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GASTROENTEROLOGIAY HEPATOLOGIA

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Incluida en Index Medicus/MEDLINE y Embase/Excerpta Medica

SUMARIOVolumen 25, Suplemento 1, Febrero 2002

XXVII Congreso Nacional de la Asociación Española para el Estudio del HígadoMadrid, 21 de febrero de 2002

Tratamiento de la hepatitis alcohólicaEduard Cabré1

Tratamiento de la encefalopatía hepáticaJoan Córdoba7

Síndrome hepatorrenalLuis Ruiz del Árbol Olmos15

Nuevos tratamientos en la hemorragia por varicesRafael Bañares, María-Vega Catalina y Araceli García-Sánchez25

Tratamiento del hepatocarcinomaBruno Sangro Gómez-Acebo36

Sistemas artificiales no biológicos de soporte hepáticoAlbert Parés43

Trasplante hepático en adultos con donante vivoJuan Carlos García-Valdecasas, Antonio Rimola48

Sesiones generales 1, 2, 3, 4, 5 y 655

73

Otras comunicaciones presentadas98

Índice de autores113

GASTROENTEROLOGIAY HEPATOLOGIA

Curso de Posgrado:Nuevo tratamiento

en hepatología

Comunicaciones orales

Pósters seleccionados

Gastroenterol Hepatol 2002;25(Supl 1):1-6 1

El espectro clinicopatológico de la hepatopatía alcohólicaincluye enfermedades como la esteatosis hepática (hígadograso), la hepatitis alcohólica (HA) y la cirrosis1. Aproxi-madamente el 90% de los bebedores llegan a desarrollaresteatosis, de la cual se recuperan habitualmente ad inte-grum si abandonan el hábito alcohólico. En cambio, unadeterminada proporción de pacientes desarrollan HA, quees una situación precirrótica bien conocida, aunque de he-cho muchos episodios de HA asientan sobre un hígadocon una cirrosis totalmente establecida.A pesar de su capacidad de evolucionar a la cirrosis, elpronóstico a corto plazo de los brotes leves o moderadosde HA es excelente, de manera que los pacientes se recu-peran con la simple abstinencia alcohólica y medidas desoporte de carácter general. Por el contrario, el pronósticode los pacientes con HA grave (aquéllos con hiperbilirru-binemia e hipoprotrombinemia intensas y/o encefalopatíaespontánea) es particularmente infausto, con una mortali-dad a corto plazo superior al 50%, habitualmente en elcontexto de una cuadro clínico de fallo multiorgánico2-4.Por otra parte, la presencia de malnutrición es un hechofrecuente en los enfermos con HA (con o sin cirrosis aso-ciada) que influye negativamente en su pronóstico a cor-to, medio y largo plazo5. De hecho, la ingestión dietéticade los enfermos con HA leve o moderada es habitualmen-te correcta, mientras que los que presentan formas gravesde la enfermedad se mantienen anoréxicos durante sema-nas, a pesar de la abstinencia.En este contexto, los intentos de tratamiento a corto plazode la HA en los últimos 25 años se han basado tanto enlas terapias inmunodepresoras (p. ej., corticoides) como,sobre todo, en intervenciones de carácter metabólico onutricional (tabla I). Sin embargo, como veremos a conti-nuación, el resultado de ninguno de estos tratamientospuede considerarse, en modo alguno, totalmente satisfac-torio.

CURSOS DE POSGRADONUEVOS TRATAMIENTOS EN HEPATOLOGÍA

INTERVENCIONES METABÓLICAS EN ELTRATAMIENTO DE LA HEPATITIS ALCOHÓLICA

Las intervenciones metabólicas que se han evaluado parael tratamiento a corto plazo de la HA son: a) propiltioura-cilo; b) infusiones intravenosas de insulina y glucagón, yc) administración de esteroides anabolizantes como laoxandrolona.

Propiltiouracilo

El propiltiouracilo (PTU) fue uno de los primeros trata-mientos empleados en la hepatopatía alcohólica debido asu capacidad de disminuir el metabolismo celular y elconsumo de oxígeno, que están incrementados como con-secuencia de la metabolización del etanol por el sistemadel citocromo P450 (CYP2E1).Un primer estudio controlado con placebo6 demostróque la velocidad de normalización del índice pronósticode Orrego era superior en los casos tratados con PTU(300 mg/día durante un máximo de 46 días) que en lostratados con placebo. No obstante, la diferencia sólo al-canzó significación estadística en los pacientes con HAdemostrada histológicamente (con o sin cirrosis asociada)y en aquellos enfermos con una hepatopatía tan grave yuna coagulación tan alterada que no fue posible realizaruna biopsia hepática percutánea6. En cambio, el PTU nofue útil en los pacientes afectados únicamente de esteato-sis o cirrosis, sin HA6. Además, la mortalidad a corto pla-zo fue inferior con PTU (4/57 pacientes; 7%) que conplacebo (6/46 pacientes; 13%), si bien la diferencia no al-canzó significación estadística6.

Correspondencia: Dr. E. Cabré Gelada.Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.Correo electrónico: [email protected]

Tratamiento de la hepatitis alcohólicaE. Cabré Gelada

Servicio de Aparato Digestivo.Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona.

TABLA I. Tratamientos a corto plazo utilizados en la hepatitisalcohólica

Intervenciones metabólicas PropiltiouraciloInsulina + glucagónEsteroides anabolizantes (oxandrolona)

Nutrición artificial Soluciones estándar de aminoácidos(i.v.)

Nutrición enteralInmunomoduladores Corticoides

Otros (pentoxifilina)

Desafortunadamente, un segundo estudio controlado conplacebo no pudo demostrar beneficio alguno con PTU enpacientes con HA, tanto en lo que se refiere a la mortali-dad (23 frente al 29%) como al desarrollo de infecciones(29 frente al 22%), hemorragia digestiva (19 frente al17%), encefalopatía hepática (8 frente a un 11%) o sín-drome hepatorrenal (26 frente al 31%) durante el períodode tratamiento7.De todas formas, hay que tener en cuenta que los pacien-tes incluidos en este último estudio iniciaron el tratamien-to con PTU mucho más tarde que los del ensayo previo.Eso puede ser importante, dado que el incremento delconsumo de oxígeno inducido por el etanol no se prolon-ga más allá de dos semanas tras la abstinencia, de tal ma-nera que los enfermos del segundo estudio7 podrían nohaber sido los mejores candidatos al tratamiento conPTU.El PTU también ha sido evaluado en el tratamiento a lar-go plazo de la hepatopatía alcohólica. En un estudio con-trolado y doble ciego en 310 pacientes, el tratamiento conPTU (300 mg/día, durante un máximo de dos años) seasoció a una disminución de la tasa de mortalidad respec-to al placebo (13 frente al 25%; p < 0,05) en la totalidadde la muestra, pero especialmente en los pacientes másgraves (índice de Orrego > 5) (25 frente al 55%; p < 0,03)8.Un análisis posterior y más cuidadoso de los datos de-mostró que el PTU era particularmente útil en los pacien-tes que persistían con una ingesta moderada (no extrema)de alcohol9. De acuerdo con estos datos, el uso de PTU no es reco-mendable como tratamiento a corto plazo de la HA, sibien su administración a largo plazo podría tomarse enconsideración en casos muy seleccionados1.

Infusión intravenosa de insulina y glucagón

Las infusiones de insulina y glucagón (I + G) se ensaya-ron en el tratamiento de la HA a partir de la observaciónde que aceleraban la regeneración hepática en animalessometidos a hepatectomía parcial.Por desgracia, sólo uno10 de los 5 estudios controladospublicados hasta la fecha10-14 pudo demostrar un aumentosignificativo de la supervivencia corto plazo con I + G,comparado con placebo (tabla II). Por otro lado, este tra-tamiento se asocia a un importante riesgo de hipogluce-mia. De hecho, en los estudios publicados se registraron

algunos fallecimientos como consecuencia de esta com-plicación, motivo por el cual esta terapia ha sido definiti-vamente abandonada1.

Esteroides anabolizantes

Los esteroides anabolizantes se han utilizado en el trata-miento de la HA con el propósito de revertir el estado hi-percatabólico de estos pacientes. En un estudio controladose comparó la administración durante 30 días de oxandro-lona, prednisona o placebo en enfermos con HA moderadao grave15. Si bien la mortalidad a corto plazo fue práctica-mente idéntica en los tres grupos terapéuticos, la adminis-tración de oxandrolona mejoró la supervivencia a largoplazo, sobre todo en los pacientes sin enfermedad grave15.Estudios ulteriores han indicado que los efectos benefi-ciosos de la oxandrolona serían más evidentes en aquellosenfermos con una ingesta calórica adecuada, ya sea porvía parenteral16,17 como enteral18,19. Con todo, y a falta demejores evidencias, la oxandrolona no constituye un tra-tamiento recomendado en la HA, máxime teniendo encuenta su potencial hepatotoxicidad y la falta de resulta-dos uniformes en estos pacientes1.

NUTRICIÓN ARTIFICIAL EN EL TRATAMIENTODE LA HEPATITIS ALCOHÓLICA

Aminoácidos por vía intravenosa

El tratamiento de la HA con aminoácidos por vía intrave-nosa se evaluó por vez primera en un estudio controladoen 198020. En dicho estudio, la administración intraveno-sa de 70-85 g/día de aminoácidos en solución estándardurante 4 semanas se asoció a una disminución significa-tiva de la mortalidad a corto plazo (tabla III), así como auna mejoría en las concentraciones séricas de bilirrubinay albúmina20. Sin embargo, el número de mujeres (en lasque el pronóstico de la HA es peor) fue superior entre lospacientes no tratados, lo cual podría explicar, al menos enparte, la mayor mortalidad en este grupo.De hecho, los beneficios de los aminoácidos intravenosossobre la mortalidad no han podido ser reproducido porotros autores21,22 (tabla III). Es más, en estos estudios losefectos de los aminoácidos sobre la función hepática fue-ron escasos, y tampoco se pudieron documentar cambiossustanciales en la histología hepática21,22.Simon y Galambos evaluaron los efectos de la nutriciónparenteral total (NPT) –aminoácidos estándar, glucosa eIntralipid® al 10%– en comparación con los de una dietaoral convencional, mediante un estudio controlado en elcual la selección aleatoria se estratificó en función de lagravedad de la HA23. La NPT sólo fue útil en pacientescon HA grave, si bien el beneficio sólo consistió en unamejoría más rápida de la función hepática, sin efecto al-guno sobre la mortalidad a corto plazo23 (tabla III). En unestudio similar, en el que sólo se incluyó a pacientes gra-ves, los resultados fueron idénticos24 (tabla III).

2 Gastroenterol Hepatol 2002;25(Supl 1):1-6

Cabré Gelada E. Tratamiento de la hepatitis alcohólica

TABLA II. Estudios controlados que comparan infusionesde insulina y glucagón con placebo en la hepatitis alcohólica

Autor NMortalidad a corto plazo

pI + G Placebo

Baker et al11 50 12% 24% NSRadvan et al12 35 25% 47% NSFeher et al10 66 15% 42% < 0,02Bird et al13 86 35% 33% NSTrinchet et al14 72 27% 14% NS

I + G: insulina más glucagón.

Nutrición enteral

La nutrición enteral (NE) también ha sido evaluada en eltratamiento de la HA. Dos estudios controlados25,26, unode ellos no aleatorio25, han comparado la NE asociada adieta oral convencional frente a dieta convencional sola,durante 4 semanas, en pacientes con HA, la mayoría deellos con cirrosis subyacente. A pesar de que las caracte-rísticas de la dieta enteral fueron distintas –tanto en loque se refiere al enriquecimiento en aminoácidos de cade-na ramificada como a la densidad calórica y a la forma deadministración (tabla IV)–, ambos estudios coinciden enque la NE es mejor que la dieta oral convencional desdeel punto de vista nutricional25,26. De hecho, en ambos ca-sos la ingestión caloricoproteica fue superior en los pa-cientes que recibieron NE25,26. Sin embargo, ninguno delos dos estudios pudo demostrar beneficio alguno de laNE sobre la supervivencia a corto plazo25,26 (tabla IV), ytampoco son concluyentes respecto a los efectos de la NEsobre la función hepática. Con todo, en el estudio de Ke-arns et al, que incluye a pacientes con HA grave, los tra-tados con NE mejoraron más rápidamente la bilirrubinasérica y la encefalopatía hepática26.Recientemente, se ha publicado un estudio controladomulticéntrico27 que evaluó la evolución a corto y largoplazo de pacientes con HA grave (definida como aquéllacon una función discriminante de Maddrey28 superior a32 y/o asociada a encefalopatía hepática espontánea), tra-tados con 2.000 kcal/día de una NE total (NET) poliméri-ca administrada mediante sonda nasogástrica, o 40 mg/díade prednisolona, durante 4 semanas.No se registraron diferencias en la mortalidad a corto pla-zo (p. ej., durante los 28 días de tratamiento) entre ambosgrupos terapéuticos, si bien los fallecimientos ocurrieronantes con NET que con corticoides (tabla V). Tampoco sedocumentaron diferencias en el número de efectos adver-sos relacionados con el tratamiento, o en la incidencia deinfecciones durante este período27 (tabla V).Los pacientes que sobrevivieron al período de tratamientofueron seguidos durante un máximo de 12 meses. Lamortalidad durante el seguimiento fue superior entre lossupervivientes que habían sido tratados con corticoidesque entre los que lo habían sido con NET27 (tabla V). Esnotable el hecho de que 7 de los 10 fallecimientos en elgrupo que recibió corticoides ocurrieron en las primeras 6semanas de seguimiento, y que en 9 de los 10 casos lasinfecciones contribuyeron al fallecimiento27 (tabla V).

Además, se observó una tendencia acentuada, aunque nosignificativa, a que las necesidades de hospitalización du-rante el seguimiento fueran superiores en el grupo que ha-bía sido tratado con corticoides27 (tabla V).

CORTICOIDES EN EL TRATAMIENTODE LA HEPATITIS ALCOHÓLICA

Los corticoides han sido el tratamiento más ampliamenteevaluado en la HA. En los últimos 30 años se han realiza-do 13 estudios controlados con placebo2,3,15,28-37, de loscuales se han publicado tres metaanálisis38-40. Dos de losmetaanálisis concluyen que los corticoides son superioresal placebo en el tratamiento a corto plazo de la HA, sobretodo en aquellos pacientes más graves (función discrimi-nante de Maddrey > 32) o con encefalopatía espontáneaasociada38,39.El tercer metaanálisis, sin embargo, después de ajustar losresultados a los efectos de posibles covariantes de confu-sión, concluye que, en conjunto, los corticoides no sonsuperiores al placebo en el tratamiento de la HA40. De to-dos modos, más que negar un eventual efecto del trata-miento esteroide, este metaanálisis pone de relieve los de-fectos de diseño de muchos de los estudios controladosa la hora de seleccionar a pacientes con HA verdadera-mente grave. En este sentido, es importante señalar quelos dos estudios controlados que han incluido sólo a pa-cientes graves (de acuerdo con los criterios mencionados



TABLA III. Estudios controlados sobre el usode aminoácidos intravenosos en la hepatitis alcohólica

AutorMortalidad a corto plazo

pAminoácidos Control

Nasrallah y Galambos20 0/17 (0%) 4/18 (22%) < 0,02Diehl et al21 0/5 (0%) 0/10 (0%) NSAchord22 1/14 (7%) 3/14 (21%) NSSimon y Galambos23 3/12* (25%) 4/10* (40%) NSMezey et al24 6/28* (21%) 5/26* (19%) NS

*Hepatitis alcohólica grave.

TABLA IV. Estudios controlados que comparan la nutriciónenteral (NE) asociada a dieta oral frente a dieta oral solaen la hepatitis alcohólica

Mortalidad

Autor N Dieta enterala corto plazo

NE Control p

Mendenhall et al25 52* Enriquecida en AAR 17% 21% NS1,0 kcal/mlAdministrada por v.o.

Kearns et al26 31 No enriquecida en AAR 13% 27% NS2,0 kcal/mlAdministrada por sonda

*No aleatorio (controles históricos). AAR: aminoácidos ramificados; v.o.: vía oral.

TABLA V. Evolución a corto y largo plazo en pacientescon hepatitis alcohólica grave tratados con nutriciónenteral total (NET) o corticoides (según intención de tratar)27

Corticoides NET p

Período de tratamiento (28 días)Mortalidad 9/36 11/35 NSTiempo hasta el fallecimiento

(mediana en días) 23 7 0,025Efectos adversos del tratamiento 5/36 10/35 NSInfecciones 14/36 15/35 NS

Período de seguimiento (12 meses)Mortalidad 10/27 2/24 0,04Muertes en las primeras 6 semanas 7/10 0/2 0,02Muertes atribuibles a infección 9/10 1/2 0,02Pacientes que requirieron

hospitalización 48% 18% 0,08Pacientes abstinentes 78% 82% NS

anteriormente) han podido demostrar una disminución sig-nificativa de la mortalidad a corto plazo con corticoides2,3.De hecho, y a pesar de los resultados del último metaaná-lisis40, en las recomendaciones terapéuticas para la hepato-patía alcohólica publicadas por el American College ofGastroenterology (ACG) y aprobadas por la AmericanGastroenterological Association (AGA) y la AmericanAssociation for the Study of Liver Disease (AASLD), seafirma que los corticoides son el tratamiento de elecciónen la HA grave1 o, lo que es lo mismo, que los corticoidesson el estándar de oro en el tratamiento de estos pacientes.A pesar de ello, el tratamiento esteroide está lejos de serun tratamiento ideal. Algunos de sus inconvenientes y li-mitaciones han sido puestos de manifiesto por los mismosautores de las recomendaciones del ACG1. En primer lu-gar, incluso con corticoides la mortalidad de la HA gravepuede alcanzar el 30 o el 40%. En segundo lugar, la ma-yoría de los estudios han excluido a los pacientes con HAgrave complicada con hemorragia digestiva, infección ac-tiva, insuficiencia renal o pancreatitis aguda, de tal mane-ra que la eficacia del tratamiento en estos subgrupos depacientes no se conoce. Por último, se estima que es ne-cesario tratar a 7 pacientes con corticoides para evitar unsolo fallecimiento, lo cual pone de relieve la necesidad deuna cuidadosa selección de los candidatos al tratamiento,no únicamente para evitar tratar a pacientes con enferme-dad no grave, sino a fin de minimizar los efectos adversosdel tratamiento esteroide. En este contexto, los resultadosa largo plazo del estudio controlado entre NET y corticoi-des descrito anteriormente27 constituyen un argumentoadicional de que la corticoterapia no es un tratamientoideal en la HA grave.

OTROS INMUNOMODULADORES EN ELTRATAMIENTO DE LA HEPATITIS ALCOHÓLICA

La utilidad de otros inmunomoduladores distintos de loscorticoides en la HA apenas se ha investigado. Un recien-te estudio controlado ha investigado la utilidad de la pen-toxifilina (un inhibidor de la síntesis de TNF-α) frente aplacebo en el tratamiento de pacientes con HA grave(función discriminante de Maddrey > 32)41. La mortali-dad a corto plazo, por intención de tratar, fue del 24%(12/49 pacientes) con pentoxifilina y del 46% (24/52 pa-cientes) con placebo (p = 0,04). Esta mejoría en la super-vivencia con pentoxifilina se debió fundamentalmente auna inferior mortalidad en los pacientes que desarrollaronsíndrome hepatorrenal (6/12 con pentoxifilina frente a22/24 con placebo; p = 0,01). En cambio, no se registra-ron diferencias en la incidencia de infecciones durante eltratamiento41.

PROPUESTA DE TRATAMIENTO DE LA HEPATITISALCOHÓLICA A CORTO PLAZO

Resulta obvio mencionar que cualquier plan terapéuticode la HA debe incluir la abstinencia absoluta de alcohol.Por otro lado, es fundamental garantizar una ingesta calo-

ricoproteica adecuada en estos pacientes. En muchos ca-sos, sobre todo en las formas más leves de la enfermedad,esto puede lograrse mediante una dieta convencional. Siésta no resulta suficiente, es necesario el uso de nutriciónartificial total (preferiblemente por vía enteral, si no exis-ten contraindicaciones absolutas para la misma42) o la ad-ministración de suplementos nutricionales por vía oral.Todos los pacientes deben recibir suplementos vitamíni-cos (sobre todo de vitaminas del complejo B) durante lasprimeras semanas.En los pacientes con enfermedad leve o moderada, lasmedidas de soporte mencionadas son suficientes. En cam-bio, los pacientes con HA grave necesitan, además deltratamiento de las complicaciones que pudieran presentar,medidas terapéuticas más específicas. Las diferencias ob-servadas en el perfil temporal y en las causas de muerteen el estudio comparativo entre NET y corticoides27 invi-tan a pensar que ambos tratamientos podrían actuar pormecanismos distintos y complementarios, tal como se co-menta a continuación.El daño hepático inducido por el alcohol está mediado tan-to por los efectos del propio etanol y de su metabolito ace-taldehído sobre los procesos bioquímicos intrahepatocita-rios, como por los efectos de estos mismos productos y laendotoxemia sobre la activación de: a) los macrófagos he-páticos (células de Kupffer) para producir citocinas proin-flamatorias; b) las células estrelladas para diferenciarse amiofibroblastos productores de colágeno, y c) las célulasendoteliales de los sinusoides para producir moléculas deadhesión. En pacientes con el cuadro clinicopatológico deHA, la activación de las células de Kupffer tiene un papelclave43. El principal estímulo para activarlas es el aumentodel estrés oxidativo producido por el etanol, el acetaldehí-do y la endotoxina, probablemente a través del factor detranscripción nuclear NF-κB44, cuya activación aumenta-ría la expresión genética de diversas citocinas proinflama-torias como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α45.Aunque el mecanismo molecular del efecto antiinflama-torio de los corticoides no se conoce con precisión, pare-ce claro que bloquean la acción de factores de transcrip-ción como NF-κB, lo cual conduciría a una rápida eintensa inmunodepresión, con la consiguiente disminu-ción de la inflamación hepática. No obstante, el bloqueoprolongado de NF-κB puede incrementar la susceptibili-dad a las infecciones. Es lícito conjeturar que dicha se-cuencia de acontecimientos pudiera haber ocurrido en lospacientes tratados con esteroides –entre los cuales la mor-talidad se concentró entre la segunda y octava semanasdesde el inicio del tratamiento27–, sobre todo si se tiene encuenta que en la HA existe un aumento de la endotoxe-mia, y muchos de estos pacientes son, además, cirróticospredispuestos a la traslocación bacteriana intestinal.La disrupción de la barrera intestinal y la subsecuentetraslocación de bacterias y endotoxina es uno de los me-canismos primordiales del fallo multiorgánico, que es unade las causas de muerte principales en la HA grave. Lainfusión continua de nutrientes en el tracto digestivo me-jora la función de barrera intestinal46 y es posible que éstesea el principal mecanismo por el cual la NE ejerza su



efecto terapéutico «primario» en la HA grave. Sin embar-go, este efecto no es inmediato y necesita tiempo, lo cualexplicaría la mortalidad temprana observada en el grupotratado con NE.Si estas hipótesis fuesen ciertas, cabría esperar que la NEy los corticoides tengan efectos sinérgicos en el trata-miento de la HA grave y que la asociación de ambos tra-tamientos pudiera mejorar la evolución de estos pacien-tes. Una primera experiencia piloto con esta estrategia, en12 pacientes con HA grave, así parece indicarlo: sólo dospacientes fallecieron en las 4 semanas de tratamiento, y lamortalidad a largo plazo (con un seguimiento que oscilóentre dos y 12 meses) fue nula47. En tanto no se realicenestudios controlados que verifiquen esta hipótesis, la aso-ciación de NET y esteroides parece una estrategia razona-ble en los pacientes con HA grave.

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La encefalopatía hepática puede definirse como un tras-torno del sistema nervioso central secundario a insuficien-cia hepática y/o derivación sanguínea portosistémica1,2.Son características de este trastorno su reversibilidad trasla normalización de la insuficiencia hepática y la impor-tancia fisiopatológica del acceso de sangre portal a la cir-culación sistémica. Existen diversas formas clínicas depresentación en función de las características de la enfer-medad hepática y de las manifestaciones clínicas (tabla I).Se ha propuesto un elevado número de tratamientos di-versos para la encefalopatía hepática. Sin embargo, exis-ten escasos estudios bien diseñados y con el suficientenúmero de pacientes. Además, la evaluación de los diver-sos tratamientos se ve limitada por la ausencia de instru-mentos adecuados para medir sus efectos y la concurren-cia en los pacientes de múltiples factores que afectan alestado mental y dificultan la interpretación de los resulta-dos. En los últimos años se han potenciado aquellas me-didas terapéuticas que conducen a una disminución de laamonemia, se ha reconsiderado el tratamiento dietético yse han introducido fármacos que actúan en el sistema ner-vioso central. En este artículo se revisa el estado actualdel tratamiento de la encefalopatía hepática en pacientescon cirrosis hepática a tenor de los últimos progresos enesta área.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

En los últimos años se ha incrementado sobre todo nues-tro conocimiento sobre la fisiopatología de las alteracio-nes neurológicas3. Se dispone de una gran informaciónsobre las características neuroquímicas en modelos expe-rimentales y se han obtenido importantes progresos en lastécnicas de neuroimagen. Se han descrito nuevas altera-ciones en el sistema nervioso central que resaltan el papeldel astrocito y el desarrollo de edema cerebral4. A pesarde disponer de una gran cantidad de nuevos datos sobre


las alteraciones neurológicas5, se sigue considerando queel principal mecanismo patogénico es el acceso de sus-tancias nitrogenadas que proceden del tubo digestivo yafectan a la función neurológica. De entre las diversassustancias potencialmente responsables, el amoníaco seconsidera la principal toxina. Además, se ha detectado lapresencia de ligandos del receptor de benzodiacepinas deorigen endógeno6. Los estudios de resonancia magnéticahan resaltado el posible papel del manganeso en el origende alteraciones de los ganglios de la base y en el desarro-llo de parkinsonismo7.La elevación del amoníaco plasmático en la insuficienciahepática se debe a diversos mecanismos; entre ellos elprincipal factor es la disminución de la capacidad parasintetizar urea en el hígado8. El amoníaco es liberado a lacirculación sistémica por diversos órganos, de los cualesel intestino es cuantitativamente el más importante. Laconcentración más elevada de amoníaco se detecta ensangre portal, procedente de la deaminación de glutaminaen el intestino delgado y de la hidrólisis de urea por partede la flora intestinal colónica. El metabolismo hepático deamoníaco es muy eficiente, alcanzando un aclaramientosuperior al 80%. El principal mecanismo regulador de laconcentración de amoníaco plasmático es su transforma-ción en urea en el hígado. Otros órganos que colaboran enregular el amoníaco plasmático son el músculo y el riñón.En voluntarios sanos se ha demostrado que el 50% delamoníaco marcado con 15N administrado por vía intrave-nosa se metaboliza en el músculo9. En caso de insuficien-cia hepática el músculo adopta un papel importante en elcontrol del metabolismo del amoníaco. Por ello es conve-niente que los pacientes con cirrosis hepática mantenganuna buena masa muscular.

CONSIDERACIONES CLÍNICAS

El episodio de encefalopatía hepática aguda

La forma más característica de encefalopatía en los pa-cientes con cirrosis hepática es el desarrollo de un episo-dio agudo, caracterizado por una brusca disminución delnivel de conciencia y que se manifiesta por un síndromeconfusional o coma. Es frecuente que exista un factor

Correspondencia: Dr. J. Córdoba.Servicio de Medicina Interna-Hepatología.Hospital Universitario Vall d’Hebron.P.o de la Vall d’Hebron, 119. 08035 Barcelona.Correo electrónico: [email protected]

Tratamiento de la encefalopatía hepáticaJ. Córdoba

Servicio de Medicina Interna-Hepatología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona.

precipitante. El tratamiento del episodio de encefalopatíase dirige fundamentalmente a corregir el factor precipi-tante. Una vez que se ha corregido el factor precipitante,la encefalopatía cede y habitualmente el paciente vuelve ala situación previa.El diagnóstico de la encefalopatía hepática se basa en de-mostrar la presencia de insuficiencia hepática y en la ex-

clusión de otras enfermedades que puedan haber ocasio-nado los mismos síntomas neurológicos (tabla II). Noexiste ninguna prueba que permita confirmar el diagnósti-co. Éste viene apoyado por la presencia de episodios reci-divantes. No obstante, cabe señalar que las manifestacio-nes neurológicas pueden variar en el mismo pacienteentre diversos episodios10. El electroencefalograma es unaprueba clásica para seguir la evolución de la encefalopa-tía hepática, pero no es muy útil para establecer el diag-nóstico. Habitualmente es suficiente con el seguimientoclínico que incluya el examen del grado de encefalopatía.Para ello se puede emplear la escala de Glasgow o deConn11.

La encefalopatía hepática crónica

La encefalopatía hepática crónica se puede manifestar enforma de episodios frecuentes de encefalopatía aguda (en-cefalopatía crónica recurrente) o en forma de manifesta-ciones neurológicas persistentes (encefalopatía crónicapersistente). La diferenciación entre ambas formas depresentación es subjetiva y obedece al interés de resaltaraquellas manifestaciones neurológicas más prominentes.En la práctica, la distinción puede resultar difícil porquelos episodios agudos coexisten con manifestaciones cró-nicas. Si estas últimas son leves, suele emplearse el térmi-no «encefalopatía recurrente», mientras que si son gravesse aplica el término «encefalopatía persistente».En los pacientes con encefalopatía crónica recurrente losepisodios de encefalopatía pueden asociarse a un factorprecipitante, pero en su mayoría son espontáneos o rela-cionados con el abandono del tratamiento. No es infre-cuente que éstos se atribuyan a estreñimiento, coinci-diendo con una dosificación insuficiente de disacáridosno absorbibles. El episodio de encefalopatía aguda es-pontánea suele tener un inicio y una finalización bruscos.Entre los episodios, el paciente puede estar perfectamen-te alerta y no manifestar signos de disfunción cognitiva,a menos que se explore mediante pruebas neuropsicoló-

8 Gastroenterol Hepatol 2002;25(Suplemento 1):00-0

Córdoba J. Tratamiento de la encefalopatía hepática

Formas clínicas de Colaterales portosistémicasla encefalopatía hepática Enfermedad hepática extrahepáticas Manifestaciones neurológicas Características

Episodio agudoEn cirrosis hepática Cirrosis hepática Variable Síndrome confusional Habitualmente acompañado

agudo-coma de un factor precipitanteEn insuficiencia Insuficiencia hepática Ausente Síndrome confusional Frecuentemente complicado

hepática fulminante fulminante agudo-coma con edema cerebrale hipertensión endocraneal

Encefalopatía crónicaRecurrente Cirrosis hepática Importantes Episodios agudos recurrentes Habitualmente sin un factor

precipitantePersistente Cirrosis hepática Importantes Trastornos cognitivos Habitualmente relacionado

y motores persistentes con colaterales portosistémicas quirúrgicas o TIPS

Mínima (subclínica) Cirrosis Variable Asintomática Diagnóstico por pruebaspsicométricas o neurofisiológicas

En pacientes Hígado sano Colaterales de gran Episodios recurrentes Trastorno muy raro de origencon colaterales diámetro junto con síntomas congénito o secundario a portosistémicas persistentes trastornos vasculares adquiridos

TABLA I. Clasificación de la encefalopatía hepática

Diagnóstico diferencial Claves diagnósticas

Encefalopatía metabólicaHipoxia o hipercapnia Cianosis, signos respiratorios,

gasometríaHipoglucemia Glucemia, hepatocarcinoma, diabetesHiponatremia Sodio plasmático, diuréticos,

o hipernatremia cambios en el peso corporalAzotemia Creatinina plasmática, diuréticos,

vómitos, análisis de orinaComa diabético Glucemia, diabetes

Trastornos estructuralesintracranealesAccidente Signos neurológicos focales,

cerebrovascular neuroimagen (TC, RM)Hemorragia Cefalea, hipertensión arterial, punción

subaracnoidea lumbar, neuroimagen (TC, RM)Hematoma subdural Alcoholismo, traumatismo craneal,

signos neurológicos focales,neuroimagen (TC, RM)

Tumores intracraneales Signos neurológicos focales,neuroimagen (TC, RM)

DrogasAlcohol Signos de dependencia,

determinaciones analíticasHipnóticos Signos de dependencia,

determinaciones analíticas

MisceláneaMeningitis, encefalitis, Fiebre, signos meníngeos, punción

absceso cerebral lumbar, neuroimagen (TC, RM)Convulsiones Antecedentes, mordedura de lengua,

incontinencia de orina,electroencefalograma

Encefalopatía Alcoholismo, actividad piruvatode Wernicke transquetolasa, respuesta a tiamina,

RMAbstinencia alcohólica Alcoholismo, alucinaciones visuales,

rasgos paranoides

TABLA II. Diagnóstico de la encefalopatía hepática

TC: tomografía computarizada; RM: resonancia magnética.

gicas12. No es infrecuente la presencia de un parkinsonis-mo leve, caracterizado principalmente por bradicinesiasin temblor. La encefalopatía crónica persistente es untrastorno menos frecuente que la forma recurrente, sobretodo desde que se dispone de trasplante hepático y tras ladisminución del número de pacientes tratados con deri-vaciones portosistémicas quirúrgicas. Las manifestacio-nes más características son el desarrollo de demencia,parkinsonismo grave o mielopatía, que pueden asociarsea otras manifestaciones neurológicas (ataxia, disartria otemblor)13.Uno de los problemas diagnósticos más difíciles es dife-renciar la encefalopatía hepática crónica de otras enfer-medades degenerativas del sistema nervioso central en lospacientes con cirrosis hepática. El diagnóstico de las en-fermedades neurodegenerativas suele basarse en datosclínicos y de neuroimagen, que en la mayoría de los casosson inespecíficos. Los pacientes con encefalopatía hepáti-ca crónica suelen presentar un curso fluctuante con episo-dios de encefalopatía aguda, lo que apoya el diagnósticode encefalopatía hepática. Sin embargo, las formas persis-tentes puede que no presenten episodios agudos. Sueleutilizarse como medida diagnóstica la respuesta a un en-sayo terapéutico. No obstante, la falta de respuesta no in-dica necesariamente que no es una encefalopatía hepática.En algunos casos puede resultar útil realizar una espec-troscopia por resonancia magnética (fig. 1).

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Medidas generales

Durante los episodios de encefalopatía es importante po-ner en marcha aquellas medidas dirigidas a mantener elestado general del paciente. En pacientes con depresióndel nivel de conciencia deberán prevenirse las caídas y lasposibles lesiones. En caso de agitación es preferible elempleo de medidas de sujeción física. Los sedantes em-peoran la encefalopatía y pueden causar insuficiencia res-piratoria o broncoaspiración. En caso de que se empleensedantes es preferible el uso de benzodiacepinas de vidamedia corta. Si causan sedación excesiva, estos efectos

pueden revertirse con flumazenil. Si existe una depresiónimportante del nivel de conciencia, es recomendable unavigilancia intensiva con registro de constantes vitales y desaturación sanguínea (pulsioxímetro). En caso de comadeberá valorarse la intubación orotraqueal para prevenirlas complicaciones respiratorias.

Identificación y tratamiento de los factoresprecipitantes

En los pacientes con un episodio de encefalopatía agudaes fundamental identificar aquellos factores que han pre-cipitado su aparición (tabla III). En los pacientes sin fac-tor precipitante (encefalopatía espontánea) deberá consi-derarse que tienen grandes derivaciones portosistémicasmientras no se demuestre lo contrario, en lugar de asumirque se trata de la manifestación de una enfermedad hepá-tica terminal. En estos casos la ecografía y sobre todo la



Fig. 1. Espectro por resonancia magnética de la sustancia blanca cere-bral en un control sano (A) y en un paciente con cirrosis hepática (B).Los picos más importantes corresponden a mioinositol (mIns, 3,55ppm), colina (Cho, 3,2 ppm), creatina (Cr, 3,0 ppm), Glx (glutami-na/glutamato, 2,15 a 2,5 ppm) y n-acetil-aspartato (NAA, 2,0 ppm). Elespectro del paciente con cirrosis muestra una importante elevaciónde Glx y una disminución de mIns y Cho. Reproducida con permiso de Córdoba et al14.

Factor precipitante Diagnóstico Tratamiento

Hemorragia gastrointestinal Examen del contenido gástrico y rectal, endoscopia Tratamiento de la hemorragiadigestiva Enema de limpieza

Estreñimiento Historia clínica Enema de limpiezaDieta hiperproteica Historia clínica Enema de limpiezaPsicofármaco Historia clínica, determinación del fármaco en plasma Antídotos (flumazenil, naltrexona)

u orinaInsuficiencia renal Determinación de creatinina en plasma, ecografía renal Suspender diuréticos y fármacos negrotóxicos

Tratamiento específico de la causaAlteración de electrólitos Determinación de electrólitos plasmáticos Suspender diuréticos, corregir alteración

de electrólitosInfección Cultivos de sangre u otras muestras corporales; Ante la sospecha iniciar antibióticos de amplio

paracentesis (ascitis) o toracocentesis (derrame pleural) espectro en espera de los resultados de los cultivosLesión hepática sobreañadida Historia clínica, enzimas hepáticas, ecografía hepática, Algunos casos pueden beneficiarse de medidas

biopsia hepática específicas

TABLA III. Factores precipitantes

tomografía computarizada helicoidal (fig. 2) resultan muyútiles para la detección de colaterales de gran diámetroque pueden ser susceptibles de oclusión mediante méto-dos angiorradiológicos (fig. 3)4.

Reducción de la carga nitrogenada intestinal

La experiencia clínica relaciona el desarrollo de encefalo-patía con cambios en el contenido de compuestos nitroge-nados en el tubo digestivo. Es por ello que se recomiendaevitar la digestión de sangre en caso de hemorragia diges-tiva mediante aspiración de la misma. Alternativamentese pueden emplear enemas de limpieza15. También seconsigue reducir el contenido intestinal de nitrógeno me-diante el empleo de catárticos o antibióticos. Aunque encasos de difícil control se ha utilizado la colectomía16

para reducir la producción intestinal de productos nitroge-nados, actualmente esta opción no se recomienda, porqueel riesgo quirúrgico es elevado y habitualmente es posiblecontrolar los síntomas de encefalopatía mediante la com-binación de diversas medidas terapéuticas.

Valoración de la necesidad de tratamientoa largo plazo

Los pacientes que han presentado episodios de encefalo-patía tienen un elevado riesgo de recurrencia. En estos ca-sos es preciso prevenir la aparición de nuevos factoresprecipitantes. Para ello deberán instaurarse medidas deprevención de la hemorragia digestiva y profilaxis de laperitonitis bacteriana espontánea en los casos que esté in-dicado. Es recomendable evitar tratamientos que aumen-

ten la derivación de sangre portosistémica (TIPS, anasto-mosis portosistémicas). En la medida de lo posible se evi-tará el uso de psicofármacos y diuréticos.No existen estudios que evalúen la eficacia de administrarfármacos de forma profiláctica para evitar la recurrenciade la encefalopatía hepática después de un primer episo-dio de encefalopatía, o tras situaciones de riesgo elevado(p. ej., después de TIPS). Sin embargo, es una conductahabitual administrar lactulosa de forma crónica tras unprimer episodio de encefalopatía, debido a que se tolerabien y no causa efectos secundarios graves.El desarrollo de encefalopatía se asocia a un mal pronós-tico17. Por este motivo todos los pacientes que han pre-sentado encefalopatía deberán ser evaluados como posi-bles candidatos a trasplante hepático.

OPCIONES TERAPÉUTICAS

Nutrición

Clásicamente se ha recomendado que los pacientes conencefalopatía deben recibir una dieta con escasa cantidadde proteínas. Sin embargo, existen pocos fundamentospara esta recomendación18,19. Se considera que un objeti-vo importante en el tratamiento de la encefalopatía es dis-minuir la concentración de amoníaco plasmático. La in-gestión oral de una dieta de elevado contenido enproteínas ocasiona un incremento en el amoníaco plasmá-tico posprandial, por lo que se ha interpretado que unadisminución en la cantidad de proteínas en la dieta condu-ciría a una disminución del amoníaco. No obstante, estainterpretación puede ser errónea. En modelos experimen-tales se ha observado que una dieta sin proteínas produce



Fig. 2. Reconstrucción tridimensional de la circulación portosistémicavenosa y de una vena umbilical repermeabilizada combinada con unareconstrucción coronal realizada mediante tomografía computarizadahelicoidal. En la figura aparecen un hígado pequeño, un bazo grandre yuna vena porta permeable y discretamente dilatada. Se observan colate-rales portosistémicas en la vena umbilical (flecha fina) y periesplénicas(fecha gruesa). Reproducida con permiso de Córdoba et al14.

Fig. 3. Embolización de una gran colateral esplenorrenal en un pacien-te con cirrosis hepática y encefalopatía hepática crónica. La emboliza-ción de la colateral se asoció a una disminución de los episodios de en-cefalopatía y a una mejoría de las pruebas neuropsicológicas.

un incremento en la amonemia, debido a que disminuyela actividad de las enzimas del ciclo de la urea20. Tambiénse ha observado que en pacientes con cirrosis hepática es-table las dietas de bajo contenido proteico disminuyen lasíntesis de urea21.Habitualmente, durante el episodio de encefalopatía agu-da se suspende la ingestión oral y se administran suerosglucosados por vía parenteral1. En la mayoría de los casosse produce una recuperación de la encefalopatía en pocosdías y es posible reintroducir la ingestión oral. En estemomento es frecuente administrar una dosis moderada deproteínas (40 g/día) y proceder a un incremento gradualhasta la máxima tolerancia (70-80 g/día). En un estudioreciente observamos que la restricción proteica no mejoróla evolución de la encefalopatía hepática aguda y se aso-ció a alteraciones del metabolismo proteico22. Por estosmotivos nuestra actitud es no restringir la ingestión deproteínas y administrar una dieta normoproteica en cuan-to se inicie la ingesta oral.Un posible riesgo de la restricción proteica es empeorar elestado nutricional, ya de por sí habitualmente malo en es-tos pacientes, sobre todo si se mantiene la restricción pro-teica de forma prolongada. En la encefalopatía hepáticacrónica la restricción proteica puede tener efectos negati-vos en la evolución del paciente, ya que el estado nutricio-nal es un parámetro que influye de manera importante enel pronóstico de los pacientes con cirrosis hepática. Ade-más, es posible que una mejoría nutricional se asocie a unmejor control de la encefalopatía hepática. Un incrementoen la masa muscular podría facilitar el metabolismo delamoníaco mediante su transformación en glutamina9.La mejoría del estado nutricional es difícil, pero deber in-tentarse. Se considera que es necesario un aporte proteicoelevado (1,2 g/kg/día) para conseguir un balance nitroge-

nado estable. La experiencia clínica y un estudio clásico23

demuestran que la administración de cantidades elevadasde proteínas puede precipitar un episodio de encefalopa-tía, por lo que los pacientes pueden no tolerarlo. Es reco-mendable realizar incrementos progresivos en el aporteproteico hasta la máxima tolerancia. En caso de que sedesarrolle un episodio de encefalopatía, es importanteevaluar la posibilidad de que otros factores precipitantessean los causantes e intentar de nuevo incrementos pro-gresivos hasta la máxima tolerancia. Una manera de au-mentar la tolerancia es modificando la composición de ladieta. Para la misma cantidad de nitrógeno, las proteínasvegetales y las derivadas de la leche precipitan menos en-cefalopatía que la carne24. En el caso de las proteínas ve-getales, se cree que el efecto beneficioso se debe en partea su elevado contenido en fibra.Los preparados nutricionales ricos en aminoácidos de ca-dena ramificada pueden ser útiles en algunos pacientescon encefalopatía hepática crónica y mala tolerancia a lasproteínas de la dieta (tabla IV). Los preparados de amino-ácidos de cadena ramificada tiene efectos anticatabólicos,probablemente por sus efectos energéticos en el músculo,y a través de este mecanismo podrían favorecer la dismi-nución de la amonemia19. En un estudio que incluyó a 64pacientes con cirrosis y encefalopatía hepática crónica, eltratamiento con aminoácidos de cadena ramificada duran-te 6 meses se asoció a un menor número de episodios deencefalopatía25. Sin embargo, otros estudios con menospacientes y de menor duración no han conseguido losmismos resultados35. Un aspecto importante es que el pre-cio de estos preparados es elevado, por lo que deberán re-servarse para los pacientes con un mal estado nutricionalen los que no pueda elevarse el contenido proteico de ladieta porque precipita encefalopatía.



