Gentherapie voor de ziekte van Parkinson?

door Bert Poort, WWE-lid

Inleiding

Tot nu toe waren de vooruitzichten bij mensen met de ziekte van Parkinson (ZvP) niet best.

De symptomen konden wel bestreden worden, maar de ziekte niet. Gelukkig zijn er ontwikkelingen gaande, waardoor er in de toekomst uitzicht zal kunnen komen op een bestrijding van de ziekte zelf.

Ziekte van Parkinson en behandeling tot nu toe

Bij de ziekte van Parkinson (ZvP) zijn bepaalde gebieden in de hersenen aangetast, met name de zwarte kern (substantia nigra) in de hersenstam, waardoor er niet genoeg van de neurotransmitter dopamine in het lichaam aanwezig is. Een neurotransmitter brengt overdrachtssignalen van de ene naar de ander zenuwcel. Door het dopamine-tekort treden verschijnselen op als beven , spierstijfheid en moeheid . Verder ontstaan problemen bij het bewegen en de coördinatie. Er komen echer ook moeilijkheden op mentaal, emotioneel en cognitief gebied voor. De bestaande behandelingsstrategieën zijn gericht op symptoombestrijding met medicijnen door inname van

a. dopamine in de vorm van levodopa,

b. dopamine agonisten, die de werking van dopamine kunnen nabootsen ,

c. enzymremmers, die de afbraak van dopamine vertragen

Een combinatie van twee of drie van deze medicijnen is ookvaak gebruikelijk.

Bij een voortschrijding van de ZvP kan de dosis van deze medicijnen nog bijgesteld worden, maar er treden daarbij steeds meer bijwerkingen op, terwijl de effectiviteit in de loop van de jaren afneemt. In bijzondere gevallen is er nog behandeling mogelijk door operatief ingrijpen

De bestaande therapieën zijn dus allemaal gericht op symptoombestrijding. Nu zijn er echter therapieën in ontwikkeling, die de onderliggende oorzaken van de ziekte zouden kunnen aanpakken.

Een nieuwe ontwikkeling: gentherapie

Gedurende de laatste tien jaar heeft de DNA-biotechnologie een snelle ontwikkeling doorgemaakt. Hierdoor hoopt men in de toekomst de z.g. gentherapie in de kliniek te kunnen toepassen om behalve de symptomen ook de voortschrijding van de ziekte tegen te kunnen gaan. Een gen is een stukje DNA, dat een speciaal eiwit produceert. Door middel van gentherapie met dat stukje DNA kan het tekort van een bepaalde stof, zoals dopamine,

worden aangevuld.

Bij het opzetten van een gentherapie bij de ZvP richt men zich vooral op het inbrengen van genen, die de aanmaak van dopamine bevorderen en/of de nog levende cellen in de zwarte kern tegen celdood beschermen, de z.g. neuroprotectie. Een andere vorm van gentherapie richt zich op een ander gebied van de hersenen, de subthalamus nucleus (STN), dat bij patiënten met de ZvP juist een te hoge activiteit heeft.

Om genen aan dieren of de mens toe te dienen, is een vervoermiddel nodig, een z.g. vector. Een vector kan een eiwit, een gouddeeltje of een onschadelijk virus zijn. Meestal maakt men gebruik van virussen, die van nature de genen de cel inbrengen, de gastheercel om

-2-

zich zo te kunnen vermeerderen. Een virus is op zichzelf geen levend wezen en leent de gereedschappen en bouwstenen van de gastheer om zich te kunnen vermenigvuldigen. Men heeft voor gentherapieën voor de ZvP een bepaald virus (rAAV ; recombinant adeno-associated virus) zo aangepast, dat het virus de eigenschap voor het inbrengen van het benodigde gen in de cel behoudt. maar geen schade kan toebrengen aangezien de eigenschappen om zichzelf te vermenigvuldigen en te verspreiden, er uit verwijderd zijn. Hiermee is een grote veiligheid ingebouwd.

Twee jaar geleden (1) is men er al in geslaagd, om met dit veilige virus genen in te brengen bij dieren, die door behandeling met een giftige stof Parkinsonverschijnselen kregen.

Via twee lijnen van gentherapie kon men deze verschijnselen met succes te lijf te gaan:

1. door een gen, dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van een eiwitfactor , nl. GDNF (Gliacel Derived Neurotrophic Factor), een eiwitfactor, die neuroprotectief, d.w.z. beschermend werkt doordat het een functioneel herstel van cellen bewerkstelligt en giftige stoffen wegvangt,

2. door genen, die verantwoordelijk zijn voor de productie van een speciaal enzym. Dit speciale enzym is in de stofwisseling op zijn beurt betrokken bij de aanmaak van voldoende dopamine .

