam M. (1996). Honey dressing for burns: an appraisal. Annals of Burns and Fire

Disasters 9 (1), 33-35.

10. Dustmann JH. (1979). Antibacterial effect of honey. Apiacta 14 (1), 7-11.

11. Lee D.S., Sinno S., Khachemoune A. (2011). Honey and Wound Healing. An Overview. American

Journal of Clinical Dermatology 12 (3), 181-190.

12. Efem SEE. (1988). Clinical observations on the wound healing properties of honey. British Journal

of Surgery 75, 679-681.

13. Cooper R.A. (2010). Absence of bacterial resistance to medical-grade manuka honey. European

Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 29, 1237-1241.

14. Khan F.R., Abadin Z. UI., Rauf N. (2007). Honey: nutritional and medicinal value. International

Journal of Clinical Practice 61 (10), 1705-1707.

24

15. Molan P.C. (2005). Mode of action. In: White R;J., Cooper R.A., Molan P.C. (Editors) Honey: A

modern wound management product. Wounds UK Publishing, Aberdeen, p. 1-24.

16. Voidarou C. et al. (2011). Antibacterial activity of different honeys against pathogenic bacteria.

Anaerobe 17, 375-379.

17. Postmes T., Van den Bogaard AE., Hazen M. (1993). Honey for wounds, ulcers, and skin graft

preservation. Lancet 341 (8847), 756-757.

18. Kwakman P.H.S. et al. (2008). Medical-grade honey kills antibiotic-resistant bacteria in vitro and

eradicates skin colonization. Clinical Infectious Diseases 46, 1677-1682.

19. Sharp A (2009). Beneficial effects of honey dressings in wound management. Nursing Standard

24 (7), 66-74.

20. Bell SG. (2007). The therapeutic use of honey. Neonatal Network 26, 247-251.

21. Molan P.C. (1992). The antibacterial activity of honey. 2. Variation in the potency of the

antibacterial activity. Bee World 73, 59-76.

22. Schepartz AI., Subers MH. (1964). The glucose oxidase of honey. I. Purification and some general

properties of the enzyme. Biochimica et Biophysica Acta 85 (2), 228-237.

23. Gethin G., Cowman S. (2007). Changes in pH of chronic wounds when honey dressing is used.

Poster presented at the 21st Annual Clinical Symposium on Advances in Wound Care”, Nashville,

Tennessee.

24. Kaufman T. et al. (1985). Topical acidification promotes healing of experimental deep partial

thickness skin burns: a randomized double-blind preliminary study. Burns 12 (2), 84-90.

25. Rushton I. (2007) Understanding the role of proteases and pH in wound healing. Nursing Standard

21, 68-72.

26. Schultz G.S., Ladwig G., Wysocki A. (2005). Extracellular matrix: review of its roles in acute and

chronic wounds. Internetreferentie: http://www.worldwidewounds.com/2005/august/Schultz/Extrace-

Matric-Acute-Chronic-Wounds.html (geconsulteerd in februari 2013).

27. Chirife J. et al. (1983). In vitro study of bacterial growth inhibition in concentrated sugar solutions:

microbiological basis for the use of sugar in treating infected wounds. Antimicrobial Agents and

Chemotherapy 23 (5), 766-773.

28. Kaufman T., Levin M., Hurwitz DJ. (1984). The effect of topical hyperalimentation on wound

healing rate and granulation tissue formation on experimental deep second degree burns in guinea-

pigs. Burns 10 (4), 252-256.

25

29. Molan P.C. (1999). The role of honey in the management of wounds. Journal of Wound Care 8 (8),

415-418.

30. Cavangh D., Beazley J., Ostapowicz F. (1970). Radical operation for carcinoma of the vulva. A

new approach to wound healing. Journal of Obstetrics and Gynaecology of the British Commonwealth

77, 1037-1040.

31. Bergman A. et al. (1983). Acceleration of wound healing by topical application of honey. An animal

model. American Journal of Surgery 145, 374-376.

32. Gupta S. (1992). Therapeutic efficacy of honey in infected wound in buffaloes. Indian Journal of

Animal Sciences 62, 521-523.