TipoTratamiento Controlde EH

Estudio N Diseño Duración Efectos

AAR i.v. + glucosa 20% Lactulosa + glucosa 20% Aguda Rossi-Fanelli et al, 198226 34 Multicéntrico 2-4 días =AAR i.v. + glucosa 50% Lactulosa + glucosa 50% Aguda Vilstrupet et al, 199027 65 Multicéntrico < 16 días =

+ lactulosa doble ciegoAAR i.v. + glucosa 50% Glucosa 5% + glucosa 50% Aguda Wahren et al, 198328 50 Multicéntrico < 5 días =

+ lípidos 20% + lípidos 20% doble ciegoAAR i.v. + glucosa 25% Neomicina + glucosa 25% Aguda Cerra et al, 198529 75 Multicéntrico 14 días +

doble ciegoAAR i.v. + glucosa Neomicina + glucosa 50% Aguda Strauss et al, 198630 29 2 centros 5 días =

hipertónica AAR i.v. + glucosa 30% Lactulosa + glucosa 30% Aguda Fiaccadori et al, 198531 48 Multicéntrico 7 días +

+ lactulosa doble ciegoAAR i.v. + glucosa 30% AA convencional Aguda Michel et al, 198532 70 Multicéntrico 5 días =

+ lípidos 20% + glucosa 30% doble ciego+ lípidos 20%

Incrementos de 20 g de Incrementos de 20g Crónica Horst et al, 198423 26 Multicéntrico 30 días +AAR oral + dieta 20 g proteínas + dieta 20 g doble ciegoproteínas proteínas

AAR oral 0,3 g/kg Lactulosa + dieta Crónica Riggio et al, 198433 90 1 centro 90 días =+ dieta 0,5-0,8 g/kg 0,5-0,8 g/kg proteínasproteínas

AAR oral 0,24 g/kg Caseína 0,18 g/kg + dieta Crónica Marchesini et al, 199025 64 Multicéntrico 90 días ++ dieta habitual habitual doble ciego

AAR oral 0,25 g/kg Caseína 0,25 g/kg + dieta Latente Egberts et al, 198534 22 1 centro 7 días ++ dieta 1 g/kg 1 g/kg proteínasproteínas

TABLA IV. Aminoácidos de cadena ramificada (AAR) para la encefalopatía hepática (EH)

Efectos: + el tratamiento tiene algún efecto beneficioso sobre la encefalopatía hepática; = no hay diferencias entre el grupo de tratamiento y el de control.

En general, en los pacientes con encefalopatía hepáticacrónica se recomienda administrar una dieta que aporte lasuficiente cantidad de proteínas para mantener un balancenitrogenado estable (en torno a 80 g/día), aunque la canti-dad total deberá adaptarse según el estado nutricional y latolerancia a dietas hiperproteicas. Es preferible la realiza-ción de múltiples ingestiones de pequeñas cantidades pararepartir el aporte calórico total en 5-6 tomas y evitar perío-dos prolongados de ayuno. No existe ninguna evidenciacientífica que demuestre que una dieta de bajo contenidoproteico disminuya el número de episodios de encefalopa-tía o mejore las manifestaciones neurológicas persistentes.

Disacáridos no absorbibles

A pesar de que no existen buenos estudios clínicos, seconsidera que los disacáridos no absorbibles son eficacesen el tratamiento de la encefalopatía hepática crónica, tan-to para el tratamiento de los síntomas crónicos como parala prevención de las recurrencias. Existen dos preparados:lactulosa (β-galactósido-fructosa) y lactitol (β-galactósi-do-sorbitol). Su mecanismo de acción parece depender deque disminuyan la concentración plasmática de amoníaco,un factor importante en el desarrollo de encefalopatía36.Para que estos fármacos ejerzan su acción deben ser meta-bolizados por la flora colónica, adonde llegan intactos trasla administración oral porque no son absorbidos en el in-testino debido a la ausencia de disacaridasas específicas.También pueden administrarse por vía rectal en forma deenema, pero esta forma de administración no aporta nin-guna ventaja en el tratamiento crónico.La dosis oral se administra de dos a tres veces al día, peroes muy importante que se ajuste la dosis para conseguirdos o tres deposiciones blandas al día. No se recomiendala administración concomitante de otra forma de laxante,porque puede inducir a considerar que se ha conseguido

la dosis eficaz. La comparación en ensayos clínicos (ta-bla V) señala que la lactulosa y el lactitol tienen igualeficacia y similar perfil de efectos secundarios51. Ambosfármacos pueden producir flatulencia y molestias gas-trointestinales. Debe tenerse en cuenta que pueden pro-vocar diarrea y deshidratación, por lo que deberá vigilar-se que ello no provoque alteraciones hidroelectrolíticasque agraven la encefalopatía. Se recomienda evitar la ad-ministración conjunta de disacáridos no absorbibles y an-tibióticos de amplio espectro, porque estos últimos pue-den eliminar la flora intestinal e impedir el metabolismocolónico de los disacáridos no absorbibles. No se reco-mienda la administración conjunta de neomicina y disa-cáridos no absorbibles38. Con el tiempo es posible quesea preciso incrementar la dosis de disacáridos no absor-bibles para conseguir el mismo efecto laxante.

Neomicina y otros antibióticos

La neomicina y otros antibióticos (metronidazol, vanco-micina y rifaximina) son una alternativa para pacientesque no toleren los disacáridos no absorbibles o en aque-llos en los que éstos parezcan ser poco eficaces (tabla V).El mecanismo de acción se cree que es a través de la dis-minución de amoníaco generado por la flora intestinal.Sin embargo, existen datos para pensar que el mecanismode acción de la neomicina es a través de sus efectos sobreel metabolismo de la mucosa intestinal52. De los diversosantibióticos se prefiere la neomicina porque es sobre elque se tiene más experiencia37. La neomicina ha demos-trado una eficacia similar a la lactulosa en diversos ensa-yos clínicos. La dosis de neomicina es 1-2 g/día. El trata-miento prolongado con neomicina (un aminoglucósido) uotros antibióticos puede resultar tóxico. Es necesario evi-tar su administración durante períodos superiores a 6 me-ses y vigilar los signos de toxicidad renal y auditiva.



TipoTratamiento Controlde EH

Estudio N Diseño Duración Efectos

Lactulosa Placebo (glucosa) Aguda Simmons et al, 197039 21 Paralelo 10 días +Lactulosa Placebo (sorbitol) Crónica Elkington et al, 196940 7 Cross-over 6 días +Lactulosa Placebo (sacarosa) Crónica Germain et al, 197341 18 Paralelo Hasta máxima +

mejoría Lactitol/enemas Enemas de limpieza Aguda Uribe et al, 198742 20 Paralelo Hasta máxima +

de lactosa mejoríaEnemas de lactitol Enemas de lactosa Aguda Uribe et al, 198742 40 Paralelo 4 días =Neomicina Enemas de lactosa Aguda Uribe et al, 198143 18 Paralelo 5 días =

+ enema limpieza + placeboNeomicina Placebo Aguda Strauss et al, 199244 39 Paralelo Hasta máxima =

mejoríaNeomicina + sorbitol Lactulosa Aguda Atterbury et al, 197837 45 Paralelo Hasta máxima =

mejoríaNeomicina + lactulosa Placebo Aguda Blanc et al, 199438 80 Paralelo 5 días =Neomicina + sorbitol Lactulosa Crónica Conn et al, 197745 33 Cross-over 10 días =Neomicina + MgSO4 Lactulosa Aguda Orlandi et al, 198146 173 Paralelo Hasta máxima =

+ crónica mejoríaLactitol Lactulosa Aguda Morgan et al, 198747 28 Paralelo 5 días =Lactitol Lactulosa Aguda Heredia et al, 198748 40 Paralelo 5 días =Lactitol Lactulosa Crónica Blanc et al, 199249 77 Metaanálisis 3 a 6 meses =Lactitol Lactulosa Crónica Camma et al, 199350 72 Metaanálisis 1 a 6 meses =

TABLA V. Estudios de disacáridos no absorbibles y neomicina en pacientes con cirrosis hepática y encefalopatía


Psicofármacos

El hallazgo de signos de hiperactividad gabaérgica se si-guieron de la introducción del flumazenil, un antagonistadel receptor de benzodiacepinas, en el tratamiento de laencefalopatía hepática. Este fármaco ha demostrado tenerun efecto beneficioso sobre el nivel de conciencia en pa-cientes con grados avanzados de encefalopatía (tabla VI).Es un fármaco fácil de administrar y tiene pocos efectossecundarios. Sin embargo, su eficacia clínica es cuestio-nable, porque la mejoría de la encefalopatía es sólo tran-sitoria y ocurre únicamente en una tercera parte de los pa-cientes. Además, en los estudios clínicos, a pesar de unefecto beneficioso inicial, no se observaron diferenciasrespecto a placebo a las 24 h de haber iniciado el trata-miento54. Una fuente de controversia es si el beneficio sedebe a que es un antídoto de benzodiacepinas de origenexógeno. Sin embargo, tanto en estudios clínicos como enmodelos experimentales, la respuesta positiva no se rela-ciona con la presencia de benzodiacepinas en plasma6.Los fármacos dopaminérgicos se introdujeron en el trata-miento de la encefalopatía hepática basándose en la hipó-tesis de los falsos neurotransmisores57. Esta hipótesis seconsidera actualmente obsoleta. No obstante, se cree queen la encefalopatía crónica existe un déficit en la funcióndopaminérgica secundario al depósito de manganeso enlos ganglios de la base7. En la mayoría de los pacientesesta disfunción causa escasos síntomas, pero en algunoscasos provoca un parkinsonismo grave. El tratamientocon levodopa debe realizarse sólo en aquellos enfermosque tienen un parkinsonismo grave; además, estos enfer-mos deben recibir disacáridos no absorbibles. La dosis delevodopa deberá ajustarse a la respuesta clínica. Es im-portante tener en cuenta que los fármacos dopaminérgicospueden causar estreñimiento, por lo que puede ser necesa-rio aumentar la dosis de disacáridos no absorbibles.

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EstudioFlumazenil Placebo

EfectosN Respuestas N Respuestas

Cadranel et al, 199553 18 55% 12 16% +Pomier-Layrargues et al, 199454 13 46% 15 0 +Gyr et al, 199655 14 35% 11 0 +Barbaro et al, 199756 265 32% 262 5% +

TABLA VI. Flumazenil en la encefalopatía hepática


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El síndrome hepatorrenal (SHR) se define como el desa-rrollo de insuficiencia renal de carácter funcional en pa-cientes con insuficiencia hepática grave, aguda o crónica,e hipertensión portal. El término SHR implica la ausenciade otras causas de enfermedad renal.

EPIDEMIOLOGÍA

La probabilidad de desarrollo de SHR después de la apa-rición de ascitis es del 20% al año1 y del 55% a los 4años2, y se observa en el 50% de los enfermos que falle-cen por insuficiencia hepática. En el 69% de los pacientesexiste un factor desencadenante del SHR, siendo los másfrecuentes la infección bacteriana, la hemorragia digesti-va y el tratamiento de la ascitis con paracentesis o diuréti-cos2. La infección más frecuente asociada a SHR es la pe-ritonitis bacteriana espontánea (PBE). El deterioro en lafunción renal se desarrolla en el 50% de los enfermos conPBE que previamente presentaban insuficiencia renal3.En otros pacientes el SHR surge asociado a un deterioroprogresivo de la función hepática sin un factor precipitan-te identificable.

CLÍNICA

Los enfermos con SHR presentan síntomas y signos deinsuficiencia hepatocelular de variable intensidad4 y untrastorno circulatorio, siendo una de sus manifestacionesel descenso en la presión arterial. En la práctica clínica seobservan dos patrones clínicos diferentes de SHR defini-dos por el Club Internacional de la Ascitis, que se descri-ben en la tabla I5. Sin embargo, desconocemos si ambostipos de SHR son dos entidades distintas o correspondena un espectro continuo de alteraciones en las fases termi-nales de la cirrosis.


El SHR tipo I es una forma aguda de insuficiencia renalcon oliguria progresiva, aunque el 6% de los enfermostienen una forma no oligúrica de SHR4. Se caracteriza porun deterioro en la función renal, definido por un aumentoal doble del valor de la creatinina sérica incial hasta unvalor superior a 2,5 mg/dl o por una reducción en el acla-ramiento de creatinina menor de 20 ml/min, en menos dedos semanas. Esta forma sucede en el contexto de unagrave enfermedad hepática, la cual corresponde con cirro-sis, aunque también puede asociarse al fallo hepático ful-minante, la hepatitis alcohólica y las neoplasias hepáticas.La ictericia puede ser intensa (hepatitis alcohólica) yexisten alteraciones en la coagulación. Presentan ascitis atensión el 75% de los enfermos, y encefalopatía el 80%de los casos4. Durante la evolución del SHR tipo I hay re-tención de sodio e hiponatremia, descenso gradual en lasconcentraciones urinarias, que son ligeramente superioresa las plasmáticas en los enfermos terminales. Además, seobserva una progresiva reducción de la presión arterial.Un importante hallazgo que hemos observado durante el

Correspondencia: Dr. L. Ruiz del Árbol Olmos.Unidad de Hemodinámica Hepática.Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal.

Síndrome hepatorrenalL. Ruiz del Árbol Olmos

Unidad de Hemodinámica Hepática.Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

TABLA I. Criterios diagnósticos del síndrome hepatorrenal

Criterios mayores*

1. Enfermedad hepática grave, crónica o aguda con hipertensiónportal

2. Disminución de la tasa de filtrado glomerular, indicada porcreatinina sérica < 1,5 mg/dl o un aclaramiento de creatinina< 40 ml/min

3. Ausencia de shock, infección bacteriana activa, tratamientoreciente o actual con fármacos nefrotóxicos, ausencia de pérdidasde líquidos gastrointestinales o pérdidas renales (disminución dela creatinina sérica por debajo de 1,5 mg/dl o aumento en elaclaramiento de creatinina superior a 40 ml/min)

4. Ausencia de mejoría significativa de la función renal después dela retirada de diuréticos y expansión del volumen plasmático con1,5 l de solución salina isotónica

5. Proteinuria inferior a 500 mg/dl y ausencia de datos ecográficosde uropatía obstructiva o enfermedad del parénquima renal

Criterios adicionales**

1. Volumen de orina < 500 ml2. Sodio en orina < 10 mEq/l3. Osmolaridad en orina mayor que la osmolaridad en plasma4. Sedimento de orina: hematíes en orina < 50 por campo5. Concentración de sodio en plasma < 130 mEq/l

*Todos estos criterios deben estar presentes para efectuar el diagnósticode síndrome hepatorrenal; **los criterios adicionales suelen estar presentespero no son necesarios para el diagnóstico.

desarrollo del SHR tipo I es un agravamiento de la hiper-tensión portal, manifestado por un incremento significati-vo del gradiente de presión portal desde 17,0 a 22,2mmHg. A diferencia de otros tipos de insuficiencia renal,es infrecuente la acidosis metabólica grave, y la hiperpo-tasemia sólo se observa en los pacientes tratados con es-pironolactona. La supervivencia media es inferior a dossemanas, siendo en los enfermos estudiados por nosotrosde 15 ± 2 días. De forma excepcional se ha descrito en labibliografía la remisión espontánea del SHR y ésta se haasociado a una mejoría de la función hepática4. Las cau-sas de muerte son debidas al fallo hepático terminal, in-fección y, con frecuencia, a hemorragia digestiva. La in-suficiencia renal en muy pocos enfermos es causa demuerte, ya que las concentraciones de creatinina (3,60mg/dl) en el SHR no alcanzan las cifras observadas enotras situaciones terminales de fracaso renal.El SHR tipo II es una forma crónica que se caracterizapor una disminución lentamente progresiva de la funciónrenal durante semanas o meses. La función renal presentauna alteración menos intensa del filtrado glomerular (FG)que no cumple los criterios del tipo I. Los enfermos fre-cuentemente presentan ascitis refractaria y leve ictericia.El SHR tipo II tiene una evolución clínica variable. Así,en nuestra serie de 18 pacientes que desarrollaron unSHR tipo II, dos de ellos normalizaron la función renal deforma espontánea en 45 y 72 semanas, respectivamente.Dos pacientes, después de un período de insuficiencia re-nal estable, desarrollaron un SHR tipo I. Los restantes 14enfermos mantuvieron una función renal estable, siendolas concentraciones de creatinina y urea séricas de 2,05 ±0,28 y 110 ± 26 mg/dl, respectivamente. La supervivenciaglobal fue de 271 ± 89 días.Recientemente hemos estudiado de forma prospectiva lahistoria natural del desarrollo del SHR en 80 enfermoscon cirrosis y ascitis a tensión. Los enfermos con altoriesgo de desarrollo de SHR fueron los que inicialmentepresentaron una reducción de la perfusión renal, expre-sándose por concentraciones de creatinina y urea plasmá-ticas en el límite alto de la normalidad, baja excreción desodio en orina y una importante activación de los siste-mas vasoactivos endógenos.

PATOGENIA

El hallazgo principal en el SHR es una vasoconstricciónrenal de carácter funcional. Los riñones de estos enfermosno presentan alteraciones estructurales y normalizan sufunción después del trasplante hepático6 o cuando se im-plantan a pacientes sin enfermedad hepática. Los datosdisponibles indican que la vasoconstricción renal se pro-duce en respuesta a la vasodilatación arterial sistémica ypodría ser debida a una disminución en los sistemas vaso-dilatadores, que no pueden compensar la intensa activa-ción de los sistemas vasoconstrictores.La hipertensión portal es un factor importante en el desa-rrollo de la disfunción renal y en la vasodilatación arte-rial. El mecanismo de desarrollo de la disfunción renal

podría ser por la activación de un reflejo hepatorrenal du-rante la evolución de la cirrosis. En el animal de experi-mentación un aumento de la presión sinusoidal estimulalos barorreceptores hepáticos de baja presión7, lo que pro-duce un aumento de la actividad nerviosa simpática renaly cardiopulmonar8. Estos efectos desaparecen con la de-nervación hepática7 o renal. Recientemente la importan-cia de la hipertensión portal se ha puesto de manifiesto alobservarse que la oclusión aguda de la derivación porto-sistémica con prótesis intrahepática (DPPI) con un catéterde angioplastia produce un deterioro agudo del flujo san-guíneo renal (FSR)9. Sin embargo, los hallazgos más im-portantes derivan de los estudios clínicos que demuestranla reversibilidad del SHR mediante la implantación deuna DPPI10,11.La hipótesis de la vasodilatación arterial12 apunta a que lahipertensión portal produce una vasodilatación en el áreaesplácnica que causa una hipovolemia arterial efectiva.La respuesta homeostática de los sistemas vasoactivosprovoca la retención de sodio y agua, y como consecuen-cia la expansión del volumen plasmático. Finalmente seproduce una circulación hiperdinámica caracterizada porun aumento del gasto cardíaco y una disminución de lasresistencias vasculares periféricas. Estos factores estaríaninvolucrados en la patogenia de la vasoconstricción renal.

Alteraciones hemodinámicas

En el SHR las alteraciones hemodinámicas son más acen-tuadas que en los enfermos con ascitis2,13. Un estudioprospectivo longitudinal realizado desde la situación deascitis a tensión hasta el desarrollo del SHR corrobora laimportancia del deterioro progresivo circulatorio2, ya quese demostró una acentuación de la vasodilatación periféri-ca, que fue ésta más intensa en el SHR tipo I. Un hallazgoimportante en estos enfermos con SHR tipo I es que, du-rante su desarrollo, se produce un incremento de la hiper-tensión portal, la cual probablemente contribuya a laacentuación de la vasodilatación del lecho vascular es-plácnico, agravando la enfermedad al favorecer la crea-ción de un círculo vicioso de alteraciones circulatorias. Afavor de esta hipótesis está el aumento de la resistenciavascular intrahepática que se observa durante la disfun-ción circulatoria posparacentesis, y que puede ser debidoa la activación homeostática de los sistemas vasoactivosendógenos14. Se han descrito hallazgos similares en elgradiente de presión portal asociados al deterioro de lafunción renal durante la PBE15. Sin embargo, por lo quese refiere a la circulación extrarrenal los enfermos conSHR podrían comprender dos grupos en relación con suscambios circulatorios4. Se ha demostrado que el gastocardíaco en el SHR puede ser bajo o elevado16, y en losenfermos con ascitis refractaria el gasto cardíaco es másbajo que en la ascitis no complicada17. Aunque la vaso-constricción renal no se correlaciona con el gasto cardía-co, éste podría condicionar la evolución de la enferme-dad. En enfermos con cirrosis y ascitis se han descritoalteraciones funcionales y estructurales cardíacas18. Es


Ruiz del Árbol Olmos L. Síndrome hepatorrenal

posible que en algunos enfermos con SHR tipo I esta«miocardiopatía cirrótica» resulte exacerbada por loscambios vasculares y produzca efectos deletéreos. En estesentido, nosotros hemos observado durante el desarrollodel SHR tipo I una reducción progresiva en el índice car-díaco en relación inversa con los incrementos de los valo-res plasmáticos de noradrenalina2. Esta depresión miocár-dica podría ser un factor causal del grave descenso de lapresión arterial y de la evolución rápidamente progresivade estos pacientes.El mecanismo de producción de la vasodilatación arteriales multifactorial, y en el SHR se han estudiado múltiplesfactores vasodilatadores.

Óxido nítrico

El óxido nítrico (ON) es sintetizado por diferentes célu-las, entre ellas las endoteliales, y tiene un efecto vasodila-tador19. Los pacientes con cirrosis descompensada tienenuna concentración de ON en plasma elevada, siendo ma-yor en el sistema venoso portal que en el periférico, con-tribuyendo así en la patogenia de las alteraciones hemodi-námicas. En la cirrosis compensada y en el modeloexperimental con ascitis, la inhibición del ON produce un aumento significativo de la presión arterial20 incre-mentando la perfusión renal y la excreción de sodio, pro-bablemente al revertir la circulación hiperdinámica21,22.En la cirrosis experimental se ha demostrado una interac-ción del ON y las prostaglandinas (PG) en el manteni-miento del flujo renal. A pesar de estos hallazgos, la con-tribución del ON en la patogenia de las alteraciones de lafunción renal en la cirrosis no está bien definida.

Endotoxina

Las endotoxinas son liposacáridos de la pared celular delas bacterias gramnegativas. En los pacientes con cirrosisy ascitis, la traslocación bacteriana y las derivaciones por-tosistémicas permiten el paso a la circulación de endoto-xinas, y se ha apuntado que son la causa de los elevadosvalores observados en estos enfermos y en el SHR. La en-dotoxemia podría participar en la vasodilatación esplácni-ca induciendo la síntesis de ON de citocinas. En pacientescon SHR, el factor de la necrosis tumoral y la interleucina6 están elevados. Sin embargo, la relación de la endotoxe-mia con el SHR es controvertida porque no se relacionacon la vasoconstricción renal23. Ahora bien, la endotoxinatambién podría ser un elemento permisivo, ya que en supresencia el factor activador de las plaquetas actúa comoun cofactor en la vasoconstricción renal del SHR.

Péptidos natriuréticos

Estos péptidos actúan en el hígado y riñón, por lo queademás de su respuesta natriurética tienen múltiples ac-ciones a través de sus efectos vasodilatadores. El péptidonatriurético atrial es el más estudiado, habiéndose obser-vado concentraciones normales o elevadas en pacientescon cirrosis incluso con SHR24. En ratas cirróticas el blo-

queo de sus receptores produce vasoconstricción renal.Por otra parte, la excrección urinaria del péptido natriuré-tico tipo C está aumentada en los pacientes con cirrosis ytiene tendencia a normalizarse después de las maniobrasque mejoran la función renal25. Todos estos hallazgos in-dican que estos péptidos contribuyen en el mantenimientode la perfusión renal en la cirrosis.

Respuesta homeostática de los sistemas vasoactivosa la vasodilatación

La respuesta homeostática a la vasodilatación es la acti-vación de los sistemas vasoactivos endógenos.

Sistema nervioso simpático

La hiperactividad del sistema nervioso simpático (SNS)en los enfermos con SHR es debida a hipersecreción exis-tiendo mayor concentración de noradrenalina en la arteriarenal que en sangre periférica. La activación del SNS enlos enfermos con SHR causa aumento de la resistenciavascular renal y se relaciona de forma inversa con el flujoplasmático renal (FPR), la tasa de filtrado glomerular(TFG) y la excreción urinaria de sodio. En pacientes concirrosis, la administración de un antagonista alfaadrenér-gico, en la arteria renal, produce un aumento del FPR ydescenso de las resistencias vasculares renales. La simpa-tectomía lumbar incrementa la TFG26. Sin embargo, en elanimal de experimentación, la denervación renal no su-prime la vasoconstricción renal, no mejorando el FPR nila TFG, lo que induce a pensar que otros mecanismos im-portantes deben de estar implicados.

Sistema renina-angiotensina

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) se en-cuentra estimulado en los enfermos con cirrosis descom-pensada, especialmente en el SHR27. La renina es sintetiza-da fundamentalmente en el riñón y se transforma enangiotensina II. Los enfermos con SHR presentan una pér-dida del ritmo circadiano y de la secuencia secretora. Laangiotensina II en los enfermos con ascitis mantiene eltono vascular y aumenta la resistencia vascular renal, dis-minuye el FPR pero mantiene la tasa del TFG al incremen-tar la fracción de filtración. La inhibición del SRAA porantagonistas del receptor de angiotensina II, losartán e iber-sartán, produce un descenso de la TFG junto con hipoten-sión arterial, efectos que se observan sobre todo en pacien-tes con mayor grado de insuficiencia hepática28. Todosestos hechos indican su papel en la patogenia del SHR27.

Hormona antidiurética

La hipersecreción de arginina vasopresina (AVP) desem-peña un papel importante en el mantenimiento de la pre-sión arterial en los enfermos con ascitis. En estos pacien-tes, las concentraciones de AVP se relacionan con el FPRy la TFG, observándose los valores más elevados en los



enfermos con SHR. Sin embargo, la acción vasoconstric-tora preferentemente se produce mediante la unión a losreceptores vasculares V1 localizados en la circulación es-plácnica, siendo la circulación renal menos sensible a suacción, por lo que se considera que la AVP tiene menorrelevancia en la patogenia del SHR.

Factores intrarrenales implicados en las alteracionesde la función renal

La característica del SHR es una disminución de la per-fusión renal debida a una vasoconstricción renal y a unadisminución del FSR. En el SHR distintas técnicas handemostrado una intensa vasoconstricción de las arteriolasrenales, siendo esta alteración más intensa a nivel corti-cal. Sin embargo, el valor de FSR puede ser similar entrepacientes con cirrosis y ascitis y aquéllos con SHR, porlo que se ha propuesto que diferentes mediadores tam-bién podrían actuar en las células mesangiales disminu-yendo el área de filtración glomerular29. La importanciade estos mediadores es controvertida, como se expone acontinuación.

Endotelina

La endotelina posee un potente efecto vasoconstrictor re-nal reduciendo el FPR y la TFG. Las concentracionesplasmáticas de endotelina están elevadas en los pacientescon ascitis y en el SHR30. Sin embargo, los valores de en-dotelina no se relacionan con el grado de disfunción re-nal, no se modifican con la expansión de volumen ni conel cambio postural, y permanecen estables después de laresolución del SHR10,31.

Adenosina

La adenosina es un nucleósido endógeno derivado del ca-tabolismo intracelular del ATP que participa en la regula-ción del flujo sanguíneo regional en respuesta a la hipoxiatisular. En pacientes con cirrosis y disminución del volu-men plasmático efectivo se ha planteado que la adenosinainteracciona con la angiotensina II para la producción devasoconstricción renal32. La administración de metilxanti-nas, que son antagonistas de la adenosina, producen unaumento del FPR, aunque el efecto es menor en los pa-cientes con ascitis33. Recientemente la administración deun antagonista específico del receptor de adenosina 1 enpacientes con ascitis no modificó el FPR ni la TFG34. Portanto, la contribución de la adenosina al desarrollo deSHR está por definir.

Leucotrienos

Los cisteinil-leucotrienos (C4, D2 y E4) son sintetizadospor los macrófagos en respuesta a estímulos quimiotácti-cos. En el riñón producen vasoconstricción renal y con-tracción glomerular in vitro. La eliminación en orina deleucotrieno E4 está aumentada en fases iniciales del SHR,

para descender posteriormente de forma paralela con lareducción del aclaramiento de creatinina35. Se desconocesi la excreción urinaria es por aumento en la producción opor disminución del aclaramiento hepático de estas sus-tancias.

Tromboxano

El tromboxano A2 (TxA2) se sintetiza en el riñón en con-diciones de hipoperfusión, y se ha propuesto que causavasoconstricción cuando existe una disminución de la re-lación PGE2/TxA2

36. Sin embargo, los valores urinariosde TxA2 no están aumentados en los pacientes con SHRen relación con los enfermos con función renal normal,pero con igual grado de alteración en la función hepática.

F2-isoprostanos

La peroxidación de los lípidos produce F2-isoprostanos,que son vasoconstrictores renales. En el SHR la produc-ción de F2-isoprostanos está aumentada, aunque descono-cemos si están implicados en su patogenia. Estos hallaz-gos inducen a pensar que el estrés oxidativo puede seruna vía común de diferentes mediadores37.La vasoconstricción renal podría ser debida a una dismi-nución de la actividad de factores vasodilatadores. Losfactores vasodilatadores más estudiados son las prosta-glandinas y el sistema calicreína-quinina.

Prostaglandinas

Los enfermos con cirrosis y ascitis tienen aumentada laexcreción urinaria de prostaglandina E2 (PGE2) y metabo-litos de la prostaciclina (6-oxo-PGF1α). Ello es debido aun aumento en su síntesis con la finalidad de mantener laperfusión renal en las condiciones que cursan con dismi-nución del volumen arterial efectivo. La importancia delmecanismo compensador de las PG en pacientes con asci-tis y valores elevados de actividad de renina plasmática(ARP) y noradrenalina se observa mediante la administra-ción de antiinflamatorios no esteroides, los cuales inhibenla síntesis de PG y frecuentemente causan disminucióndel FPR y de la TFG. La similitud de estas alteracionescon el SHR y la disminuida excreción urinaria de PG du-rante el mismo indican que la disminución de la síntesisrenal de PG podría estar implicada en la producción delas alteraciones hemodinámicas renales38.

Sistema calicreína-quinina

La calicreína es sintetizada en las células del túbulo renaldistal y actúa como una enzima liberando quinina a partirde quininógeno, que produce vasodilatación renal. En losenfermos con cirrosis la excreción de calicreína urinariaestá en relación con el FPR y la TFG, lo que indica que ladisminución podría estar relacionada con el deterioro dela función renal39. Sin embargo, los valores se determinande forma indirecta y podrían no indicar exclusivamenteactividad renal.



DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de SHR se basa en una reducción del FGen ausencia de otras causas de insuficiencia renal. Loscriterios diagnósticos del SHR (tabla II) incluyen un valorde creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl o un FG inferiora 40 ml/min. En la práctica clínica, los métodos de medi-ción del FG, como el aclaramiento de insulina, son difíci-les de aplicar y, por ello, se sustituyen por el aclaramientode creatinina, para cuya determinación se requiere unaexacta recogida del volumen urinario de 24 h. El nitróge-no ureico, otro parámetro que habitualmente se utiliza enlos enfermos con cirrosis como indicativo de función re-nal, no se aplica para definir el SHR debido a que su va-lor puede infraestimar el FG bien por síntesis hepáticadisminuida o ingestión proteica reducida. El patrón urina-rio de excreción de sodio inferior a 10 mEq/l o elevadaosmolaridad urinaria/plasma no es necesario para el diag-nóstico de SHR, aunque suele estar presente en la mayo-ría de los casos5. Sin embargo, debe existir proteinuria in-ferior a 500 mg/día y ausencia ecográfica de uropatíaobstructiva o parenquimatosa. La hiponatremia es fre-cuente en los enfermos con SHR y se debe a la alteraciónen la excreción de agua libre. El diagnóstico de SHR re-quiere excluir otras causas de insuficiencia renal como hi-povolemia, sepsis, nefrotoxidad por medicamentos, glo-merulonefritis y necrosis tubular aguda. La insuficienciaprerrenal por depleción de volumen suele estar originadapor pérdidas digestivas40 y diuresis excesiva (especial-mente en los enfermos con ascitis y sin edemas). Esta in-suficiencia prerrenal constituye un factor de riesgo de nefrotoxicidad a contrastes yodados o a otros medica-mentos. Además, es necesario suprimir los diuréti-cos cuando hay evidencia de alteración renal, ya que eltratamiento a dosis elevadas puede producir una necrosistubular. Después del tratamiento del factor desencadenan-te, la depleción de volumen habitualmente se descarta porla ausencia de mejoría del SHR mediante la expansiónplasmática (infusión de suero fisiológico 1.500 ml o albú-mina i.v.) y la supresión de los diuréticos. Excepcional-mente se requiere para el diagnóstico de hipovolemia lamedición de la presión capilar pulmonar. El deterioro dela función renal en los enfermos con cirrosis y ascitistambién puede ser debido a infección, pudiendo ser de fá-cil diagnóstico en la forma de sepsis. Sin embargo, en lamayoría de estos casos no existe sintomatología que ex-prese focalidad infecciosa y es necesaria la investigaciónde los líquidos biológicos, así como una radiografía de tó-rax que excluya infección antes de efectuar el diagnósticode SHR. Por otra parte, durante la infección se produceuna acentuación de la circulación hiperdinámica, con oca-sional deterioro de la función renal15 que puede evolucio-nar hacia un SHR después de la curación de la infección.El diagnóstico de SHR debe establecerse tras una investi-gación exhaustiva de los medicamentos recientemente re-cibidos. Los enfermos con cirrosis y ascitis son suscepti-bles de desarrollar insuficiencia renal por necrosis tubularaguda durante el tratamiento con antibióticos aminoglu-cósidos41, vancomicina y trimetropín-sulfametoximazol.

Los antiinflamatorios no esteroides, al inhibir la actividadciclooxigenasa en el riñón, reducen la síntesis de PG, y enlos enfermos con disminución del volumen arterial efecti-vo también pueden producir insuficiencia renal transito-ria42. Finalmente, la insuficiencia renal en la cirrosis puededeberse a enfermedad renal orgánica, siendo los hallazgosprominentes la proteinuria y la hematuria. En estos enfer-mos pueden existir además alteraciones estructurales quepueden demostrarse por ecografía renal. Las causas másfrecuentes son las glomerulonefritis mesangiales, mem-branosas y membranoproliferativas.

PROFILAXIS

La actuación más útil en el SHR debido a su mal pronós-tico es evitar los factores precipitantes del mismo. En estesentido deberían reconocerse los factores reversibles quedeterioran la función hepática y/o renal. Especial atenciónse debe tener durante el tratamiento farmacológico de lahipertensión portal. En los enfermos con cirrosis y ascitisel tratamiento con nitratos, prazosín, puede causar un de-terioro en la función renal43. Los medicamentos que inhi-ben la generación de angiotensina II, como el captopril, oantagonizan con su receptor, como el losartán, incluso apequeñas dosis pueden producir una reducción en el FG yen la fracción de filtración.En los pacientes con cirrosis avanzada y ascitis se ha des-crito la disfunción circulatoria después de paracentesis.Esta disfunción circulatoria posparacentesis es debida auna acentuación de la vasodilatación arterial ya presenteen los enfermos con ascitis44 y podría prevenirse median-te la infusión de albúmina i.v.45. Factores relacionadoscon su aparición son una elevada presión intraabdomi-nal46 y la ARP. La determinación de estas variables seríaindicación absoluta de expansión con albúmina pospara-centesis total en estos enfermos. El tratamiento con albú-mina también podría prevenir el deterioro de la funciónrenal durante el tratamiento con diuréticos proximales ydistales47. Sin embargo, esta indicación terapéutica escontrovertida y probablemente innecesaria si identificára-mos tempranamente a los enfermos con ascitis resistentea diuréticos mediante tests de fácil aplicación como el defurosemida48. Finalmente, en el tratamiento de la ascitisrefractaria, la implantación de la DPPI previene el desa-rrollo de SHR, aunque no aumenta la supervivencia49.La PBE es un factor precipitante del SHR. Recientementese ha descrito que en estos pacientes el tratamiento me-



TABLA II. Tipos clínicos de síndrome hepatorrenal

Tipo IAfectación de la función renal rápida, progresiva, definidapor un aumento superior o igual al doble del valor de lacreatinina sérica incial hasta un valor superior 2,5 mg/dlo por una reducción del aclaramiento de creatinina de 24 h a un valor menor de 20 ml/min, en menos de 2 semanas

Tipo IIAfectación de la función renal definida por una cifra decreatinina sérica superior a 1,5 mg/dl que no cumple loscriterios del tipo I

diante la infusión de albúmina asociada a antibióticos dis-minuye la incidencia de deterioro de la función renal(preferentemente en los pacientes con bilirrubina superiora 4 mg/dl)50, y también previene su progresión en los en-fermos con PBE que presentan insuficiencia renal en elmomento de la admisión en el hospital51. Estos aconteci-mientos consecuentemente pueden ser evitados si realiza-mos tratamiento profiláctico con antibióticos en los enfer-mos con cirrosis y hemorragia digestiva.En los enfermos con hepatitis alcohólica grave, la colesta-sis per se podría intensificar la circulación hiperdinámica,y el tratamiento con pentoxifilina podría prevenir la apa-rición del SHR, aunque será necesario realizar estudiosclínicos para confirmar estos resultados52.

TRATAMIENTO

El trasplante ortotópico del hígado es el único tratamientoefectivo y permanente para los enfermos con SHR. Sinembargo, debido a que no es aplicable en todos los enfer-mos, se han realizado diferentes terapéuticas con la finali-dad de mejorar la función renal y aumentar la superviven-cia en los pacientes que esperan su realización. Se hallevado a cabo otros estudios en enfermos no candidatosal trasplante. A continuación se describen algunas de lasterapéuticas empleadas.

Expansores del plasma

Las situaciones asociadas a depleción de volumen debenser rápidamente tratadas. La expansión del volumen plas-mático con albúmina puede ser beneficiosa porque reducela actividad de los sistemas vasoactivos y favorece la li-beración de factor natriurético atrial y PGE2. No obstante,la utilidad de esta terapéutica es transitoria y el pronósticono se modifica.

Vasodilatadores renales

Los vasodilatadores renales se han utilizado intentandorevertir la vasoconstricción renal. Las infusiones intrarre-nales de vasodilatadores no específicos (papaverina yacetilcolina) y fentolamina o isoproterenol no tienen efec-to sobre el FG. La dopamina a dosis subpresoras aumentala perfusión renal y, en la cirrosis no complicada, produceun aumento de la diuresis con natriuresis. Sin embargo,en pacientes con SHR, aunque aumenta el FPR53 y la vas-cularización cortical renal, carece de efecto significativosobre el FG y la excreción de sodio y agua. En el SHR, ladopamina se ha asociado a la expansión de volumen conalbúmina en 8 enfermos, pero no evitó el deterioro pro-gresivo de la función renal y la muerte54.Los pacientes con SHR tienen una excreción urinaria dePG disminuida; no obstante, no se ha demostrado la efica-cia del tratamiento con PG, PGA1 y PGE1. Por el contra-rio, con la administración de un análogo de la prostaglan-

dina E1, misoprostol, a la dosis de 1.600 µg/día asociado aexpansión de volumen con albúmina, se ha obtenido unanotable mejoría de la función renal55. Estos resultados nohan podido ser confirmados con posterioridad56, posible-mente porque el efecto beneficioso fuese debido a la ex-pansión de volumen. En cirróticos con ascitis refractaria laadministración de factor natriurético atrial es ineficaz57.

Antagonistas de los efectos renalesde los vasoconstrictores endógenos

Los antagonistas de la angiotensina II, como la saralazina ylos inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina,inducen hipotensión arterial y sus efectos sobre el tono arte-rial eferente glomerular pueden causar un empeoramientode la función renal58,59. En un estudio doble ciego, se de-mostró que el captopril a la dosis de 12,5 mg produce unadisminución significativa del FG y de la excreción de sodio.

Inhibidores de la síntesis de tromboxano

En los enfermos con SHR la inhibición de la síntesis detromboxano no revierte el curso progresivo del deteriororenal60. Estudios posteriores tampoco han demostrado quela administración de inhibidores selectivos de tromboxa-no A2 puedan ser útiles en estos enfermos, ya que única-mente se incrementaba el FG sin modificar el FPR ni lostítulos de renina y aldosterona. Aunque la utilización deantagonistas de los receptores de tromboxano en enfer-mos cirróticos con ascitis e insuficiencia renal aumenta elFPR (14%) y el aclaramiento de agua libre, esta terapéuti-ca no puede recomendarse, ya que prolonga el tiempo dehemorragia y reduce la agregación plaquetaria61.

Antagonistas de los receptores de la endotelina

La administración de antagonistas de los receptores de laendotelina podría prevenir la isquemia renal. En pacientescon SHR las infusiones de un antagonista de la ETa(BQ123), a dosis de 10, 25 y 100 mmol/min durante 1 h,causaron un incremento dosis-respuesta en el aclaramien-to renal, aunque los pacientes finalmente murieron62.

Agentes vasoconstrictores

El tratamiento con vasoconstrictores se ha utilizado conel objetivo de disminuir la vasodilatación arterial sin au-mentar las resistencias vasculares renales, aumentando lapresión arterial y la presión renal de perfusión.

Análogos de la vasopresina

Conn et al demostraron que un análogo de la vasopresina,la octapresina, administrada a dosis bajas (0,004-0,02) enenfermos con cirrosis y ascitis, incrementaba el FSR, in-



cluido el cortical, y además producía un aumento de lapresión arterial y de resistencias vasculares sistémicas63.Sin embargo, transcurrieron 20 años hasta que el renovadointerés por la circulación hiperdinámica en el paciente ci-rrótico reactivase los trabajos con vasoconstrictores en elSHR. Los agonistas de los receptores V1 de la vasopresinacomo la ornipresina y la terlipresina son los medicamentosque recientemente se han utilizado. En la mayoría de losestudios estos vasoconstrictores han sido asociados a laexpansión de volumen plasmático. Esta asociación se rea-liza porque la expansión del volumen sanguíneo centralmediante la inmersión en agua, asociada a un vasocons-trictor, suprime la aumentada actividad de los sistemas va-soactivos y normaliza la excreción de sodio y agua en losenfermos con cirrosis y ascitis sin insuficiencia renal.La ornipresina es un análogo de la arginina-vasopresinacon un efecto vasoconstrictor más selectivo sobre el terri-torio esplácnico y menor acción antidiurética en relacióncon la vasopresina. El tratamiento con ornipresina requie-re la administración continua i.v. debido a que su vidamedia es de corta duración. En pacientes con SHR trata-dos con ornipresina (6 UI/h) la vasoconstricción sistémicase relaciona con una reducción de los títulos de hormonasvasoactivas y, simultáneamente, con un incremento en elFPR y en la TFG64. Sin embargo, únicamente el trata-miento prolongado mejora o revierte el SHR en el 50%de los casos65,66. Sólo se observó natriuresis cuando se ad-ministraron ornipresina y dopamina a dosis bajas (2-3µg/kg/min). El inconveniente de los tratamientos prolon-gados es que su duración puede estar limitada por la apa-rición de efectos adversos, que surgen en el 25-50% delos enfermos y no parecen estar relacionados con la dosisacumulada de ornipresina65,66. Por consiguiente, la dura-ción del tratamiento con vasoconstrictores debería estardeterminada por la normalización de la función renal. Lafinalización del tratamiento se acompaña de reactivaciónde los sistemas vasoactivos65. La incidencia de recidivadel SHR en los tratados con ornipresina se cifra en el50%66 y su presentación varía entre 2 y 8 meses despuésdel tratamiento inicial66.El triglicil-lisina vasopresina (Glypressin o Terlypressin)es un análogo sintético de la vasopresina, que se convier-te en vasopresina en la circulación sistémica por la acciónde las peptidasas tisulares. La concentración máxima delisina-vasopresina se alcanza a las 2 h, lo que permite ad-ministrarla en forma de bolos i.v. cada 4 h. Un estudioagudo realizado en ascitis refractaria demostró que la ter-lipresina produce un efecto vasoconstrictor sistémico,pero en menos del 40% de estos pacientes se asocia a unaumento de la diuresis y de la natriuresis67. Estos resulta-dos han sido posteriormente confirmados en 9 enfermoscon SHR tipo I tratados con terlipresina a la dosis de 0,5mg/4 h durante dos días, observándose una disminuciónde las concentraciones renina y aldosterona y un incre-mento en la TFG, pero sin modificar la natriuresis68. Sinembargo, la respuesta natriurética puede depender de lafunción hepática y el grado de hipertensión portal. Dosestudios clínicos con carácter piloto han evaluado losefectos de la terlipresina en 18 pacientes con SHR tipo I y

función hepática, Child-Pugh inferior a 12 puntos69. Eltratamiento a la dosis de 0,5-2 mg/4 h, i.v. asociado a lainfusión de albúmina i.v. durante 5-15 días, revierte elSHR con reducida incidencia de complicaciones isquémi-cas69. No obstante, existe poca información sobre el im-pacto de los análogos de los vasopresores en enfermoscon SHR y concentraciones de bilirrubina superiores a 15mg/dl. Hasta la actualidad, una observación aislada utili-zando terlipresina conseguía una mejoría de la función re-nal. Sin embargo, nuestras observaciones preliminares enenfermos con bilirrubina mayor de 15 mg/dl apuntan aque el tratamiento con terlipresina después de la expan-sión con albúmina no es eficaz y se produce la muertetempranamente. La recidiva del SHR después del trata-miento con vasoconstrictores es un hecho frecuente. Enlos estudios con vasoconstrictores en el SHR, a pesar dela normalización de la función renal, no hay un aumentode la supervivencia debido a que los pacientes fallecen deotras complicaciones de la enfermedad hepática70. Única-mente en el 30% de los enfermos con SHR tipo I inclui-dos en los estudios de terlipresina se pudo realizar el tras-plante hepático.