Deze twee diermodellen boden een nieuw perspectief voor ontwikkeling van gentherapieën bij patiënten met de ZvP.

Onlangs is men er voor het eerst in geslaagd om bij een twaalftal patiënten met de ZvP in de beginfase met dezelfde veilige virusvector rAAV nieuw erfelijk materiaal in het zwarte kern-hersengebied te brengen voor de aanmaak van neuroturine ( CERE-120) (2,3,4). Neuroturine is een eiwit met dezelfde groeibevorderende (neurotrofe) eigenschappen als de groeifactor GDNF. Deze factor kan o.a. zwarte kern cellen weer tot leven brengen en in leven houden, zodat ze dopamine blijven aanmaken. De symptomen konden met ongeveer 40 % onderdrukt worden. Zo kon men een verdere degeneratie van hersencellen en daarmee een voortschrijding van de ziekte verhinderen. Het CERE-120 bleek veilig en werd goed verdragen door het lichaam.

In een ander studie (5) werd er met hetzelfde veilige virusdeeltje (rAAV) bij patiënten in een vergevorderd stadium van de ZvP een ander gen ingebracht in een overactieve hersenkern (STN: subthalamus nucleus), d.w.z. in een hersengebied met een hoge stofwisseling. Het eiwit, dat door dit gen wordt aangemaakt, is betrokken bij de aanmaak van een andere neurotransmitter nl.GABA (gamma

–aminoboterzuur), die de sterk actieve stofwisseling van de STN afremt. In deze studie werd slechts één hersenhelft behandeld. De andere hersenhelft werd niet behandeld en diende als controle. Alleen via de behandelde hersenhelft werd de bewegingsproblemen voor een belangrijk deel hersteld door de verhoogde hoeveelheid GABA, gevolgd door een minder overactieve STN. Ook deze gentherapie bleek veilig en voor de patiënt goed te verdragen.

De bevindingen met deze twee gentherapieën vonden ondersteuning in een Japanse studie (6).

Zeer recent vond men in een vervolgonderzoek met de gentherapie op de overactieve STN qua effect een verschil in spreiding op omliggende hersengebieden rond de STN. Er trad een herstel van het bewegingsapparaat op via die hersengebieden in de buurt van STN, die betrokken zijn bij bewegingsfuncties door een verlaging van de stofwisseling in diezelfde gebieden. Daarentegen was er bij dezelfde gentherapeutische behandeling geen sprake van een verandering in activiteit in de stofwisseling van hersengebieden in de omgeving van de STN, die betrokken zijn bij functies voor het denkvermogen en leergedrag (7).

-3-

Thans hoopt men deze positieve ontwikkeling met gentherapie voort te kunnen zetten. Grote klinische experimentele (trial)-onderzoekingen, waar veel onderzoekscentra bij betrokken zullen worden, kunnen het succes bevestigen.

Slot:

Deze resultaten met gentherapie zijn dus veelbelovend. Toch moeten we voorlopig nog een slag om de arm houden, omdat gentherapie nog in de experimentele fase verkeert en nog niet breed wordt toegepast. Ook bij eerdere positieve resultaten bij de oplossing van een ziekte als hemofilie volgden er soms onverwachte tegenslagen. Daarbij bleek, dat nieuw ingebrachte genen de werking van een ander gen gingen verstoren, waardoor cellen ongecontroleerd gingen groeien. Dit hoeft in de zojuist genoemde gentherapie – modellen niet op te gaan. Maar enige terughoudendheid is toch geboden.

Referenties

Parkinsonism and Related Disorders, 16th International Congress on Parkinson’s Disease and Related Disorders, Berlin, 2005. Gasmi M et al: Striatal delivery of neurturin by CERE-120, an AAV2 vector for the treatment of dopaminergic neuron degeneration in Parkinson’s diease. Mol. Ther, 2007: 15; 62-68. Gasmi M et al AAV2-mediated delivery of human neuroturin to the rat nigrostraital system: long-term efficacy and tolerability of CERE-120 for Parkinson’s disease. Neurobiol Dis 2007: 27;67-76 Ceregene Announces Promising Phase I results from gene therapytrial for Parkinson’s Disease Muramatsu S: Gene therapy for Parkinson’s disease. Brain Nerv 2007: 59; 425-430 Kaplitt MG et al : Safety and tolerability of gene therapy with an adeno-associated virus (AAV) borne GAD gene for Parkinson’s disease: an open label, phase I trial. Lancet 2007: 369: 2097-2105. Feigin A et al: Modulation of metabolic brain networks after subthalamic gene therapy

for Parkinson’s disease. Proc Natl Acad Science,2007: 104; 19559-19564.