33. Tonks A. et al. (2001). Stimulation of TNF-alpha release in monocytes by honey. Cytokine 14, 240-

242.

34. Tonks AJ. et al. (2003). Honey stimulates inflammatory cytokine production from monocytes.

Cytokine 21, 242-247.

35. Kandil A. et al. (1987). Healing effect of true floral and false non-floral honey on medical wounds.

Journal of Drug Research 17, 71-75.

36. Frankel S., Robinson GE., Berenbaum MR. (1998). Antioxidant capacity and correlated

characteristics of 14 unifloral honeys. Journal of Apicultural Research 37 (1), 27-31.

37. Subrahmanyam M. (1998). A prospective randomized clinical and histological study of superficial

burn wound healing with honey and silver sulfadiazine. Burns 24, 157-161.

38. Simon A. et al. (2009). Medical honey for wound care – Still the ‘latest resort’? Evidence-Based

Complementary and Alternative Medicine 6 (2), 165-173.

39. Molan P.C. (2002). Re-introducing honey in the management of wounds and ulcers – theory and

practice. Ostomy Wound Management 48, 28-40.

40. Nychas GJ., Dillon VM., Board RG. (1988). Glucose, the key substrate in the microbiological

changes occurring in meat and certain meat products. Biotechnology and Applied Biochemistry 10 (3),

203-231.

41. DeMera JH. Angert ER. (2004). Comparison of the antimicrobial activity of honey produced by

Tetragonisca angustula (Meliponinae) and Apis mellifera from different phytogeographic regions of

Costa Rica. Apidologie 35, 441-417.

42. Allen KL., Molan PC., Reid GM. (1991). A survey of the antibacterial activity of some New Zealand

honeys. Journal of Pharmacy and Pharmacology 43 (12), 817-822.

26

43. Paulus H.S. et al. (2011). Two major medicinal honeys have different mechanisms of bactericidal

activity. Plos one 6 (3), 1-7.

44. Molan P.C. (2001). Why honey is effective as a medicine. 2. The scientific explanation of its

effects. Bee world 82, 22-40.

45. Molan P.C. (1992). The antibacterial activity of honey. 1. The nature of the antibacterial activity.

Bee World 73, 5-28.

46. Cooper R.A., Molan P.C., Harding K.G. (1999). Antibacterial activity of honey against strains of

Staphylococcus aureus from infected wounds. Journal of the Royal Society of Medicine 92, 283-285.

47. White JW., Subers MH., Schepartz AI. (1963). The identification of inhibine, the antibacterial factor

in honey, as hydrogen peroxide and its origin in a honey glucose-oxidase system. Biochimica et

Biophysica Acta 73, 57-70.

48. White JW., Subers MH. (1964). Studies on honey inhibine. 3. Effect of heat. Journal of Apicultural

Research 3, 45-50.

49. White JW., Subers MH. (1964). Studies on honey inhibine. 4. Destruction of the peroxide

accumulation system by light. Journal of Food Science 29, 819-828.

50. O’Brien M. (2003). Exploring methods of wound debridement. In: White RJ. (Editor) Trends in

Wound Care. Volume 2. Quay Books, Wiltshire, p. 95-107.

51. Molan P.C., Betts J.A. (2008). Using honey to heal diabetic foot ulcers. Advances in skin & wound

care 21 (7), 313-316.

52. Raj PA., Dentino AR. (2002). Current status of defensins and their role in innate and adaptive

immunity. FEMS Microbiology Letters 206, 9-18.

53. Fujiwara S. et al. (1990). A potent antibacterial protein in royal jelly. Journal of Biological Chemistry

265, 11333-11337.

54. Kwakman PHS. et al. (2010). How honey kills bacteria. FASEB Journal 24, 2576-2582.

55. Majtan J. et al. (2012). Methylglyoxal-induced modifications of significant honeybee proteinous

components in manuka honey: Possible therapeutic implications. Fitoterapia 83, 671-677.

56. Taormina P.J., Niemira B.A., Beuchat L.R. (2001). Inhibitory activity of honey against foodborne

pathogens as influenced by the presence of hydrogen peroxide and level of antioxidant power.