Octreótido

El octreótido por su vasoconstricción selectiva esplácnicase ha utilizado en el SHR (25 µg/h,) durante 5 días, obte-niéndose la normalización de la función renal en 4 de 5enfermos. Sin embargo, el cese de la infusión de octreóti-do se acompañó de reaparición del SHR, excepto en elpaciente que recibió tratamiento crónico71.

Agonistas αα-adrenérgicos

Inicialmente se utilizó el metaraminol, observándose unaumento de diuresis y la TFG. Con posterioridad se ha usa-do la noradrenalina, aunque con resultados divergentes.Recientemente, en un enfermo con hepatitis alcohólica, lanoradrenalina (0,1-0,12 µg/kg/min) disminuyó la creatini-na sérica y aumentó tanto la natriuresis como la diuresis72.La midodrina no es eficaz en el SHR. Resultados más es-peranzadores se han obtenido cuando la midodrina se aso-ció a octreótido (100 µg, subcutáneo, tres veces al día) einfusión de albúmina (10-20 g/día) al conseguir un aumen-to de la perfusión renal y normalización de la función renaldespués de 20 días de tratamiento54.

Asociación entre vasoconstrictor sistémicoy vasodilatador renal

En estudios realizados en ratas cirróticas administrandosimultáneamente un vasoconstrictor sistémico y un vaso-dilatador renal se observó un aumento del efecto natriuré-tico (Granger, 1988). Sin embargo, en los enfermos conSHR, si esta administración (ornipresina más dopamina onoradreanalina asociada a prostaciclina) se efectúa duran-te un espacio corto de tiempo, no se modifica el FPR ni el



FG73. Únicamente la administración más prolongada deterlipresina asociada al péptido natriurético atrial en pa-cientes con ascitis refractaria ha demostrado un aumentodel FPR, TFG y la natriuresis67.

Antioxidantes

Los productos de la peroxidación de los lípidos tienen ac-ción vasoconstrictora renal. Se ha observado que la infu-sión continua de N-acetilcisteína, un agente antioxidanteque disminuye el estrés oxidativo, durante 5 días aumentóel aclaramiento de creatinina en 12 enfermos con SHR.La supervivencia fue del 67% al mes74. Sin embargo, esnecesario efectuar ensayos controlados para confirmar es-tos resultados.

Derivación peritoneovenosa

Le Veen introdujo esta técnica en el tratamiento de la as-citis refractaria y varios estudios han demostrado que,después de su realización, se produce un aumento del FG,acentuadas diuresis y natriuresis, supresión de los siste-mas vasoactivos endógenos y aumento del factor natriuré-tico atrial. Por lo que se refiere a la hemodinámica sisté-mica, se observa una acentuación de la circulaciónhiperdinámica75. El mecanismo de acción se ha relaciona-do con un aumento del volumen sanguíneo efectivo. Losefectos renales determinaron que su uso se extendiera altratamiento de pacientes con SHR, habiéndose publicadovarios casos de mejoría de SHR. Sin embargo, los estu-dios controlados demuestran que, aunque la derivaciónperitoneovenosa detiene la progresión del SHR, no pro-longa la supervivencia de estos pacientes, no empleándo-se actualmente en su tratamiento.

Derivaciones portosistémicas

Aunque algunas observaciones indicaron que medianteuna derivación portocava laterolateral se podía revertir elSHR, este tratamiento nunca se estableció debido a su ele-vada morbimortalidad. Recientemente el interés por lasderivaciones portosistémicas ha resurgido al observar ladesaparición de la ascitis durante el tratamiento con DPPI en los enfermos con hemorragia por varices. La DPPI en el tratamiento del SHR tipo I se ha realizado en un número reducido de enfermos y produce un incre-mento del FPR y el FG10,11, aunque menor que el observa-do en los enfermos con ascitis refractaria76. A pesar de es-tos efectos sobre la función renal, no se demostrónatriuresis significativa. En un estudio reciente la supervi-vencia en el SHR tipo I a los 3, 6 y 12 meses fue del 48,38 y 16%, respectivamente. La mayoría de los enfermosfallecían de insuficiencia hepática. Es conveniente resaltarque estos estudios no son controlados y los enfermos conChild-Pugh superior a 12 puntos eran excluidos10,11. Porello, la eficacia de la DPPI en el tratamiento del SHR tipo

I debe ser confirmada. La reducción de la presión portalcon la implantación de una DPPI en enfermos con ascitisrefractaria se acompaña de un aumento de la natriuresisque comienza de una a dos semanas después del descensoen la ARP y los títulos de aldosterona77-79. Este tratamientopreviene el desarrollo de SHR progresivo pero no aumentala supervivencia en los enfermos con ascitis refractaria49.En enfermos con SHR tipo II seleccionados, tratados conDPPI, la supervivencia es del 20% al año11.

Diálisis

El tratamiento con diálisis en los pacientes con SHR tieneefectos secundarios que limitan su empleo. Sin embargo,podría estar indicado en el fallo hepático agudo reversibley en pacientes susceptibles de trasplante hepático que de-sarrollan un SHR. La ultrafiltración continua arterioveno-sa permite evitar la sobrecarga de volumen, pero dispone-mos de información insuficiente acerca de su eficacia.Recientemente se ha empleado en el SHR tipo I un méto-do de diálisis modificada que contiene albúmina en el lí-quido del dializado, que recircula y se perfunde a través decolumnas intercambiadoras de aniones eliminando las sus-tancias ligadas a la albúmina y el exceso de agua. Es pro-bable que este método mejore la hemodinámica sistémicaen enfermos con SHR tipo I y grave insuficiencia hepática(bilirrubina >15 mg/dl), ya que cuando se ha comparadocon un tratamiento estándar asociado a hemofiltración, seobservó un incremento de la presión arterial en el grupotratado. Sin embargo, desconocemos su efecto sobre lafunción renal y los sistemas vasoactivos. Finalmente, escuestionable que aumente la probabilidad de superviven-cia porque sólo un enfermo de 13 vivía al mes80.

Trasplante hepático

Iwatsuki et al demostraron la reversibilidad del SHR des-pués del trasplante hepático6. Ya que el SHR es funcionaly secundario a una enfermedad hepática avanzada, su tra-tamiento podría ser el trasplante hepático. No obstante, laaplicabilidad del trasplante es reducida porque el desarro-llo de SHR tipo I comporta una supervivencia que impideque éste pueda realizarse. Por otra parte, los pacientestrasplantados con SHR presentan mayor frecuencia dediálisis postrasplante, complicaciones y una menor super-vivencia a largo plazo (60% a los tres años)81. Por todoello, es importante la búsqueda de factores pronósticos dedesarrollo de SHR para poder indicar el trasplante hepáti-co antes de que aparezca el deterioro de la función renalen los enfermos con cirrosis y ascitis.

AGRADECIMIENTO

El autor agradece a los Dres. Alberto Monescillo Francia y MónicaGarcía González, así como a Regina Serradilla Rodríguez, su valio-sa ayuda en la realización de este trabajo. Parte de los estudios des-critos en este artículo han sido financiados con una ayuda del Fondode Investigación Sanitaria (FIS 99/0466).



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La hemorragia digestiva por varices esofágicas (HVE)continúa siendo una de las más graves y frecuentes com-plicaciones de la cirrosis hepática de tal manera que, a pe-sar de que en las últimas décadas se ha observado un des-censo en la mortalidad de la HVE, ésta sigue superando el20%1,2. En los últimos años, siguiendo la tradición en larealización de ensayos controlados en el campo de la hi-pertensión portal, se han producido importantes noveda-des terapéuticas en la HVE.La historia natural de la hemorragia por varices3 permitedefinir varios escenarios clínicos de tratamiento depen-diendo del momento evolutivo. Así, se debe considerar eltratamiento en los pacientes portadores de varices esofá-gicas sin historia de hemorragia previa (prevención pri-maria), el tratamiento de la hemorragia aguda propiamen-te dicha y, por último, el tratamiento encaminado a evitarla aparición de nuevos episodios de hemorragia (preven-ción secundaria). Por otra parte, es posible que en los pró-ximos años se disponga de información relevante en rela-ción con el tratamiento de pacientes con hipertensiónportal antes del desarrollo de varices esofágicas.El objetivo de este artículo es, partiendo del estado actualdel tratamiento en cada uno de los mencionados escena-rios clínicos, definir las más recientes aportaciones y lasperspectivas de futuro.

TRATAMIENTO ANTES DEL DESARROLLO DE VARICES ESOFÁGICAS

Uno de los aspectos conceptualmente más atractivos en eltratamiento farmacológico de la hipertensión portal es laposibilidad de retrasar o impedir el desarrollo y crecimien-to de varices esofágicas en pacientes con cirrosis hepáticae hipertensión portal sin varices o con varices pequeñas.Además de este claro objetivo de cara a la HVE, es posi-ble que esta modalidad de tratamiento pueda ser capaz deretrasar la aparición de otras complicaciones de la hiper-


tensión portal, como ascitis, peritonitis bacteriana, etc. Labase racional para este concepto procede de la evidenciaexperimental de un retraso en el desarrollo de venas cola-terales en animales con hipertensión portal tratados conpropranolol4. Recientemente se ha podido demostrar ade-más que el descenso de la presión portal tras tratamientocon timolol en pacientes con hipertensión portal sin vari-ces esofágicas es significativamente superior al obtenidoen pacientes con varices esofágicas, lo que indica que losbloqueadores beta pueden ser más efectivos cuanto mástemrpana sea su utilización, antes incluso del desarrollo devarices esofágicas5. Sin embargo, un reciente estudio6 noha confirmado clínicamente este aspecto, de tal maneraque el tratamiento con propranolol no consiguió reducir lavelocidad de progresión de las varices esofágicas. Lamen-tablemente, el elevado número de pérdidas en el segui-miento (un tercio de los pacientes) limita las conclusionesde este estudio. Por tanto, es necesario disponer de los re-sultados de los estudios actualmente en marcha antes deconsiderar o rechazar la posibilidad de este tipo de trata-miento temprano de la hipertensión portal.

PREVENCIÓN DEL PRIMER EPISODIO DE HEMORRAGIA

El estado actual en la prevención del primer episodio dehemorragia por varices es la administración de blo-queadores beta no cardioselectivos. La eficacia de estetratamiento ha sido ampliamente demostrada en variosensayos clínicos aleatorios7-13, así como en tres meta-análisis14-16. La cuantificación del beneficio del tratamien-to es notablemente favorable, de tal modo que se reduceel riesgo relativo de hemorragia en un 45% a los dos añosy en un 20% el riesgo de muerte (figs. 1 y 2). Es de desta-car además que este efecto beneficioso es independientede la etiología y de la gravedad de la cirrosis.El beneficio del tratamiento farmacológico depende esen-cialmente del grado de descenso obtenido de la presiónportal, usualmente estimado por el gradiente de presiónvenosa hepática (GPVH). Diversos estudios han permiti-do demostrar que para obtener una adecuada protecciónfrente al riesgo de hemorragia es necesario que la presiónportal se reduzca de manera significativa. A pesar de la

Nuevos tratamientos en la hemorragia por varicesR. Bañares, M.V. Catalina y A. García-Sánchez

Servicio de Medicina del Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Correspondencia: Dr. R. Bañares.Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.C/ Dr. Esquerdo, 46. 28007 Madrid.Correo electrónico: bañ[email protected]

notable eficacia del tratamiento con bloqueadores beta,este objetivo se obtiene en un número limitado de pacien-tes, estimado en un 35%, dato que ha estimulado la eva-luación del tratamiento farmacológico combinado conbloqueadores beta y vasodilatadores en esta indicación.En dos estudios aleatorios unicéntricos no ciegos se hapodido demostrar que el tratamiento con la combinaciónde nadolol y 5-MIS fue más eficaz en la prevención delprimer episodio de hemorragia que el nadolol aislado17,18.Sin embargo, un estudio multicéntrico controlado conplacebo en el que se valoró la eficacia de la combinaciónde propranolol y 5-mononitrato de isosorbide frente apropranolol en esta indicación no demostró un beneficiosignificativo19. Por tanto, la indicación de tratamientocombinado en la prevención del primer episodio de he-morragia no está suficientemente demostrada.Por otra parte, un número no despreciable de pacientes,cercano al 30%, presenta contraindicaciones o intoleran-cia al tratamiento bloqueador beta, lo cual ha motivado labúsqueda de alternativas en esta indicación. Basándose enel efecto hipotensor portal de los nitrovasodilatadorescomo el 5-mononitrato de isosorbide (5-MIS), un recienteestudio aleatorio ha evaluado la eficacia y seguridad de laadministración de este fármaco frente a placebo en la pre-vención del primer episodio de hemorragia en pacientescon intolerancia o contraindicaciones a propranolol20. Losresultados de este estudio fueron sorprendentemente ne-gativos, de tal manera que la administración de 5-MIS nodisminuyó la incidencia de hemorragia digestiva, incre-mentando además el porcentaje de efectos adversos en elgrupo de tratamiento. Lamentablemente el diseño multi-céntrico impidió la realización de estudios hemodinámi-cos que hubieran aportado información relevante de caraa explicar los contradictorios resultados.

El posible papel del tratamiento endoscópico en la pre-vención de la primera hemorragia por varices ha sido ac-tualizado recientemente de la mano del desarrollo de la li-gadura endoscópica con bandas elásticas (LEB). En losúltimos años se han publicado varios estudios controladosque comparan la LEB con placebo21 y con propranolol22.En el primero de estos supuestos, de dudosa justificaciónética al incluir pacientes con indicación evidente de trata-miento bloqueador beta, la LEB fue más eficaz que elplacebo en la prevención del primer episodio de hemorra-gia. Estos estudios han sido recientemente evaluados ade-más mediante un metaanálisis que confirma esta tenden-cia23. Sin embargo, la posible importancia de estos datosqueda minimizada por lo injustificado del planteamientoinicial, es decir, la ausencia de un adecuado grupo controlcon tratamiento farmacológico.La comparación entre ligadura endoscópica y propranololha sido objeto de un reciente metaanálisis, que apunta auna reducción del riesgo de primera hemorragia en los pa-cientes tratados mediante LEB23. Sin embargo, si el metaa-nálisis se realizaba exclusivamente con los estudios publi-cados de forma completa, la significación desaparecía. Unode estos estudios22 ha sido además muy criticado funda-mentalmente por la desmesurada proporción de pacientesque presentaron hemorragia en el grupo de propranolol,muy superior a la comunicada previamente en la bibliogra-fía; además, en este ensayo la dosis media de propranololera muy inferior a la habitualmente empleada en esta indi-cación. Por otra parte, la magnitud del descenso del riesgoestimada por el metaanálisis es pequeña, de tal manera quesería necesario incluir a más de 500 pacientes en un ensayoclínico aleatorio para confirmar esta reducción. Por otraparte, no hubo diferencias en cuanto a supervivencia, niuna estimación del coste, sin duda superior para la LEB.


Bañares R, et al. Nuevos tratamientos en la hemorragia por varices

HemorragiaMejor bloqueadores beta Mejor grupo control

Estudio

Pascal

Ideo

Strauss

Lebrec

IMMP

Andreani

PROVA

Conn

Van Buuren

Merkel

Año

1987

1988

1988

1988

1989

1990

1991

1991

1995

1998

–0,2 0,0 +0,2

Odds ratio

Fig. 1. Metaanálisis acumulativo de en-sayos clínicos aleatorios que comparanel tratamiento con bloqueadores betafrente a placebo en profilaxis primariade la hemorragia digestiva varicosa.

Por tanto, a la espera de la realización de ensayos clínicoscon adecuados tamaños muestrales, la LEB no debe serconsiderada una alternativa al propranolol en la preven-ción de la primera hemorragia por varices. Sin embargo,sí se podría recomendar su uso en pacientes con intole-rancia o contraindicación al tratamiento bloqueador betay varices con alto riesgo de hemorragia.

TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA AGUDA

Antes de delimitar los aspectos específicos en relacióncon el tratamiento de la HVE, es necesario destacar algu-nas cuestiones esenciales en el abordaje clínico de estospacientes. En primer lugar, en aproximadamente el 40%de los casos la hemorragia cesa de forma espontánea. Lamortalidad inmediata producida por hemorragia incontro-lada (en las primeras 24-48 h desde el ingreso) está cerca-na al 8% y viene determinada por factores como la exis-tencia de infección bacteriana24 y la presencia dehemorragia activa en el momento de la endoscopia; lamortalidad a las 6 semanas se acerca al 30% y dependedel grado de deterioro de la función hepática, del gradode elevación de la presión portal, de la presencia de he-morragia activa en el momento de la endoscopia y de larecidiva hemorrágica temprana, de la presencia de hepa-tocarcinoma, insuficiencia renal, encefalopatía y enferme-dades concomitantes25; la recidiva hemorrágica tempranaocurre en cerca del 40% de los pacientes, y la mayoría deellas se producen en la primera semana y se asocian a malpronóstico; este dato obliga a que el tratamiento se dirijatanto a controlar la hemorragia inicialmente como a pre-venir la recidiva temprana. Asimismo, la prevención de lainfección bacteriana es esencial dado que la presencia de

infección no solamente se asocia a un incremento de lamortalidad, sino que se asocia de manera significativa aun peor control de la hemorragia24.El abordaje específico de la hemorragia aguda por varicesse basa en los tratamientos farmacológico y endoscópico.

Tratamiento farmacológico de la hemorragia aguda

La utilización de tratamiento farmacológico se basa en la asunción de que la hemorragia varicosa puede ser detenida mediante un descenso de la presión portal y del flujo de las varices, lo cual puede conseguirse mediante el uso de fármacos vasoconstrictores, que reducen el flujo porto-colateral, mediante fármacos vasodilatadores que dismi-nuyen la resistencia intrahepática o mediante la combina-ción de ambos tipos de fármacos. Los fármacos que sehan utilizado en el tratamiento de la HVE y su dosifica-ción se detallan en la tabla I.La vasopresina fue el primer fármaco utilizado en el trata-miento de la HVE. Tiene un potente efecto vasoconstrictoresplácnico y produce una acentuada disminución de la pre-sión portal; sin embargo, presenta además un importanteefecto vasoconstrictor sistémico responsable de la existen-cia de efectos adversos graves como isquemia coronaria,arritmias, etc. El metaanálisis de los 4 estudios aleatoriosdemuestra que la vasopresina mejora el control de la hemo-rragia, pero no modifica la supervivencia. Además, la fre-cuencia y gravedad de los efectos adversos han condicio-nado el abandono de la vasopresina como monoterapia.La asociación de vasopresina y nitroglicerina fue introdu-cida tras demostrar su efecto beneficioso en la presiónportal. El metaanálisis de los estudios controlados quecomparan la asociación entre vasopresina y nitroglicerina



MortalidadMejor bloqueadores beta Mejor grupo control

Estudio

Pascal

Ideo

Strauss

Lebrec

IMMP

Andreani

PROVA

Conn

Van Buuren

Merkel

Año

1987

1988

1988

1988

1989

1990

1991

1991

1995

1998

–0,2 0,0 +0,2

Odds ratio

Fig. 2. Metaanálisis acumulativo de en-sayos clínicos aleatorios que comparanel tratamiento con bloqueadores betafrente a placebo en la profilaxis prima-ria de la hemorragia digestiva varicosa(influencia sobre la mortalidad).

con vasopresina aislada demostraron no sólo un efectobeneficioso en la obtención de hemostasia, sino una dis-minución significativa de los efectos adversos26,27. Portanto, el uso de vasopresina debe ir siempre acompañadode la administración de nitroglicerina, preferiblementepor vía percutánea.La terlipresina es un análogo sintético de la vasopresinacon una acción más prolongada y con menor número deefectos adversos, de tal manera que ha reemplazado en lapráctica a la vasopresina. Su eficacia clínica frente a pla-cebo se ha evaluado en 5 estudios aleatorios; un metaaná-lisis de éstos demuestra un efecto significativo sobre elcontrol de la hemorragia y, más importante aún, sobre lasupervivencia, de tal modo que la terlipresina es el únicofármaco que ha demostrado un efecto beneficioso sobrela supervivencia28. Por otra parte, se ha comparado la efi-cacia de terlipresina frente a escleroterapia sin demostrar-se diferencias entre ambas opciones terapéuticas29.La somatostatina provoca vasoconstricción esplácnica através de una inhibición en la liberación de péptidos vaso-dilatadores como el glucagón. La administración en bolode este fármaco produce cambios hemodinámicos de ma-yor magnitud que la administración continua, por lo queen la práctica clínica se debe iniciar el tratamiento con unbolo de 250 µg, seguido de la infusión continua. Si bienla comparación de somatostatina y placebo es difícil porla heterogeneidad de los estudios publicados30,31, se hapodido comprobar en diferentes estudios aleatorios que lasomatostatina es igualmente eficaz que la terlipresina32 yque la escleroterapia endoscópica, en este último caso conmenor incidencia de efectos adversos33. Un reciente estu-dio hemodinámico ha demostrado que una dosis de 500µg/h disminuyó la presión portal de manera más intensaque la dosis convencional de 250 µg/h34. Estos datos hansido trasladados a la práctica clínica en un ensayo aleato-rio en el cual se demostró que en los pacientes con hemo-rragia activa la utilización de dosis elevadas de somatos-tatina mejoraba el control de la hemorragia y reducía lanecesidad de transfusión y la mortalidad35.El octreótido, vapreótido y lanreótido son análogos sinté-ticos de la somatostatina que se caracterizan por una dife-rente afinidad por los receptores de la somatostatina y,fundamentalmente, por una vida media más prolongada,lo que ha motivado su utilización en la hemorragia porvarices. Los efectos hemodinámicos del octreótido soncontrovertidos; si bien en modelos experimentales de hi-pertensión portal reduce de manera significativa la pre-sión portal, en pacientes con cirrosis este efecto se apre-

cia únicamente tras la administración en bolos, que porotra parte generan una rápida desensibilización36 y unaconsiguiente pérdida de su efecto hemodinámico.Un reciente metaanálisis37 (que sin embargo omite un es-tudio con resultado negativo) parece indicar que el octre-ótido es, en definitiva, una alternativa eficaz en el controlde la HVE, si bien su dosificación, vía de administracióny duración del tratamiento deben definirse en ensayosaleatorios.En un reciente estudio la administración concomitante devapreótido y tratamiento endoscópico demostró una ma-yor eficacia en el control de la hemorragia que el trata-miento endoscópico aislado38.

Tratamiento endoscópico

El tratamiento endoscópico ha supuesto desde hace añosun pilar fundamental en el tratamiento de la HVE. Aunquela LEB se ha convertido en la opción endoscópica de elec-ción en la prevención de la recidiva hemorrágica, el análi-sis de los estudios que comparan la eficacia hemostáticade escleroterapia y LEB no demuestra una superioridad deesta última en el control de la hemorragia aguda39,40. Porotra parte, la presencia de hemorragia activa puede limitarla visión del endoscopio dificultando la realización del tra-tamiento. Por tanto, no es posible en el momento actualdefinir cuál de los dos procedimientos endoscópicos es deelección en el tratamiento de la hemorragia aguda.

Tratamiento endoscópico frente a tratamientofarmacológico

Una reciente revisión sistemática encaminada a compararla eficacia y seguridad del tratamiento endoscópico y far-macológico en la HVE no ha demostrado diferencias encuanto a hemostasia, recidiva temprana ni mortalidad en-tre ambas opciones terapéuticas. Sin embargo, los efectosadversos fueron más frecuentes y graves en el grupo deescleroterapia.

Tratamiento combinado

El tratamiento endoscópico ha sido comparado con un ré-gimen combinado de tratamiento endoscópico y farmaco-lógico en diversos estudios38,41-43. Un reciente metaanáli-



TABLA I. Dosificación de fármacos en la hemorragia aguda por varices

Fármaco Administración Dosis Duración

Vasopresina (VP + nitroglicerina (NTG) VP: infusión i.v. VP 0,4 UI/min 48 hNTG: percutánea

Terlipresina Bolos i.v. 2 mg/4 h durante 24-48 h 2-5 días1 mg/4 h posteriormente

Somatostatina Bolos i.v. 250 µg en bolos 2-5 díasInfusión i.v. 250-500 µg/h

Octreótido Bolos i.v. 50 µg en bolos 2-5 díasInfusión i.v. 50 µg/h

sis ha permitido demostrar que el tratamiento combinadocon terapia endoscópica y fármacos vasoactivos mejora laobtención de hemostasia inicial, de tal manera que el nú-mero de pacientes que necesitan ser tratados con la com-binación terapéutica en lugar de tratamiento endoscópicoaislado para obtener hemostasia al quinto día es de 5. Sinembargo, la combinación terapéutica no se asoció a unadisminución de la mortalidad. Es importante destacar queel efecto beneficioso de la combinación fue independientede la gravedad de la enfermedad hepática o de la etiolo-gía de la enfermedad.Uno de los aspectos más sobresalientes en relación conla hemorragia aguda por varices esofágicas ha sido laclara delimitación del valor pronóstico del gradiente depresión venosa hepática. Así, en un reciente estudio44 sepudo demostrar que el riesgo relativo de mala evolución(recidiva o ausencia de hemostasia) fue 5 veces superioren aquellos pacientes con un valor del GPVH superior a20 mmHg medido dentro de las primeras 48 h del episo-dio hemorrágico. Además, este umbral de presión portalfue una variable predictiva independiente de mortalidad.Por otra parte, la monitorización continua del GPVH enpacientes que recibían tratamiento con somatostatina45

permitió comprobar cómo, además de disminuir de ma-nera significativa la presión portal, la administración deeste fármaco impedía la elevación del GPVH secundariaa la transfusión o a la administración de una comida deprueba; por otra parte, la probabilidad de recidiva tem-prana fue superior en los pacientes que no presentaronrespuesta hemodinámica a la administración de soma-tostatina. De acuerdo con estos datos es posible que unaestratificación del tratamiento en función del valor ini-cial de la presión portal o de la respuesta a la adminis-tración de fármacos sea una forma adecuada de trata-miento en los pacientes con hemorragia aguda varicosa.Esta hipótesis ha sido valorada recientemente en un es-tudio, en el cual se pudo demostrar que en los pacientescon un GPVH superior a 20 mmHg el tratamiento me-diante DPPI urgente se asoció a una mejor evolucióncon respecto al tratamiento convencional mediante es-cleroterapia endoscópica y tratamiento farmacológico46.La eficacia y aplicabilidad de esta aproximación tera-péutica debe ser refrendada en estudios multicéntricosmás amplios.Pese a la notable eficacia del tratamiento médico y en-doscópico, en aproximadamente un 15% de los pacien-tes no es posible la obtención de hemostasia, lo que seconoce como hemorragia refractaria y se acompaña deuna elevada mortalidad. Diversos estudios han evalua-do en los últimos años la eficacia de la derivación por-tosistémica percutánea intrahepática (DPPI) en esta in-dicación. En todos estos estudios se define conclaridad cómo, a pesar de la notable eficacia hemostá-tica de la DPPI, la mortalidad es elevada, en torno al30% de los casos, a expensas fundamentalmente deldeterioro de la función hepática, de la presencia de in-fección bacteriana y de la necesidad de soporte inotró-pico. Por otra parte, pese a la existencia de diversosmodelos pronósticos47, no existe un claro procedimien-

to que determine con precisión el riesgo de muerte in-dividual incluso en los pacientes con deterioro impor-tante y actividad hemorrágica48, lo que dificulta latoma de decisiones en estos pacientes. En este sentidoes importante destacar que la mortalidad tras DPPI fuesuperior en pacientes que habían recibido un mayornúmero de sesiones de tratamiento endoscópico o conuna mayor demora en la adopción de medidas de cui-dados intensivos.Parece claro, por tanto, que para mejorar los resultados dela DPPI en el tratamiento de la hemorragia refractaria esnecesaria una adecuada identificación temprana de los pa-cientes en los que las medidas convencionales de trata-miento tienen alta probabilidad de fracaso, permitiendo larealización de la DPPI antes del desarrollo del círculo vi-cioso de deterioro de la función hepática, insuficiencia renal, sepsis, etc. En este sentido, la determinación tem-prana del GPVH y su respuesta tras tratamiento farmaco-lógico pueden ser herramientas de gran valor en un próxi-mo futuro.Una nueva aproximación terapéutica al tratamiento de laHVE aguda es la corrección de las alteraciones de la he-mostasia mediante la administración de factor VII recom-binante activado. Un reciente estudio abierto demuestraque la adición de este fármaco permite corregir las altera-ciones de la coagulación propias de los pacientes cirróti-cos49. Debe evaluarse en los estudios clínicos actualmenteen marcha si la modificación de la coagulopatía inducidapor este fármaco se traduce en un beneficio significativoen variables clínicas. La hemorragia por varices gástricas merece considera-ción aparte. Desde un punto de vista clínico debe des-cartarse la existencia de trombosis portal, dado que estetipo de varices es más frecuente en presencia de obstruc-ción portal.Es importante diferenciar además el tipo de varices gás-tricas. Así, las varices subcardiales (GOV1) tienen uncomportamiento similar a las varices esofágicas. Por elcontrario, las varices fúndicas (IGV1) tienen mayor ten-dencia a la recidiva hemorrágica, sangran con valoresmás bajos de presión portal y suelen acompañarse de cor-tocircuitos espontáneos esplenorrenales.Un reciente estudio ha comparado la eficacia del trata-miento con inyección de cianoacrilato y ligadura endos-cópica; el resultado de este estudio parece demostrar unasuperioridad de la inyección de pegamento sobre la liga-dura endoscópica50.Por otra parte, la realización de una derivación intrahepá-tica urgente debe considerarse de forma temprana, funda-mentalmente en pacientes con varices fúndicas aisladas51.

PREVENCIÓN DE LA RECIDIVA HEMORRÁGICA

El primer escalón terapéutico en la prevención de la reci-diva hemorrágica está constituido por los tratamientos en-doscópico y farmacológico. Por su parte, la introducciónde la DDPI hace ya más de 10 años reavivó el papel de laderivación portocava en esta indicación.



Tratamiento endoscópico

Varios metaanálisis han venido a demostrar que la ligadu-ra endoscópica es una técnica más eficaz y segura que laescleroterapia en la prevención de la recidiva hemorrági-ca, por lo cual se ha convertido en el tratamiento endos-cópico de elección. Si bien un primer metaanálisis señaló

un incremento de la supervivencia tras ligadura, este datono ha podido ser confirmado posteriormente52 (fig. 3).Sin embargo, la eficacia a largo plazo de la LEB se ve li-mitada por una muy elevada probabilidad de recurrenciade las varices después de una erradicación inicial. Losfactores que determinan este fenómeno son pobrementeconocidos y parecen tener relación con la prevalencia de



–0,5 1 1,5

Odds ratio

a)

b)

a)

b)

a)

b)

a)

b)

a)

b)

Escleroterapia frente a

taponamiento balón


vasopresina/terlipresina


somatostatina


octreótido

Ligadura bandas elásticas frente a

escleroterapia

Fallo en el control de la hemorragia Mortalidad

a) Mejor b) Mejor

a)

b)

Placebo frente a

bloqueadores beta

a)

b)


tratamiento conservador

a)

b)


bloqueadores beta

a)

b)

Ligadura frente a

escleroterapia

7 ensayos (547 pacientes)

13 ensayos (1.091 pacientes)

a) Mejor b) Mejor

0,1 1 10Odds ratio

Rehemorragia (todas las causas) Rehemorragia por varices Mortalidad

Mortalidad por hemorragia Efectos adversos

Fig. 3. Metaanálisis del tratamientocon escleroterapia endoscópica frente aotras terapias en la hemorragia varico-sa aguda.

Fig. 4. Metaanálisis de ensayos clínicoscontrolados aleatorios que comparandistintos tratamientos en la profilaxissecundaria de la hemorragia por vari-ces esofágicas.

grandes varices paraesofágicas53,54. El incremento de laeficacia de la LEB depende, sin duda, de un mejor cono-cimiento de estos factores. Basándose en el posible papelde las venas perforantes esofágicas en la probabilidad derecurrencia de las varices se ha indicado que la asociaciónde escleroterapia y LEB pudiera mejorar la eficacia deesta última. Si bien algunos estudios han apuntado unamayor eficacia de la combinación55, otros no han podidodemostrar este beneficio adicional56. Por tanto, con losdatos actualmente disponibles no parece razonable aso-ciar ambos procedimientos endoscópicos.

Tratamiento farmacológico

La eficacia del tratamiento bloqueador beta en la preven-ción de la recidiva hemorrágica está firmemente estable-cida, como demuestran diversos estudios controladosfrente a placebo que incluyen a más de 800 pacientes. Lamagnitud de la reducción del riesgo se ha cuantificado enun metaanálisis57, de tal manera que el número de pacien-tes que es necesario tratar (NNT) para prevenir un episo-dio de recidiva hemorrágica es de 5, y para prevenir unamuerte es de 14 (fig. 4).Al igual que en la profilaxis primaria, se ha evaluado re-cientemente la eficacia del tratamiento combinado conbloqueadores beta y 5-mononitrato de isosorbide frente abloqueadores beta, con resultados contradictorios. Un es-tudio publicado en forma completa58 indica una reduccióndel riesgo de hemorragia, dato no confirmado por otro es-tudio publicado en forma de resumen.La confirmación de la eficacia del tratamiento farmacoló-gico combinado procede de la comparación de esta alter-nativa con la escleroterapia endoscópica; la combinaciónnadolol con 5-MIS se asoció a una menor recidiva hemo-rrágica con tendencia a un descenso en la mortalidad59.Estos datos han sido recientemente confirmados en un es-tudio aleatorio en el cual la probabilidad de recidiva he-

morrágica fue significativamente inferior en los pacientesque recibieron tratamiento farmacológico combinado45.Uno de los aspectos más destacables de este trabajo es laconfirmación de la correlación de los cambios hemodiná-micos inducidos por el tratamiento farmacológico y losacontecimientos clínicos. Así, la respuesta hemodinámicadespués de tratamiento, definida como el descenso delgradiente de presión venosa hepática más de un 20% delvalor basal o por debajo de 12 mmHg, se asoció a unamenor probabilidad de hemorragia, a una mayor supervi-vencia, a una menor probabilidad de ascitis y a un menordeterioro de la función hepática. Este dato es de gran im-portancia por cuanto reafirma que obtener el objetivo he-modinámico de respuesta al tratamiento no sólo se asocia a un descenso en el riesgo de hemorragia, sino asimismo a una mejoría de la supervivencia y a un desarrollo máslento de otras complicaciones de la hipertensión portal.Estos datos consolidan la utilidad clínica de la determina-ción del gradiente de presión venosa hepática, que debeincorporarse al control de los pacientes con hemorragiavaricosa (figs. 5 y 6).Tomando en consideración la importante influencia de larespuesta hemodinámica en el tratamiento de la hiperten-sión portal se ha intentado describir fármacos o combina-ciones de fármacos con una mayor respuesta hemodiná-mica. El carvedilol, bloqueador beta no cardioselectivocon actividad antialfaadrenérgica intrínseca, produce undescenso superior al del propranolol en el GPVH tras suadministración aguda60; sin embargo, induce hipotensiónarterial y vasodilatación arterial, lo cual podría limitar sueficacia a largo plazo. La administración a largo plazo deeste fármaco reproduce los efectos de la administraciónaguda, de tal manera que se incrementa de forma signifi-cativa el porcentaje de pacientes que responden en rela-ción con el propranolol (el 58 frente al 23%); sin embar-go, a pesar de la atenuación del efecto hipotensorsistémico en relación con la administración aguda, la ad-ministración crónica del fármaco indujo aumento de peso



100

90

80

70

60

50

40

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Meses desde la aleatorización

Sin respuestahemodinámica

Respuestahemodinámica

Sin

rec

idiv

a he

mor

rági

ca (

%) 100

90

80

70

60

50

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%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Meses desde la aleatorización

Sin respuestahemodinámica

Respuestahemodinámica

Fig. 5. Influencia de la respuesta hemodinámica en la probabilidad depermanecer libre de hemorragia.

Fig. 6. Influencia de la respuesta hemodinámica en la probabilidad desupervivencia.

y necesidad de incremento de las dosis de diuréticos. Portanto, se necesitan estudios controlados que incorporenvariables clínicas en su diseño antes de recomendar la uti-lización de este fármaco.Otra opción farmacológica recientemente evaluada es ellosartán, inhibidor de los receptores de la angiotensina;un primer estudio no controlado describió un muy impor-tante descenso de la presión portal, superior al 40%61; sinembargo, un reciente estudio controlado con propranololno demostró cambios relevantes en la presión portal62, porlo cual no se debe considerar el losartán como una alter-nativa farmacológica relevante en el momento actual.

Por último, es posible que futuros tratamientos encamina-dos a incrementar la disponibilidad de NO intrahepáticomediante vectores específicos puedan contribuir a mejo-rar las perspectivas de tratamiento farmacológico.Al igual que parece ocurrir en la hemorragia aguda, esposible que la asociación de tratamiento mediante ligadu-ra endoscópica y tratamiento farmacológico mejore la efi-cacia global, puesto que aúna el efecto local del trata-miento endoscópico y la disminución de la presión portaldel tratamiento farmacológico. Esta hipótesis ha sido re-cientemente evaluada en un estudio controlado en el cuallos pacientes que recibieron tratamiento combinado con



Cirrosis

Endoscopia inicial

Sin varices Varices esofágicaspequeñas

Cirrosiscompensada

Endoscopiacada 2 años

Cirrosisdescompensada

Varices esofágicasmedianas/grandes o

varices gástricas

Bloqueadores beta

Endoscopiacada año

Contraindicadoso no tolerados Tolerados

Ligadura hastaerradicación

(?)Continuar

tratamientoindefinidamente

Repetirendoscopia cada

6 meses

Sospecha de HVE

Fármacos vasoactivos:SMT o terlipresina

FluidoterapiaTransfusiónAntibióticos

Estabilización hemodinámica

Endoscopia diagnóstica y terapéutica

Hemostasia inicial

Mantener tratamiento médico 5 días

Sin rehemorragia Rehemorragia

Profilaxis secundaria: tratamientomédico electivo

Fallo deltratamiento

Segunda endoscopiaterapéutica

DPPI,derivaciónquirúrgica

Fallo deltratamiento

Fig. 7. Algoritmo diagnóstico y tera-péutico en la profilaxis primaria de lahemorragia digestiva por varices eso-fágicas.

Fig. 8. Algoritmo diagnóstico y tera-péutico de la hemorragia aguda porvarices esofágicas.HVE: hemorragia por varices esofági-cas; DPPI: derivación portosistémicapercutánea intrahepática; SMT: so-matostatina.

ligadura endoscópica, propranolol y sucralfato presenta-ron menor probabilidad de recurrencia de las varices y re-cidiva hemorrágica que los tratados mediante ligaduraaislada63. Sin duda en los próximos años se desarrollaránestudios controlados con tamaños muestrales adecuadospara delimitar el papel real del tratamiento combinado enesta indicación.

Derivación portosistémica percutánea intrahepática

La eficacia de la DPPI ha sido comparada en más de 10estudios controlados y dos metaanálisis26,64. A pesar de lamayor eficacia en el control de la hemorragia, la DPPI seasoció a un incremento del desarrollo de encefalopatía sinmejoría en la supervivencia, si bien este aspecto es con-trovertido dado que en la mayor parte de los estudios elrescate de la hemorragia recidivante refractaria se realizómediante DPPI.Por otra parte, la DPPI se ha comparado con tratamientofarmacológico combinado con propranolol y 5-mononi-trato de isosorbide en pacientes con cirrosis avanzada,con resultados similares, es decir, mejor control de la he-morragia y mayor encefalopatía en el grupo DPPI, conuna similar supervivencia65.Por tanto, la DPPI debe considerarse una alternativa derescate tras el fracaso del tratamiento convencional co-rrectamente instaurado.La mayor dificultad de la DDPI es la aparición de dis-función de la derivación, fenómeno frecuente que seasocia a la posibilidad de reaparición de hemorragia66.Datos preliminares apuntan a que la utilización de próte-sis recubiertas (Viatorr) se asocia a una menor probabi-lidad de disfunción67. Estos datos deben confirmarse en

los estudios controlados actualmente en curso antes derecomendar la utilización sistemática de este tipo de dis-positivos.En las figuras 7-9 se resume la estrategia orientativa diag-nóstica y terapéutica en los diferentes escalones de trata-miento.

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HVE reciente

Tratamiento previocon bloqueadores beta

Sin tratamiento previocon bloqueadores beta

Ligadura endoscópica¿Mantener fármacos?

¿Añadir 5-MNI?

Recidiva hemorrágica

Child A Child B-C Norespondedor

Respondedor

Derivaciónquirúrgica DPPI Considerar

trasplantehepático

Considerartrasplantehepático

si Child B-C

Mantenertratamiento

Tratamientofarmacológico

combinado

Evaluación de la respuestahemodinámica

Fig. 9. Algoritmo terapéutico en laprevención de la recidiva hemorrági-ca por varices esofágicas.HVE: hemorragia por varices esofági-cas; DPPI: derivación portosistémicapercutánea intrahepática. Respuestahemodinámica: incluye determinaciónbasal y a las 3-6 semanas del gradien-te de presión venosa hepática. Se defi-ne como respuesta un descenso supe-rior a un 20% del valor basal o pordebajo de 12 mmHg.

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36 Gastroenterol Hepatol 2002;25(1):36-42

El hepatocarcinoma (HCC) no sólo es el tumor primariohepático más común, sino también la neoplasia más fre-cuente a escala mundial, excluidos los tumores cutáneos.Su incidencia global mundial puede estimarse en mediomillón de casos por año, aunque existen grandes variacio-nes geográficas1. La incidencia de cirrosis hepática entrelos pacientes diagnosticados de HCC es muy variable yen general alta, y específicamente en nuestro país 9 decada 10 pacientes con HCC son cirróticos2,3. El HCC pue-de aparecer en los pacientes con cirrosis de cualquieretiología, incluyendo las hepatitis crónicas víricas, la he-mocromatosis, el déficit de alfa-1-antitripsina, la cirrosisbiliar primaria, la cirrosis inducida por alcohol o la cirro-sis criptogénica. En general, el HCC se suele presentar clínicamente detres formas. En virtud de la extensión de los programas de detección en pacientes de riesgo utilizando ecografía, cada vez es más frecuente el diagnóstico de HCC en indi-viduos asintomáticos en los que el tumor muchas veces,pero no siempre, aparece en estadios tempranos. En otrospacientes es una descompensación de la cirrosis subya-cente, motivada o no por el tumor, la que lleva a su detec-ción. Y aun en muchos casos es la consulta por síntomasmás o menos específicos (dolor abdominal, diarrea, dete-rioro del estado general) la que conduce al diagnóstico deun tumor por lo general avanzado. Desde el mismo momento de la sospecha diagnóstica sur-ge la necesidad de disponer de ideas claras sobre la actitudterapéutica más adecuada. Sin embargo, a pesar de losavances notables en el tratamiento de esta enfermedad, lasideas no siempre pueden ser claras. A ello contribuyen lodispar de la evolución natural de unos y otros pacientes, laexcesiva oferta de opciones, que incluyen la cirugía de re-sección o de trasplante, los procedimientos percutáneos dedestrucción, las distintas variantes de embolización arte-rial, la quimioterapia, la radioterapia o la manipulación


hormonal o inmunológica, y sobre todo la falta en muchoscasos de pruebas concluyentes sobre la superioridad de untratamiento frente a otro en una situación dada. Con la in-tención de aclarar conceptos vamos a desgranar primerolas características y resultados de las diferentes opcionesterapéuticas para después delimitar actitudes aconsejablesen las situaciones clínicas más frecuentes.La resección hepática se ha considerado tradicionalmenteel tratamiento más deseable para un paciente con HCC.Los resultados de las series quirúrgicas suelen variar se-gún el origen geográfico, de forma que los resultados delas series orientales tienden a ser mejores que los genera-dos en países occidentales (tabla I). En cualquier caso, apesar de los programas de cribado, tan sólo un 5-10% delos pacientes con HCC son sometidos a resección hepáti-ca10,11, y eso en centros de referencia para esta patología.La mortalidad en centros con experiencia puede ser tanbaja como del 5%12, y tanto la mortalidad como la morbi-lidad dependen fundamentalmente de la experiencia delequipo quirúrgico y de la adecuada selección de los pa-cientes. Con respecto a los resultados, la supervivencia alos 5 años se sitúa entre el 30 y el 40% en la mayoría delas series amplias5-9, aunque la recidiva es la norma a lar-go plazo13-15. Los principales factores que determinan larecidiva son la invasión vascular, la presencia de lesionessatélite, la ausencia de cápsula y la actividad inflamatoriadel hígado remanente14. Los factores más importantes quedeterminan un peor pronóstico vital son la invasión vas-cular, la mala función hepatocelular y la existencia de hi-pertensión portal clínicamente relevante16. Desde el punto de vista práctico la hepatectomía parcialpuede considerarse en el paciente en estadio A de Child-Pugh, sin hipertensión portal aparente clínica o radiológi-ca, con un tumor encapsulado que pueda resecarse conuna hepatectomía económica. En el lado opuesto, debedescartarse de entrada en los pacientes con estadio C deChild-Pugh, con hipertensión portal aparente o con inva-sión vascular. La experiencia inicial en el trasplante hepático de pacien-tes con HCC reveló que los resultados eran malos cuandose trataba a pacientes con enfermedad avanzada, no reso-luble con otros métodos, pero no cuando los tumores

Correspondencia: Dr. B. Sangro Gómez-Acebo.Unidad de Hepatología. Clínica Universitaria de Navarra.Avda. Pío XII, 36. 31008 Pamplona. Navarra.Correo electrónico: [email protected]

Tratamiento del hepatocarcinomaB. Sangro Gómez-Acebo

Unidad de Hepatología. Clínica Universitaria de Navarra.

constituían un hallazgo incidental. En la última década(tabla II) ha quedado claro que, cuando la elección del pa-ciente es adecuada, el trasplante ofrece la mejor supervi-vencia a largo plazo, lo que no extraña en tanto en cuantoelimina radicalmente el tumor y las frecuentes microme-tástasis intrahepáticas, suprime el riesgo de neocarcinogé-nesis e impide las complicaciones de la cirrosis subyacen-te. Los factores que determinan el riesgo de recidiva trasel trasplante son la invasión vascular, el tamaño del tu-mor, el número de nódulos y quizá el grado de diferencia-ción19,20. Por ello, los criterios actualmente más extendi-dos limitan la indicación para los pacientes con tumorúnico de 5 cm o menos, o bien aquéllos con hasta tres nó-dulos de no más de 3 cm, y en cualquier caso sin invasiónvascular o afectación extrahepática. En estas condiciones,la supervivencia de los pacientes con cirrosis no difieresegún tengan HCC o no18,21, de modo que la indicaciónpor HCC ha supuesto el 15% de todas las indicaciones detrasplante en España en el año 200022.Uno de los avances importantes en el tratamiento delHCC ha sido el desarrollo de diversos procedimientospara la destrucción de tumores utilizando métodos físicoso químicos aplicados con mayor o menor sencillez porvía percutánea. El más extendido de todos en la décadapasada fue la inyección de sustancias con capacidad ne-crosante como el alcohol absoluto y, en Japón, el ácidoacético. La inyección percutánea de etanol es un procedi-miento relativamente sencillo y barato que se realiza enuna o varias sesiones, generalmente bajo control ecográfi-co23. Sus únicas contraindicaciones son la existencia deun grave riesgo de hemorragia o la mala visualización delas lesiones, aunque en estos casos cabe recurrir al controlpor tomografía computarizada o por resonancia magnéti-ca. El dolor es frecuente tras la punción y no es raro ob-servar fiebre, pero las complicaciones serias son raras ycomprenden la abscesificación de la lesión tratada, el he-moperitoneo y la siembra tumoral a lo largo del trayectode punción24-26. Los resultados en términos de erradica-ción del tumor dependen del tamaño de la lesión, de for-ma que se consigue en el 100% de los tumores de 2 cm omenos27 y en porcentajes menores de los tumores mayo-res. Aunque no se dispone de estudios aleatorios, los decohortes han señalado que la supervivencia de los pacien-tes con tumores de tamaño inferior a 5 cm y función he-pática conservada es similar a la de los pacientes someti-dos a resección28,29.

Una alternativa a la inyección de etanol que se viene ex-tendiendo en los últimos años es la destrucción del tumormediante la aplicación de frío o de calor, habitualmentegenerado por radiofrecuencia. En este último caso, un ge-nerador de radiofrecuencia se acopla a un electrodo deaguja que se introduce en el seno del tumor y emite co-rriente a través de la punta no recubierta. El volumen detejido necrosado alrededor de la punta es proporcional ala intensidad de la corriente aplicada30 y se puede lograrla necrosis total en lesiones de hasta 5 cm con los electro-dos disponibles. En la mayor serie publicada hasta la fe-cha en pacientes con HCC sobre cirrosis31, la tasa de reci-diva in situ fue del 4%, y la de recidiva hepática distantedel 45%. Estos resultados parecen confirmarse en otrosgrupos32. Sus principales limitaciones son el elevado cos-te y la ineficacia sobre lesiones adyacentes a vasos san-guíneos en virtud de la disipación del calor producido; ysu principal virtud, que el tratamiento se completa en unasola sesión en la mayoría de los casos. Las complicacio-nes serias, como la hemorragia o la siembra de células tu-morales, parecen ser más frecuentes que tras la inyecciónde etanol33, pero los resultados a largo plazo son iguales osuperiores a los obtenidos con la inyección de alcohol32.Las distintas variantes del procedimiento de emboliza-ción arterial se basan en dos características de la mayoríade los nódulos de HCC: su vascularización preferente-mente arterial, que permite la necrosis masiva tras la de-privación del flujo sanguíneo por esta vía34, y su capaci-dad para retener el contraste oleoso Lipiodo®, que hagenerado la creencia de que la mezcla con fármacos anti-neoplásicos puede permitir incrementar la disponibilidadde éstos en el tumor, aunque este punto nunca ha sidocomprobado experimentalmente. La quimioembolizaciónes el procedimiento más usual y consiste en la inyecciónen la arteria hepática o una de sus ramas de una mezclade Lipiodol y algún citostático (habitualmente adriamici-na o cisplatino), seguida de la inyección de una sustanciaembolizante, por lo común esponja de gelatina. Las va-riaciones en la técnica (cateterización superselectiva deuna arteria nutricia o de la hepática común), en el agenteembolizante (polvo o esponja de gelatina, polivinilalco-hol, coils metálicos), en el fármaco antineoplásico, o enla frecuencia de repetición del tratamiento complicanenormemente el análisis de los datos disponibles en labibliografía. Los estudios retrospectivos o de cohortesque comparan las técnicas embolizantes con otros trata-

Gastroenterol Hepatol 2002;25(1):36-42 37

Sangro Gómez-Acebo B. Tratamiento del hepatocarcinoma

TABLA I. Resección quirúrgica en pacientes conhepatocarcinoma: resultados de series extensas

Supervivencia*Autor, año País N

1 año (%) 2 años (%) 3 años (%)

Iwatsuki et al, 19914 EE.UU. 76 71 47 33Ringe et al, 19915 Alemania 131 67 42 36Nagasue et al, 19936 Japón 229 80 51 26Takenaka et al, 19967 Japón 280 88 70 50Lau et al, 19988 Hong Kong 204 69 49 36Mazzioti et al, 19989 Italia 229 85 63 41

*Incluye la mortalidad perioperatoria.

TABLA II. Trasplante hepático en pacientes con hepatocarcinoma. Series restrictivas y no restrictivas en la indicación

Supervivencia RecidivaAutor, año País N

1 año (%) 2 años (%) (%)

Iwatsuki y Starzl, EE.UU. 105 66 39 43199317

Bismuth et al, 199311 Francia 60 90 47 54Figueras et al, 199718 España 84 83 77 4Bismuth et al, 199919 Francia 45 76 11

mientos o ninguno ofrecen una ventaja no despreciable afavor de la embolización2,35-37. Sin embargo, los cuatroensayos aleatorios publicados hasta la fecha (tabla III) noconfirman esta eficacia, aunque todos adolecen de defec-tos. En el primero38, la sustancia embolizante, polvo degelatina, administrada en la hepática común produce unefecto isquémico sobre el hígado no tumoral que justificala mala evolución de los pacientes tratados. En el segun-do39, casi la mitad de los pacientes tratados recibieron unsolo ciclo de tratamiento y el tumor sólo progresó en lamitad de los pacientes no tratados. En el último deellos41, en el que no se contemplaba la administración nide Lipiodol ni de agentes citostáticos, la embolizaciónpracticada no fue selectiva y se realizaba indistintamentecon gelfoam o con coils. Pese a estos resultados, la capacidad de la embolizaciónpara erradicar algunos tumores ha hecho que éste sea enmuchos centros el procedimiento habitual de tratamientode los pacientes con enfermedad no resecable ni aborda-ble mediante procedimientos percutáneos de destrucción.Por ello, resulta especialmente importante identificar, silo hubiere, el grupo de pacientes que realmente puedenbeneficiarse del tratamiento42. En este sentido, el análisisde los factores que definen el pronóstico en series amplias de pacientes tratados uniformemente revela que la mala fun-ción hepatocelular, la presencia de trombosis portal, el mayor tamaño del tumor y la escasa retención de Lipiodolal cabo de un mes determinan una peor evolución18,43,44.Es importante destacar que el grado de necrosis produci-da se relaciona estrechamente con la homogeneidad e in-tensidad de la retención de Lipiodol, sobre todo si la to-mografía axial computarizada (TAC) se realiza al menosun mes después de la embolización45 y que los escasos es-tudios aleatorios no han demostrado que la adición de ci-tostáticos al Lipiodol se traduzca en una mayor eficacia

antitumoral46,47. Por todo ello, es nuestra opinión que laembolización arterial debe considerarse sólo para aque-llos pacientes con buena función hepática y suficiente flu-jo portal y sin ascitis, y debe realizarse de la forma másselectiva posible, utilizando Lipiodol para poder estable-cer tempranamente el grado de necrosis producida y de-terminar así la conveniencia de la repetición. En cuanto alempleo de citostáticos mezclados con el Lipiodol, noexisten datos farmacocinéticos ni clínicos que avalen suconveniencia.El HCC es un tumor muy poco quimiosensible (tabla IV).Las tasas de respuesta objetiva utilizando fármacos tradi-cionales, como la adriamicina o el cisplatino, son ridícu-las, y los ensayos aleatorios no han demostrado general-mente efecto antitumoral relevante58. Ninguno de loscitostáticos de aparición más reciente han mostrado indi-cios de eficacia que justifiquen su ulterior estudio o em-pleo, incluidos fármacos de amplio uso como el taxol o lagemcitabina, o las formulaciones pegilada o liposomal defármacos clásicos como la adriamicina. Quedan aún porprobar algunos de los fármacos recientes con actividadsobre otros carcinomas digestivos, como la capecitabina oel oxaliplatino, y los fármacos con actividad antiangiogé-nica, especialmente atractivos en un tumor por lo comúnmuy vascularizado. La administración por vía intraarterialde los citostáticos puede incrementar el efecto antitumo-ral, medido por la tasa de respuestas59-61, pero no pareceque ayude a prolongar la supervivencia2,62,63, por lo queno puede recomendarse su empleo indiscriminado.Distintos métodos de irradiación se han empleado conéxito diverso en el tratamiento del HCC. Las mejoras enlos procedimientos de irradiación, que permiten concen-trar las dosis lesivas en el área tumoral, han permitido enlos últimos años retomar la radioterapia externa comométodo de tratamiento en esta enfermedad. Con la aplica-ción de dosis de hasta 70 Gy se obtiene un efecto antitu-moral considerable, con tasas de respuesta de hasta el60%64,65. Especialmente interesante es la combinación dela irradiación con técnicas de destrucción local como laembolización o la inyección de alcohol66. Aunque la tra-ducción de este efecto antitumoral en términos de mejoríade la supervivencia no ha sido comprobada, la radiotera-pia puede ser un arma útil para intentar la resecabilidaden lesiones únicas de gran tamaño. Este efecto puede con-seguirse también con técnicas de irradiación selectivacomo la inyección intratumoral de fosfato crómico mar-



TABLA III. Procedimientos de embolización arterial en el hepatocarcioma: ensayos aleatorios

Autor, año Tratamiento N Supervivencia a 1 año (%)

Pelletier et al, 199038 Adriamicina + polvo gelatina 21 24Tratamiento de soporte 21 31

GETCH, 199539 Cisplatino + lipiodol + gelfoam 50 62Tratamiento de soporte 46 43

Pelletier et al, 199840 Cisplatino + lipiodol + gelfoam + tamoxifeno 37 45Tamoxifeno 36 58

Bruix et al, 199841 Gelfoam o coils 40 13*Tratamiento de soporte 40 27*

*Supervivencia actuarial a los 4 años.

Fármacos antiguos sin actividad antitumoral relevanteAdriamicina, cisplatino, etopósido, fluorouracilo

Fármacos nuevos ensayados sin actividad antitumoralTaxol48, eniluracil/5FU49, 4-ipomeanol50, clofazimina51,adriamicina pegilada liposomal52, daunorrubicina liposomal53,interferón54

Fármacos nuevos ensayados con mínima actividad antitumoralDoxifluridina55, gemcitabina56, nolatrexed57

Fármacos aún no ensayados con potencial interésCapecitabina, oxaliplatino, agentes antiangiogénicos

TABLA IV. Quimioterapia del hepatocarcinoma

cado con 32P67, la inyección intratumoral o intraarterialhepática de microesferas de vidrio cargadas de 90Y68, o lainyección intraarterial de Lipiodol marcado con 131I69, yprobablemente es sólo la dificultad para disponer de latécnica lo que ha limitado su aplicación.Los intentos de manipulación hormonal despertaron ungran interés durante la década pasada (tabla V), motivadospor la frecuente presencia de receptores para estrógenos yandrógenos en las células de HCC. A los ensayos tempra-nos, que indicaban un efecto beneficioso sobre la supervi-vencia del antiestrógeno tamoxifeno, aun en ausencia deactividad antitumoral relevante, les han sucedido una seriede ensayos aleatorios que han revelado cómo el empleo detamoxifeno, antiandrógenos o combinaciones de ambos noproduce beneficio terapéutico, independientemente de lapresencia de receptores en el tumor. Más recientemente,un pequeño ensayo aleatorio ha apuntado a que el acetatode megestrol, un derivado progestágenico que actúa a ni-vel posreceptor, puede ser eficaz en el tratamiento de lospacientes con una variante genética de receptores estrogé-nicos70. Por otro lado, un estudio también reciente ha atri-buido al octreótido un efecto inhibidor del crecimientoque deberá ser estudiado más extensamente71. Finalmente, los últimos años han visto el desarrollo deuna nueva estrategia terapéutica, la terapia génica, que hainiciado el desarrollo clínico recientemente. Siendo variaslas estrategias diseñadas en modelos experimentales74-76,los escasos resultados disponibles del campo clínico demuestran que es posible la eficaz transferencia génica anódulos de HCC in vivo empleando vectores adeno-virales77. Ello abre la posibilidad de que la terapia génica se sume en el futuro próximo al armamentario contrael HCC.

Con esta variedad de elementos terapéuticos son muchaslas dudas que surgen a la hora de elegir el mejor trata-miento para cada paciente concreto. Para esta tarea sedebe tener siempre en cuenta que el pronóstico dependede la evolución de la enfermedad de base tanto como dela evolución del propio tumor. Atendiendo a las formasde presentación más habituales, cabe sentar algunas nor-mas de actuación. Cuando la enfermedad se detecta en es-tadio temprano, y por tanto potencialmente curable, laprimera opción que debe valorarse es la del trasplante he-pático, puesto que ofrece la mejor supervivencia a largoplazo. En la decisión de indicar el trasplante debe tenerseen cuenta la disponibilidad de órganos y las contraindica-ciones a la intervención (fundamentalmente derivadas dela edad, la concurrencia de otras enfermedades y la difi-cultad quirúrgica del caso). Si el trasplante hepático noestuviera indicado, el grado de deterioro de la hepatopatíade base marca la siguiente decisión. Los pacientes congrave deterioro (estadio C de Child-Pugh) deben recibirúnicamente tratamiento sintomático. En los demás casos,para tomar la decisión de someterlos a resección quirúrgi-ca o destrucción percutánea debe tenerse en cuenta la dis-ponibilidad y experiencia con uno y otro método en cadacentro, debiendo reservarse en cualquier caso la resecciónpara aquellos pacientes con hepatopatía mínimamenteavanzada. En estos pacientes debe considerarse la posibi-lidad de realizar algún tratamiento adyuvante para evitarla recidiva. Esta situación ha sido estudiada casi exclusi-vamente en series quirúrgicas y con resultado diverso (ta-bla VI). Ensayos aleatorios han indicado que elinterferón78 y la inmunoterapia adoptiva79 disminuyen lafrecuencia de la recidiva, retrasan su aparición y reducenla mortalidad debida a la enfermedad. Respecto al empleo



TABLA V. Manipulación hormonal en el tratamiento del hepatocarcinoma: ensayos aleatorios

Autor, año Tratamiento N Sup. (meses) p

CLIP, 199872 Tamoxifeno 477 16 NSPlacebo 15

Grimaldi et al, 199873 Antiandrógeno 244 NSAgonistas de LH-RHAntiandrógeno + agonistas de LH-RHNo tratamiento

Kouroumailis et al, 199971 Octreótido 58 13 < 0,02No tratamiento 4

Villa et al, 200170,* Megestrol 45 18 < 0,01No tratamiento 7

Sup: mediana de supervivencia. *Incluye sólo a pacientes con receptores estrogénicos positivos.

TABLA VI. Tratamientos adyuvantes en el hepatocarcinoma resecado: ensayos aleatorios

Autor, año Tratamiento N TR p

Ono et al, 199780 Epirrubicina i.a. (i.v. + carmofur v.o. 57 66 NSNo tratamiento 70

Lai et al, 199881 Epirrubicina i.v. + cisplatino-lipiodol i.a. 66 77 NSNo tratamiento 47

Takayama et al, 200079 Inmunoterapia adoptiva 150 45 < 0,05No tratamiento 57

Kubo et al, 200178 Interferón 30 33 < 0,05Placebo 80

TR: tasa de recidiva (%).

de quimioterapia en esta situación, los ensayos aleatoriosaportan resultados contradictorios, por lo que no cabe es-tablecer consejos firmes. El beneficio de los tratamientosadyuvantes debe confirmarse en series amplias y debe es-tudiarse también en el contexto de la erradicación del tu-mor por procedimientos quirúrgicos.En la situación del paciente con enfermedad limitada alhígado pero no abordable por métodos radicales, la embo-lización arterial puede conseguir el rescate quirúrgico opercutáneo en algunos casos, especialmente si se combinacon radioterapia, pero debe evitarse si existe compromisodel flujo portal o mala función hepática, sobre todo si re-sulta precisa una embolización no selectiva. En los casosen que los procedimientos antedichos no sean aplicablespor uno u otro motivo, sería aconsejable que se ofrecieraa los pacientes la posibilidad de participar en ensayos clí-nicos que permitan establecer la utilidad de nuevos fár-macos y procedimientos, o combinaciones de los ya exis-tentes. La necesidad de contar con grandes tamañosmuestrales en estos ensayos para poder realizar una estra-tificación adecuada hace necesario el establecimiento degrupos cooperativos que puedan desarrollar esta labor.

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La insuficiencia hepática ya sea aguda (hepatitis fulmi-nante) o crónica con episodios de descompensación seasocia con una elevada mortalidad1,2. En los últimos añosse han producido notables avances en el tratamiento delas complicaciones de las enfermedades hepáticas, peroen general no existe un tratamiento definitivo para paliaresta situación y permitir que el paciente pueda recuperar-se del proceso agudo. Algunos de estos tratamientos hanlogrado revertir transitoriamente la situación crítica, perono representan un avance definitivo en el tratamiento delproceso agudo o de la agudización de una insuficienciahepática crónica. Finalmente el único tratamiento que hademostrado una eficacia real es el trasplante hepático, queha mejorado notablemente las tasas de supervivencia dela insuficiencia hepática aguda y crónica3. Parece razona-ble, por tanto, evaluar modalidades terapéuticas que lo-gren, por lo menos de forma transitoria, mantener al pa-ciente hepatópata gravemente descompensado en unasituación que le permita llegar al trasplante hepático, obien que dé tiempo a que el hígado lesionado pueda recu-perarse.Desde comienzos de los años sesenta se han evaluado dis-tintas modalidades terapéuticas, generalmente basadas enla eliminación de potenciales sustancias tóxicas, para eltratamiento de la insuficiencia hepática aguda o bien laagudización de la crónica. Estas técnicas han consistidoen la hemodiálisis, hemoperfusión, exanguinotransfusión,plasmaféresis y la combinación de algunas de ellas, obien el paso de la sangre a través de diversos sistemas quefiltran y/o adsorben los agentes tóxicos4. La eficacia clíni-ca de todos los procedimientos ha sido muy limitada, enparte por la escasa capacidad de destoxificación, perotambién porque estos sistemas no tienen capacidad desíntesis, y por tanto de poder favorecer en mayor cuantíala recuperación del hígado lesionado. Por otra parte, estos


sistemas no están exentos de efectos adversos, algunos deellos tan importantes que han sido el factor decisivo paradejar de utilizarlos.En la última década han aparecido nuevos métodos de so-porte hepático extracorpóreo, basados en la utilización desistemas mucho más complejos que utilizan células hepá-ticas incorporadas por distintos mecanismos al sistema, yque se conocen como hígados bioartificiales. Estos siste-mas están constituidos por un componente biológico (he-patocitos frescos de cerdo o humanos obtenidos de híga-dos de cadáver no útiles para trasplante hepático, o delíneas celulares en cultivo) y un sistema de circulación ex-tracorpórea5. En el momento actual están en curso ensayosclínicos que evalúan la aplicabilidad y eficacia de estos hí-gados bioarticifiales en enfermos con insuficiencia hepáti-ca. En la tabla I se resumen las principales característicasde los sistemas de destoxificación y de los hígados bioarti-ficiales. Esta revisión está, sin embargo, específicamentedirigida a los sistemas de soporte hepático extracorpóreoque no utilizan componentes biológicos, y más directa-mente a los desarrollados más recientemente y basados enla capacidad adsorbente de la albúmina humana.

SISTEMAS NO BIOLÓGICOS DE SOPORTEHEPÁTICO EXTRACORPÓREO

Estos sistemas se han utilizado, con mayor frecuencia, enpacientes con insuficiencia hepática aguda grave, y en ge-neral antes de que el trasplante hepático estuviera sufi-

Correspondencia: Dr. A. Parés.Unidad de Hepatología. Hospital Clínic.Villarroel, 170. 08036 Barcelona.Correo electrónico: [email protected]

Sistemas artificiales no biológicos de soporte hepáticoA. Parés

Unidad de Hepatología. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clínic. Barcelona.

TABLA I. Sistemas de soporte hepático extracorpóreo.Características de los sistemas de destoxificación simple y de los hígados bioartificiales

Destoxificación Hígado bioartificial

Función excretora Función excretora y de síntesisUtiliza adsorbentes Utiliza células y adsorbentesTiene gran capacidad Capacidad limitadaFácil aplicabilidad Aplicabilidad complejaMenos caro Muy caroProblemas: elimina Potencial transmisión

moléculas esenciales de enfermedades

cientemente desarrollado. Por tanto, estos sistemas eran laúnica alternativa adicional a la terapia de soporte conven-cional. Tras la generalización del trasplante hepático, es-tas medidas de soporte hepático se han empleado en elcontexto de que el paciente llegara al trasplante en lasmejores condiciones posibles, en lo que se ha venido endenominar como «puente» para el trasplante.La base inicial de la utilización de los sistemas de soportehepático extracorpóreo ha sido la de poder eliminar aque-llas sustancias que contribuían a la encefalopatía hepáticay al edema cerebral6,7. Así se consideró que estos trastor-nos presentes en la insuficiencia hepática aguda graveeran debidos a la acumulación de toxinas dializablescomo el amonio, falsos neurotransmisores, fenoles y ami-noácidos aromáticos, y otras sustancias con un peso mo-lecular inferior a 5 kD, moléculas que podrían eliminarsemediante hemodiálisis8,9. Sin embargo, estos procedi-miento no fueron eficaces, y entonces se planteó utilizarunas membranas de poliacrilamida que permiten el pasode moléculas de mayor tamaño, de hasta 15 kD, pero losresultados tampoco fueron satisfactorios10,11. De todosmodos, en dos grupos tratados con hemodiálisis se obser-vó una mejoría transitoria del estado mental en más de lamitad de los pacientes, lo cual induce a pensar en un cier-to efecto beneficioso del procedimiento.Sin embargo, en la patogenia del edema cerebral y la en-cefalopatía hepática de la insuficiencia hepática agudagrave, y en la patogenia de los trastornos metabólicos ycirculatorios que se asocian con la insuficiencia hepáticacrónica, contribuyen muchos otros factores de los que sonfácilmente dializables. Algunos de ellos porque se acu-mulan debido a una incapacidad excretora del hígado le-sionado, y otros porque no se sintetizan debido al fallohepático. En este sentido se han implicado agentes pocoespecíficos como la bilirrubina, los ácidos biliares, y laendotoxina y ciertas citocinas12, algunas de ellas involu-cradas en la patogenia de algunas enfermedades hepáti-cas, tales como el factor de necrosis tumoral alfa y la in-terleucina 6 en la hepatitis alcohólica13, el factortransformante de crecimiento beta, que contribuye de for-ma importante en el proceso de fibrogénesis, o la inter-leucina 1 o los interferones, que en condiciones experi-mentales tienen claros efectos inhibitorios sobre laregeneración hepática14.Con el fin de poder eliminar estos otros factores «tóxi-cos», muchos de ellos todavía desconocidos, se han utili-

zado sistemas de destoxificación más potentes que la he-modiálisis simple (tabla II). La hemofiltración, aunque deforma muy limitada debido a la aparición de trombocito-penia, que todavía empeora más el estado de diátesis he-morrágica de los pacientes hepatópatas, se ha utilizadocomo método de destoxificación15-31. La exanguinotrans-fusión se acompañó de unos resultados iniciales alentado-res en relación con el estado neurológico, pero sin efectosclaros sobre la supervivencia. Más claros fueron los resul-tados con plasmaféresis, que se asoció a notable mejoríadel estado neurológico y a una disminución de nuevosepisodios de hemorragia. Con este método se ha comuni-cado una tasa de supervivencia del 34 frente al 14% en elgrupo no tratado, pero los resultados fueron poco consis-tentes, ya que se trataba de un ensayo no controlado se-gún la etiología de la enfermedad hepática32.Los sistemas de hemoperfusión o perfusión de plasma através de columnas con carbón activado o con resinas deintercambio aniónico también han demostrado una efica-cia incierta en los pacientes con hepatitis fulminante25,26.Estos sistemas tienen un problema añadido, que es la ca-pacidad limitada de las columnas, lo que comporta unarápida saturación. Asimismo, debe tenerse en cuenta quees un sistema no selectivo y, por tanto, las columnas tam-bién adsorben sustancias no tóxicas. Sin embargo, coneste sistema, modificado para impedir la trombocitopenia,la hemoperfusión con columnas de carbón activado se haasociado a una mayor tasa de supervivencia en pacientescon insuficiencia hepática aguda grave28-31. Debe objetar-se que ninguno de los estudios incluía a un grupo controladecuado con respecto a la causa del fallo hepático ni encuanto a la gravedad de la enfermedad.

Sistemas de destoxificación hepática que utilizan la capacidad adsorbente de la albúmina

La mayoría de los anteriores sistemas de destoxificaciónhepática se han basado en la posible eliminación de sus-tancias hidrosolubles y de un peso molecular relativamen-te bajo, ya que se eliminan básicamente a través de unsistema de hemodiálisis o de hemofiltración, si bien enocasiones la capacidad destoxificante está aumentada conel paso a través de carbón activado o bien de resinas. Es-tos sistemas no permiten, por tanto, la eliminación de lasmoléculas de mayor tamaño, pero sobre todo de aquellasque son liposolubles y que se transportan ligadas a la al-búmina.Éste fue el razonamiento para el desarrollo de un nuevoprocedimiento que se basa en la capacidad de transportede la albúmina, conocido como sistema de recirculacióncon adsorbentes moleculares (MARS)33. Este procedi-miento de desintoxicación de la sangre, desarrollado en laUniversidad de Rostock (Alemania), consiste esencial-mente en un sistema de destoxificación que utiliza el sis-tema estándar de hemodiálisis o de hemofiltración, al cualse acopla un circuito intermedio con albúmina humana aconcentraciones del 10-20%, que es el que ejerce la capa-cidad adsorbente. Este circuito intermedio lleva incorpo-


Parés A. Sistemas artificiales no biológicos de soporte hepático

Modalidad N.o de casosMejoría Supervivencia

neurológica (%) (%)

Hemodiálisis 65 66 26Hemofiltración 15 66 53Exanguinotransfusión 48 66 19Plasmaféresis 32 47 22Perfusión de resinas 9 55 0Perfusión 278 42 42

de carbón activado

TABLA II. Principales resultados con los sistemas de soporte hepático extracorpóreo que no utilizan células

Modificada de Stockmann HBAC et al4.

rado un sistema de purificación de la albúmina del circui-to y consiste en un cartucho de carbón activado y otro deresinas de intercambio aniónico. Con estos dos cartuchosse pretende prolongar la eficacia adsortiva de la albúminadel circuito intermedio. La sangre del paciente procedentede un catéter de doble luz pasa por un cartucho que tiene la función de intercambio y filtra las moléculas de menos de 50 kD. Las sustancias libres y otras ligadas a la albúminadel paciente pasan al circuito intermedio, con albúmina li-bre de ligandos. Existe otro circuito, que es el de la diáli-sis tradicional o de la hemofiltración, a través del cual se dializan o filtran las moléculas de menos de 15 kD (fig. 1). Existe una modificación del sistema MARS queconsiste en la diálisis con albúmina sin recirculación perocon elevados flujos (10 ml/kg/min) y con un cartucho decarbón activado. Este sistema no utiliza el cartucho de in-tercambio aniónico y se emplea en EE.UU.34.

Aplicación y resultados de la destoxificación hepáticamediante diálisis con un circuito de albúmina

A pesar de que el tratamiento MARS se empezó a utilizaren 1993, los resultados en pacientes con diferentes tiposde patología hepática no se han publicado hasta los dosúltimos años, con resultados alentadores sobre la mejoríade la función circulatoria sistémica y del flujo cerebral,sobre la encefalopatía hepática y la presión intracraneal,así como también sobre la supervivencia a corto plazo engrupos muy reducidos de pacientes. Existen, sin embargo,experiencias puntuales en más de 500 pacientes con apli-caciones de más de 2.500 tratamientos35.El primer estudio publicado sobre el tratamiento conMARS se realizó en pacientes con hepatopatía crónicadescompensada y síndrome hepatorrenal36. Todos los pa-cientes presentaban fallo multiorgánico con hipotensiónarterial, oligoanuria y encefalopatía hepática. Los pacien-tes recibieron sesiones MARS de 6-8 h de duración ade-

más del tratamiento habitual o bien hemofiltración sinMARS. Se observó que el tratamiento con MARS se aso-ció a una mejoría significativa de la bilirrubinemia y de latasa de protrombina, así como a una tendencia a mejorarla hipotensión arterial y el volumen urinario. Con todo, lomás notable fue la mejoría de la supervivencia a cortoplazo, con una mediana de 25 días en el grupo MARS ysólo de 5 días en el grupo sin MARS (fig. 2). En otro es-tudio efectuado en 8 pacientes con descompensación agu-da de una hepatopatía crónica, se observó que el trata-miento con MARS se acompañaba de un aumentosignificativo del flujo sanguíneo cerebral y de una dismi-nución de la concentración arterial de amonio y de la bili-rrubinemia, así como de un aumento de la presión arterialmedia. La encefalopatía hepática también mejoró en lamitad de los pacientes37. Estos efectos sobre la circula-ción cerebral también se observaron en otro estudio reali-zado en otros 8 pacientes de características similares a losanteriores. La aplicación de MARS se asoció a un aumen-



Bomba de sangre

MóduloMARS

Circuito sanguíneo Circuito de albúmina Diálisis

Dializadocon bicarbonato

Dializadorbajo flujo

Columnas de adsorción

Bomba de albúmina

Fig. 1. Esquema del funcionamiento delos tres circuitos en el sistema de recir-culación con adsorbentes moleculares.Hay tres circuitos; el primero corres-ponde al de la sangre, y el tercero alcircuito propiamente de la diálisis. En-tre los dos hay un circuito intermediocon albúmina al 10-20% que se purificade sustancias ligadas a la albúmina conel paso a través de un cartucho de car-bón activado y otro de resinas de inter-cambio aniónico. (Adaptada de Stangeet al33).

10,90,80,70,60,50,40,30,20,1

00 5 10 15 20 25 30

Sup

ervi

venc

ia a

cum

ulad

a

HDF (n = 5) p = 0,0123

MARS (n = 8)

Días

Fig. 2. Probabilidad de supervivencia en los pacientes con cirrosis he-pática descompensada y síndrome hepatorrenal tratados con terapiaconvencional y sesiones de MARS o bien tratados únicamente con he-modiafiltración (HDF36).

to significativo de la presión arterial media y a un aumen-to de las resistencias vasculares sistémicas, así como auna disminución de la presión intracraneal y de la satura-ción de oxígeno en el cayado de la vena yugular38.La aplicación del sistema de diálisis con albúmina conflujos elevados efectuado en 9 pacientes de Ann Harbor yHouston en EE.UU. también ha demostrado unos efectospositivos del tratamiento en pacientes con insuficienciahepática aguda grave. Se observaron cambios significati-vos con una disminución de los valores de amonio y unaumento de los aminoácidos aromáticos (índice de Fis-her), así como un descenso notable de la presión intracra-neal y del grado de encefalopatía hepática. De los 5 pa-cientes más graves uno recuperó la función hepática y los4 restantes pudieron llegar en buenas condiciones al tras-plante hepático39. Tanto el sistema MARS como el dediálisis con albúmina de alto flujo tienen escasos efectosadversos, que son similares a los observados con las se-siones habituales de hemodiálisis o de hemofiltración enpacientes graves.En un estudio más reciente, todavía publicado en forma deresumen, que incluyó a 24 pacientes con enfermedad he-pática crónica con una descompensación aguda, y conconcentraciones basales medias de bilirrubina que supera-ban los 30 mg/dl, se ha observado que el tratamiento conMARS se asocia a una mayor supervivencia a corto plazo.La tasa de supervivencia a los 30 días fue del 92% en elgrupo tratado con MARS y del 50% en el grupo control40.En la Unidad de Hepatología del Hospital Clínic de Bar-celona están en curso dos estudios dirigidos a conocer, elprimero, el efecto sobre el estado circulatorio y la funciónhepática en pacientes con hepatitis alcohólica grave, y el segundo los efectos de la diálisis con albúmina sobre el prurito resistente al tratamiento en pacientes con cirrosisbiliar primaria. Los resultados preliminares son muy alen-tadores. Así, el tratamiento con MARS en los pacientescon hepatitis alcohólica grave tiene una notable acciónbeneficiosa sobre la encefalopatía hepática y la hemodi-námica sistémica. Sin embargo, la falta de efectos a largoplazo indica que el tratamiento debe evaluarse duranteperíodos más prolongados41. En el segundo estudio se hapuesto de manifiesto que el tratamiento con MARS es elúnico que consigue aliviar el prurito, e incluso mantener alos pacientes sin prurito durante un período de tiempomuy prolongado42; por tanto, podría representar una alter-nativa terapéutica muy considerable en estos pacientes.Estos resultados son particularmente relevantes si se tieneen cuenta que el prurito resistente al tratamiento es unaindicación de trasplante hepático en las enfermedades co-lestásicas crónicas.

CONCLUSIONES

La información sobre los efectos del tratamiento conMARS es muy reciente y todavía no hay resultados de es-tudios amplios y controlados que evalúen el tratamientoen cuanto a supervivencia en grupos homogéneos de pa-cientes con insuficiencia hepática aguda grave, en pacien-

tes trasplantados hepáticos con fallo primario del injerto,o en pacientes con una hepatopatía crónica descompensa-da por una agudización, generalmente tras un episodio dehemorragia digestiva alta, o de una infección bacteriana.Los resultados en grupos reducidos de pacientes son, sinembargo, estimulantes, y podría ser que finalmente estu-viéramos ante un procedimiento que permita recuperartransitoria y parcialmente algunas de las capacidades dedestoxificación del hígado lesionado. Para demostrar queesto es posible se requiere disponer de estudios controla-dos coherentes, realizados en grupos homogéneos de pa-cientes y con unos objetivos claros, tanto relacionadoscon un cambio favorable concreto como con la supervi-vencia. Los efectos observados sobre la hemodinámicasistémica y la función cerebral y la encefalopatía hepáti-ca, así como el alivio o desaparición del prurito intratable,apuntan a que los sistemas de destoxificación hepáticaque utilizan diálisis con albúmina pueden ser, además,una herramienta muy atractiva para evaluar la fisiopatolo-gía de las enfermedades hepáticas.

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En la actualidad, el trasplante hepático se asocia a unabuena supervivencia de los pacientes (90% a los 5 años y75% a los 10 años)1,2 y a una buena calidad de vida. Sinembargo, la gran eficacia terapéutica del trasplante hepáti-co se ve reducida por su relativamente escasa aplicabili-dad como consecuencia del número limitado de donantes.Por otra parte, este problema se ha visto agravado porqueen los últimos años el número pacientes incluidos en listasde espera de trasplante ha experimentado un progresivoincremento. Esto ha condicionado que el tiempo en listade espera haya aumentado y que el número de pérdidas depacientes en lista de espera (por fallecimiento o desarrollode complicaciones que hacen inviable el trasplante) tam-bién se haya incrementado. En España, aproximadamenteel 10-15% de los pacientes adultos en lista de espera detrasplante hepático no llega a ser trasplantado, lo que re-presenta unos 200 pacientes anuales3. En este contexto, eltrasplante hepático con donante vivo (THDV) ha surgidoen los últimos años como el método más efectivo de au-mentar el número de hígados para trasplante en pacientesadultos. Por este motivo, aunque la experiencia del THDVen adultos es relativamente reciente, el número de pacien-tes trasplantados con esta modalidad está aumentando deforma incesante. En una reunión monográfica reciente(Marcos A. Jornada sobre Trasplante Hepático en Adultode Donante Vivo. Barcelona, 19 de noviembre de 2001),se expuso que hasta noviembre del pasado año se habíanrealizado en todo el mundo alrededor de unos 1.000THDV en pacientes adultos.

TRASPLANTE HEPÁTICO CON DONANTE VIVO EN NIÑOS Y CON SPLIT TECHNIQUE

El THDV se inició en niños con objeto de paliar la faltade donantes infantiles y así reducir la elevada mortalidaden lista de espera, que era del 30-40%4-10. Esta técnica,


que alcanzó muy buenos resultados, se desarrolló espe-cialmente en Japón, país donde no se generaban donantescadavéricos por la falta de aceptación de la muerte cere-bral como indicativa del fallecimiento del donante. Ade-más, el THDV infantil facilitó el desarrollo de técnicas dedivisión del hígado de donante cadáver, de tal forma quela parte derecha de un hígado pudiera ser utilizada paratrasplantar un adulto y, al mismo tiempo, la parte izquier-da pudiera ser empleada para trasplantar un niño (es lallamada split technique)11-13. Por otro lado, tanto el THDVinfantil como el trasplante hepático con split techniquehan propiciado el desarrollo de la obtención del lóbulohepático derecho de una persona adulta viva, que es labase del THDV en pacientes adultos.

UTILIZACIÓN DEL LÓBULO HEPÁTICO DERECHO DE DONANTES VIVOS PARA TRASPLANTEHEPÁTICO EN ADULTOS

El trasplante hepático de adultos con el lóbulo hepático de-recho de un donante vivo ha sido posible conforme se hanresuelto los tres problemas siguientes: a) la estimación delvolumen hepático de forma fiable; b) el conocimiento delvolumen hepático mínimo imprescindible para trasplanteen función del peso del receptor, y c) el desarrollo de unatécnica quirúrgica que asegurara unos resultados acepta-bles tanto para el receptor como para el donante14-24.

Estimación del volumen hepático

Para ello la resonancia magnética y, en menor medida, latomografía axial computarizada son las pruebas de elec-ción. Estas técnicas no sólo permiten calcular los volúme-nes de los lóbulos derecho e izquierdo, sino además cono-cer de forma muy exacta la distribución de las venassuprahepáticas, vena porta e, incluso, arteria hepática yvía biliar, aunque la distribución de estas dos últimas es-tructuras se visualiza con menor precisión. Por ello, estastécnicas no invasivas, especialmente la resonancia mag-nética, son ampliamente utilizadas en la evaluación delpotencial donante (véase más adelante)25-27.

Correspondencia: Dr. A. Rimola.Servicio de Hepatología. Hospital Clínic.Villarroel, 170. 08036 BarcelonaCorreo electrónico: [email protected]

Trasplante hepático en adultos con donante vivoJ.C. García-Valdecasas y A. Rimola*

Servicios de Cirugía General y Digestiva y *Hepatología. Institut de Malalties Digestives. IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona.

Estimación del volumen hepático mínimo necesariopara el trasplante hepático de donante vivo

Aunque al principio se realizaron diversos cálculos y fór-mulas24, en la actualidad se considera que este volumenmínimo debe representar el 0,8-1% del peso corporal delreceptor o, lo que es lo mismo, el 35% del volumen delhígado entero que teóricamente correspondería al recep-tor28-31. Así, por ejemplo, para un receptor de 75 kg haríafalta un mínimo de 750 g de parénquima hepático. Es evi-dente que, para la inmensa mayoría de los receptoresadultos, esta masa hepática sólo puede ser obtenida me-diante la donación del lóbulo derecho hepático.

Técnica quirúrgica del trasplante hepático de donante vivo en adultos

Procedimiento quirúrgico en el donante

Consiste en realizar una hepatectomía derecha que incluyalos segmentos V, VI, VII y VIII (fig. 1), precisando laidentificación de los elementos del hilio hepático que co-rresponden al lóbulo hepático derecho (arteria hepática,vena porta y vía biliar), así como la identificación y aisla-miento de la vena suprahepática derecha. La hepatectomíadebe realizarse manteniendo en todo momento la irriga-ción vascular de ambos lóbulos32-35. A pesar de que el vo-lumen extirpado es elevado (alrededor del 60% del totaldel hígado), la capacidad de regeneración del hígado resi-dual permite asegurar la recuperación prácticamente com-pleta de la masa hepática del donante en pocos meses.