International Journal of Food Microbiology 69, 217-225.

57. Davidson P.M. (1993). Parabens and phenolic compounds. In: Davidson P.M., Branen A.L.

(Editors) Antimicrobials in Foods, 2nd

edition, Marcel Dekker, New York, p. 263-306.

27

58. Adams CJ., Manley-Harris M., Molan PC. (2009). The origin of methylglyoxal in New Zealand

manuka (Leptospermum scoparium) honey. Carbohydrate Research 344, 1050-1053.

59. Stephens JM. et al. (2010). Phenolic compounds and methylglyoxal in some New Zealand manuka

and kanuka honeys. Food Chemistry 120, 78-86.

60. Atrott J., Henle T. (2009). Methylglyoxal in manuka honey – correlation with antibacterial

properties. Czech Journal of Food Sciences 27, 163-165.

61. Weigel KU., Opitz T., Henle T. (2004). Studies on the occurrence and formation of 1,2-dicarbonyls

in honey. European Food Research and Technology 218, 147-151.

62. Thornalley PJ. (1998). Cell activation by glycated proteins. AGE receptors, receptor recognition

factors and functional classification of AGEs. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand) 44,

1013-1023.

63. Prince CL., Knight SC. (2009). Methylglyoxal: possible link between hyperglycaemia and immune

suppression? Trends in Endocrinology and Metabolism 20, 312-317.

64. Jull A. et al. (2008). Randomized clinical trial of honey-impregnated dressings for venous leg

ulcers. British Journal of Surgery 95, 175-182.

65. Gethin G., Cowman S. (2008). Manuka honey vs. hydrogel – a prospective, open label, mulicentre,

randomized controlled trial to compare desloughing efficacy and healing outcomes in venous ulcers.

Journal of Clinical Nursing 18, 466-474.

66. Majtan J. (2011). Methylglyoxal – a potential risk factor of manuka honey in healing of diabetic

ulcers. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, Article ID 295494, 5 pages.

67. Boukraa L., Bouchougrane S. (2007). Additive action of honey and starch against Candida

albicans and Aspergillus niger. Revista Iberoamericana de Micologia 24, 309-311.

68. Irish J. et al. (2006). Honey has an antifungal effect against Candida species. Medical Mycology

44, 289-291.

69. Molan P.C. (1998). A brief review of the use of honey as a clinical dressing. Primary Intention

(Australian Journal of Wound Management) 6 (4), 148-158.

70. Ward R.S., Saffle J.R. (1995). Topical agents in burn and wound care. Physical Therapy 75 (6),

526-538.

71. Cooper R.A., Molan P.C., Harding K.G. (2002). The sensitivity to honey of Gram-positive cocci of

clinical significance isolated from wounds. Journal of Applied Microbiology 93, 857-863.

72. Ingle R., Levin J., Polinder K. (2006). Wound healing with honey – a randomised controlled trial.

South African Medical Journal 96, 831-835.

28

73. Helbling A. et al. (1992). Allergy to honey: relation to pollen and honey bee allergy. Allergy 47, 41-

49.

74. Subrahmanyam M. (1993). Honey impregnated gauze versus polyurethane film (OpSite®) in the

treatment of burns – a prospective randomized study. British Journal of Plastic Surgery 46, 322-323.

75. Wood B., Rademaker M., Molan P. (1997). Manuka honey, a low cost leg ulcer dressing. New

Zealand Medical Journal 110, 107.

76. Dunford C. et al. (2000). The use of honey in wound management. Nursing Standard 15 (11), 63-

68.

77. Nasir NA.M. et al. (2010). Antibacterial properties of tualang honey and its effect in burn wound

management: a comparative study. BMC Complementary and Alternative Medicine 10 (31), 7 pages.

78. Sane S. et al (1982). Absorption, excretion and tissue distribution of silver sulfadiazine. Burns 8,

278-285.

79. Lockhart S.P. et al. (1984). Topical silver sulphadiazine: side effects and urinary excretion. Burns

10, 9-12.