Procedimiento quirúrgico en el receptor

Esencialmente consiste en la misma intervención quese realiza en un trasplante habitual, en el que siempre se conserva la vena cava inferior. Sin embargo, este tipo detrasplante presenta unas dificultades añadidas en relacióncon el tamaño y número de las estructuras vasculares ybiliares, de forma que, en ocasiones, puede ser necesariorealizar la anastomosis de una vena suprahepática derechaaccesoria o de las tributarias de la vena suprahepática me-dia, o bien la anastomosis de varias arterias hepáticas de-rechas o de más de un conducto biliar32-34,36. Todos estosaspectos técnicos han sido resueltos con el empleo de mé-todos de microcirugía mediante el uso de gafas de aumen-to (× 4,5) o de microscopio óptico (× 10). En cualquiercaso, hay que tener en cuenta que el trasplante hepáticode adulto con el lóbulo derecho de un donante vivo es unaintervención de una complejidad muy elevada.

RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPÁTICO DE DONANTE VIVO

Pacientes en lista de espera de trasplante hepático

Los pacientes en lista de espera de trasplante hepático condonante cadavérico constituyen el grupo principal de pa-cientes en quienes puede estar indicado el THDV37-39. El

objetivo fundamental de este procedimiento es acelerar el momento del trasplante con la finalidad de disminuirel tiempo de espera hasta el trasplante y, así, disminuir el riesgo de muerte de los pacientes durante este período detiempo o el riesgo de aparición de complicaciones quepuedan influir negativamente en el pronóstico después deltrasplante como, por ejemplo, síndrome hepatorrenal (conla consiguiente reducción de la expectativa de supervi-vencia postrasplante) o progresión importante de un hepa-tocarcinoma (con el consiguiente incremento de probabi-lidad de recidiva tumoral postrasplante)40,41.Por ello, desde un punto de vista teórico, el THDV estaríaindicado en pacientes que cumplieran los dos requisitossiguientes: a) tiempo estimado de espera hasta el tras-plante muy prolongado y, por tanto, susceptible de seracortado sustancialmente mediante el THDV, y b) pa-cientes con riesgo significativo de muerte o desarrollo decomplicaciones con implicaciones pronósticas postras-plante negativas durante dicho tiempo de espera. Para lospacientes cuya indicación principal de trasplante es laexistencia de un hepatocarcinoma, se ha realizado un cál-culo teórico por el cual la opción de THDV sería adecua-da cuando el tiempo de espera para trasplante con donan-te cadavérico se estimara mayor de 6 meses42. En otrospacientes no se ha establecido cuál sería el tiempo de espera a partir del cual estaría indicado el plantearse el THDV. No obstante, parece razonable pensar que el THDV no estaría indicado en pacientes con estadios me-dianos de su hepatopatía y tiempo estimado de espera detrasplante con donante cadavérico de unos pocos meses,mientras que sí lo estaría en los restantes casos, es decir,en pacientes con hepatopatías avanzadas y/o tiempo de espera prolongado. Existe, sin embargo, una corriente deopinión mundial acerca de la no conveniencia de realizartrasplantes hepáticos con órganos no enteros (como ocu-rre en el caso del THDV) en pacientes adultos con hepa-topatías extremadamente avanzadas, ya que parece que lasupervivencia en estos casos está sustancialmente reduci-


García-Valdecasas JC, et al. Trasplante hepático en adultos con donante vivo

Fig. 1. Esquema de la intervención en el donante. Hepatectomía dere-cha que incluye los segmentos del V al VIII pero dejando la vena hepá-tica media en el donante.

da43. Obviamente, las indicaciones del THDV en adultoshan de ir perfilándose en el futuro próximo a través de es-tudios adecuados, especialmente estudios con relación alpronóstico a corto y medio plazo en los pacientes en listade espera de trasplante.El THDV también ofrece una serie de ventajas adiciona-les. En primer lugar, aunque la cantidad de hígado tras-plantado es reducida, la calidad del injerto es excelente,ya que se trata de injertos procedentes de donantes eva-luados exhaustivamente y en quienes se ha excluido cual-quier posibilidad de alteración hepática. Además, el tiem-po de isquemia fría es muy corto, lo que minimiza laposibilidad de lesión de isquemia-reperfusión y, por tan-to, contribuye al buen funcionamiento hepático en el pos-toperatorio inmediato44. Por otra parte, el THDV permiteelegir el momento más adecuado para el receptor del tras-plante45,46. Así, en estos pacientes se pueden corregir determinadas circunstancias que podrían influir negati-vamente en el curso postoperatorio, como síndromehepatorrenal, insuficiencia renal inducida por diuréticos ohiponatremia, o bien se puede administrar tratamiento an-tivírico en pacientes con infección por virus C durante eltiempo necesario para negativizar el ARN del virus C y,de esta forma, reducir presumiblemente el riesgo de reci-diva C postrasplante. Finalmente, hay autores que hanapuntado que la posibilidad de tolerancia del injerto y,por tanto, de retirada completa de la inmunodepresión po-dría ser mayor en pacientes que reciban injertos proce-dentes de donantes genéticamente relacionados47.Otros aspectos a considerar son los siguientes: a) la su-pervivencia con THDV es parecida a la que se obtienecon un trasplante de cadáver; b) la incidencia de compli-caciones biliares es, no obstante, mayor que con trasplan-te de donante cadáver (alrededor de un 20% más), y c)además de la posibilidad de THDV, han de contemplarseotras opciones para acelerar el trasplante, como es acudira otro centro con menor lista de espera o acceder a otrotipo de trasplante, como, por ejemplo, trasplante secuen-cial o dominó a partir de un hígado de un paciente conpolineuropatía amiloidótica familiar48.

Otros pacientes

El THDV también puede realizarse en pacientes que, ac-tualmente, no tienen la opción de trasplante hepático condonante de cadáver. Entre estos pacientes figurarían losenfermos extranjeros con hepatopatías crónicas y residen-tes en países con programas de trasplante hepático bienestablecidos, los cuales actualmente no pueden trasplan-tarse en España. Otro grupo de pacientes que podrían beneficiarse delTHDV serían aquellos en quienes el trasplante hepáticocon donante cadáver se ha excluido por la existencia decontraindicaciones para esta terapéutica, como, por ejem-plo, pacientes de edad avanzada, pacientes con hepatocar-cinoma demasiado extenso, o pacientes con otros tumoreshepáticos actualmente sin indicación de trasplante hepáti-co (metástasis, colangiocarcinoma). Estas indicaciones se

engloban en lo que se denomina «indicaciones expandi-das» de trasplante37. En estos pacientes, la opción deltrasplante con donante cadáver se excluye porque no seconsidera oportuno consumir un «bien público» escaso einsuficiente, como es un hígado de cadáver, sin una ex-pectativa de rentabilidad relativamente elevada en térmi-nos de supervivencia. Por el contrario, el consumo de un «bien privado», como es un fragmento de hígado de un donante vivo que sólo desea donar para un paciente con-creto (y que, por tanto, no consume ningún bien públicoescaso), no debería tener teóricamente ningún impe-dimento. No obstante, en estas indicaciones expandidasde trasplante, se debería también tomar en consideraciónel balance entre el beneficio potencial para el receptor y el riesgo potencial para el donante. Aunque en la actualidadlas indicaciones expandidas de THDV no están bien esta-blecidas, existen claramente dos tendencias. Una, la másliberal, es la del THDV en cualquier paciente, sea cualsea su expectativa de supervivencia postrasplante. Otra,más cautelosa, es la de ir expandiendo las indicacionesdel THDV de manera gradual y bien controlada, de formaque para toda nueva indicación se pueda calcular poste-riormente el coste-beneficio y ver así si es convenienteproseguir con la expansión de indicaciones o no.

EVALUACIÓN DE LOS DONANTES

En términos generales, un donante vivo de hígado es unapersona adulta que, de forma voluntaria y altruista, decidedonar el lóbulo derecho de su hígado para un pacientecon el que está relacionado genética o afectivamente. Laevaluación clínica de los donantes se realiza en varias fa-ses de acuerdo con la menor o mayor complejidad y costede las pruebas. No obstante, con objetivo didáctico, laevaluación de los donantes en este artículo se divide enlas siguientes partes: a) información de los receptores ysus potenciales donantes; b) evaluación del hígado y ór-ganos extrahepáticos de los potenciales donantes; c) eva-luación psicológica, y d) exclusión de enfermedadestransmisibles18,44,49-52.

Información

La evaluación de los donantes se inicia con la informa-ción de los receptores y sus potenciales donantes. La in-formación de los aspectos concernientes a los receptorescomprende todos los temas comentados en el apartadoanterior. La información de los aspectos específicamenteconcernientes a los donantes incluye los siguientes aspec-tos: a) explicación de la técnica de la donación y el tras-plante; b) riesgos de mortalidad para el donante (actual-mente estimado en alrededor del 0,5%) y riesgo demorbilidad (15-25%); c) inconvenientes laborales y eco-nómicos que puede comportar el proceso de la evaluacióny el postoperatorio, y d) aspectos administrativo-legales.Asimismo, la mayoría de centros, además, incluyen infor-mación de los requisitos elementales que debe reunir un



donante: a) edad entre 18 (límite inferior legal en nuestropaís) y 55 años (aunque el límite superior de edad no estábien establecido); b) compatibilidad de grupo sanguíneoABO entre donante y receptor; c) estado de salud aparen-temente normal, y d) peso y talla corporales no excesiva-mente inferiores a los del receptor, con objeto de que elvolumen del lóbulo hepático derecho del donante sea su-ficiente para el receptor.Tras esta primera fase informativa, sólo el 25-30% de lospacientes consiguen donantes potenciales, quienes casisiempre pertenecen a la esfera familiar próxima de los pa-cientes. Las causas más frecuentes que impiden conseguirdonantes son la negativa del receptor a poner en peligro asus familiares o la imposibilidad de encontrar donantespotenciales18. En los donantes potencialmente adecuados,identificados después de esta fase informativa, se procedea su evaluación, como se expone a continuación.

Evaluación del injerto hepático

La validez del hígado del donante se inicia con la reali-zación de pruebas convencionales de función hepática y ultrasonografía. Posteriormente hay que determinar silas características anatómicas del hígado permiten la do-nación y trasplante del lóbulo hepático derecho. Ello serealiza mediante pruebas de imagen, especialmente la resonancia magnética, que también incluye la angio-rresonancia y la colangiorresonancia, lo que permite el cálculo de los volúmenes del lóbulo derecho e izquier-do y el conocimiento de la distribución vascular y biliar(véase más arriba). Opcionalmente, en especial en donan-tes con probable esteatosis sospechada mediante ultraso-nografía, se puede realizar una biopsia hepática.

Evaluación de órganos y sistemas extrahepáticos

Su objetivo es descartar circunstancias que pudieran con-traindicar la donación debido a un aumento del riesgopara el donante. Así, deben valorarse adecuadamente lafunción renal y la función cardiorrespiratoria. Tambiéndebe obtenerse información analítica hematológica (enespecial, con confirmación del grupo sanguíneo ABO) ymetabólica, así como efectuar un test del embarazo enmujeres en edad fértil.

Evaluación psicológica

Su principal objetivo es excluir la existencia de altera-ciones psicopatológicas o de presión excesiva familiary/o social para la donación. También es útil para deter-minar el perfil de la personalidad del donante y valorarsu estado de ansiedad y depresión, lo que puede ser deinterés para intervenciones psicológicas antes y despuésdel trasplante. Todo ello se suele obtener mediante unaentrevista semiestructurada y el pase de distintos cues-tionarios.

Exclusión de enfermedades transmisibles

Como en cualquier otro donante de órganos y tejidos, hade ser excluida la posibilidad de enfermedades infeccio-sas o tumorales que pudieran ser transmitidas a través delinjerto y que pudieran contraindicar el trasplante. Asimis-mo, es conveniente excluir hepatopatías hereditarias,como hemocromatosis, enfermedad de Wilson y déficitde alfa-1-antitripsina. Finalmente, esta parte de la evalua-ción suele también incluir la determinación de marcado-res de infecciones, que per se no contraindican el tras-plante, pero que pueden ser de utilidad para el receptor enel período postrasplante como, por ejemplo, la infecciónpor citomegalovirus.A modo de ejemplo, en la tabla I se indican las pruebasque se llevan a cabo en la evaluación de los donantes vi-vos en nuestro centro.

Resultados de la evaluación de donantes potenciales

Solamente alrededor del 40-50% de los donantes evalua-dos acaban convirtiéndose en donantes efectivos, con rea-lización del trasplante. En los restantes casos, los donan-tes no son aceptados por motivos relacionados con elreceptor (especialmente fallecimiento, salida de lista deespera por complicaciones o trasplante de cadáver) o pormotivos relacionados con el propio donante (enfermedad



TABLA I. Evaluación de los potenciales donantes de lóbulohepático derecho en el Hospital Clínic de Barcelona

Primera fase: información al receptor y potenciales donantesAspectos relativos al receptor

Ventajas Acelerar significativamente el trasplante, con supervivencia

similar al trasplante con donante cadáver Seleccionar el mejor momento para el trasplanteInjerto de calidad óptima

InconvenientesMayor morbilidad biliar

Aspectos relativos al donanteRiesgo de mortalidad: 0,5%Riesgo de morbilidad: 15-25%Problemas laborales, sociofamiliares y económicos

Segunda fase Pruebas de función hepática y analítica generalGrupo sanguíneoUltrasonografía abdominalMarcadores microbiológicos básicos (virus B y C, VIH, CMV,HV, EBV, toxoplasma, sífilis)

Tercera faseRM abdominal, angio-RM, colangio-RMMarcadores tumoralesFerritina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasminaAnti-HB, ADN-HBV, tuberculinaT4 libre, TSHRadiografía de tórax, pruebas ventilatoriasECG, ecocardiograma, prueba de esfuerzo (en donantes

seleccionados)Radiografía directa de abdomenEvaluación psicológica

Cuarta faseArteriografía de tronco celíaco y mesentérica superiorBiopsia hepática (opcional)Crossmatch entre donante y receptor, HLA de donante

y receptorPreparar autotransfusión de hematíes y plasma del donante

hepática, problemas anatómicos hepáticos que impiden ladonación o el trasplante posterior, o enfermedades extra-hepáticas)18,50.

RESULTADOS DEL TRASPLANTE

Resultados en el donante

Aunque la tasa de mortalidad del donante no se puedeprecisar de forma exacta, en la actualidad se estima quees inferior al 1%. Hasta el momento presente, en los másde 1.000 trasplantes en adulto efectuados en todo el mun-do se han comunicado 4 muertes de donante, lo que re-presentaría una tasa de mortalidad del 0,4%53. La morbili-dad de esta intervención es relativamente importante y seencuentra en alrededor del 15-25%, estando sobre todorelacionada con el desarrollo de fístulas biliares a partirdel margen de sección del tejido hepático22,54-57. Las fístu-las biliares se suelen solucionar con tratamiento conserva-dor en la mayoría de los casos.

Resultados en el receptor

La probabilidad de supervivencia de los receptores adul-tos de THDV es de alrededor del 80% al año del trasplan-te (77-88%), cifra similar a la obtenida con trasplantescon injertos procedentes de cadáver. Sin embargo, comoya se ha mencionado anteriormente, el índice de compli-caciones biliares es mayor (alrededor del 15-30%), aun-que también la tasa de problemas en el drenaje venoso delinjerto o problemas arteriales es algo superior, en especialdurante la fase inicial de los programas de THDV debidoa la llamada «curva de aprendizaje»54,57-66.

ASPECTOS ÉTICOS

El THDV implica que un individuo sano ha de correr unriesgo quirúrgico no excesivo pero ineludible. Este hechode por sí es suficientemente importante como para habersido motivo de controversia, incluso a pesar de que la efi-cacia terapéutica (en el receptor) o la compensación psi-cológica (en el donante, aun cuando fracase el injerto)han sido ampliamente demostradas37,67,68. Sin embargo, enla actualidad el THDV se considera aceptable desde elpunto de vista ético si se cumplen los requisitos básicossiguientes: a) completa información al donante y al re-ceptor acerca del procedimiento, así como de los resulta-dos, ventajas e inconvenientes; b) seguridad de que la in-formación anterior ha sido comprendida; c) voluntariedady altruismo en la donación; d) seguridad de que el niveltécnico del equipo de trasplante es suficientemente eleva-do para la obtención de resultados aceptables, y e) expec-tativa de que la supervivencia del receptor será lo sufi-cientemente elevada para hacer correr un riesgosignificativo al donante (Abel F, comunicación personal.Jornada sobre Trasplante Hepático en Adulto de DonanteVivo. Barcelona, 19 de noviembre de 2001)69.

ASPECTOS LEGALES

En España, la donación en vivo se ha regulado reciente-mente mediante un real decreto70. Desde el punto de vistalegal, las condiciones y requisitos más relevantes del do-nante vivo de órganos son los siguientes: a) mayoría deedad (> 18 años) y ausencia de deficiencias psíquicas; b)la extracción del órgano o parte del mismo ha de ser com-patible con la vida del donante; c) información previa deldonante acerca de las posibles consecuencias de su deci-sión; d) consentimiento expreso, libre y desinteresado, ye) el destinatario del injerto ha de ser una persona concre-ta, para la que el trasplante ha de mejorar significativa-mente su pronóstico vital (Comas M, comunicación per-sonal. Jornada sobre Trasplante Hepático en Adulto deDonante Vivo. Barcelona, 19, de noviembre de 2001).Además, existen unas exigencias legales para la autoriza-ción de la donación, las más importantes de las cuales sonla obtención de un informe positivo del comité de éticadel centro hospitalario y la otorgación del consentimientopor parte del donante ante el juez.

LA EXPERIENCIA DEL HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

Nuestro centro inició el programa de THDV en adultosen marzo de 2000. En aquel momento la mortalidad enlista de espera era de alrededor del 15%. Desde entoncesse han realizado 17 THDV, lo que representa el 14% deltotal de los trasplantes hepáticos llevados a cabo pornuestro grupo. Con respecto al donante aparecieron tresfístulas biliares de las que dos requirieron reinterven-ción. En cuanto al receptor, todos los injertos funciona-ron adecuadamente y no se perdió ningún injerto porcausas técnicas. Dos de los 17 pacientes trasplantadosfallecieron como consecuencia de complicaciones infec-ciosas (infección por citomegalovirus y neumonía porCandida). La supervivencia de los injertos y pacienteses del 88% al año del trasplante, cifra similar a la obte-nida por nuestro grupo en trasplante hepático con do-nante cadáver (93%).

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VALOR PRONÓSTICO DEL GRADIENTE DE PRESIÓN VENOSAHEPÁTICA EN LA HEPATITIS AGUDA ALCOHÓLICA GRAVED. Rincón, S. Alonso, M.V. Catalina, A. García-Sánchez, M. Salcedo, E. Álvarez, A. García-Pozo, A. de Diego y R. BañaresSección de Hepatología. Hospital General Universitario GregorioMarañón. Universidad Complutense. Madrid.

Introducción: Se ha sugerido que la hepatitis aguda alcohólica gra-ve (HAAG), entidad con una mortalidad del 40%, puede tener ungrado mayor de hipertensión portal (HTP) que otras hepatopatías. Asu vez, el grado de HTP estimado mediante el gradiente de presiónvenosa hepática (GPVH) tiene un marcado valor pronóstico en di-versas situaciones clínicas.Objetivos: 1) Comparar el grado de HTP en la HAAG frente aotras hepatopatías. 2) Estudiar su relación con las lesiones histológi-cas características de la HAAG. 3) Determinar el valor pronósticodel GPVH.Enfermos y métodos: Se compararon los parámetros de la hemodi-námica esplácnica y sistémica de 40 pacientes con HAAG histoló-gicamente demostrada (grupo I) con los de 37 cirróticos etílicosabstinentes (grupo II) y 29 cirróticos posthepatitis viral incluidos enlista de trasplante hepático (grupo III). Se realizó un análisis de re-gresión logística para determinar las variables predictivas indepen-dientes de muerte en la HAAG.Resultados: Los datos hemodinámicos característicos del síndromede HTP fueron más acusados en los pacientes con HAAG (tabla):

Grupo I Grupo II Grupo III

GPVH (mmHg) 22,8 ± 5,2 (a,b) 20,5 ± 4,6 19,8 ± 4,7Gasto cardíaco (L/m) 9,4 ± 2,5 (a,b) 8,1 ± 2,7 7,5 ± 2,1RVS (din.s.cm-5) 667 ± 233 (a,b) 868 ± 202 833 ± 257

a) p < 0,05 grupo I vs grupo II, b) p < 0,05 grupo I vs grupo III

El grado de necrosis celular fue la única variable histológica que secorrelacionó positivamente con el GPVH (r = 0,416, p < 0,05). ElGPVH fue superior en los pacientes con HAA que fallecieron du-rante el primer mes (25,3 mmHg ± vs 21,5 ± mmHg, p < 0,05). 11pacientes presentaron un GPVH superior a 20 mmHg. La mortali-dad en estos pacientes fue significativamente superior (55% vs 9%;p < 0,01). La insuficiencia renal, el estadio de Child-Pugh, y la exis-tencia de un GPVH superior a 20 mmHg fueron variables predicti-vas independientes de mortalidad.Conclusiones: 1) Los pacientes con HAAG tienen un mayor gradode HTP y circulación hiperdinámica que los cirróticos alcohólicos oposthepatitis viral. 2) Un valor de GPVH superior a 20 mmHg seasocia de manera independiente a una mayor mortalidad.

DEMOSTRACIÓN DE UN SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINALOCAL EN EL HÍGADO HUMANO. AUMENTO DE EXPRESIÓN ENLA CÉLULAS ESTRELLADAS HEPÁTICAS ACTIVADASP. Sancho-Bru, R. Bataller, P. Ginès, J. Lora**, M. Solé, W. Jiménez*, V. Arroyo y J. RodésUnitat d’Hepatologia i Laboratori d’Hormonologia*. Hospital Clínic.IDIBAPS. Barcelona. **Millennium Pharmaceuticals Inc, Cambridge,MA. USA.

Estudios recientes indican que el sistema renina-angiotensina (SRA)además de actuar a nivel sistémico como una sistema hormonal clási-co, actúa a nivel local de forma paracrina y/o autocrina en diversosórganos como el riñón, los vasos sanguíneos y el corazón que expre-

san todos los componentes del sistema. El SRA local en los distintosórganos en los que se ha descrito reside en los miofibroblastos y tieneimportantes funciones en relación a la regulación de la inflamación yreparación tisulares, en especial en la síntesis de colágena que ocurretras la inflamación tisular. En el momento actual se desconoce si exis-te una SRA local en el hígado humano y cuáles son las células res-ponsables de la síntesis de los distintos componentes del sistema.Puesto que una proporción muy importante de los miofibroblastospresentes en las hepatopatías crónicas derivan de la activación de lascélulas estrelladas hepáticas, estas células son las candidatas más pro-bables a expresar los componentes del SRA en el hígado. El objetivodel presente estudio fue, por tanto, investigar la posible existencia delos distintos componentes del SRA (angiotensinógeno, renina, enzi-ma de conversión de la angiotensina – ECA- y angiotensina II) en lascélulas estrelladas hepáticas, tanto quiescentes como activadas, asícomo en el hígado normal y patológico. Las células estrelladas hepá-ticas aisladas de hígados humanos sanos (fenotipo quiescente) pre-sentaron una expresión muy débil de mRNA de ACE pero sin expre-sión de mRNA de angiotensinógeno y renina. Sin embargo, lascélulas estrelladas hepáticas activadas en cultivo (fenotipo activadosimilar a los miofibroblastos presentes en las hepatopatías crónicas)expresaron de forma muy intensa mRNA de renina y ACE y, de for-ma más débil, mRNA de angiotensinógeno. Éste último, se halló ex-presado de forma muy intensa en los hepatocitos aislados de hígadonormal, tal como ya era conocido, mientras que la expresión de losdemás componentes en hepatocitos resultó muy débil. Además, lascélulas estrelladas hepáticas activadas presentaron producción de AIIen condiciones basales, que aumentó de forma muy importante tras laestimulación de las células con AII, endotelina o factores de creci-miento, como el PDGF y EGF. La producción de AII resultó inhibidapor inhibidores de ACE y de renina, así como por vasodilatores comoel óxido nítrico. Tanto las células estrelladas con fenotipo quiescentecomo activado expresaron mRNA de los receptores AT1 y AT2 de laangiotensina. La expresión de todos los componentes del SRA se de-mostró también en el hígado normal mediante PCR cuantitativa (Taq-Man) e immunohistoquímica. En hígados con hepatitis crónica C seobservó una intensa sobreexpresión del mRNA de renina. En conclu-sión, en el hígado humano existe un sistema renina-angiotensina lo-cal. Las células hepáticas estrelladas activadas expresan de forma im-portante todos los componentes del sistema renina-angiotensina yproducen angiotensina II, tanto en situación basal como tras estimula-ción por factores vasoconstrictores y de crecimiento. Estos resultadossugieren que el sistema renina-angiotensina local puede jugar un pa-pel importante en el remodelado tisular, en especial la fibrogénesis,que ocurre en las enfermedades hepáticas crónicas.

EVALUACIÓN DEL MANTENIMIENTO A LARGO PLAZO DE LARESPUESTA HEMODINÁMICA AL TRATAMIENTO DE LAHIPERTENSIÓN PORTALJ.M. López-Balaguer, L. Kolle, C. Aracil, E. Fort, J. Miñana, B. González, A. Gallego, C. Villanueva y J. BalanzóUnidad de Sangrantes. Servicio de Patología Digestiva. Hospital deSant Pau. Barcelona.

En los pacientes con tratamiento farmacológico electivo de la hiper-tensión portal, el descenso del GPSH >20% del valor basal o a <12mmHg se asocia con un escaso riesgo de recidiva. Sin embargo,distintos factores como la tolerancia, el cumplimiento, la abstinen-cia o la evolución de la hepatopatía podrían determinar un cambioen la respuesta hemodinámica a más largo plazo. El objetivo de este

COMUNICACIONES ORALES

Sesión general 1Moderadores: Ángels Escorsell (Barcelona). Nicolás García (Pamplona)

estudio fue evaluar el mantenimiento a largo plazo de la respuestahemodinámica al tratamiento farmacológico de la HTP.Pacientes y métodos: Se evaluaron 63 pacientes, de los que 42 eranvarones, con una edad media de 47+/-11 a, con etiologia alcohólicaen un 44% de casos, y con Pugh A en 29% y B/C en 71%. Todosellos recibieron tratamiento electivo a largo plazo, con nadolol y mo-nonitrato de isosorbide, tras un episodio de hemorragia por varicesesofágicas. En todos se determinó el GPSH en 3 ocasiones: 1) basal2) a los 1-3 meses de iniciarlo y 3) de nuevo 12-18 meses después.Resultados: Se observó respuesta hemodinámica en 26 (41%) pa-cientes en el estudio 2 y en 27 (43%) en el 3. Existió una correla-ción significativa entre los estudios 2 y 3 (r = 0,6, p = 0,001). En 50pacientes (79%) se observó la misma respuesta a largo plazo que alos 1-3 m, mientras que 6 (10%) inicialmente respondedores no lofueron a largo plazo y 7 (11%) no respondedores si lo fueron a lar-go plazo. De los 6 pacientes con pérdida de respuesta, en 3 se habíadisminuido la dosis farmacológica, en 1 apareció un hepatocarcino-ma y en 2 no se apreciaron factores potencialmente relacionados.De los 7 pacientes con respuesta solo a largo plazo, 6 (86%) eran al-cohólicos que permanecieron abstinentes. Presentaron recidiva he-morrágica 15/37 pacientes (40%) inicialmente no respondedores vs.4/26 (15%) respondedores (p = 0,04). De los 4 inicialmente respon-dedores que recidivaron, 2 eran no respondedores a largo plazo.Conclusiones: En la mayoría de los casos no varía la respuesta he-modinámica observada precozmente de la observada a largo plazo.Sin embargo, hasta en un 21% de ocasiones se observa un cambioen la respuesta a largo plazo que, generalmente, se relaciona condistintos factores clínicos como el cumplimiento o la abstinencia.

LA RESPUESTA HEMODINÁMICA AL TRATAMIENTOFARMACOLÓGICO TIENE VALOR PRONÓSTICO Y PREDICE ELRIESGO DE COMPLICACIONES EN PACIENTES CON CIRROSISI. Tarantino, J. González-Abraldes, J. Turnes, J.C. García-Pagán,J. Bosch y J. RodésUnidad de Hepatología. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona.

En pacientes con cirrosis que reciben tratamiento para reducir lapresión portal, se considera que son buenos respondedores aquellosen los que el GPVH disminuye > 20% o a menos de 12 mmHg. Es-tos valores se establecieron a partir de estudios longitudinales queevaluaban el riesgo de hemorragia digestiva por varices, pero no seha estudiado si el pronóstico a largo plazo y el riesgo de otras com-plicaciones de la hipertensión portal se ven afectados por la res-puesta hemodinámica. Nuestro objetivo fue investigar la relaciónentre la respuesta del GPVH y el pronóstico a largo plazo en pa-cientes con cirrosis e hipertensión portal.Se estudiaron 71 pacientes con cirrosis en profilaxis secundaria conpropranolol ± nitratos en los que se disponía de dos controles hemo-dinámicos, uno basal y otro tras 1-6 meses de tratamiento. Los pa-cientes fueron seguidos hasta un máximo de 6 años después de lahemorragia índice. Se consideró buena repuesta una disminucióndel GPVH > 20% o a menos de 12 mmHg. La variables evaluadasfueron: supervivencia, riesgo de hemorragia por varices, desarrolloo empeoramiento de ascitis, peritonitis bacteriana espontánea(PBE), encefalopatía hepática (EH) y síndrome hepatorrenal (SHR).Los datos fueron analizados con curvas de supervivencia de Ka-plan-Meier y modelo regresión de riesgos proporcionales de Cox.La mediana de seguimiento fue de 54 meses. 30 pacientes fueron res-pondedores y 41 no respondedores. La probabilidad de supervivenciaa los 6 a. fue mayor en los respondedores (91%) que en los no respon-dedores (69 %) (p = 0,06). El resangrado fue mayor en los no respon-dedores a los 3 a. (35% vs 15%, p = 0,05), y a los 6 a (45% vs 29%, p= 0,09). Los pacientes respondedores presentaron menor riesgo de as-citis (20% vs 42%, p = 0,03), PBE (6% vs 22%, p = 0,03) y EH (8%vs 38%, p = 0,06). No hubo diferencias en cuanto al SHR (0% vs5%,ns). En el análisis multivariado, la ausencia de respuesta hemodi-námica tuvo valor predictivo independiente de resangrado (p = 0,05),ascitis (p = 0,02) y PBE (p = 0,04). Sólo el Child-Pugh basal se asocióde forma independiente con la supervivencia y la EH. El único factorpredictivo de respuesta hemodinámica fue el Child-Pugh.

Conclusiones: En pacientes con cirrosis en tratamiento farmacológi-co para la prevención del resangrado por varices, un descenso delGPVH de > 20% o a menos de 12 mmHg se asocia con un menorriesgo de complicaciones de la hipertensión portal y con una mayorsupervivencia.

DOSIS BAJAS DE IGF-1 REDUCEN LA AFECTACIÓNHISTOLÓGICA, LA PRESIÓN PORTAL (PP) Y LA TRANSLOCACIÓNBACTERIANA (TB) EN RATAS CIRRÓTICASV. Lorenzo-Zúñiga, R. Bartolí, R. Planas, C.M. Rodríguez-Ortigosa, I. Castilla-Cortázar, B. Viñado, I. Ojanguren, J. Quiroga, M.A. Gassull y J.M. PrietoHospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona). ClínicaUniversitaria. Universidad de Navarra (Pamplona).

Introducción: Insulin-like growth factor (IGF-1) es una importantehormona anabólica con acciones pleotróficas, producida en el híga-do bajo el control de GH. La biodisponibilidad de IGF-I se encuen-tra reducida en la cirrosis tanto humana como experimental.Objetivo: Comprobar los efectos de la administración de dosis ba-jas de IGF-1 en ratas S-D en fase de inducción cirrótica (IC) me-diante la administración orogástrica de CCl4 durante 8 semanas.Material y métodos: Un total de 30 ratas S-D con IC se distribuyeronal azar para recibir tratamiento con IGF-1 (IC-IGF; n = 15) o placebo(IC-P; n = 15); como grupo control (C) se usaron 8 ratas S-D sanas tra-tadas con (P). Los tres grupos de tratamiento recibieron las mismas do-sis de IGF-1 o P (2 mg/100 g/12 h subcutáneo) durante 3 semanas. Unpatólogo “a ciegas” evaluó la afectación histológica mediante una pun-tuación que incluyó la actividad necroinflamatoria y el grado de fibrosis.Resultados: En las ratas del grupo C la puntuación histológica fue de3, la PP de 6,08 ± 0,67 mmHg, y no se detectó TB. Los niveles basalesde IGF-1 endógeno fueron similares en los tres grupos, pero al cabo de3 semanas disminuyeron significativamente en la ratas tratadas conIGF-1 (p < 0,05), lo que confirma la acción biológica de la administra-ción exógena de IGF-1, que ejerce un efecto de modulación negativade la secreción de GH. En el grupo de ratas con IC, IGF-1 produjo unincremento de peso corporal con respecto a las ratas con IC tratadascon P (23 ± 1,5 vs 14,8 ± 1,1%; p < 0,001). y redujo la afectación his-tológica (7,46 ± 0,61 vs 9,0 ± 0,58, respectivamente; p < 0,05). Se de-tectó cirrosis en 5 (33%) y 7 (46%) de las ratas IC-IGF e IC-P. La PPfue menor en las ratas IC-IGF que en las IC-P (8,5 ± 0,48 vs 10,25 ±0,52 mmHg; p < 0,05). La endotoxemia plasmática fue menor en lasratas IC-IGF que en las IC-P (0,11 ± 0,005 vs 0,14 ± 0,013 UE/ml; p <0,05). La incidencia de TB fue también menor en las ratas IC-IGF queen las IC-P (4/15:26,6% vs 10/15:66%; p < 0,005).Conclusión: La administración de dosis bajas de IGF-1 a ratas enfase de inducción cirrótica produce un incremento del peso corpo-ral, al tiempo que se reduce la afectación histológica, la PP, la endo-toxemia y la TB. Estos datos sugieren que IGF-I podría ser de utili-dad en el tratamiento de la hipertensión portal y de la peritonitisbacteriana espontánea de la cirrosis hepática.

PAPEL DEL TGF BETA 1 EN LA FIBROSIS HEPÁTICA DE LOSPACIENTES CON ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICAJ. Crespo, A. Cayón, M. Mayorga, A. Domínguez, M. Hernández-Guerra, P. Fernández-Gil y F. Pons-RomeroServicio Aparato Digestivo. Hospital Universitario Marqués deValdecilla. Santander.

La fibrosis hepática de los pacientes con esteatohepatitis no alco-hólica (EHNA) se ha relacionado con la sobreexpresión génica delTNF alfa. El TNF alfa no induce fibrosis de forma directa pero escapaz de estimular la producción de algunas citocinas con capaci-dad para inducir la fibrosis por las células estrelladas del hígado.Objetivo: Analizar la expresión del TGF beta 1 (TGFb1) y su rela-ción tanto con el estadio de fibrosis hepática como con el grado deexpresión génica del TNF alfa.Material y métodos: Se estudiaron 50 pacientes diagnosticadas deobesidad mórbida (edad media 38,5 ± 10; 44 mujeres) que se divi-dieron en dos grupos en función de la presencia de EHNA; grupo I:


XXVII CONGRESO NACIONAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO

35 pacientes con EHNA; grupo II: 15 sujetos con biopsia hepáticanormal. Se analizaron: 1) expresión génica del TNF alfa, p55 y p75en tejido hepático; 2) expresión génica del TGFb1 en tejido hepáti-co; 3) la correlación entre la expresión génica del TNF alfa, TGFb1y presencia de EHNA con y sin fibrosis.Resultados: Hemos observado un notable incremento de la expre-sión del TGFb1 en los pacientes con EHNA con respecto a aquellosujetos con obesidad mórbida sin lesiones hepáticas (1,6 + 1,3 vs0,47 + 0,4; p< 0,01). Asimismo, la expresión del TGFb1 fue clara-mente superior en los pacientes con EHNA y fibrosis significativaque en aquellos con EHNA sin fibrosis (2,0 ± 1,2 vs 0,46 ± 0,45; p< 0,001). Además, hemos objetivado una correlación positiva entrela expresión del mRNA del TGFb1 y la del mRNA del TNF alfa entejido hepático (Pearson, p < 0,006).Conclusiones: Existe una sobrexpresión génica del TGFb1 en lospacientes con EHNA, siendo ésta superior en los pacientes con fi-brosis severa y correlacionándose con la expresión del TNF-alfa.Estos resultados sugieren que la participación del TNF alfa en la pa-togenia de la EHNA está mediada, al menos en parte, por la regula-ción al alza del TGFb1, siendo éste uno de los mecanismos queconducen a la fibrosis de los pacientes con EHNA.

PROTECCIÓN IN VIVO FRENTE A LA INFECCIÓN POR UN VIRUSVACCINIA RECOMBINANTE QUE EXPRESA LAS PROTEÍNAS DELVIRUS DE LA HEPATITIS C MEDIANTE INMUNIZACIÓN CON UNADENOVIRUS QUE EXPRESA LA PROTEÍNA NS3 L. Arribillaga, A. López Díaz de Cerio, P. Sarobe, N. Casares,M. Gorraiz, A. Vales, O. Bruña, F. Borrás-Cuesta, J. Prieto, J. Ruiz, y J.J. LasarteDpto. Medicina Interna. Facultad de Medicina Universidad de Navarra.

La respuesta inmune celular frente a las proteínas del virus de la he-patitis C (VHC) juega un papel importante en el aclaramiento viral.

Por ello, el desarrollo de inmunógenos capaces de inducir una res-puesta inmune celular frente a las proteínas VHC es de gran impor-tancia para el desarrollo de vacunas frente a esta infección. En estetrabajo estudiamos la capacidad de un adenovirus que expresa laproteína NS3 para inducir una respuesta inmune antiviral. Analiza-mos el efecto protector de esta inmunización frente a la infección invivo por un virus vaccinia recombinante replicativo que expresa lasproteínas del VHC (virus vHCV1-3011).Material y métodos: Se construyó un adenovirus recombinante queexpresa la proteína NS3 del VHC (RAdNS3). Inmunizamos gruposde ratones BALB/c con una dosis de 1 x 109 pfu de RAdNS3, 1 x109 pfu de una adenovirus control (RadLAcZ) o con suero salino. Alos 10 días se sacrificaron los animales y se midió la respuesta in-mune humoral, respuesta celular helper (producción de IL-2) y cito-tóxica (actividad lítica y producción de IFN-g) frente a NS3, me-diante el uso de proteína recombinante y péptidos sintéticos. Enotros experimentos, los ratones inmunizados fueron inoculados con5 x 106 pfu del vaccinia recombinante vHCV1-3011. A los 3 días sesacrificaron los animales y se cuantificó la viremia en los ovarios(pfu/mg de tejido).Resultados: La inmunización con RAdNS3 induce una buena res-puesta humoral y celular helper y citotóxica frente a la proteínaNS3. Se han identificado 5 péptidos de 9 aminoácidos que son re-conocidos por linfocitos T citotóxicos con capacidad lítica y pro-ductora de IFN-g. Por otro lado, se han encontrado 3 péptidos queestimulan la producción de IFN-g por linfocitos T citotóxicos sincapacidad lítica. La respuesta inmune inducida por RAdNS3 fuecapaz de proteger a los animales frente al inóculo de 5x106 pfu devHCV1-3011. La protección inducida fue mediada por linfocitosT CD8+.Conclusiones: La utilización de un adenovirus recombinante defec-tivo que expresa la proteína NS3 del VHC podría ser una estrategiaeficaz para la vacunación frente al VHC.



INFLUENCIA DEL GENOTIPO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B(VHB) EN LA EVOLUCIÓN A LARGO PLAZO DE LA HEPATITISCRÓNICA B (HCB)J.M. Sánchez Tapias, J. Costa, A. Mas, M. Bruguera y J. RodésServicios de Hepatología y Microbiología. IDIBAPS. Hospital Clinic.Barcelona.

Se desconoce si el genotipo del VHB influye en la evolución de laHCB. En este estudio se investigó la relación entre el genotipo delVHB y la evolución, favorable o desfavorable, observada en 258pacientes con HCB que fueron seguidos durante 94 (24 a 180) me-ses. Mediante RFLP se identificó el genotipo A en 131 casos(52%), el D en 94 (35%) y el F en 19 (7%). Las características basa-les de los pacientes infectados por diferentes genotipos fueron simi-lares pero el genotipo A fue mas frecuente en los casos con HBeAg+ y el D en los casos con anti-HBe +. La remisión bioquímica y vi-rológica sostenida (ALT normal y DNA-VHB negativo durante almenos 18 meses y aún presente al final del seguimiento) ocurrió en110 casos (43%) y fue mas frecuente en la infección por genotipo Aque por genotipo D (log rank 14,2, p = 0,002) o por genotipo F (logRank 4,2, p = 0,02) y el análisis multivariado (Cox) mostró asocia-ción entre remisión sostenida e infección por genotipo A. Resulta-dos similares se obtuvieron al analizar por separado los pacientescon HBeAg + o con anti-HBe + inicialmente o en los HBeAg+ queseroconvirtieron a anti-HBe +. La negativización del HBsAg (29casos, 11%) fue mas frecuente en pacientes infectados por genotipoA que por genotipo D (log rank 4.6, = 0,03) y no se observó en lainfección por genotipo F. El análisis multivariado también mostróasociación entre la infección por genotipo A y la negativización delHBsAg. La descompensación hepática (20 casos, 8%), el desarrollode hepatocarcinoma (6 casos, 3%) y la muerte por causa hepática(13 casos, 5%) fueron poco frecuentes. No obstante, la muerte porcausa hepática fue mas frecuente en la infección por genotipo F quepor genotipo A (p = 0,02) o por genotipo D (p = 002). Estos datossugieren que el genotipo del VHB juega un papel relevante en la he-patitis crónica B.

LA LOCALIZACIÓN CITOPLÁSMICA DE LA PROTEÍNA X DELVIRUS DE LA HEPATITIS B ES ESENCIAL PARA LATRANSACTIVACIÓN DEL PROMOTOR DE LA ENZIMA ÓXIDONÍTRICO SINTASA INDUCIBLE A TRAVÉS DEL FACTOR DETRANSCRIPCIÓN KAPPA BP. Majano, E. Lara-Pezzi*, M. López-Cabrera*, A. Apoplinario,R. Moreno-Otero** y C. García-MonzónUnidad de Hepatología, Hospital Universitario Santa Cristina y Unidadesde Biología Molecular* y Hepatología**, Hospital Universitario de laPrincesa, Madrid.

Introducción: El óxido nítrico (ON) juega un papel determinanteen la patogenia de una gran variedad de procesos inflamatorios.Nuestro grupo ha demostrado la existencia de una marcada expre-sión de la enzima óxido nítrico sintasa inducible (ONSi) en el híga-do de pacientes con infección crónica por los virus de la hepatitis B(VHB) y C, y que la proteína X (pX) del VHB activa la expresiónde dicho gen a nivel transcripcional.Objetivos: Analizar el papel de la pX sobre el control de la expre-sión del gen de la ONSi, así como la influencia sobre dicha funciónde la localización intracelular de esta proteína.Métodos: 1) Determinación de la localización de la pX sobre la ac-tividad transcripcional de la región promotora del gen de la ONSi,mediante experimentos de transfección transitoria en líneas deriva-das de hepatocitos humanos, utilizando plásmidos reporteros conte-

niendo distintas mutaciones del promotor del gen de la ONSi aco-pladas al gen de la luciferasa. 2) Estudio de la actividad nuclear delfactor de transcripción kappaB (NF-κB) inducida por la pX en ensa-yos de cambio de movilidad electroforética. 3) Análisis de la in-fluencia de la localización subcelular de la pX sobre la induccióndel gen de la ONSi por medio de experimentos de transfeción tran-sitoria, utilizando vectores que permiten expresar esta proteína tantoen el núcleo como en el citoplasma celular.Resultados: 1) La inactivación funcional del elemento de respuestaproximal de NF-κB, localizado en la posición –102 del promotor delgen de la ONSi mediada por la pX. 2) La pX inducía la aparición decomplejos nucleares de AND-proteína, compuestos básicamente porheterodímeros p50-p65, de la familia de proteínas NF-κB. 3) La lo-calización de la pX en el citoplasma celular activaba transcripcional-mente la expresión del gen de la ONSi, mientras que esta activaciónno se producía cuando la pX se localizaba en el núcleo.Conclusión: La localización citoplásmica de la pX del VHB esesencial para la activación transcripcional del gen de la ONSi a tra-vés de la translocación nuclear de proteínas de la familia NF-κB.

COLANGITIS AUTOINMUNE: UN CAJÓN DE SASTRE. ESTUDIO MULTICÉNTRICO ESPAÑOLM. Romero Gómez, I. Wichmann*, A. Álvarez*, J. Rebollo, J. Crespo, L. Rodrigo, M. Diago, J. Aguilar, A. Parés, J. Salmeron, R. Andrade, P. Sánchez-Pobre, M. De la Mata, R. Martín-Vivaldi y Grupo Español para el estudio de lacolestasis autoinmuneUnidad de Hepatología, S. Inmunología (Hospital Universitario Virgendel Rocío)*. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.

Propósito: Estudiar la utilidad de un estudio inmunológico en ladefinición de diferentes entidades englobadas dentro de la colangitisautoinmune.Pacientes y métodos: Incluimos 194 pacientes con colestasis cróni-ca, de 56+13 años y 179 (92,2%) eran mujeres. Presentaban AMA+86 casos (CBP), AMA-ANA+ 97 pacientes (CAI) y AMA-ANA-11 casos. Determinamos antiSp100, antiGP210 por inmunoblot(IB), p-ANCA y AML tipo actina. Utilizamos EUROBLOT paradeterminar antiM2 (antiPDC-E2, antiBCOADC-E2 y antiOGDC-E2), así como anti-SLA, anti-GST, anti-citoqueratina-8/18 y anti-LKM1. Según el patrón serológico consideramos CBP AMA- a lospacientes con Sp100, gp210, o antiM2 M2 por IB, solapamientoHAI-colestasis (CAI-HAI) si presentaban antiSLA, antiGST, p-ANCA, AML tipo actina o anticitoqueratina8, o CAI si todos losanticuerpos permanecían negativos.Resultados: Dentro del grupo inicial de CAI, se clasificaron comoCBP AMA- 40 pacientes (10 antigp210+, 12 antiSp100+ y 18 an-tiM2 por IB), 9 casos de CAI-HAI (antiSLA 3, p-ANCA 2 y an-tiAML tipo actina en 4 casos), 59 CAI sin marcadores de CBP niHAI. Ningún paciente presentó antiCK8/18 ni antiLKM1. Los pa-cientes con CBP AMA - presentaban datos bioquímicos e histológi-cos idénticos al grupo CBP “típica”. Los pacientes con CAI-HAIpresentaban una concentración de IgM menor que los pacientes conCAI o CBP (138+78 vs. 365+236 vs. 547+415 mg/dl; p < 0,001) ytambién cifras más altas de ALT (683+400 vs. 132+203 vs. 104+110U/L; p < 0,001). El patrón histológico más frecuente fue de colangi-tis no supurativa en 44 de 52 CBP, 24 de 34 CAI y 5 de 9 CAI-HAI;p = ns. Se encontraban en estadio histológico III-IV el 32,6%(30/92) CBP, el 56% (17/30) CAI y el 66,6% (6/9) de las CAI-HAI;p = 0,025. La posibilidad de conseguir respuesta bioquímica comple-ta fue mayor para el AUDC en CBP y CAI y para los inmunosupre-



Sesión general 2Moderadores: M. Pilar Civeira (Pamplona). Xavier Torres (Barcelona).

sores en la CAI-HAI; p < 0,05. Encontramos el haplotipo DR3 en 9de 29 CBP (31%) frente a 2 de 18 (11,1%) CAI, p < 0,05.Conclusiones: Bajo el término de cholestasis crónica de probableetiología autoinmune con AMA negativo (CAI) se encuentran almenos tres grupos de pacientes diferentes: un grupo con CBPAMA- que es idéntica a la CBP “típica”, un grupo con colangiopa-tía autoinmune y otro con datos de solapamiento hepatitis autoin-mune-colestasis. Estas entidades muestran diferencias serológicas,bioquímica, histológicas y de planteamiento terapéutico. Encontra-mos una fuerte asociación entre el haplotipo DR3 y la presencia deCBP AMA+.

PAPEL DEL ÓXIDO NÍTRICO Y DE LOS PRODUCTOS DE LA COXsEN LA HIPERRESPUESTA A METOXAMINA DEL HÍGADOCIRRÓTICOM. Graupera, J.C. García-Pagán, C. Peralta, J. González-Abraldes,G. Gómez, M. Bragulat, H. Corominola, J. Bosch y J. RodésLaboratorio Hemodinámica, Unidad de Hepatología. IMD. HospitalClínic. Universitat de Barcelona. IDIBAPS. IIBB, CSIC. Barcelona.

La resistencia vascular hepática está aumentada en la cirrosis y sedebe, en parte, a una respuesta exagerada a vasoconstrictores. El ob-jetivo de este estudio fue evaluar la respuesta de la circulación in-trahepática de ratas cirróticas por Cl4C a la administración del ago-nista a1-adrenérgico metoxamina (Mtx) y los mecanismos que laregulan.Métodos: Los hígados fueron aislados y perfundidos a través de lavena porta, con tampón Krebs, a un flujo de 35 ml.min-1 registran-do continuamente la PP. En diferentes grupos de ratas cirróticas(CH) y controles (CT) se realizó un estudio dosis respuesta a Mtx(10-6,10-5,10-4, 5.10-4M) después de preincubar los hígados convehículo (n = 20), NNA (inhibidor del ON; 10-3M; n = 10), Indo-metacina (Indo; 20 mM; n = 18) o NNA+Indo (n = 13). En 8 híga-dos CT y 8 CH preincubados con vehículo o Indo, se obtuvieronmuestras del perfusado antes y después de Mtx para determinar laproducción de PGF2a, TXB2 y 6-keto-PGF1a. La expresión deCOX-1 y COX-2 se evaluó en tejido CH (n = 4) y CT (n = 4) porRT-PCR semiquantitativa. Resultados: Los hígados CH presentaronuna mayor respuesta vasocontrictora a Mtx (p < 0,01). NNA au-mentó la respuesta a Mtx, especialmente en hígados CT lo que ate-nuó las diferencias, pero no corrigió la hiperrespuesta a Mtx. Sinembargo, Indo eliminó completamente la hiperrespuesta a MTX delos hígados CH. Indo+NNA, atenuó las diferencias pero no logrócorregir la hiperrespuesta a Mtx. Mtx provocó incremento significa-tivo de PGF2a, TXB2 y 6-keto-PGF1a, que fue completamente blo-queado por Indo. El incremento de 6-keto-PGF1a fue similar en CHy CT. Sin embargo el incremento de PGF2a y TXB2 fue mayor enhígados CH. La expresión de COX-2 estaba aumentada (p < 0,01)en los hígados CH, sin diferencias en la expresión de COX-1.Conclusiones: Los hígados CH presentan hiperrespuesta vasocons-trictora a Mtx. Esta, es completamente revertida por Indo por unmecanismo que sería, al menos en parte, ON dependiente, ya que lahiperrespuesta a Mtx se mantiene cuando los hígados son preincu-bados con NNA+Indo. El mayor incremento en prostanoides vaso-constrictores tras Mtx, probablemente inducido por Cox-2, tambiénpodría contribuir a la hiperrespuesta a Mtx de los hígados CH.

CAPACIDAD DE SÍNTESIS DE ÓXIDO NÍTRICO DE MφPERITONEALES DE PACIENTES CON CIRROSIS EN RELACIÓN ALA PRESENCIA DE FRAGMENTOS DE ADN BACTERIANOS ENLÍQUIDO ASCÍTICO J. Such, R. Francés*, C. Muñoz*, P. Zapater**, J.A. Casellas, S. Pascual, F. Carnicer, J.M. Palazón y M. Pérez-MateoUnidad Hepática, *Sección de Inmunología, **Servicio deFarmacología Clínica. Hospital General Universitario de Alicante.

Los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea (PBE) muestranniveles elevados de óxido nítrico (NO) en suero y líquido ascíticoen comparación con pacientes con ascitis estéril. La mayor parte dedicho NO tiene su origen en macrófagos peritoneales (Mφp), que se

estimulan, entre otros factores, por la presencia de lipopolisacáridosen el medio. Dado que aproximadamente un 30% de los pacientescon ascitis estéril muestra la presencia de fragmentos de ADN bac-teriano (ADNbact) en líquido ascítico (LA), cabe considerar que losMφp de estos pacientes estén preactivados y muestren una mayorcapacidad de síntesis de NO.Pacientes y método: Hemos estudiado 10 pacientes con ascitis es-téril ADNbact negativo (Grupo I) y 9 con ADNbact positivo (GrupoII). Se cultivó la sangre total y los Mφp obtenidos mediante centri-fugación de LA siguiendo métodos habituales. Se determinó nitritosy nitratos (NOx) como metabolitos estables del NO mediante un kitcomercial (R&D Systems) en condiciones basales, y en el sobrena-dante tras 24 h de cultivo con o sin adición de LPS y PHA.Resultados:

Basal Cult no estimulado Cult estimulado

GI (PCR-) sangre 25,4 ± 17,8 23 ± 16,7 31,2 ± 18,5GII (PCR+) sangre 29,4 ± 12,9 29,1 ± 9,8 38,9 ± 14,2GI (PCR-) LA 21,2 ± 13,0 57,5 ± 22,5a,b 85,6 ± 26,9a,b,c

G II (PCR+) LA 35,6 ± 20,8 87,7 ± 42,8a 122,3 ± 44,5a

ap < 0,05 vs basal; bvs Grupo II; cvs cultivo no estimulado.

Conclusiones: Si bien no hay diferencias significativas en los nive-les basales de NOx en LA entre los dos grupos estudiados, la capa-cidad de síntesis de NO de los Mφp de pacientes ADNbact+ (GrupoII) tras cultivo no estimulado es superior a la de pacientes sin pre-sencia de ADNbact (Grupo I). Este hecho sugiere una activaciónmacrofágica máxima en condiciones basales en pacientes del GrupoII, puesto que la adición de LPS y PHA al medio de cultivo no in-crementa significativamente los niveles de NOx, al contrario de loque sucede en pacientes del Grupo I (FIS 00/0541).

PROGRESIÓN DE LA FIBROSIS EN PACIENTES CON HEPATITISCRÓNICA C LEVE NO TRATADOSM. G. Espiga, M. Rodríguez, P. Ablanedo, N. G. Sotorrío, R. Velázquez, L. González-Diéguez, R. Pérez y L. RodrigoS. Digestivo y Anatomía Patológica. H. Central de Asturias, Oviedo.

Introducción: La historia natural y las indicaciones de tratamientoen la hepatitis crónica C leve no están claramente definidas.Objetivo: Conocer la progresión de la fibrosis en una serie de pa-cientes con hepatitis crónica C leve seguidos prospectivamente y so-metidos a una segunda biopsia hepática 6 años después de la inicial,así como intentar determinar los factores predictores de progresión.Pacientes y métodos: Se analizaron 44 pacientes con hepatitis cró-nica C leve (I. Knodell con estadio de fibrosis F0/F1) en la biopsiainicial, seguidos a intervalos semestrales y sometidos a una 2ª biop-sia 6 años después. Todos fueron RNA-VHC positivo (90% infecta-dos por genotipo 1), VIH negativo, y se descartaron otras causas deenfermedad hepática. Ningún paciente había recibido tratamientoantivírico antes de la 2ª biopsia. Se consideró progresión de la fibro-sis cuando el estadio de la misma pasó desde la biopsia inicial a la2ª de F0 a F1/F3/F4 o de F1 a F3/F4. Se analizó la influencia de 14variables clínico-biológicas recogidas en el momento de la biopsiainicial o durante el seguimiento sobre la progresión de la fibrosis(edad, sexo, mecanismo de adquisición, ingesta de alcohol, índicede masa corporal, ALT inicial, ALT máxima, niveles de ferritina,existencia de hiperglucemia o hiperlipidemia, presencia de marca-dores del VHB, positividad de autoanticuerpos, valor del anti-VHCIgM, genotipo y niveles de viremia del VHC.Resultados: Se observó progresión de la fibrosis en el 48% de lospacientes (F0 a F1 67%, F0 a F3 14%, F1 a F3 19%). Ningún pa-ciente alcanzó un estadio F4 en la 2ª biopsia. De todas las variablesanalizadas, únicamente la cifra de ALT máxima durante el segui-miento demostró un valor predictivo sobre la progresión; aquellospacientes con valores de ALT > 87 UI/l desarrollaron con mayorfrecuencia progresión de la fibrosis que aquellos en los que los va-lores de ALT se mantuvieron por debajo de ese límite (70% vs.29%; p = 0,01).Conclusiones: En el transcurso de 6 años la mitad de los pacientescon hepatitis crónica C leve desarrollaron progresión de la fibrosis.



Únicamente la cifra de ALT durante el seguimiento permitió discri-minar entre los que progresaron y los que no lo hicieron. Estos da-tos pueden ser útiles para determinar la indicación de tratamiento enpacientes con este tipo de hepatitis crónica C.

STAT-1 e IRF-1: FACTORES EN LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE LOSINTERFERONES RELACIONADOS CON LA CARGA VIRAL Y DAÑOHEPÁTICO EN LA HEPATITIS CRÓNICA CE. Molano, E. Larrea, P. Boya, E. Baixeras, I. Sola, M. Muñoz-Navas, M.P. Civeira y J. PrietoUnidad de Hepatología. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina.Universidad de Navarra. Pamplona.

Introducción: Las STATs son una familia de proteínas implicadasen la respuesta a citoquinas. STAT1 media la acción antiviral del in-terferón (IFN) y es activada por IFN tipo I y por IFN tipo II. IRF1 esun factor de transcripción dependiente en su expresión de STAT1.Existen evidencias que indican que tanto IRF1 como STAT1 partici-pan en la inducción de apoptosis en diversos sistemas. Métodos: En el presente estudio hemos analizado mediante PCRcuantitativa la expresión génica de STAT1 y de IRF1 en tejido he-

pático en pacientes con infección crónica por VHC y su relacióncon la replicación viral y el daño hepático. Resultados: Encontramos que los niveles de RNAm de STAT1muestran una correlación positiva muy significativa con la cargaviral (r = 0,7, n = 33, p = 0,0001). Los enfermos con alta carga vi-ral (> 1,25 x 106 UI/mL, n = 17) presentaban niveles significativa-mente mayores de STAT1 que el resto de enfermos (n = 18, p =0,033). La expresión de STAT1 mostraba también una estrecha co-rrelación positiva con los niveles de RNAm de IRF1 (r = 0,74, n =28, p = 0,0001) indicando que STAT1 está actuando como activa-dor de la transcripción en el hígado de estos enfermos. IRF1 a suvez se asocia a la presencia de actividad apoptótica en el parénqui-ma hepático (r = 0,73, n = 11, p = 0,01) y STAT1 se correlacionacon el daño inflamatorio (r = 0,36, n = 38, p = 0,026), pero no confibrosis.Conclusión: Nuestros datos muestran que en el hígado de los enfer-mos con infección crónica por HCV existe activación de STAT1mas marcada en pacientes con alta replicación viral, indicando quesu inducción no es suficiente para contribuir a una respuesta antivi-ral eficaz. STAT1 e IRF1 intervienen en las vías intracelulares res-ponsables del daño hepático en la hepatitis crónica C.



SOPORTE HEPÁTICO BIOARTIFICIAL (SHBA): INTERIM ANÁLISISDE UN ESTUDIO PROSPECTIVO, ALEATORIZADO, CONTROLADO,MULTICÉNTRICO Y DIRIGIDO A EVALUAR LA EFICACIA DELSISTEMA HEPATASSIST EN EL TRATAMIENTO DE LAINSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE (IHAG)J.M. Salmerón*, A. Mas*, M. de la Mata**, J. Montero**, J. Pozo**, J. Rodés* y Grupo Internacional para el estudio delSHBA con HepatAssist en la IHAGServicio de Hepatología, Hospital Clínic de Barcelona, IDIBAPS* yServicio de Gastroenterología, Hospital Reina Sofía de Córdoba**.

Recientemente, se ha concluido la inclusión de pacientes en un estudiofase II/III prospectivo, controlado, aleatorizado, multicéntrico interna-cional dirigido a evaluar la eficacia y seguridad de un sistema deSHBA (HepatAssist, Circe Biomedical, Lexington, MA) en pacientescon IHAG y encefalopatía hepática (EH) grado III o IV (n = 147) odisfunción primaria del injerto (n = 24), comparando la eficacia del tra-tamiento habitual (TH) con o sin la adición del tratamiento con SHBA.La aleatorización de los pacientes se realizó en función de la etiología,grado de encefalopatía hepática y centro. El tratamiento con SHBA seadministró en forma de sesiones diarias de 6 horas de duración hasta larealización del trasplante hepático, mejoría del paciente (EH grado Idurante 72 horas), completar 14 sesiones de SHBA, muerte o apariciónde efectos adversos graves relacionados con el procedimiento. El obje-tivo principal del estudio fue la supervivencia a los 30 días, tomándoseel tiempo hasta la muerte como objetivo secundario.Resultados: Se incluyó un total de 171 pacientes (86 TH, 85TH+SHBA), de los que el 54% recibieron un trasplante hepático.La supervivencia a los 30 días fue del 62% para el grupo TH y 71%para TH+SHBA (p = 0,28), y del 59% y 73%, respectivamente (p =0,1), cuando se analizaron exclusivamente los pacientes con IHAG(n = 147). El trasplante hepático dobló las expectativas de supervi-vencia de los pacientes. El análisis multivariado mostró que el trata-miento con SHBA se asoció de forma independiente a una mejoríade la probabilidad actuarial de supervivencia de hasta el 44% (p =0,05) en el subgrupo de pacientes con IHAG. Entre estos últimos sedetectó un incremento de la supervivencia entre los casos debidos aintoxicación por paracetamol (supervivencia 37% vs 70%, n = 39; p= 0,018) y aquellos de curso fulminante (57% vs 73%, n = 121; p =0,06). Los efectos adversos registrados fueron similares para ambosgrupos, trombocitopenia (30% en cada uno), sepsis (12% vs 11%),insuficiencia renal (20% vs 13%) e hipotensión (14% para ambos).Conclusiones: Por primera vez se ha podido demostrar que la utili-zación de un sistema de SHBA mejora la probabilidad de supervi-vencia de los pacientes con IHAG. Estos resultados, junto a la ausen-cia de efectos adversos graves adicionales asociados al tratamiento,apoyan la utilidad de HepatAssist en el tratamiento de la IHAG.

PREVENCIÓN DEL RECHAZO HIPERAGUDO EN UN MODELO DE XENOTRASPLANTE ORTOTÓPICO DE HÍGADO DE CERDOTRANSGÉNICO (h-DAF ) A BABUINOP. Ramíeez, R. Chavez, M. Majado, V. Munitiz, A. Muñoz, C. G-Palenciano, G. Pino-Chavez, M. Loba, J. Yelamos, A.S. Vizcaino, B. Segura, M. Gago, R. Robles, F. S. Bueno, F. Acosta, M. Montoya, A. Ríos, F. González, JI R. Barbosa, JA Pons, J. Cabezuelo y P. ParrillaUnidad de Trasplante Hepático. Hospital Universitario Virgen de laArrixaca. Murcia. Transplant Unit. Departamente of Surgery.University of Wales. Cardiff. U.K. Imutran. Cambridge. U.K.

El objetivo del presente estudio es analizar si los hígados proceden-tes de un cerdo transgénico para h-DAF previene el rechazo hipera-gudo en un modelo de xenotrasplante ortotópico de hígado de cerdo

a babuino y permite estudiar la función hepática de hígado de cerdoen un primate no humano.Animales y métodos: Se han realizado nueve xenotrasplantes hepá-ticos de cerdo a babuino divididos en dos grupos experimentales,uno control (cuatro casos) y otro con cerdos transgénicos (cinco ca-sos). En el grupo control, los lechones donantes se obtuvieron porhisterectomía y se mantuvieron en instalaciones SPF con nutriciónartificial hasta el momento del trasplante. La elección del donantetransgénico se realizaba entre 4 posibles donantes, mediante biop-sias, eligiendo el que mayor grado de expresión tenia. La sangretrasfundida era perfundida previamente por otro hígado porcinopara eliminar los xenoanticuerpos naturales de la misma.Resultados: En el grupo control, en todos los casos se desarrolló unrechazo hiperagudo, con sobrevidas inferiores a 12 horas. En el gru-po h-DAF, en ninguno de los 5 experimentos se desarrolló rechazohiperagudo en el hígado trasplantado. Las supervivencias máximasfueron de 4 y 8 días. En los dos experimentos exitosos con hígados transgénicos, sin fa-llos técnicos, los monos trasplantados fueron extubados a las 12 ho-ras, y las pruebas de coagulación se normalizaron en ambos casos.Los dos problemas clínicos mas relevantes fueron hipoalbuminemiay anemia multifactorial. Un animal sobrevivió ocho días, fallecien-do de una sepsis con un foco neumónico. Un segundo animal sobre-vivió 4 días, falleciendo de una broncoaspiración.En las muestras de los distintos órganos de los monos fallecidos, a lo4 y 8 días, no se detecto por PCR la presencia de retrovirus porcinos.Conclusiones: El hígado procedente de un cerdo transgénico parah-DAF previene el rechazo hiperagudo en el modelo de xenotras-plante ortotópico de hígado. En los dos experimentos sin fallos téc-nicos se demuestra que el hígado porcino puede mantener la coagu-lación y la hemostasia de un primate al menos durante ochos días.

EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE TERLIPRESINA CON O SINALBÚMINA EN EL SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR). ESTUDIOEN FASE IIR. Ortega, P. Ginès, J. Uriz, B. Calahorra, A. Cárdenas, D. de las Heras, M. Guevara, W. Jiménez*, V. Arroyo y J. RodésUnitat d’Hepatologia i Hormonologia*. Hospital Clínic. IDIBAPS.Barcelona.

Resultados preliminares sugieren que la terlipresina (un análogo dela vasopresina con un efecto vasoconstrictor esplácnico muy poten-te) junto a albúmina endovenosa revierten el SHR en la cirrosis (JHepatol 2000;33:43-8). El presente estudio fue diseñado para confir-mar estas observaciones en una serie más amplia de pacientes y va-lorar si la albúmina es necesaria para que se produzca el efecto bene-ficioso de la terlipresina. Se incluyeron 21 pacientes consecutivosafectos de cirrosis y SHR en un estudio prospectivo en fase II. Losprimeros 13 pacientes recibieron terlipresina junto albúmina endove-nosa –1 g/kg el primer día y 20-40 g/día posteriormente- mientrasque los últimos 8 pacientes fueron tratados con terlipresina sola. Laterlipresina fue administrada inicialmente en bolus de 0,5 mg/4 horasy se fue aumentando la dosis de manera progresiva cada 3 días hastaun máximo de 2 mg/4h, en caso de no observar disminución de lacreatinina sérica, hasta alcanzar una respuesta completa (reducciónde la creatinina sérica por debajo de 1,5 mg/dl) o durante un máximode 15 días. Doce de los 21 pacientes (57%) presentaron respuestacompleta al tratamiento. La mediana de duración del tratamiento enlos pacientes con respuesta completa fue de 7 días (4-14 días) Sietepacientes respondieron con una dosis de 0,5 mg/4 h mientras quecinco requirieron 1 mg/4 h. De entre los parámetros analizados parapredecir la respuesta completa al tratamiento, la administración dealbúmina juntamente con la terlipresina resultó el único parámetro



Sesión general 3Moderadores: Manuel Romero Gómez (Sevilla). Emilio Fábrega (Santander).

predictivo independiente de respuesta completa (77% en los pacien-tes tratados con terlipresina y albúmina vs 25% en los tratados conterlipresina sola, p = 0,03). La administración de terlipresina y albú-mina se asoció con una mejoría marcada en la función circulatoria yrenal, estimadas mediante la presión arterial media y la actividad derenina plasmática y la creatinina sérica, respectivamente. La creatini-na sérica y la ARP descendieron significativamente (de 3,6 ± 0,5 a1,5 ± 0,2 mg/dl y de 19 ± 8 a 4 ± 1 ng/ml(h; p< 0.01 para ambos)mientras que la presión arterial media aumentó significativamente(de 70 ± 2 a 79 ± 2 mmHg, p < 0,01). Por el contrario, no hubo cam-bios significativos en los parámetros citados en los pacientes tratadoscon terlipresina sin albúmina (creatinina sérica: de 3,4 ± 0,3 a 3,4 ±0,7 mg/dl, ARP: de 25 ± 8 a 14 ± 3 ng/ml(h; la presión arterial mediade 64 ± 4 a 56 ± 6 mmHg, p NS). Sólo un paciente desarrolló efectossecundarios de tipo isquémico (isquemia de los dedos). La recidivadel SHR tras finalizar el tratamiento ocurrió en sólo 2 de los 12 pa-cientes con respuesta completa. La supervivencia al mes sin tras-plante hepático fue del 87% (7/8) en los pacientes que recibieron ter-lirpesina y albúmina comparado con sólo un 13% (1/8) en lospacientes que recibieron terlipresina sola (p = 0,01). Los parámetrospredictivos independientes de supervivencia en el conjunto de pa-cientes fueron el grado de Child-Pugh y la administración de albúmi-na. En conclusión, la terlipresina asociada con albúmina es un trata-miento eficaz y seguro del SHR. La albúmina parece mejorar deforma notable los efectos beneficiosos de la terlipresina.

DESARROLLO DE UN VECTOR ADENOVIRAL PARA LAEXPRESIÓN REGULABLE A LARGO PLAZO DE TRANSGENESESPECIFICAMENTE EN EL HÍGADOL. Wang, V. Shankar*, S. Kochanek*, C. Qian y J. PrietoDivisión de Hepatología y Terapia Génica. Clínica Universitaria.Universidad de Navarra. Pamplona. *Centro de Medicina Molecular.Universidad de Colonia. Colonia. Alemania.

Para la mayor parte de las enfermedades la eficacia del tratamientobasado en la transferencia de genes requiere la producción sostenidadel transgen y por tanto el uso de vectores de larga expresión. Estetipo de vectores debe posibilitar la expresión controlada del trans-gen para adaptarlo a las necesidades terapéuticas o a la posible apa-rición de efectos tóxicos. Con el fin de desarrollar un vector que ex-prese apropiadamente el producto génico relevante de modotejido-especifico in vivo, generamos un vector adenoviral “gutless”(desprovisto de todo el genoma adenoviral) conteniendo un sistemaregulable inducible por mifepristona (RU486) con un promotor hí-gado-específico para el control de la expresión de la IL-12 humana(hIL-12). Este vector posibilita la expresión de hIL-12 de modo re-petido de acuerdo con las necesidades terapéuticas durante un pro-longado período de tiempo tras una única administración del vector. Métodos: Primero construimos un sistema de expresión regulableusando el promotor de la transtiretina (higado-especifico) para con-trolar la expresión del transactivador. El gen de la hIL-12 se situó“corriente abajo” del lugar de unión de GAL4 17-mer, el cual se co-locó “corriente arriba” de un promotor que contiene una caja TATAmínima. Este vector adenoviral gutless (HC-Ad/RU-hIL-12) fue ge-nerado en células 293-Cre4 con un adenovirus “helper”. El vectorse testó in vitro para evaluar la inducibilidad del transgen conRU486. Se realizó estudió de la cinética de la expresión del transgein vivo en ratones tras la inyección i.v. del vector y administraciónposterior de RU486. Resultados: La infección in vitro de células hepatocíticas (HepG2and PLC/PRF/5) con HC-Ad/RU-hIL-12 indujo la producción de al-tos niveles de hIL-12 (10000 pg/ml) en presencia de RU486. El nivelde producción de hIL-12 fue similar al de las células infectadas conun vector adenoviral de 1ª generación (deleccionado de E1) conte-niendo hIL-12 bajo el control de un promotor constitutivo fuerte(CMV). Sin embargo en ausencia de RU486 la producción de hIL-12por células infectadas por HC-Ad/RU-hIL-12 fue mínima o ausente.El efecto inductor de RU486 tras la infección con HC-Ad/RU-hIL-12se vio que estaba restringido a células de estirpe hepatocitario estandoausente en las células no hepatocelulares (HeLa). La administración

sistémica de HC-Ad/RU-hIL-12 a ratones no produjo elevaciones dehIL-12 en ausencia de inducción con RU486. Tras una única inyec-ción de RU486 se detectaron niveles de hIL-12 a las 4 horas con va-lores máximos (3000 pg/ml) a las 12 horas declinando a valores inde-tectables en el día 3. Dos semanas después de la primera inducciónlos mismos ratones fueron sometidos a una segunda inducción, obte-niéndose el mismo patrón de inducción que en la primera. Conclusión: Nuestros datos demuestran que los adenovirus gutlessregulables constituyen una herramienta valiosa para la expresión alargo plazo de trasgenes en el hígado de modo controlado lo que re-presenta una nueva modalidad terapéutica que pudiera ser muy útilpara el tratamiento de muchas enfermedades hepáticas incluyendo lashepatitis virales y los tumores primitivos y metastásicos del hígado.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO VS ENDOSCÓPICO DE LAHIPERTENSIÓN PORTAL COMO PREVENCIÓN DE LAPERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEAEXTRAHOSPITALARIA: RESULTADOS FINALESB. González-Suárez, C. Guarner, C. Villanueva, J. Miñana, A.Gallego, J.M. López-Balaguer, E. Fort, C. Aracil, J.M. Dedeu,C. Gómez, G. Soriano y J. BalanzóSección de hepatología. Servicio de Digestivo. Hospital Sant Pau.Barcelona.

El tratamiento con β-bloqueantes en ratas cirróticas acelera el tiem-po de tránsito intestinal y disminuye la translocación bacteriana porlo que podría disminuir la incidencia de peritonitis bacteriana es-pontánea (PBE).Objetivo: Comparar la incidencia de PBE a largo plazo en pacien-tes cirróticos sometidos a profilaxis secundaria de hemorragia contratamiento farmacológico vs endoscópico.Pacientes y métodos: 230 pacientes cirróticos con hemorragia por va-rices esofágicas incluidos en dos estudios previos de profilaxis secun-daria con fármacos (nadolol + 5-mononitrato de isosorbide, n = 115) otratamiento endoscópico (n = 115; esclerosis, 43; ligadura, 72).Resultados: El seguimiento fue de 23 ± 22 meses. La incidencia dePBE fue del 9% en el grupo farmacológico y del 14% en el grupo en-doscópico (pNS). La probabilidad de presentar PBE a largo plazo fueinferior en pacientes tratados con fármacos (6% frente a 12% al año,22% frente 36% a los 5 años; p = 0,08), con una menor probabilidadde PBE extrahospitalaria en estos pacientes(1% vs 10% al año, 18%vs 32% a los 5 años; p = 0,02). Factores predictivos de PBE extrahos-pitalaria en el análisis univariado fueron el grupo de tratamiento, lapresencia de ascitis, el grado de insuficiencia hepática, la presencia dePBE previa, la no profilaxis continua de PBE y el gradiente de pre-sión portal en el seguimiento, y sólo el grupo de tratamiento y la au-sencia de profilaxis continua, en el multivariado. El gradiente de pre-sión portal fue menor en pacientes que no desarrollaron PBE (18,5mmHg vs 16 mmHg; p = 0,04). La probabilidad de PBE extrahospita-laria fue significativamente inferior en pacientes que presentaron undescenso de la presión portal mayor del 10% (p = 0,04).Conclusiones: 1) La probabilidad de desarrollar PBE extrahospita-laria a largo plazo es menor en los pacientes sometidos a profilaxissecundaria de hemorragia con fármacos que con tratamiento endos-cópico. 2) El descenso de la presión portal está relacionado con unadisminución de la probabilidad de presentar PBE extrahospitalaria.

AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN SISTÉMICA DE MONÓXIDO DECARBONO EN LOS PACIENTES CON CIRROSIS Y ASCITIS Y EN LAPERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEAD. de las Heras, R. Ortega, P. Ginés, A. Cárdenas, J. Fernández,M. Guevara, B. Calahorra, J.A. Barberá*, M. Navasa, W. Jiménez**, V. Arroyo y J. RodésUnitat d’Hepatologia i Serveis de Pneumologia* i Hormonologia***.Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona.

El monóxido de carbono (CO) es un gas que se forma en el organismoa partir de la transformación del heme, procedente en su mayor partedel catabolismo de la hemoglobina, en biliverdina por acción de la en-zima heme oxigenasa, de la cual existen dos isoformas, constitutiva



(HO-2) e inducible por productos bacterianos o citoquinas (HO-1).Uno de los principales efectos biológicos del CO es vasodilatación ar-terial. Estudios recientes han demostrado la existencia de una aumentode la actividad HO-1 y producción de CO en la circulación esplácnicade animales con hipertensión portal, que podría participar en la pato-genia de la vasodilatación arterial esplácnica (J Hepatol 2001;34:812-817 ). Sin embargo, se desconoce si en la cirrosis humana existe unaumento de la producción de CO y si ésta puede aumentar en presen-cia de infecciones bacterianas. Con el objetivo de investigar esta hipó-tesis, se estudiaron un total de 12 controles sanos, 12 pacientes con ci-rrosis y ascitis y 24 pacientes con peritonitis bacteriana espontánea(PBE). La producción sistémica de CO se estimó mediante la medi-ción de la concentración de CO en el aire exhalado (Coexh) y la con-centración sanguínea de carboxihemoglobina (COHb), puesto que lamayor parte del CO producido en el organismo circula unido a la he-moglobina y se elimina en el aire exhalado. La Coexh se determinómediante un sensor electroquímico para CO (Micro Smokerlyzer COMonitor, Bedfont Instruments, UK ) y la COHb mediante un analiza-dor de gases (Ciba Corning 800, Medfield; MA USA). Se excluyeronlos sujetos fumadores y pacientes con enfermedad pulmonar aguda ocrónica. Los pacientes con cirrosis hepática y ascitis presentaron unaCoexh y COHb significativamente superiores a los valores observadosen los controles sanos ( 3 ± 0,4 vs 0,9 ± 0,7 ppm y 1,3 ± 05 vs 0,6 ±0,3%, respectivamente, p < 0,005 para ambos). La Coexh y la COHbestaban todavía más aumentados en pacientes con PBE ( 5,6 ± 3 ppmy 1,9 ± 1%, p < 0,01 para ambos parámetros en comparación con pa-cientes con cirrosis y ascitis). La curación de la PBE se asoció a unadisminución de ambos parámetros (4 ± 05 ppm y 1,7 ( 0,3 % ), de for-ma que al mes de la curación de la infección los niveles eran similaresa los observados en pacientes con cirrosis y ascitis sin PBE ( 3,5 ± 05ppm y 1,5 ± 0,2 %, p NS). Estos resultados indican que en los pacien-tes con cirrosis y ascitis existe una aumento de la producción de COque aumenta todavía más en presencia de PBE. El CO puede partici-par en la patogenia de la vasodilatación arterial de la cirrosis humana yde las alteraciones circulatorias que ocurren en el contexto de la PBE.

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA EN LOS PACIENTES CONTRASPLANTE HEPÁTICO: INCIDENCIA, FACTORES DE RIESGO,EVOLUCIÓN Y REPERCUSIÓN EN LA SUPERVIVENCIAJ.M. Moreno, V. Cuervas-Mons, E. Rubio, I. Millán, V. Sánchez-Turrión, F. Pons, E. Navarrete y A. HerrerosUnidad de Trasplante Hepático Hospital Universitario Puerta de Hierro.

Introducción: Las nuevas medicaciones inmunosupresoras y elmejor manejo perioperatorio han aumentado de forma significativa

la supervivencia de los receptores de trasplante de órganos. Sin em-bargo, la inmunosupresión en general se asocia con la aparición deun número variable de efectos secundarios, siendo la nefrotoxicidaduno de los más graves.Objetivos: Investigar la prevalencia, factores de riesgo, evolución alo largo del tiempo y repercusión en la supervivencia de la insufi-ciencia renal crónica (IRC) en los pacientes con trasplante hepático.Pacientes y métodos: Se incluyeron en el estudio 230 pacientesadultos consecutivos, 147 (64 %) varones y 83 (36 %) mujeres, conuna edad media de 46 años (DE: 12; rango: 18-68 años), receptoresde un primer trasplante hepático y con un seguimiento después deltrasplante superior a 6 meses. La inmunosupresión utilizada se basóen ciclosporina en 214 pacientes, y en tacrolimus en los 16 restan-tes. La IRC se definió como la elevación de la creatinina sérica porencima de 1,3 mg/dl de manera continuada durante un mínimo de 6meses.Resultados: Tras un seguimiento medio postrasplante de 55 meses(DE: 38 meses, rango: 6-142 meses), 140 de los 230 pacientes (49,6%) desarrollaron IRC. Casi el 98 % de los casos aparecieron en losprimeros 2 años postrasplante. La prevalencia de IRC fue del 28,3% (65/230) a los 6 meses postrasplante, y del 42,9 % (96/224), 53,8% (86/160), 51,4 % (57/111), 53,3 % (40/75), 50 % (17/34) y 46,7% (7/15) a 1,3,5,7,9 y 11 años del trasplante, respectivamente. Seisde los 230 pacientes (2,6 %) desarrollaron una IRC terminal, preci-sando tratamiento con hemodiálisis o trasplante renal. Tras un perí-odo inicial de deterioro progresivo de la función renal, a partir delos 3 años del trasplante se produjo una estabilización del valor me-dio de la creatinina sérica en los pacientes con IRC. El sexo mascu-lino (p = 0,012), la presencia de insuficiencia renal (p < 0,001) y dehiperuricemia (p = 0,015) en el momento del trasplante y la apari-ción de insuficiencia renal aguda (IRA) durante el ingreso hospita-lario (p < 0,001) y durante los primeros seis meses del trasplante (p< 0,001) fueron factores de riesgo asociados al desarrollo de IRC.Los niveles de la creatinina sérica durante el ingreso hospitalariopostrasplante fueron un factor predictivo independiente del desarro-llo de IRC. Los pacientes con IRC tuvieron una menor superviven-cia que los pacientes que no la presentaron (66 % frente a 81 % alos 11 años; p = 0,0178).Conclusiones: La IRC constituye una importante causa de morbili-dad tras el trasplante hepático, aunque la IRC terminal es infrecuen-te. Dado que los niveles de la creatinina sérica durante la estanciahospitalaria están fuertemente asociados con el posterior desarrollode IRC y la supervivencia a largo plazo está significativamente dis-minuida en los pacientes con IRC, se deberían realizar esfuerzospara evitar o prevenir la IRA precoz postrasplante.



UNA DIETA HIPOPROTEICA NO MEJORA LA EVOLUCIÓN DE LAENCEFALOPATÍA HEPÁTICA AGUDA Y EMPEORA ELMETABOLISMO PROTEICOJ. Córdoba, F. Sanpedro, J. López-Hellín*, M. Planas*, R. Esteban y J. GuardiaServicio de Hepatología y Unidad Nutricional*. Hospital Valld´Hebron, Barcelona. Universitat Autónoma de Barcelona.

En pacientes con cirrosis y encefalopatía hepática (EH) se reco-mienda la restricción de proteínas. Sin embargo, los efectos de ladieta hipoproteica no han sido nunca evaluados en un ensayo clíni-co. Los pacientes con cirrosis hepática presentan malnutrición y unincremento de los requerimientos proteicos, que podrían empeorarcon la administración de una dieta hipoproteica.Objetivo: Evaluar los efectos sobre la EH y el metabolismo protei-co de una dieta hipoproteica.Pacientes: Cirrosis hepática + EH aguda (n = 30, 80% EH previa,50% sin factor precipitante). Exclusión: hepatitis alcohólica aguda,hemorragia digestiva pre o post-inclusión (n = 1), éxitus (n = 7) oabandono (n = 2) antes del día 14.Tratamiento: 1 enema de lactulosa inicial + neomicina + correcciónde factores precipitantes + nutrición enteral por sonda nasogástricadurante 14 días (30 kcal/kg/d, aleatorización en sobres cerrados +evaluación “doble-ciego” + consentimiento informado). Dieta: a)normoproteica (n = 10): 1,2 g/kg/d. b) hipoproteica (n = 10): incre-mentos progresivos cada 3 días (0, 12, 24, 48 g) hasta 1,2 g/kg/d.Resultados: No hubo diferencias en la evolución de la EH (escalade Conn: 0-4). Día 0: 2,2 ± 1 vs. 2,2 ± 0,6; día 7: 1 ± 0,8 vs 1 ± 0,8;día 14: 0,6 ± 0,5 vs 0,8 ± 0,7 (normo vs. hipo). En ambos grupos lasíntesis (sint) y degradación (deg) proteica (g proteína/kg.d, métodode perfusión de glicina-N15) estaban elevadas en el día 1 (Normo:sint: 4,5 ± 0,9 deg: 4 ± 1; Hipo: sint: 4,2 ± 1,6 deg: 4,7 ± 1,6; limitesuperior normalidad: 3,5). En el día 14 se produjo una mejoría delas alteraciones metabólicas en el grupo normoproteica (sint: 3,8 ±0,9 deg: 3,5 ± 0,8), mientras que la dieta hipoproteica exacerbó lasalteraciones del metabolismo proteico (sint: 5,4 ± 0,8 deg: 4,9 ± 1,3;p < 0,05 vs dieta normo).Conclusiones: La administración de una dieta enteral hipoproteicano mejora el curso de la encefalopatía hepática aguda. Los pacien-tes cirróticos en esta situación clínica presentan importantes altera-ciones del metabolismo proteico que se ven exacerbadas con la ad-ministración de una dieta hipoproteica. Los resultados de esteestudio apoyan la reciente recomendación de la sociedad europea denutrición de no restringir el aporte proteico en pacientes con encefa-lopatía.

DOSIS BAJAS DE MONONITRATO DE ISOSORBIDE ATENUAN EL AUMENTO POSTPRANDIAL DE LA PRESIÓN PORTAL ENPACIENTES CON CIRROSISA. Berzigotti, L. Bellis, J. Gonzalez-Abraldes, E. Moitinho, I. Tarantino, J. C. García-Pagán, J. Bosch y J. RodésLaboratorio de Hemodinámica Hepatica, Unidad de Hepatología, IMD,Hospital Clínic, IDIBAPS, Universidad de Barcelona.

En pacientes cirróticos la hiperemia esplácnica postprandial induceun aumento significativo de la presión portal, evaluado como gra-diente de presión venosa hepática (GPVH). Ello puede contribuir ala progresiva dilatación y rotura de las varices esofágicas. La pro-ducción de oxido nítrico (NO) está reducida en el hígado cirrótico,lo que limita la adaptación a aumentos de flujo y puede exagerar laelevación postprandial de la presión portal. El estudio investigó sidosis bajas de mononitrato de isosorbide (ISM), donante de NO que

reduce el GPVH, atenúan el aumento postprandial de la presiónportal en pacientes cirróticos.Se estudiaron 23 pacientes con GPVH > 12 mmHg, que se aleatori-zaron a recibir por vía oral 10 mg de ISM (n = 11) o placebo (n =12); 15 minutos después se les administró una comida mixta liquidade 600 Kcal. El GPVH, flujo sanguíneo hepático (FSH) y tensiónarterial media (TAM) se midieron basalmente, y 15, 30 y 45 minu-tos tras la comida.El ISM atenuó de forma significativa el aumento postprandial delGPVH en comparación con placebo (incrementos de GPVH de 2,4± 1,4 mmHg vs. 5,2 ± 2,1 mmHg; p < 0,002). El aumento de FSHfue similar en los dos grupos (24,3 ± 34,8 % vs. 21,8 ± 25,5%, NS).La TAM se redujo ligeramente en el grupo que recibió ISM (-7,5 ±6,5%, p = 0,04). Ocho pacientes fueron estudiados bajo tratamientocrónico con propranolol. También en estos pacientes el aumentopostprandial del GPVH fue menor en el grupo ISM que en el grupoplacebo (2,6 ± 1 mmHg vs. 5,1 ± 1,3 mmHg) (p = 0,02).Nuestros resultados muestran que el aporte de oxido nítrico median-te la administración oral de ISM reduce la resistencia vascular delhígado cirrótico y atenúa así el aumento postprandial del GPVH.Este efecto beneficioso se observa también en pacientes tratadoscrónicamente con propranolol y se acompaña de un efecto mínimosobre la presión arterial. Estos datos sugieren que estrategias tera-péuticas basadas en la suplementación hepática selectiva de óxidonítrico pueden mejorar el tratamiento de la hipertensión portal en lacirrosis.