80. Choban P.S., Marshall W.J. (1987). Leukopenia secondary to silver sulfadiazine. Frequency,

characteristics and clinical consequences. Annals of Surgery 53, 515-517.

81. Subrahmanyam M. (1999). Early tangential excision and skin grafting of moderate burns superior

to honey dressing: a prospective randomised trial. Bruns 25, 729-731.

82. Vardi A. et al. (1998). Local application of honey for treatment of neonatal postoperative wound

infection. Acta Paediatrica 87, 429-432.

83. Visavadia B.G., Honeysett J., Danford M.H. (2008). Manuka honey dressing: an effective

treatment for chronic wound infections. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 46, 55-56.

84. Cooper R.A. et al. (2001). Manuka honey used to heal a recalcitrant surgical wound. European

Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 20, 758-759.

85. Eddy JJ., Gideonsen MD. (2005). Topical honey for diabetic foot ulcers. Journal of Family Practice

54, 533-535.

86. Natarajan S. et al. (2001). Healing of an MRSA-colonized, hydroxyurea-induced leg ulcer with

honey. Journal of Dermatological Treatment 12, 33-36.

87. Okeniyi J.A.O. et al. (2005). Comparison of healing of incised abscess wounds with honey and

EUSOL dressing. The Journal of Alternative and Complementary Medicine 11 (3), 511-513.

29

88. Johnson D.W. et al. (2005). Randomized, controlled trial of topical exit-site application of honey

(Medihoney) versus mupirocin for the prevention of catheter-associated infections in hemodialysis

patients. Journal of the American Society of Nephrology 16, 1456-1462.

89. Zohdi R.M. et al. (2012). Gelam (Melaleuca spp.) honey-based hydrogel as burn wound dressing.

Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, Article ID 843024, 7 pages.

90. Jalali F.S.S. (2007). Experimental evaluation of repair process of burn-wounds treated with natural

honey. Journal of Animal and Veterinary Advances 6 (2), 179-184.

91. Postmes T.J. et al. (1997). Speeding up the healing of burns with honey. An experimental study

with histological assessment of wound biopsies. In: Mizrahi A., Lensky Y. (Editors) Bee products:

Properties, Applications and Apitherapy. New York: Plenum Press, p. 27-37.

92. Jalali F.S.S. (2007). Efficiency assessment of iranian honey on healing of linea alba following

exploratory laparotomy in animal model. Journal of Animal and Veterinary Advances 6 (2), 238-241.

93. Oryan A., Zaker S.R. (1998). Effects of topical application of honey on cutaneous wound healing in

rabbits. Journal of Veterinary Medicine A 45, 181-188.

94. Jakobsson Z. (2010). Pilotstudie för att utvärdera effekten av L-mesitran, en honungsbaserad

salva vid behandling av yt-pyodermi hos hund. Uppsalla: Department of Clinical Sciences, University

of Agriculture, 72. Bron: Mueller R.S. (2012). Veterinary Dermatology 23, 330-342 (e62).

95. Wilmink JM., Van Weeren PR. (2005). Second-intention repair in the horse and pony and

management of exuberant granulation tissue. Veterinary Clinics of North America: Equine Practice 21,

15-32.

96. Dart AJ. et al. (2009). Effect of bandaging on second intention healing of wounds of the distal limb

in horses. Australian Veterinary Journal 87, 215-218.

97. Bischofberger A.S. et al. (2011). A preliminary study on the effect of manuka honey on second-

intention healing of contaminated wounds on the distal aspect of the forelimbs of horses. Veterinary

Surgery 40, 898-902.

98. Bischofberger A.S. et al. (2013). The effect of short- and long-term treatment with manuka honey

ons second intention healing of contaminated and noncontaminated wounds on the distal aspect of

the forelimbs in horses. Veterinary Surgery 42, 154-160.

99. De Rooster H., Declercq J. (2008). Honing in de wondzorg: mythe of wetenschap? Deel 2:

klinische gevallen bij de hond. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 78, 75-80.

100. Van den Bogaert M. (2004). Het gebruik van honing in de wondzorg. Scriptie Faculteit

Diergeneeskunde, Gent, p. 40-45.