ENCEFALOPATÍA E HIPERTENSIÓN INTRACRANEAL EN UNMODELO DE FALLO HEPÁTICO FULMINANTE DE ETIOLOGÍAVÍRICAM.J. Tuñón, J. García-Ferreras, S. Sánchez-Campos, M. Álvarez,F. Jorquera* y J. González-GallegoDepartamentos de Fisiología y Sanidad Animal, Universidad de León y*Hospital de León.

La falta de modelos animales que reproduzcan adecuadamente lasalteraciones clínicas y bioquímicas del fallo hepático fulminante(FHF) constituye un factor limitante en el desarrollo de nuevas mo-dalidades terapéuticas. El virus de la enfermedad hemorrágica víricadel conejo (RHDV) produce una enfermedad mortal caracterizadapro alteraciones hepáticas similares al FHF.Objetivos: El propósito del estudio fue confirmar la utilidad delmodelo animal de FHF en lo que se refiere a la presencia de encefa-lopatía e hipertensión intracraneal.Metodología: Trece conejos de 9 meses de edad se inocularon i.m.con 2 x 104 unidades hemoaglutinantes de un aislado del RHDV. Setomaron muestras de sangre a intervalos de 6 horas hasta el momen-to de la muerte. En un grupo adicional de 5 animales se realizó unregistro contínuo de presión intracraneal.Resultados: El 85% de los animales murieron entre las 36 y 54 hpostinfección, con signos bioquímicos (aumento de transaminasas,hiperbilirrubinemia, coagulopatía) e histológicos característicosFHF. Los conejos mostraban síntomas neurológicos (convulsiones,ataxia, parálisis posterior) que progresaban rápidamente a coma. Laconcentración de los aminoácidos de cadena ramificada se incre-mentó significativamente en sangre, produciéndose una elevaciónaún más marcada en la de los aminoácidos aromáticos, lo que setraducía en una reducción significativa del índice de Fisher. Los ni-veles de arginina se redujeron hasta valores indetectables mientrasque los de taurina se incrementaron de forma marcada. La presiónintracraneal aumentó progresivamente, alcanzando valores antes dela muerte (27,3 ± 6,7 mmHg) significativamente superiores a los



Sesión general 4Moderadores: Juan Carlos García-Pagán (Barcelona). Germán Soriano (Barcelona).

basales (3,8 ± 0,7 mmHg, p < 0,05). Durante las últimas horas seprodujeron elevaciones de presión, episódicas y de corta duración,que superaban los 45 mmHg. El amoníaco plasmático también seincrementó de forma significativa.Conclusiones: Nuestros resultados indican que los animales con in-fección por el RHDV pueden constituir un excelente modelo animalpara el estudio de la patogénesis y tratamiento de la encefalopatíaen el FHF.

EL SISTEMA DE RECIRCULACIÓN CON ADSORBENTESMOLECULARES MEJORA LA HEMODINÁMICA SISTEMA Y LAENCEFALOPATÍA HEPÁTICA EN LA HEPATITIS ALCOHÓLICAGRAVEA. Parés, L. Cisneros, JM. Salmerón, A. Mas, A. Torras, J. Caballería y J. RodésUnidad de Hepatología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona.

Recientemente ha aparecido un nuevo procedimiento de detoxifica-ción hepática –el sistema de recirculación con adsorbentes molecu-lares (MARS)- con resultados alentadores en pacientes con síndro-me hepato-renal y grave insuficiencia hepatocelular. Sin embargo,los efectos del procedimiento en pacientes con otras enfermedadeshepáticas es poco conocido, motivo por el cual se ha evaluado loscambios sobre la función hepática, la encefalopatía y la hemodiná-mica sistémica en pacientes con hepatitis alcohólica (HA) grave.Se han tratado 6 pacientes (4V/2M, con una edad de 49.8 ± 2.4 años)con sesiones de MARS de 7 horas, tres días consecutivos y se evalua-ron las pruebas de función hepática, la encefalopatía, la amoniemia, yla hemodinámica sistémica, incluyendo la actividad renina plasmática(ARP) antes y después de cada sesión y diez días más tarde.El tratamiento se asoció a un descenso significativo de la bilirrubi-nemia (22,8 ± 4,1 mg/dl hasta 14,9 ± 1,8 mg/dl (p = 0,03). La ence-falopatía hepática mejoró y ningún paciente estaba encefalopático alfinalizar el tratamiento (p = 0,04). No se observaron cambios de laamoniemia. La tensión arterial media tendió a aumentar tras cadatratamiento. La ARP basal (9,3 ± 2,1 ng/mL/h) disminuyó significa-tivamente al final del tratamiento (3,5 ± 1,9 ng/mL/h, p = 0,01). Lamayoría de los efectos desaparecieron diez días más tarde. La ARPaumentó, pero los niveles siguieron inferiores a los basales (5,4 ±1,3 ng/mL/h). Un paciente presentó un hematoma y dos pacientespresentaron una bacteriemia.Se concluye que el tratamiento con MARS tiene un notable acciónbeneficiosa sobre la encefalopatía hepática y la hemodiámica sisté-mica en los pacientes con hepatitis alcohílica grave. La falta deefectos de largo plazo sugiere que el tratamiento debe evaluarse du-rante períodos más prolongados.

TÉCNICA RÁPIDA DE DETECCIÓN DE LA MUTACIÓN LEU708PROEN ENFERMEDAD DE WILSON (EW) PEDIÁTRICA. DIFERENCIASCLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS CON LA POBLACIÓN ADULTAM. Peñate, L. García Villarreal, F. Rodríguez Esparragón, L. Peña, M. Fernández Burriel, E. Jiménez, J.M. Marrero, M. Jorge, C. Guevara, A. Monescillo, A. Cruz, A. Sierra y A. TugoresH. Insular, H. Materno-Infantil, Unidad Investigación Dr. Negrín. Gran Canaria.

Se han descrito más de 200 mutaciones en el gen de la EW(ATP7B) lo que dificulta el diagnóstico genético. Hemos encontra-do en los enfermos de nuestra isla una mutación predominante deelevada prevalencia, por lo que sería útil disponer de una técnica rá-pida de diagnóstico para hepatopatías en pediatría, recién nacidosde padres portadores y fallos hepáticos no filiados.Pacientes y métodos: Usando cebadores específicos realizamosPCR para amplificar el exón 8 generando un producto de 230 paresde bases con un único sitio de restricción para Alu I, que desaparececon la mutación a estudiar. Se emplearon controles de enfermosadultos ya tipados por secuenciación completa del gen y se estudia-ron 8 niños de 7 familias en nuestra isla. Resultados: La edad mediadel diagnóstico en niños era de 7,4 ± 0,9 años y la edad actual de

10,1 ± 1,3 (en adultos eran 17,2 ± 1,2 y 29,5 ± 1,3: p < 0,001). Nin-gún niño presentó cirrosis hepática, clínica neurológica ni anillocorneal (en adultos 6/24, 7/24 y 7/24, respectiv). Sólo un niño pre-sentó homocigosis y 6 eran heterocigotos (en adultos 12 homoc y 5heter). El cromosoma mutado estaba en el 50% de los progenitorespediátricos, (inferior que en el grupo de adultos: 68%, NS) y el nú-mero de familias con homocigotos era muy inferior (1/7 vs 9/17 enadultos: p < 0,05).Conclusiones: Hemos desarrollado una técnica sencilla y rápidapara detectar la mutación predominante de EW en la isla. La preva-lencia de esta mutación en los enfermos parece que está disminu-yendo y la homocigosis es muy rara, lo que puede ser debido a cam-bios en las características demográficas por menor aislamientogeográfico y menor consanguineidad en las familias.Financiado en parte por Soc Can Patol Digestiva y FUNCIS PI20/00.

CAMBIOS HEMODINÁMICOS E INCIDENCIA DE DISFUNCIÓNCIRCULATORIA TRAS PARACENTESIS TOTAL CON BAJO FLUJODE EXTRACCIÓN DE LA ASCITIS: ESTUDIO PILOTOS. Coll, M. Piqueras, L. Molina, M.D. Giménez, M.C. Vila, X. Torras, C. Guarner y R. SolàSección de Hepatología y Servicio de Cardiología. Hospital de SantPau y Hospital del Mar. Universitat Autónoma Barcelona..

Se ha sugerido que la disminución del flujo de salida de la ascitispodría evitar el descenso de las resistencias vasculares sistémicas(RVS) que aparece en los cirróticos con disfunción circulatoria trasparacentesis (DCIP).Objetivo: Investigar el efecto de la disminución del flujo de extrac-ción de la ascitis sobre los parámetros hemodinámicos y la inciden-cia de DCIP.Método: PT mediante bomba de aspiración-impulsión diseñadapara mantener un flujo de 20 cc/min, sin administración de expan-sores. Antes y tras la PT se determinaron tensión arterial media(TAM), presión venosa central (PVC), presión abdominal (PIA),gasto cardíaco (GC) y RVS (Eco-Doppler). Se determinaron ARP yaldosterona (ALD) antes y a los 6 días.Resultados: Se han incluido 10 pacientes con ascitis tensa. El volu-men de ascitis fue de 7,5 ± 0,9; 5,2-12,5 L (x ± ES; rango) y la du-ración de la PT de 6,4 ± 1,1 h (la duración calculada de la PTa100cc/m y expansión = 4,2 ± 0,5 h).

Basal Final P

PIA (mmHg) 14,1 ± 1,3 6,4 ± 1,3 0,0002PVC (mmHg) 8,2 ± 1,1 3,9 ± 0,9 0,001TAM (mmHg) 82 ± 2 79 ± 3 NSGC (L/m) 6,2 ±0,8 6 ± 0,7 NSRVS (dyn/sec/cm-5) 1049 ± 96 1047 ± 114 NS

No se observaron cambios significativos en los niveles de ARP yALD a los 6 días (ARP: 4,5 ± 1,6 ng/ml.h a 4,7 ± 1,4; ALD: 31 ± 6a 38 ± 10 ng/dl). Solo 1 paciente (10%) desarrolló DCIP.Conclusión: La PT con bajo flujo de extracción de la ascitis puedeser un método seguro y económico de tratamiento de la ascitis tensa.

AUMENTO DE LA EXPRESIÓN DEL COTRANSPORTADOR Na-ClSENSIBLE A TIAZIDA (TSC/NCC) Y DEL CANAL EPITELIAL DE Na(alfa-ENaC) EN RIÑONES DE RATAS CIRRÓTICAS (CH) CONASCITISG. Fernández-Varo, P. Fernández-Llama, S. Angeloff, J. Ros,V. Arroyo, M.A. Knepper, W. Jiménez y J. RodésLaboratorio de Hormonas, Unidad de Hepatología, Hospital Clinic,IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona; NHLBI, NIH,Bethesda, MD.

El mecanismo de la retención de Na en la cirrosis hepática no se co-noce completamente. La reciente clonación de todos los DNA com-plementario de los más importantes transportadores de Na del túbu-lo renal ha permitido la producción de anticuerpos dirigidos contra



cada transportador. En este trabajo hemos utilizado estos anticuer-pos, mediante técnicas de inmunoblot, para analizar la cantidad re-lativa de los transportadores apicales de Na en un modelo experi-mental de cirrosis hepática. La cirrosis fue inducida en ratas Wistarmediante inhalación crónica de CCl4 y administración de fenobar-bital. Las ratas control recibieron únicamente fenobarbital. Las ratascirróticas fueron incluidas en el estudio cuando desarrollaron ascitisestable durante al menos 2 semanas. Para controlar el balance de Natodas las ratas fueron colocadas en jaulas metabólicas. No se obser-varon diferencias en la ingesta de Na entre ratas control y CH. Sinembargo, la excreción de Na en la muestras de orina de 24 horasprevias al sacrificio fue significativamente menor en ratas CH(Controles 2,6 ± 0,2 mEq/día vs. CH 0,6 ± 0,4 mEq/día; p < 0,001).Los niveles de aldosterona en plasma fueron superiores en ratas CH

(Controles 78,4 ± 20 pg/ml vs. CH 680,2 ± 265 pg/ml; p < 0,05). Lacantidad de la proteína del TSC/NCC en la corteza renal fue marca-damente superior en ratas CH (242% ± 27% respecto controles). Seobservó también un incremento significativo de la subunidad alfadel ENaC en la corteza renal de ratas CH (377% ± 95% respectocontroles). Con estos resultados concluimos que las ratas cirróticascon ascitis presentan un aumento en la expresión renal deTSC/NCC y alfa-ENaC. Se ha demostrado que ambos transportado-res de Na son inducidos por aldosterona. Cabría esperar que el au-mento de estos transportadores de Na estuviera asociado con un in-cremento en la absorción de Na en el túbulo contorneado distal,túbulo conector y túbulo colector. Esto apoyaría la observación deque el hiperaldosteronismo juega un papel clave en la retención deNa en la cirrosis.



INFECCIONES BACTERIANAS EN PACIENTES CIRRÓTICOSPORTADORES DE UNA DERIVACIÓN PORTOSISTÉMICAPERCUTÁNEA INTRAHEPÁTICA (DPPI). FACTORES PREDICTORESDE INFECCIÓNG. Bresky, J. Fernández, M. Navasa, JC. García-Pagán, J. Boschy J. RodésServicio de Hepatología, Institut de Malalties Digestives. HospitalClínic Barcelona.

Objetivos: Caracterizar las infecciones bacterianas y los factores pre-dictores de infección en pacientes cirróticos portadores de una DPPI.Pacientes y métodos: Estudio retrospectivo de las infecciones bac-terianas detectadas en 106 pacientes cirróticos (edad media: 56 ± 12años), desde la colocación de la DPPI hasta su último control clíni-co, la realización de un trasplante hepático o su fallecimiento. LaDPPI se colocó por hemorragia digestiva en 85 casos (Grupo I) ypor ascitis refractaria o síndrome hepatorrenal tipo I (SHR) en 21(Grupo II). Se analizaron 35 variables clínicas y analíticas pre e in-mediatamente posteriores a la DPPI (1 semana) para identificar fac-tores predictores de infección.Resultados: Cuarenta y nueve pacientes (46%) presentaron 76 in-fecciones bacterianas durante el período de seguimiento (765 ± 648días). Las infecciones más frecuentes fueron: infecciones de tractourinario (n = 18), neumonías (n = 17) y bacteriemias (n = 17). Sietepacientes presentaron un episodio de PBE y 1 una infección de laendoprótesis. El 54% de las infecciones con cultivo positivo fueroncausadas por cocos (n = 26). Los pacientes infectados pertenecíanmás frecuentemente al Grupo II (86% vs. 35% en el Grupo I; p =0,0001) y presentaron peor función hepática (Child pre-DPPI: 9,3 ±1,7 vs. 8,4 ± 2,0; p = 0,01; Child post-DPPI: 10,1 ± 2,0 vs. 8,4 ±1,7; p = 0,001) y renal (Cr pre-DPPI: 1,6 ± 1,5 vs. 0,9 ± 0,4 mg/dl;p = 0,008; Cr post-DPPI 1.4 ± 1.3 vs. 0,8 ± 0,2 mg/dl; p = 0,004).La disfunción clínica de la DPPI (ascitis o hemorragia, n = 17) noaumentó de manera significativa la incidencia total de infeccionesbacterianas (59% vs. 44% en pacientes sin disfunción), aunque enlos primeros se detectó una mayor incidencia de PBE (18% vs. 4%;p = 0,08). El número de cateterismos realizados no se relacionó conuna mayor tasa de infecciones. La mortalidad de los enfermos quedesarrollaron infecciones fue superior a la de los no infectados(82% vs. 18%, p = 0,0001). El análisis multivariado identificó comofactores predictores independientes de infección, la colocación de laDPPI por ascitis o SHR y la función hepática post-DPPI y comoúnico factor predictor de mortalidad el desarrollo de infecciones.Conclusiones: Las infecciones bacterianas en pacientes cirróticos por-tadores de una DPPI se relacionan con la presencia de ascitis refracta-ria o SHR y con el grado de insuficiencia hepática inmediatamentepost-DPPI y no con el número de cateterismos del paciente; conlle-vando una elevada mortalidad. La alta incidencia de infecciones en lospacientes con DPPI y ascitis podría justificar la profilaxis antibiótica.

ESTIMULACIÓN INCOMPLETA DE LOS LINFOCITOS T CD4+ PORCÉLULAS DENDRÍTICAS QUE EXPRESAN LAS PROTEÍNAS COREY E1 DEL VIRUS DE LA HEPATITIS CP. Sarobe*, J. J. Lasarte*, N. Casares*, A. López-Díaz de Cerio*,P. Labarga**, N. García*, F. Borrás-Cuesta* y J. Prieto**Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,Universidad de Navarra, Pamplona **Departamento de MedicinaInterna, Hospital San Millán, Logroño.

La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) se caracte-riza por una falta de respuesta inmune celular frente a los antígenosvirales que coexiste con una inmunidad normal frente a otros antí-

genos. Pensamos que la expresión de las proteínas del VHC en cé-lulas dendríticas (CD) infectadas podría llevar a una disminución enla capacidad estimuladora de estás células y como consecuencia, auna disminución en la inmunidad antiviral. La transducción de CDde donantes sanos con un adenovirus que expresaba las proteínascore y E1 del VHC (CD-CE1) llevó a una disminución en su capa-cidad estimuladora, mientras que la transducción con un adenoviruscontrol mantuvo su capacidad de inducción de respuestas alogéni-cas así como de respuestas autólogas primarias y secundarias. Loslinfocitos T CD4+ estimulados por CD-CE1 exhibían un patrón deactivación incompleta, caracterizado por la expresión de CD25 y laausencia de proliferación y de producción de IL-2. El mismo patrónde activación incompleta se encontró en los linfocitos T CD4+ es-pecíficos de la proteína core del VHC en pacientes con infeccióncrónica por VHC. Sin embargo, se encontró una respuesta normalfrente a esta proteína en pacientes que eliminaron la infección viraltras el tratamiento con IFN-a. La respuesta frente al antígeno con-trol Toxoide Tetánico fue normal en ambos grupos de pacientes.Estos resultados sugieren que la expresión de proteínas estructuralesdel VHC en CD infectadas disminuye su capacidad de presentaciónde antígenos, llevando a una activación incompleta de los linfocitosT CD4+ específicos del VHC, lo que podría favorecer la cronifica-ción de la infección.

IDENTIFICACIÓN DE PROTEÍNAS IMPLICADAS EN LAETIOLOGÍA DE LA COLESTASIS HEPATOCELULAR FAMILIARO. Briz, N. Rebollo, M.A. Serrano, M. Vallejo y J.J.G. MarínUniversidad de Salamanca.

La pérdida de funcionalidad de proteínas exportadoras de ácidos bi-liares al canalículo biliar es responsable de colestasis; sin embargo,aún no se han identificado todos los defectos genéticos causantes detal alteración, en parte porque se duda de la existencia y participa-ción de las proteínas implicadas.Objetivo: Poner a punto una estrategia experimental para detectar laexpresión y evaluar la funcionalidad de estas proteínas de membrana.Métodos: Como referencia se eligió la bomba exportadora de salesbiliares de rata (Bsep) que se expresaba en oocitos de rana (Xeno-pus laevis) tras ser inyectados con el mRNA sintetizado a partir deun plásmido recombinante que contenía el cDNA de dicha proteína.Los ácidos [14C]-cólico (AC) y [14C]-quenodesoxicólico (AQDC)fueron metilados (MC y MQDC) para aumentar su penetración enlos oocitos. La toxicidad de los compuestos sobre estas células sedeterminó por el test de formazán.Resultados: El MC y el MQDC reducían la viabilidad de los ooci-tos un 20% y un 35%, respectivamente. Su toxicidad sobre los ooci-tos que expresaban Bsep disminuyó un 50%. Sin embargo, la expre-sión de esta proteína no indujo resistencia al KCN ni al cisplatino,que no son exportados por la Bsep. La viabilidad de los oocitos nose modificó por el AC ni el AQDC, ya que su incorporación a lascélulas fue 10 veces menor que la de sus derivados metilados, queuna vez en el interior celular eran desmetilados por las esterasas ci-tosólicas y a continuación eficazmente expulsados, hasta reducir suconcentración a la mitad, sólo por las células que expresaban Bsep.Conclusión: El mRNA de proteínas exportadoras de ácidos biliarespuede ser detectado con el modelo experimental puesto a punto,tanto por su capacidad de reducir la carga intracelular de ácidos bi-liares previamente cargados en forma metilada como de inducir re-sistencia al efecto tóxico de estos compuestos, lo que puede ser degran utilidad para evaluar la presencia y contribución de este tipo deproteínas en condiciones normales o patológicas de formación de lasecreción biliar.



Sesión general 5Moderadores: Carlos Guarner (Barcelona). Wladimiro Jiménez (Barcelona).

IDENTIFICACIÓN DE LOS FRAGMENTOS DE ADN BACTERIANODETECTADOS EN PACIENTES CON ASCITIS ESTÉRIL NONEUTROCÍTICA. IMPLICACIONES PRONÓSTICASJ. Such, R. Francés1, C. Muñoz1, P. Zapater2, J.A. Casellas, A. Cifuentes3, F. Rodríguez-Valera3, S. Pascual, F. Carnicer,J.M. Palazón y M. Pérez-MateoUnidad Hepática, 1Sección de Inmunología, 2Servicio de FarmacologíaClínica. Hospital General Universitario de Alicante, 3División deMicrobiología, Universidad Miguel Hernández, Campus de San Juan,Alicante.

Un porcentaje aproximado del 30% de los pacientes con ascitis es-téril no neutrocítica muestran fragmentos de ADN bacteriano(ADNbact) simultáneamente en suero y líquido ascítico (LA), perodesconocemos si el tipo de bacterias origen del ADNbact detectadoson similares a las causantes de episodios de PBE. Asimismo, des-conocemos el impacto clínico de la presencia de ADNbact en estospacientes.Pacientes y método: Desde mayo de 2000 hasta septiembre de2001 hemos estudiado a 29 pacientes ingresados con ascitis estérilno neutrocítica a lo largo de 96 ingresos hospitalarios. Los pacien-tes fueron seguidos hasta su fallecimiento o hasta el fin del períodode estudio. Se obtuvo muestras de suero (S) y LA en el momentodel ingreso hospitalario, en las que se investigó la presencia deADNbact mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) concebadores universales. Se identificaron las secuencias de las cade-nas de ADNbact con ABI PRISM Dye Terminator Cycle Sequen-cing v2.0 Ready Reaction Kit (Perkin Elmer) y el secuenciador au-tomático ABI PRIMS 377. La filiación genética de las secuenciasse llevó a cabo con el programa BLAST del National Center forBiothecnology Information (NCBI) (www.ncbi.nlm.nhi.gov).Resultados: Hemos detectado fragmentos de ADNbact simultánea-mente en suero y LA en 9 pacientes. Hemos secuenciado los frag-mentos de ADN hallados en 8 casos, de los que 6 corresponden a E.coli (75%) y 2 a Staphylococcus aureus (25%). En todos los casosdetectamos el mismo tipo de bacteria en S y LA. Cuatro pacientesADNbact- desarrollaron 6 infecciones bacterianas en su evolución,frente a 2 en pacientes ADNbact+ (NS). La supervivencia media delos pacientes con presencia de ADNbact fue significativamente in-ferior a la de los pacientes ADNbact negativos (CI 95% 199,9-523,6 vs 465,9-576,2; Kaplan Meier p = 0,044).Conclusiones: El tipo dominante de bacteria que coloniza el LA sinllegar a desarrollar PBE es E. coli, aunque la presencia de S. aureuses superior a la esperada. La presencia de ADNbact es un indicadorde mal pronóstico en estos pacientes, aunque es necesario estudiar aun mayor número de ellos y prolongar el seguimiento para conocercon exactitud su impacto sobre la mortalidad (FIS 00/0541).

EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN COMBINADA DE IL-12 Y MIP-3alfa TRANSFERIDAS GENÉTICAMENTE MEDIANTE ADENOVIRUSRECOMBINANTES EN EL TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASISHEPÁTICAS DE ADENOCARCINOMA DE PÁNCREASG. Mazzolini, I. Narvaiza, M. Barajas, C. Qian, I. Melero y J. PrietoUnidad de Terapia Génica. Facultad de Medicina. Universidad deNavarra. Pamplona.

Introducción: La IL-12 es una citoquina innmunoestimuladora conimportantes propiedades antitumorales. La proteína inflamatoriamacrofágica, MIP-3a es una quimiocina con capacidad de atraer alas células dendríticas, monocitos y neutrófilos a sitios inflamato-rios. Basándonos en estas propiedades diseñamos una estrategia detratamiento combinado mediante la administración intratumoral,mediada por adenovirus, de IL-12 y MIP-3a ambas en un modelotumoral metastásico de adenocarcinoma de páncreas.Material y métodos: para llevar a cabo nuestra hipótesis se estable-cieron dos modelos tumorales, uno de metástasis hepáticas de ade-nocarcinoma de páncreas mediante la inoculación directa de célulasPanC02 en el hígado de ratones singénicos C57BL/6, el otro, me-diante la inoculación de las células tumorales en el tejido subcutá-neo. Cuando los tumores alcanzaban un diámetro aproximado a 4

mm recibían la inyección intratumoral directa de los vectores ade-novirales codificantes para IL-12 y MIP-3a que diseñamos en nues-tro laboratorio. Estudiamos el crecimiento tumoral, la superviven-cia, y los mecanismos involucrados en la respuesta antitumoral. Resultados: Hemos observado que: 1) El comportamiento de estosmodelos tumorales es muy agresivo para los animales, 2) La admi-nistración i.t. de los vectores adenovirales por separado, en las dosisempleadas para este modelo, carece de efectos antitumorales en estemodelo, mientras que la transferencia génica combinada de IL-12 yMIP-3a tiene un potente efecto antitumoral, 3) Este efecto antitu-moral se asocia a su vez con un efecto tóxico letal para la mayoríade los animales tratados con la combinación en el modelo hepático,4) En el modelo s.c. el efecto antitumoral sigue existiendo el efecto,pero no el tóxico.Conclusiones: Estas aproximaciones destacan el papel sinérgico an-titumoral de la combinación empleada así como también la toxicidadasociada al tratamiento cuando el tumor se localiza en el hígado.

LA ADMINISTRACIÓN DE ÁCIDOS BILIARES CONJUGADOSDISMINUYE LA ENDOTOXEMIA Y LA TRANSLOCACIÓNBACTERIANA (TB) EN RATAS CIRRÓTICAS CON ASCITISV. Lorenzo-Zuñiga, R. Bartolí, R. Planas, M.A. Álvarez, B. Viñado, J. Mañé, L. Hagey, A.F. Hoffmann y M.A. GassullHospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona), University ofCalifornia (San Diego, USA).

En la cirrosis existe una disminución de la concentración intralumi-nal de ácidos biliares que puede favorecer la absorción de la endo-toxina y la TB.Objetivo: Estudiar el efecto de la administración de un ácido biliarresistente a la desconjugación bacteriana (colisarcosina: Cs) o deuno desconjugable (coliglicina: Cg) sobre la endotoxemia, TB ymortalidad en ratas cirróticas con ascitis.Métodos: 45 ratas S-D con cirrosis inducida mediante la adminis-tración orogástrica de CCl4, que presentaban ascitis fueron aleatori-zadas para ser tratadas con la administración oral de Cs, Cg o place-bo (P), a dosis de 70 mg/Kg peso durante 2 semanas. Tres gruposde 5 ratas sanas S-D que recibieron el mismo tratamiento se utiliza-ron como grupo control.Resultados: En las ratas tratadas con P la secreción de bilis fue másbaja en las ratas cirróticas que en las sanas (11,3 ± 2,7 vs 20,2 ± 1,3ul/min; p < 0,05). La administración de Cs y Cg a las ratas cirróti-cas normalizó la secreción de bilis (21 ± 3,1 y 24,4 ± 2,7 ul/min).La endotoxemia fue significativamente superior en las ratas cirróti-cas tratadas con P que en las tratadas con Cs o Cg (0,282 ± 0,12frente a 0,101 ± 0,007 y 0,098 ± 0,002 UE/ml, respectivamente; p <0,001). La incidencia de muerte más TB fue significativamente su-perior en las ratas cirróticas tratadas con P (6+4 = 10/15: 66%) queen las tratadas con Cs o Cg (3+2 = 5/15: 33% y 2+2 = 4/15: 26%; p< 0,05). Los niveles de endotoxemia fueron significativamente másaltas en las ratas con TB (0,249 ± 0,14 frente a 0,138 ± 0,08 UE/mlen las ratas sin TB; p < 0,05).Conclusiones: La administración de ácidos biliares conjugados a ra-tas cirróticas con ascitis produce un aumento de la secreción de áci-dos biliares, lo que se asocia con un descenso en la endotoxemia, TBy mortalidad. Estos resultados sugieren que los ácidos biliares conju-gados podrían ser útiles en prevenir la TB y PBE en la cirrosis.

EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN DE AMINOGUANIDINA Y L-ARGININA SOBRE LA TRASLOCACIÓN BACTERIANA EN LACIRROSIS EXPERIMENTALF. Casafont, M. Hernández-Guerra, F. García Pajares, A. Guerra,A. Cayón, I. de Benito y F. Pons RomeroServicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

La traslocación bacteriana (TB) es un fenómeno frecuente en la ci-rrosis hepática, en cuya patogenia probablemente estén implicadosdiferentes mecanismos. No se conoce con exactitud el papel delóxido nítrico en este fenómeno, su mecanismo de acción y su efecto



sobre la barrera intestinal. En estudios previos hemos comprobadouna relación entre la expresión intestinal del mRNA del iNOS y eldesarrollo de TB.Objetivos: Estudiar el efecto sobre la aparición de TB de la admi-nistración de un inhibidor del iNOS (Aminoguanidina) y de L-argi-nina como sustancia con efecto trófico sobre la barrera intestinal.Material: El trabajo se ha realizado con un modelo experimental decirrosis hepática mediante la administración de tetracloruro de Car-bono a ratas Sprague-Dawley.Método: Un grupo de 10 ratas cirróticas con ascitis recibió amino-guanidina (AG) a una dosis de 250 mg/kg/d durante 1 semana en in-fusión continua mediante la colocación de bombas osmóticas. Alcabo de este tiempo fueron estudiadas para investigar la existenciade TB mediante cultivo de los GLM y la expresión del mRNA deliNOS en muestras de mucosa intestinal, con técnicas de RT-PCR.Otro grupo de animales recibió por vía oral durante el mismo perío-do de tiempo la administración de L-Arginina a una dosis de 100mg/kg/d, realizándose posteriormente los mismos estudios. Un gru-po de ratas sanas se utilizó como control.

Resultados: Del conjunto de animales que recibió AG, en el 66%se consiguió disminuir la expresión intestinal del mRNA iNOS (0,2+ 0,09) con cifras similares al grupo control (0,09 + 0,1), mientrasque en el 33% se mantuvo elevada (1,72 + 0,58) p < 0,05. En nin-gún animal del primer grupo se detectó TB en los GLM, mientrasque en todos los animales del segundo grupo los cultivos de losGLM fueron positivos.Entre las ratas que recibieron L-Arginina hubo animales con expre-sión elevada de mRNA iNOS mientras que en otros fue similar algrupo control. En ningún animal de este grupo se detectó TB en losGLM, independientemente de cual fuera la expresión intestinal delmRNA iNOS. Conclusiones: 1) Al disminuir la expresión intestinal del mRNA del iNOS median-te la administración de aminoguanidina se produce una inhibiciónde la TB en ratas cirróticas.2) La administración de L-Arginina tiene un efecto protector sobreel desarrollo de TB.Trabajo financiado con una beca FIS 99/0527.



PRODUCCIÓN AUMENTADA DE TNF EN LOS GANGLIOSMESENTÉRICOS (GM) DE LOS PACIENTES CIRRÓTICOSJ. Genescà, R. Segura, R. Martí, V. Peribáñez, A. González, C. Margarit, R. Esteban y J. GuardiaServicio de Hepatología y Bioquímica. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona.

Antecedentes: En ratas cirróticas con ascitis y translocación bacte-riana se ha demostrado una producción aumentada de TNF en losGM. Esto estimularía la génesis de óxido nítrico en los vasos me-sentéricos contribuyendo al empeoramiento de la vasodilatación es-plácnica.Objetivo: Investigar si en pacientes cirróticos existe una produc-ción incrementada de TNF en los GM.Métodos: Se obtuvieron GM de 26 pacientes cirróticos sometidos atrasplante hepático y 10 controles no cirróticos intervenidos de ciru-gía electiva. En 13 pacientes con cirrosis se obtuvieron de forma si-multánea ganglios del hilio hepático. Los niveles de mRNA de TNFde los homogenizados de los GM fueron obtenidos por RT-PCRcompetitiva. Los niveles de TNF de los homogenizados fueron me-didos con una prueba de ELISA. Los resultados de mRNA fueronnormalizados por el RNA total extraído y los de TNF por las proteí-nas totales extraídas.Resultados: Los valores de mRNA TNF de los GM de los cirróticosfueron superiores (50 (20-85) copias/ng RNA) a los de los controles(17 (5-40) copias/ng RNA) (p = 0,01). También, los niveles de TNFfueron más elevados en los cirróticos (28 (18-47) pg/mg proteína)que en los controles (17 (12-20) pg/mg proteína) (p = 0,004). En los13 pacientes cirróticos con muestra de ganglio hepático, los nivelesde TNF fueron más altos en los GM que en los ganglios hepáticos.En pacientes cirróticos con ascitis (n = 13) se demostraron unos va-lores de TNF en los GM (47 (34-54) pg/mg proteína) superiores alos de los pacientes sin ascitis (18 (17-25) pg/mg proteína) (p <0,001). Niveles elevados de TNF (> 28 pg/mg proteína) en los GMde los cirróticos se asociaron con una puntuación de Child más alta,la presencia de ascitis, valores más altos de bilirrubina y un tiempode protrombina más alargado. 5 de los 15 pacientes (33%) con nive-les altos de TNF en los GM presentaron una infección bacteriana enel postrasplante inmediato, mientras que ningún paciente con nivelesbajos de TNF tuvo infección (p = 0,05).Conclusión: Los pacientes con cirrosis hepática avanzada, y espe-cialmente con ascitis, tienen una producción local aumentada deTNF en los GM, probablemente por activación transcripcional. Elriesgo aumentado de infección postrasplante en los cirróticos conniveles altos de TNF en los GM es compatible con los datos de lacirrosis experimental, sugiriendo que en la cirrosis humana, latranslocación bacteriana a los GM podría también inducir una pro-ducción local de TNF.

EL FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA TIPO IMODULA LA RESPUESTA INFLAMATORIA EN EL DAÑOHEPÁTICO AGUDOS. Sanz, C.M. Rodríguez-Ortigosa, P.K. Lund, D.A. Brenner y J. PrietoUniversidad de Navarra y Universidad de Carolina del Norte.

Introducción: El factor de crecimiento similar a la insulina tipo I(IGF-I) es secretado por los hepatocitos y actúa entre otras sobre cé-lulas de kupffer (CK), que son esenciales en el daño hepático al li-berar quimioquinas y citoquinas (MIP-1a, TNFa, IL-10...) con ca-racterísticas pro- o antiinflamatorias. Dado que IGF-I ha mostrado

un efecto hepatoprotector en modelos de daño por CCl4 nos propu-simos evaluar si este efecto podría estar mediado a través de estosfactores. Métodos: Se indujo daño hepático agudo a ratones transgénicos(SMP8-IGF-I) que hiperexpresan el gen de IGF-I, y ratones wild-type (WT), mediante administración oral de CCl4 (3,5 ml/Kg pesocorporal). Los animales fueron sacrificados a las 12 (n = 5), 24 (n =6), 48 (n = 4) y 72 h (n = 11) de la administración del tóxico. Comogrupos control se utilizaron ratones SMP8-IGF-I (n = 7) y WT (n =6) a los que se administró vehículo y fueron sacrificados a las 72 h.En el momento del sacrificio se extrajeron muestras de sangre, paracuantificación de transaminasas, y tejido hepático. Este último seprocesó para extracción de RNA y análisis de la expresión deTNFa, MIP-1a e IL-10, mediante PCR a tiempo real.Resultados: A las 72 h de la administración del CCl4 se produjo enlos ratones WT un aumento significativo tanto de los niveles deALT (353,9 ± 27,3 vs 28,8 ± 7,9 U/L en los controles; p < 0,05),como de AST (90,8 ± 6,8 vs 19,7 ± 2,3 U/L en los controles; p <0,05), mientras que en el genotipo SMP8-IGF-I el incremento fuemenor tanto de ALT (166,9 ± 25,8 U/L) (p < 0,05 vs control), comode AST (38,5 ± 10,8 U/L) (NS vs control). La administración deltóxico indujo un aumento tanto de la expresión de TNFa como deMIP-1a en el genotipo WT (p < 0,01 vs control), mientras que en elgenotipo SMP8-IGF-I este aumento fue significativamente menor(p < 0,05 vs WT para ambas moléculas). La expresión de IL-10 fuesimilar en ambos genotipos a todos los tiempos analizados, salvo alas 24 horas en que el genotipo SMP8-IGF-I mostró una inducciónde este gen. Para profundizar en este efecto se llevó a cabo un estu-dio a partir de macrófagos peritoneales de ratón activados con LPS(200 ng/ml) que posteriormente se incubaron, bien con IGF-I (10ng/ml ó 50 ng/ml), o bien sin IGF-I. La adición del LPS incrementóla producción de IL-10 y este aumento fue más marcado cuando losmacrófagos activados fueron incubados con IGF-I, obteniéndose unefecto dosis-dependiente.Conclusiones: El IGF-I parece modular la respuesta inflamatoriaasociada al daño hepático agudo, ya que disminuye la expresión decitoquinas proinflamatorias como TNFa y de quimioquinas comoMIP-1a, y aumenta la expresión de otras citoquinas antiinflamato-rias como IL-10, lo que contribuiría a la mejora del daño hepático.

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO CON INTERFERÓNALFA Y RIBAVIRINA EN PACIENTES VIH POSITIVOS CONHEPATITIS CRÓNICA CM. Romero, M. Pérez-Olmeda, V. Asensi, F. Sánchez-Montero,A. Ochoa, M. Santín, J. Guardiola, J. Blanch, V. Soriano y J. García-SamaniegoInstituto de Salud Carlos III. Grupo Español de Estudio VIH/VHC.

Introducción: La enfermedad hepática terminal es hoy en día unade las causas principales de morbi-mortalidad en los pacientes coin-fectados por VIH y VHC. Es por ello que el tratamiento de la hepa-titis crónica C (HCC) en estos enfermos es cada día de mayor im-portancia, aunque la información sobre la eficacia y seguridad de lacombinación de interferón alfa (IFN) y ribavirina (RBV) en estospacientes es todavía escasa.Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de IFNy RBV en pacientes VIH+ con HCC.Pacientes y métodos: Se han analizado 111 pacientes naives paraVHC incluidos en un ensayo multicéntrico nacional iniciado enenero del 2000. Todos los pacientes incluidos tenían CD4 > 350cel/µl y carga viral VIH < 5000 cop/ml. Los pacientes fueron alea-



Sesión general 6Moderadores: J.I. Esteban (Barcelona). Ángeles Castro (Barcelona).

torizados para recibir dosis estándar de IFN (3 mu/tiw) durante seismeses o un periodo de inducción (5 mu/día 6 semanas) seguido dela pauta habitual hasta completar los seis meses. La RBV se admi-nistró diariamente en ambos grupos a dosis de 800 mg/día. Se reali-zó seguimiento periódico de los pacientes evaluándose el RNA-VHC en los meses 1,3 y 6, y 6 meses después de concluir eltratamiento.Resultados: En un análisis por intención de tratar, la respuesta al fi-nal del tratamiento fue del 29%. La recidiva posterior ocurrió en el23% de los pacientes, por lo que la respuesta sostenida fue del22,3%. No existieron diferencias significativas de eficacia en ambosgrupos de tratamiento. El 70% de los pacientes respondedores por-taban el genotipo 3. De los pacientes con respuesta sostenida el50% negativizaron el RNA-VHC en el primer mes, pero el 50% res-tante lo hizo posteriormente. Interrumpieron el tratamiento porefectos secundarios el 12% de los enfermos. Los efectos adversosmás frecuentes fueron: síndrome flu-like, astenia, manifestacionesgastrointestinales y depresión. No existió disminución significativade la cifra de CD4 ni incrementos en la carga viral VIH. Conclusiones: La combinación de IFN y RBV es relativamente se-gura y bien tolerada en los pacientes coinfectados. La baja tasa derespuesta sostenida observada en este estudio puede deberse a unacorta duración del tratamiento en los pacientes con genotipo 1. Elaclaramiento viral al primer mes no parece ser un factor determi-nante de la respuesta virológica sostenida.

EFECTO DEL RESVERATROL SOBRE LA MORTALIDAD Y LASLESIONES HEPÁTICAS PRODUCIDAS POR EL ALCOHOL ENRATONESL. Bujanda*, M. García-Barcina*,V. Gutiérrez-de Juan**, J. Vidaurazaga* y J.I. Arenas***Servicio de Digestivo. Hospital San Eloy. Baracaldo. **Servicio de Digestivo. Hospital de Aránzazu. San Sebastián.

Introducción: El resveratrol es un polifenol con importantes efec-tos antiinflamatorios y antioxidantes.Objetivos: Estudiar el efecto del resveratrol sobre la mortalidad ylas lesiones hepáticas producidas por el alcohol en ratones.Métodos: Los ratones fueron randomizados a cuatro grupos grupocontrol (C), grupo resveratrol (R), grupo alcohol (OH) y grupo alco-hol más resveratrol (OH + R). La intoxicación alcohólica crónica enratones fue inducida mediante la administración progresiva de alco-hol en agua de bebida hasta un 40% del volumen. Los ratones conresveratrol recibían 10 mg/L en la bebida. Los ratones tenían libreacceso a una dieta estándar. Se analizaron los niveles sanguíneos detransaminasas, la IL-1 y el TNF-alfa. También se determinó las le-siones histológicas hepáticas y la supervivencia de los ratones.Resultados: La mortalidad en el grupo OH en la séptima semanaera del 78%, mientras que en el grupo OH + R era del 22% (p <0,001). Todos los ratones del grupo alcohol morían antes de la no-vena semana. Las transaminasas fueron superiores en el grupo OHfrente al OH + R (237 vs 53,5 U/l)(p < 0,05). Los niveles de IL-1eran menores en el grupo OH + R que en el grupo alcohol de formasignificativa (16,74 vs 7,41 ng/ml) (p < 0,05). No se detectó TNF-alfa en ninguno de los grupos. Histológicamente se observó esteato-sis leve-moderada en el grupo OH. Las diferencias histológicas en-contradas entre el grupo OH y el grupo OH + R no fueronsignificativas. Conclusiones: El resveratrol disminuye la mortalidad y las lesioneshepáticas inducidas por el alcohol en ratones.

ESTUDIO COMPARATIVO DE LA EFICACIA DE LA DOSIS DEINDUCCIÓN DE IFN ALFA-2B+RIBAVIRINA FRENTE ALTRATAMIENTO COMBINADO ESTÁNDAR EN PACIENTES CONHEPATITIS CRÓNICA POR EL VIRUS CGrupo Inter-Hospitalario español. Estudios INDOS.

Objetivo: Valorar dos pautas de tratamiento antiviral en la hepatitiscrónica por el virus C (VHC) mediante un estudio prospectivo ymulticéntrico.

Diseño del estudio: Se incluyeron pacientes diagnosticados de he-patitis crónica por VHC no tratados previamente, y se dividieronaleatoriamente en dos brazos: uno con tratamiento de inducción condosis diaria de 5 MU de IFα2br 4 semanas seguido de 5 MU tresv.p.s. once meses más (Gr A); otro con 5 MU de IFα2br tres v.p.s.durante 12 meses (Gr B).Se recogieron muestras de suero antes de iniciar el tratamiento y enlos meses 1, 3 y 6. En la muestra basal se determinó la carga y elgenotipo viral. En el resto se detectó la presencia de ARN viral,cuantificándose en los casos positivos. A los pacientes sin viremiaen el mes 6 se recogieron muestras en los meses 12 y 18. El ensayotenía dos puntos finales: el 6º mes, donde los pacientes sin carga vi-ral seguían la terapia hasta completar 12 meses, y los pacientes concarga viral positiva abandonaban el estudio; y el mes 18, donde sevaloraba la respuesta sostenida.Material y métodos: Entre julio de 1998 y (diciembre de 2000) serecogieron muestras de 812 pacientes (544 H/ 268 M, edad media38,2 ± 8 años) procedentes de 84 hospitales, y distribuidos homogé-neamente en ambos grupos. Fueron valorables en el primer puntofinal 614 pacientes, y 305 en el segundo. La detección y cuantifica-ción genómica se realizó por las técnicas Cobas Amplicor y Moni-tor HCV (Roche®, USA) y “b-DNA” (Bayer®, Alemania). El geno-tipo se determinó mediante Innolipa HCV II (Innogenetics®,Bélgica).Resultados: De los 614 pacientes con muestra en el 6º mes, 409(66,6%) fueron negativos: 210/304 (69%) del Gr A, y 199/ 310(64,2%) del Gr B. La respuesta según el genotipo y la carga viral(cv) se muestra en el cuadro 1.

-/+ Grupo A Grupo B p

Genotipo 1 144/72 109/95 0,009Genotipo 3 38/1 48/5 nsOtros geno 14/9 18/5 nsp 0,0003 <0,0001


cv >2,106 145/68 119/84 0,057cv ↔ 46/14 41/18 nscv <2,105 16/3 26/6 nsp ns 0,02

En el mes 18 se valoraron 305 pacientes ARN-HCV negativos en el6º mes. Se mantuvieron negativos 254 (83,2%), 131/152 (86,1%)del Gr A y 123/153 (80,4%) del Gr B. La respuesta según el genoti-po y la carga viral, incluyendo los pacientes cuya muestra del 6ºmes fue positiva, se expone en el cuadro 2.


Genotipo 1 89/89 70/113 0,03Genotipo 3 29/1 32/8 nsOtros geno 7/11 12/9 nsp < 0,0001 < 0,0001


cv >2,106 90/84 69/106 0,02cv ↔ 32/16 31/19 nscv < 2,105 8/5 19/10 nsp ns 0,001

Los abandonos en ambos grupos de tratamiento en los dos puntosfinales de corte fueron similares.Conclusiones: El genotipo 3 responde mejor al tratamiento en am-bos grupos. El genotipo 1 tiene mejor respuesta al tratamiento coninducción (Gr A). En el grupo estándar (Gr B), los pacientes concarga viral menor de 2 x 106 de copias responden mejor a la terapia.La respuesta sostenida es mejor en el Gr A que en el Gr B en los pa-cientes con cargas virales mayores de 2 x 106. En el mes 18 todoslos pacientes con viremia negativa en el 6º mes tuvieron buena res-puesta sostenida.



ALTERACIONES DE LA FOSFORILACIÓN OXIDATIVAMITOCONDRIAL INDUCIDA POR LA PROTOPORFIRINA EN UNMODELO MURINO DE PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICAS. Navarro, P. del Hoyo, M. Abitbol, M.J. Morán-Jimenez, M. Grau, M. García-Bravo, Y. Campos, A. Fontanellas, J. Arenasy R. Enríquez de SalamancaCentro de Investigación del Hospital 12 de Octubre. Madrid.

La protoporfiria eritropoyética (PPE) es un desorden hereditario delmetabolismo del hemo caracterizado por fotosensibilidad cutánea yalteraciones hepáticas de grado variable. Bioquímicamente, se carac-teriza por una hipoactividad de la enzima mitocondrial ferroquelatasaque induce una acumulación de protoporfirina. La disponibilidad deun modelo murino de PPE, el ratón Fechm1pas/Fechm1pas permitióanalizar el efecto de la acumulación de protoporfirina en algunas fun-ciones mitocondriales y su implicación en el desarrollo de la hepato-patía. En primer lugar, comprobamos si la hipoactividad de la ferro-quelatasa comprometía la producción de hemo hepático destinado alos citocromos de la respiración mitocondrial responsable de la forma-ción de ATP. Constatamos que la producción de ATP en los hepatoci-tos de ratones PPE, no solo no estaba comprometida sino que estabaincrementada 3.6 veces (4,4 ± 2,8 vs 1,2 ± 1,2 fmol ATP/hepatocitoen ratones sanos, p < 0,001). El aumento de ATP hepático se debe auna hiperactividad de los complejos I, III y IV de la cadena respirato-ria mitocondrial, que incrementaron su actividad 1,5, 2,9 y 1,7 veces,respectivamente. La respiración mitocondrial no se modificó en elbazo, riñón o médula ósea del ratón PPE, donde la acumulación deprotoporfirina es cuantitativamente menor que en el hígado. Paracomprobar si la protoporfirina está relacionada con la hiperactividadde la cadena respiratoria, se indujo una acumulación de protoporfirinaen un cultivo de células hepáticas Hep G2, mediante la adición delácido aminolevulínico, un precursor del hemo. Se determinaron lasactividades del complejo IV y la acumulación de porfirinas a diferen-tes tiempos, observándose una correlación significativa entre ambosparámetros (r = 0,63, p < 0,05). La hiperactividad de cadena respirato-ria mitocondrial hepática de ratones PPE, también se observa en rato-nes con fondo genético diferente al Balb/c que acabamos de describir.Los animales PPE con fondo genético SJL/J presentan un incrementoen la actividad de los complejos III y IV de 3,9 y 5,3 veces, respecti-vamente. En cambio, en ratones C57BL/6 la hiperactividad de amboscomplejos fue tan solo de 1,5 veces. Cada fondo genético presenta ca-racterísticas diferentes en la acumulación de porfirinas y en la grave-dad de las lesiones hepáticas. Se sugiere que la hiperactividad de lacadena respiratoria mitocondrial podría jugar un papel relevante en eldesarrollo de las alteraciones hepáticas en ratones PPE.

CINÉTICA DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO COMBINADO CONINTERFERÓN MAS RIBAVIRINA EN PACIENTES CON HEPATITISCRÓNICA CJ.A. Moreno Monteagudo, M. Trapero, L. García-Buey, M.J. Borque* y R. Moreno-OteroUnidades de Hepatología y Biología Molecular*. Hospital de la Princesa.UAM. Madrid.

Aunque la eficacia de la combinación de interferón (IFN) más Riba-virina (RIB) está hoy en día bien demostrada en la hepatitis crónicaC (HCC), algunos aspectos como el momento de suspender el trata-

miento por falta de respuesta o la valoración precoz de las recidivas,merecen mayor precisión.Objetivos: 1) Analizar la cinética de respuesta al tratamiento conIFN más RIB en pacientes con HCC, “naives” (NV), recidivantes(REC) y no respondedores (NR) a un ciclo previo de IFN. 2) Defi-nir la posibilidad de establecer un criterio de RS al tercer mes de se-guimiento.Pacientes y métodos: Se incluyeron 143 pacientes (103 H y 40 M;EM 41,4 ± 9,7 años) con HCC (46 NV, 55 REC y 42 NR), diagnos-ticados mediante biopsia y positividad para el ARN-VHC, y trata-dos con IFN alfa-2b (3 MU/ 3 veces por semana) más RIB (13-16mg/kg/día) durante 12 meses. Se analizaron variables epidemiológi-cas e histológicas al inicio del tratamiento, así como virológicas(genotipo –InnoLIPA Innogenetics- y viremia cuantitativa mediantePCR -Monitor HCV, Roche-) y bioquímicas, al inicio y en los me-ses 1, 3, 6 y 12 de tratamiento, y a los 3 y 6 meses tras finalizar elmismo. Se definió respuesta al final del tratamiento (RFT) y res-puesta sostenida (RS) al aclaramiento del ARN-VHC al acabar eltratamiento y a los 6 meses de seguimiento, respectivamente. Elanálisis estadístico se realizó con la t de Student con la correcciónde Welch y la prueba χ2.Resultados:

Tabla 1. Tasas de RS y RFT.

NV (n: 46) REC (n: 55) NR (n: 42)

RFT 29 (63%) 47 (85%) 15 (36%)RS 24 (52%) 37 (67%) 8 (19%)Recidiva 5/29 (17%) 10/47 (21%) 7/15 (47%)

Tabla 2. Tasas de RS según el período de aclaramiento del ARN-VHC.

NV REC NR Global

0-1 mes 8/8 (100%) 22/23 (96%) 4/4 (100%) 34/35 (97%)1-3 mes 11/13 (85%) 13/17 (76%) 3/6 (50%) 27/36 (75%)3-6 mes 5/8 (62%) 2/7 (28%) 1/4 (25%) 8/19 (42%)6-12 mes 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/1 (0%) 0/1 (0%)Global (RS/RFT) 24/29 37/55 8/42

*p (aclaramiento ARN-VHC 0-3M vs 3-12M: 61/71 –86%- vs 8/20–40%-) < 0,001.*Total recidivas: 22. (todas en los 3 primeros meses seguimiento).*Sólo 1 paciente que aclaró viremia al primer mes no logró RS(1/35:3%, vs 21/56:37%; p < 0,001).Globalmente se obtuvo una RS mayor en pacientes con viremia ba-sal inferior a 1 x 106 cop/ml. (NV: p < 0,01, REC: p < 0,05, NR: p <0,01-) y genotipo viral no 1 (NV: p < 0,005, REC: p < 0,001, NR:NS).Conclusiones: 1) La RS se asocia con un aclaramiento viral precoz,en los 3 primeros meses de tratamiento, en especial si el ARN-VHCse negativiza el primer mes. 2) Las recidivas ocurren en los 3 pri-meros meses tras finalizar el tratamiento y son más comunes en NRy en los pacientes con una negativización tardía del ARN viral. 3)El criterio de RS al tratamiento combinado con IFN más RIB sepuede establecer al tercer mes de seguimiento.



EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN DE FIBRA DIETÉTICA,FERMENTABLE Y NO FERMENTABLE, SOBRE LA TRANSLOCACIÓNBACTERIANA EN RATAS CIRRÓTICAS CON ASCITISR. Bartolí, V. Lorenzo-Zuñiga, R. Planas, M.A. Álvarez, B. Viñado, J. Mañé, E. Cabré y M.A. GassullHospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona).

Introducción: Las infecciones por gérmenes de origen entérico sonfrecuentes en la cirrosis. En diversos estudios experimentales se hademostrado que la translocación bacteriana (TB) está implicada enestas infecciones, y que varios factores como el sobrecrecimientobacteriano intestinal y la adherencia bacteriana podrían favorecer estefenómeno. La suplementación de la dieta, tanto con fibra fermentabley soluble que estimule el trofismo de la mucosa intestinal (p ej. pecti-na) (Scand J Gastroenterol 1996;31:558-67), como con fibra insolu-ble y no fermentable que sea formadora de masa (p ej. lignina) (Gut1994;35(1Suppl):S23-7), podría disminuir la aparición de TB.Objetivos: Evaluar el efecto de la suplementación de la dieta con un5% de fibra fermentable (pectina) o un 5% de fibra no fermentable(lignina) sobre la incidencia de TB en ratas cirróticas con ascitis.Métodos: Se incluyeron en el estudio un total de 36 ratas S-D concirrosis inducida mediante la administración orogástrica de CCl4. Ala sexta semana de inducción de la cirrosis, los animales fueron dis-tribuidos al azar en tres grupos de tratamiento: lignina (L), n = 13;pectina (P), n = 13; y control (C), n = 10. En el momento de apari-ción de ascitis confirmada mediante paracentesis, los animales sesacrificaron bajo estrictas medidas de asepsia, obteniéndose cultivosde ganglios linfáticos mesentéricos, líquido ascítico (LA), sangreportal (Spo) y periférica (SP).Resultados: La incidencia de TB fue similar en los tres grupos detratamiento (L: 5/13 (38%), P: 4/13 (31%) y C: 5/10 (50%); ns). Lacantidad de gérmenes que translocaron fue significativamente me-nor en el grupo P respecto a los otros dos (L y C) (200 frente a100.000 y 10.000 UFC/g, respectivamente; p < 0,05). Los cultivosde LA, Spo y SP fueron todos ellos negativos en los tres grupos.Conclusiones: La suplementación en la dieta con una fibra fermen-table (pectina) produce un descenso significativo en la cantidad degérmenes que translocan, aunque ello no se asocie a una disminu-ción en la tasa de TB.

TERAPIA GÉNICA ANTIANGIOGÉNICA BASADA EN CÁNCERHEPÁTICO MEDIANTE LA ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA DEADENOVIRUS CODIFICANTE PARA EL FACTOR DERIVADO DELEPITELIO PIGMENTOSO (PEDF)L. Wang, V. Schmitz, A. Pérez-Mediavilla*, I. Izal*, J. Prieto y C. QianDivisión de Hepatología y Terapia Génica *Departamento deBioquímica, Facultad de Medicina, Universidad de Navarra,Pamplona.

La angiogénesis tumoral juega un papel crucial en la progresión ymetástasis de los tumores malignos. La inhibición de la neoangiogé-nesis tumoral proporciona una estrategia útil para el tratamientoefectivo del cáncer. El PEDF fue identificado en las células del epi-telio pigmentario de la retina comprobándose que poseía potentesefectos neurotóficos. Además se observó que este factor era capazde inhibir la angiogénesis de modo muy efectivo. En el presente es-tudio hemos investigado si la sobreexpresión de PEDF mediantetransferencia génica puede suprimir la angiogénesis tumoral y redu-cir el crecimiento del tumor.Métodos: Se construyó un vector adenoviral (Ad PEDF) contenien-do el gen de PEDF bajo el control del promotor CMV. La expresióndel transgene se monitorizó por western blotting y la actividad bio-lógica de PEDF se determinó mediante ensayo de inhibición de la

migración y formación de tubos por células endoteliales estimula-das con factor de crecimiento derivado del endotelio vascular(VEGF). El efecto antitumoral se evaluó en modelos animales decarcinoma hepatocelular (HCC) y en carcinoma pulmonar muy vas-cularizado.Resultados: Nuestros datos mostraron que las células infectadas conAdPEDF producían PEDF detectable por western blotting y que elPEDF secretado poseía un potente efecto supresor de la migración yformación de tubos por la células endoteliales estimuladas conVEGF. Igualmente se observó en un ensayo de Matrigel in vivo quela administración sistémica de AdPEDF inducía una potente supre-sión de la angiogénesis en este diseño experimental. Además se pudocomprobar que el tratamiento con AdPEDF de HCC establecidos enratones desnudos causaba una marcada supresión del crecimiento tu-moral. Este efecto antitumoral se observó también en el modelo decarcinoma pulmonar en modelos de ratones inmunodeficientes e in-munocompetentes. El efecto antitumoral se asoció a una disminuciónen la densidad de microvasos en los tumores tratados con AdPEDF.Conclusión: Estos datos sugieren que el PEDF es una sustancia conacción antiangiogénica capaz de inhibir el crecimiento tumoral im-pidiendo el establecimiento de neovasos. Nuestros datos indicanque vectores conteniendo PEDF podrían ser de utilidad en el controlde tumores extensamente vascularizados como es el caso del HCC.

INDUCCIÓN CON INTERFERÓN EN EL TRATAMIENTOCOMBINADO DE INTERFERÓN Y RIBAVIRINA EN LA HEPATITISCRÓNICA C. RELACIÓN ENTRE LA RESPUESTA Y LA REGIÓNNS5A EN PACIENTES 1bS. Ampurdanès, F. Puig-Basagoiti, X. Forns, J.C. Saiz, J. Costa,J.M. Sánchez-Tapias y J. RodésUnitat d’Hepatologia, IMD, IDIBAPS. Hospital Clínic, Barcelona.

La negativización rápida del RNA del VHC se asocia con una ma-yor tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) en pacientes conhepatitis crónica C tratados con interferón (IFN). Varios estudiossugieren que la administración diaria de IFN (inducción) favorecela desaparición precoz del RNA viral; sin embargo, se discute siesta estrategia aumenta la tasa de RVS. Para evaluar el efecto de lainducción con IFN sobre la negativización precoz del RNA-VHC ysobre la RVS se estudiaron 117 pacientes naive con hepatitis cróni-ca C. Los pacientes fueron estratificados según el genotipo y la car-ga viral para recibir IFN y ribavirina a dosis estándar (grupo de “noinducción”, NoIND) o para ser tratados con dosis decrecientes deIFN (5 MU/día/2 sem; 3 MU/día/10 sem. y 3 MU/3xsem/36 sem.) yribavirina a dosis estándar (grupo de “inducción”, IND). La dura-ción de ambos tratamientos fue de 48 semanas. La RVS global(RNA negativo a las 24 semanas post-tratamiento) fue del 43%(50/117), no existiendo diferencias entre el grupo NoIND (24/55,43,5%) y el grupo IND (26/62, 42%). En la semana 4 de tratamien-to la tasa de negativización del RNA fue significativamente mayoren el grupo IND (31 vs. 15 casos, p < 0,02), pero esta diferencia nose mantuvo en la semana 12. En los pacientes con RVS la tasa denegativización del RNA en las semanas 4 y 12 fue similar, indepen-dientemente del grupo de tratamiento. En ningún paciente con RNApositivo a las 12 semanas de tratamiento se obtuvo RVS. Los facto-res relacionados con la RVS fueron: el genotipo 2 o 3 (p < 0,001);la carga viral inferior a 2 x 106 copias/ml (p = 0,003) y el nivel ba-sal de ALT superior a 2,5 x N (p = 0,01).En 65 pacientes con genotipo 1b se secuenció parcialmente la re-gión NS5a, incluyendo las regiones ISDR, PKR-bd y V3. La pre-sencia de tres o más mutaciones en la región ISDR se asoció a unamayor tasa de RVS [9/13 (69%) vs. 13/51 (25%); p < 0,007].Conclusiones: 1) En el tratamiento combinado de la hepatitis cróni-ca C la inducción con IFN a las dosis utilizadas en este estudio no


PÓSTERS SELECCIONADOS

es más eficaz que el tratamiento estándar, a pesar de obtener unamayor tasa de negativización precoz del RNA-VHC. 2) La positivi-dad del RNA-VHC tras 12 semanas de tratamiento tiene un valorpredictivo de no RVS del 100%. 3) El genotipo 2-3, la carga viralbaja y los niveles altos de ALT son factores predictivos de RVS altratamiento combinado. 4) El número de mutaciones en la regiónISDR es otro factor predictivo de respuesta en los pacientes con ge-notipo 1b.

CARACTERIZACIÓN DE LA FAMILIA DE IFNa DE LA MARMOTAMONAX: UNA NUEVA HERRAMIENTA PARA EL ESTUDIO DELTRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B CRÓNICAP. Berraondo, R. García-Navarro, G. González-Aseguinolaza,A. Vales, M. Zaratiegui, L. Ochoa, B. Blanco-Urgoiti, E. Larrea, J.I. Riezu-Boj, J. Prieto y J. RuizDivisión de Terapia Génica y Hepatología. Departamento de MedicinaInterna. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.

El interferón alfa (IFN a) constituye, junto con la lamivudina, el tra-tamiento actual de la infección crónica por el virus de la hepatitis B(VHB). Sin embargo, la tasa de respuesta al IFN a recombinante esde sólo alrededor del 30% y esta terapia no esta exenta de efectossecundarios y adversos. Para solucionar estos problemas, nuevosantivirales y nuevas formas de liberación del IFN a están en desa-rrollo. La evaluación de la eficacia de nuevos tratamientos requiereestudios in vivo en modelos animales de hepatitis B crónica. LaMarmota monax infectada crónicamente por el virus de la hepatitisde la marmota (VHM) ha demostrado ser un modelo útil para el es-tudio de la patogénesis, prevención y tratamiento de la infeccióncrónica de VHB. En este trabajo presentamos por un lado la carac-terización de la familia multigénica del IFN a de la marmota y suexpresión en el hígado de la marmota, y por otro lado la evaluaciónde la actividad biológica del subtipo de IFN a expresado predomi-nantemente en hígado (IFNa5).A partir de una biblioteca de RNAm de PBLs de marmota, se aisla-ron dos secuencias de IFN a de marmota (wIFN a), que permitierondiseñar cebadores para aislar más secuencias a partir de ADN genó-mico por PCR. Se obtuvieron 14 secuencias más que, tras un análi-sis filogenético, se adscribieron a siete subtipos funcionales, tres deellos con polimorfismos, y tres subtipos de pseudogenes, uno deellos con un polimorfismo.El análisis mediante PCR de la expresión hepática de IFN reveló queel denominado wIFNa5a era el subtipo predominante expresado enel hígado de la marmota (85% de los clones analizados). Además seencontraron clones del wIFNa6a y wIFNa1b. Estas secuencias fue-ron expresadas, así como el IFNa5 humano, en células de hepatocar-cinoma de marmota (WCH17) y se estudio el aumento del ARNm dela 2-5 oligoadenilato sintetasa y el efecto antiviral frente a una infec-ción por virus de la encefalomiocarditis (EMC) en células WCH17.Las tres secuencias son activas siendo más potente el efecto de lossubtipos wIFNa5a y wIFNa6a que el otro subtipo ensayado.Para el estudio del tratamiento de la hepatitis B crónica, se ha pro-ducido un virus adenoasociado que expresa el wIFNa5a bajo el con-trol del promotor de factor de elongación y se ha comprobado su ac-tividad in vitro.

CARACTERIZACIÓN Y EVOLUCIÓN DE LAS QUASIESPECIES DELVIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) EN PACIENTES CON Y SINHEPATOCARCINOMAM. Giménez-Barcons, S. Franco, X. Forns, F. Puig-Basagoiti,J.M. Sánchez-Tapias, J. Rodés y J.C. SaizLiver Unit, Institut de Malalties Digestives, IDIBAPS. Hospital Clínic.Barcelona.

Los mecanismos moleculares de hepatocarcinogénesis aún son des-conocidos. La interacción del PKR-bd de la NS5A del VHC con laPKR celular afecta al crecimiento de la célula y a la sensibilidad delvirus al IFN, y podría contribuir al desarrollo de carcinoma hepato-celular (HCC). Recientemente hemos descrito que los PKR-bd decepas del VHC de pacientes con HCC presentan una mayor hetero-

geneidad genética que los de pacientes con hepatitis crónica (HC) ocirrosis (LC) sin cáncer. Dichas diferencias no se observaron enotras regiones del genoma. Dado que el comportamiento de las qua-siespecies (qs) del VHC puede influir en la evolución de la enfer-medad, hemos analizado las qs del PKR-bd en 27 muestras séricasde 19 pacientes con distinto grado de heterogeneidad (0-11 cambiosde aa) en dicho dominio de la NS5A. Tras amplificar y clonar elARN-VHC, se analizó una media de 20 clones/muestra. Los datosde comparación por parejas (pair-wise) de cada uno de los clones deuna misma muestra indican que, con relación al estadio de la enfer-medad (CH, LC o HCC), no había diferencias significativas ni en eltítulo vírico (5,51, 5,55 y 5,29 log IU/ml), ni en los valores normali-zados de la diversidad genética nucleotídica (Snt) o aminoacídica(Saa) de las qs (0,73, 0,77, 0,77; y 0,44, 0,55 y 0,45, respectivamen-te), ni en el grado (distancia genética) de dicha diversidad (0,0174,0,0168 y 0,0205) o el tipo de cambio observado, medido como Ks yKa, en las distintas muestras (0,0491, 0,0338, 0,0540; y 0,0075,0,0120 y 0,0128, respectivamente). Del mismo modo, con relaciónal número de cambios de aa en el PKR-bd, tampoco observamos di-ferencias en ninguna de las variables estudiadas, excepto en la cargavírica que era mayor en las muestras con 0-2 cambios de aa (5,61 vs5,17 log IU/ml, p = .019). Tampoco se detectaron diferencias enmuestras secuenciales de pacientes con distintos estadios de la en-fermedad. Por lo tanto, aunque no podemos descartar un papel delcomportamiento de las qs en el desarrollo de hepatocarcinoma,nuestros datos indican que ni la complejidad, ni la diversidad ni laevolución del PKR-bd de la NS5A del VHC son distintas en pacien-tes con CH, LC o HCC.

EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN DE CONTRASTE YODADOSOBRE LA FUNCIÓN RENAL EN PACIENTES CON CIRROSIS Y ASCITISM. Guevara, G. Fernández-Esparrach, P. Ginès, B. Calahorra,O. Ozdogan, T. Restuccia, X. Montayà*, C. Piera**, M.L. Álvarez***, W. Jiménez****, V. Arroyo y J. RodésUnitat d’Hepatologia i Serveis de Radiodiagnòstic*, Medicina Nuclear**, Bioquímica*** i Hormonologia****. Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona.

La administración de contraste yodado comporta un riesgo relativa-mente elevado de nefrotoxicidad en determinadas situaciones clíni-cas, en especial las que se asocian a una nefropatía preexistente.Los pacientes con cirrosis hepática son sometidos con frecuencia aexploraciones radiológicas, como arteriografía abdominal o TAC,que comportan la administración de radiocontraste. Se desconoce sila presencia de alteraciones funcionales renales en la cirrosis hepáti-ca supone un factor de riesgo para el desarrollo de nefrotoxicidadpor radiocontraste. Con el objetivo de investigar esta hipótesis seincluyeron en el presente estudio un total de 31 pacientes con cirro-sis, 11 sin ascitis y 20 con ascitis (5 con insuficiencia renal) a losque se les practicó una exploración radiológica con contraste (arte-riografía abdominal en 30 pacientes). El día antes de la exploracióny a las 48 horas de la misma se determinó el flujo sanguíneo renal(aclaramiento de I131Hipuran), filtrado glomerular (aclaramiento deI125Talamato), aclaramiento de agua libre tras sobrecarga acuosa,excreción urinaria de electrolitos, prostaglandinas y marcadores delesión tubular y actividad de factores vasoconstrictores endógenos.El tipo de contraste yodado administrado fue Iopaminol en 29 pa-cientes y Iohexol en 2 y la dosis media administrada fue de 202 ( 12ml (rango 110-400 ml). Tras la administración de contraste no seobservaron cambios significativos en los parámetros de función re-nal evaluados (flujo plasmático renal: pre 448 ± 36 vs post 566 ± 40ml/min, filtrado glomerular: 92 ± 7 vs 107 ± 8 ml/min, aclaramientode agua libre: 3,7 ± 8 vs 2,9 ± 6 ml/min, excreción urinaria de so-dio: 60 ± 15 vs 42 ± 12 mEq/L, excreción urinaria de β2-microglo-bulina: 175 ± 29 vs. 224 ± 27 mg/gr de Cr y de α1-microglobulina8,5 ± 2 vs 10,7 ± 2 mg/g de Cr y excreción urinaria de 6-keto-PGF1alfa: 712 ± 228 vs 876 ± 200 pg/min) excepto un aumento li-gero en la excreción urinaria de PGE2: 1764 ± 196 vs 3036 ± 582pg/min y de la excreción urinaria de N-acetyl-β-glucosaminidasa



(NAG): 10 ± 2 vs 20 ± 2 u/gr Cr.). No se observaron modificacio-nes significativas de la actividad renina plasmática y concentraciónplasmática de aldosterona y norepinefrina. En conclusión, la admi-nistración de dosis estándar de agentes de radiocontraste no producealteraciones significativas de la función renal en pacientes con ci-rrosis hepática. La cirrosis hepática no representa un factor de ries-go de nefrotoxicidad por contraste yodado.

LA PRODUCCIÓN DE AGENTES VASODILATADORES PORMACRÓFAGOS PERITONEALES (MF) DE PACIENTES CIRRÓTICOSCON ASCITIS EN RESPUESTA A HIPOXIA ESTÁ MEDIADA POR HIF-1P. Cejudo-Martín, M. Morales-Ruiz, W. Jiménez, J. Ros, M. Navasa, G. Fernández-Varo, F. Rivera, V. Arroyo y J. RodésLaboratorio de Hormonal, Unidad de Hepatología, Hospital Clínic,IDIBAPS, Universitat de Barcelona, Barcelona.

La hipoxemia es una complicación relativamente frecuente en pa-cientes cirróticos que afecta a la correcta oxigenación tisular. Ladisminución en la tensión de oxígeno está asociada a cambios en elpatrón de expresión de genes con el objetivo de adaptar los tejidos ala carencia de O2. Esta regulación génica está mediada por la unióndel factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF-1) a los ele-mentos de respuesta a hipoxia presentes en el promotor de determi-nados genes, entre los que se cuentan algunos de los que codificanpara sustancias vasoactivas. HIF-1 está compuesto por dos subuni-dades, alfa y beta, siendo la alfa la responsable de la actuación delfactor en respuesta a la hipoxia. Estudios previos han demostradoque la disminución de la tensión de oxígeno promueve la secreciónde factores vasodilatadores, como el VEGF o la adrenomedulina(ADM), en MF de pacientes cirróticos. Por lo tanto, los objetivosdel siguiente estudio fueron investigar la presencia en hipoxia deHIF-1 en MF de pacientes cirróticos y determinar la repercusiónbiológica de los factores vasoactivos liberados por MF en hipoxia.Para el primer objetivo, se aislaron MF a partir de líquido ascíticode pacientes cirróticos (n = 10) y se cultivaron en placas en normo-xia (21% O2) o hipoxia (5% O2) entre 0 y 48 horas para estudiar laexpresión del RNA mensajero y de la proteína de las subunidadesalfa y beta. No se observaron diferencias en la cantidad de RNAmensajero de las dos subunidades, ni en los niveles de la proteínaHIF-1beta, entre normoxia e hipoxia, pero se detectó un aumentosignificativo en hipoxia de la cantidad de proteína HIF-1alfa. Parallevar a cabo el segundo objetivo se incubaron células endotelialesde aorta bovina con medio condicionado de MF cultivados en nor-moxia o hipoxia para determinar la producción de óxido nítrico(NO). Se observó que la síntesis de NO tras la incubación con me-dio condicionado de MF en hipoxia fue 4 veces superior a la pro-ducción basal, y que este aumento fue inhibido con anticuerpos antiVEGF. En conclusión, estos resultados demuestran que el aumentoen la secreción de factores vasodilatadores por MF en hipoxia estámediado por HIF-1 y que este estímulo es suficiente para inducir laliberación de NO en células endoteliales. Estos datos sugieren quelos cambios en la oxigenación tisular podrían afectar la hemodiná-mica local mediante la secreción de factores vasodilatadores produ-cidos por macrófagos residentes.

INFLUENCIA DE FACTORES INMUNOPATOGÉNICOS (HLA, TNFa,Nramp1) EN LA RESPUESTA A INTERFERÓN Y RIBAVIRINA (I+R)EN PACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA CM. Romero Gómez, N. Barroso**, R. Bueno, B. Torres*, L. Grande, J.C. Alcón, M. Montes*, F. González Escribano*, E. Suárez, A. Nuñez-Roldan* y J. Aguilar Reina**Unidad de Hepatología. Sección de Hepatología** y Servicio deInmunología* (Hospital Universitario Virgen del Rocío). HospitalUniversitario de Valme. Sevilla.

Propósito: Estudiar la implicación de los alelos de HLA I y II, asícomo de los diferentes polimorfismos del promotor del gen TNFa yNramp1 en la respuesta sostenida (RS) al tratamiento con I+R.Pacientes y métodos: Incluimos 301 pacientes con hepatitis C, 81pacientes tratados con I+R: 36 pacientes no tratados previamente

(NT) y 45 recidivantes, 134 pacientes tratados con interferón (IFN),131 aún no tratados y un grupo control sano de 194 casos. Se deter-minó el HLA de clase I por microlinfocitotoxicidad y el HLA-II porPCR-SSP. Detectamos dos polimorfismos bialélicos en la regiónpromotora del locus TNFa (sustitución A/G en la posición -308 y -238) y los 3 genotipos del promotor del Nramp1 por PCR.Resultados: La frecuencia de HLA-B44 está significativamente dis-minuida en el grupo de pacientes (25/301; 25,6%) frente al grupocontrol (77/194; 39,7%); p < 0,001, contrariamente, la sustituciónA/G en la posición -238TNF es más frecuente en pacientes (37/301;12,5%) que en controles (8/194; 4,1%); p < 0,05. En NT tratados conI+R, los pacientes con especificidad HLA-B44 mostraron mayor tasade RS que los pacientes B44- (7/9 (77,8%) vs. 8/27 (29,6%); p =0,016. En cambio, esta especificidad no se asoció a RS en el grupotratado con IFN sólo (B44+: 13/39 (33,3%) vs B44-: 26/95 (27,4%);p = NS. No encontramos asociación ente los alelos de HLA de claseII y la RS a I+R, así como tampoco con los diferentes polimorfismosdel promotor del gen TNFa. Presentaron RS 4/4 pacientes con geno-tipo 2,2 del Nramp1, 1/6 con genotipo 2,3 y 7/12 con genotipo 3,3 (p= 0,032). En el análisis multivariante (Regresión logística incluyen-do edad, sexo, duración de la infección, genotipo, HLA B44, ALT,fibrosis y carga viral), el genotipo viral no-1 (OR: 9,1, IC 95%: 2,1-50,0; p < 0,003) y el HLA B44+ (OR: 31, IC95%: 2,3-424,1; p <0,01) se asociaron de forma independiente a la RS.Conclusiones: La presencia de la especificidad HLA-B44 puedeconducir a una respuesta inmune más eficaz, tanto de forma espon-tánea como tras tratamiento I+R, posiblemente debido al efecto in-munomodulador de este fármaco, ya que no ejerce influencia en larespuesta a interferón sólo. La mutación A/G en la posición -238del promotor del gen TNFa no influye en la respuesta a la terapiacombinada, pero se asocia a un aumento de la susceptibilidad a lainfección. El genotipo 2,2 del gen Nramp1 aunque infrecuente, seasocia a RS. Estos resultados avalan el papel de los factores inmu-nopatogénicos en la respuesta al tratamiento antiviral.

CULTIVO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN HEPATOCITOSPRIMARIOS DE TUPAIAA. Guitart*, J.I. Riezu-Boj*, P. Berthillon**, E. Elizalde*, F. Berby**, M. Maisonnas**, M.P. Civeira*, C. Trepo** y J. Prieto**Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,Universidad de Navarra, Pamplona. **INSERM U271, Lyon.

Introducción: Varios grupos han descrito la propagación del Virusde la Hepatitis C (VHC) en hepatocitos primarios humanos y dechimpancé utilizando suero humano infeccioso, pero la obtenciónde células humanas es difícil y el uso del chimpancé está limitadopor razones éticas y económicas.Tupaia belangeri es un pequeño mamífero asiático susceptible a losvirus de las hepatitis A, B y D. Estudios previos en nuestro laborato-rio han demostrado que estos animales se infectan con el VHC pre-via inmunosupresión e inoculación con sueros humanos infecciosos.En este trabajo hemos desarrollado un sistema de cultivo in vitrodel VHC en hepatocitos primarios de tupaia.Material y métodos: Los hepatocitos se aislaron de tupaias perfun-diendo el hígado in situ con colagenasa. Las células se sembraronen placas colagenizadas y se mantuvieron en medio William´s E su-plementado con antibióticos, insulina, DMSO, hidrocortisona y sue-ro humano normal. Al día siguiente los cultivos se incubaron 12 hcon sueros procedentes de pacientes con VHC. Tras la infección seretiró el suero, los hepatocitos se lavaron 5 veces con PBS y se cul-tivaron en William´s E completo. Se recogieron muestras de sobre-nadantes y células cada 2 o 3 días a lo largo del cultivo para deter-minar la presencia del virus por RT-doble PCR, la hebra negativadel VHC por rTth-RT-PCR, y para cuantificar el virus a lo largo delcultivo mediante PCR cuantitativo en tiempo real.Resultados: La pauta general obtenida en los 9 cultivos realizadosfue la siguiente: el virus se detectó en todas las muestras de célulasa lo largo del cultivo (entre 1 y 2 meses) excepto en algunas mues-tras extraídas la 2ª semana. El RNA del virus aparece esporádica-



mente en los sobrenadantes de varios cultivos. La hebra negativa sedetectó en varias muestras de los 9 cultivos. En algunos, la presen-cia de la hebra menos fue intermitente, sin embargo en otros fueconstante desde la 2ª o 3ª semana hasta el final del cultivo. El pa-trón de cuantificación general muestra una disminución de la cargaviral alrededor de la 2ª-3ª semana tras la infección, seguida de unaumento de la carga, alcanzando incluso valores superiores a losobtenidos inicialmente. En la mayoría de los cultivos la presenciade hebra negativa coincide con este incremento final de carga viral.Discusión: Estos resultados demuestran que los hepatocitos prima-rios de tupaia son susceptibles al VHC. El tupaia es un pequeño ani-mal que se cría fácilmente en cautividad, que carece de las limita-ciones éticas de los chimpancés y que permite obtener hepatocitosrutinariamente. Por todo ello los cultivos de hepatocitos primariosde tupaia representan una alternativa frente a la utilización de hepa-tocitos humanos o de chimpancé, tanto para estudiar la biología delvirus in vitro como para desarrollar nuevas estrategias antivirales.Además, el desarrollo de este sistema de cultivo in vitro podría faci-litar la optimización del tupaia como modelo animal del VHC.

REMODELADO VASCULAR EN LA CIRROSIS: CARACTERÍSTICASESTRUCTURALES Y CONSECUENCIAS HEMODINÁMICASG. Fernández-Varo, J. Ros, W. Jiménez, P. Cejudo-Martín, M. Solé, V. Arroyo, F. Rivera y J. RodésLaboratorio de Hormonal y Unidad de Hepatología, Hospital Clínic,IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona.

El remodelado vascular es un proceso activo que se produce en lasenfermedades vasculares y que da lugar a importantes modificacio-nes en la pared arterial. En algunas ocasiones estas modificacionescontribuyen a acentuar los trastornos hemodinámicos que se produ-cen en estas enfermedades. Diversos estudios demuestran que el óxi-do nítrico (NO) de origen endotelial juega un importante papel en lapatogénesis de este fenómeno. Aunque la cirrosis hepática se carac-teriza por profundas alteraciones en la hemodinámica sistémica quese producen a lo largo de extensos períodos de tiempo no existen es-tudios dirigidos a investigar la existencia de remodelado vascular enesta enfermedad. Así, el objetivo del estudio fue investigar si en lacirrosis experimental se producen cambios estructurales en la paredvascular y cuales son las consecuencias funcionales de esta altera-ción. En el primer protocolo, se analizaron las características de losvasos arteriales de ratas cirróticas con ascitis y de ratas control. Sediseccionaron la aorta torácica y abdominal y las arterias mesentéri-ca y renal de todos los animales y se obtuvieron cortes transversalesde 4 um en los que se evaluaron los siguientes parámetros: grosor yárea total del vaso, diámetro interno y número total de núcleos/sec-ción. El segundo protocolo se realizó en ratas inducidas a cirrosis. Apartir de la 7ª semana de tratamiento con CCl4 y durante las siguien-tes 11 semanas, la mitad de los animales recibieron una dosis diariadel inhibidor de la síntesis de NO, L-NAME (0,5 mg/kg) y la otramitad vehículo. Transcurridas las 18 semanas, se determinaron lapresión arterial media (PAM), el gasto cardíaco (GC) y las resisten-cias vasculares periféricas (RVP) y se realizó un estudio morfológicoidéntico al descrito anteriormente. En el primer protocol, los paráme-tros morfológicos en los vasos arteriales de las ratas cirróticas conascitis mostraron una reducción entre el 20-25% en el grosor (p <0,010) y en el área de la pared vascular (p < 0,010) y una disminu-ción en el número de núcleos/sección (p < 0,05) en relación con losvasos de los animales control. En el segundo protocolo, la inhibicióncrónica de la síntesis de NO en las ratas cirróticas dio lugar a un in-cremento significativo (p < 0,05) en el grosor y en el área total de lapared vascular (p < 0,05) e incrementó significativamente (p < 0,05)el número total de núcleos/sección. Estos cambios se asociaron a unincremento significativo en la PAM (107 ± 2 mmHg vs 89 ± 5mmHg, p < 0,001) y las RVP (0,37 ± 0,02 mmHg.min/ml vs 0,29 ±0,01 mmHg.min/ml, p < 0,05), no observándose diferencias en elGC (341 ± 19 vs 302 ± 14 ml/min). Estos resultados indican que enla cirrosis hepática experimental el remodelado vascular es un proce-so generalizado que puede ser negativamente modulado mediante lainhibición crónica de la síntesis de NO.

RESONANCIA MAGNÉTICA ESPECTROSCÓPICA (RMs) EN LAENCEFALOPATÍA HEPÁTICA INCIPIENTEL. Grande y M. Romero GómezUnidad de Hepatología. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.

Propósito: Relacionar las alteraciones detectadas en la RMs con laencefalopatía hepática incipiente (EHI) y la SOG (sobrecarga oralde glutamina) en pacientes con cirrosis hepática.Pacientes y métodos: Incluimos 30 pacientes con cirrosis hepáticacompensada. Edad media: 56 ± 8 años, 23 varones y 7 mujeres.Etiología alcohólica 16 casos, VHC 13 y autoinmune 1 caso. Pre-sentaban EHI 5/30 (16,7%). Se realizó RMs para valorar la presen-cia de hiperintensidad en globus palidus (HIGP) y los niveles deglutamina/creatinina (glx/cr), mioinositol (mI/cr) y Colina (Co/Cr),en ganglios basales(GB) y cortical occipital(OC). Determinamos losniveles de amonio basal y a los 60 minutos tras 10 gr de glutaminaoral. Presentaban SOG alterada 13/30 (43%). Mostraban comunica-ciones portosistémicas 23/30 (76,7%). En estadio A de Child 22(73,3%) y en B 8 pacientes (26,7%).Resultados: Niveles descendidos de mI/cr se detectaron en pacien-tes con varices esofágicas (0,50 ± 0,14 vs. 0,70 ± 0,16; p < 0,03) yen estadio B de Child (0,40 ± 0,11 vs 0,54 ± 0,13; p < 0,05). El co-ciente Co/Cr se relacionó con la SOG, tanto con el amonio basal (r= 0,41; p < 0,05) como tras la SOG (r = 0,44; p < 0,05) y con el co-ciente AAR/AAA (r = 0,61; p < 0,05). Los niveles de glx/cr se en-contraban elevados en pacientes con EHI (0,78 ± 0,13 vs. 0,66 ±0,09; p = 0,005) y en aquellos con SOG patológica (0,74 ± 0,09 vs0,65 ± 0,09; p = 0,02). Los pacientes con HIGP presentaban nive-les descendidos de Co/Cr (0,78 ± 0,22 vs 1,01 ± 0,14; p = 0,03).Encontramos niveles más elevados de glx/cr OC en pacientes conEHI y SOG alterada respecto a pacientes sin EHI (0,76 ± 0,03 vs0,64 ± 0,09; p < 0,01); así como niveles descendidos de Co/Cr GBen pacientes con EHI (independientemente del resultado de laSOG) 0,76 ± 0,05 frente a pacientes sin EHI 0,92 ± 0,19; p < 0,01).Desarrollaron EH en un seguimiento de 10 ± 3 meses, 3 pacientes(10%) y éstos, presentaban niveles elevados de glx/cr tanto en GBcomo OC.Conclusiones: Existe una clara relación entre las alteraciones en laRMs y la EHI. El descenso del mI se relaciona con los factores pre-disponentes de la EH (disfunción hepática y comunicaciones porto-sistémicas), el descenso de la Co/Cr con la aparición de alteracionesneuropsicológicas y el aumento de la glutamina se detecta en pa-cientes con alto riesgo de desarrollar EH a corto plazo.

ESTUDIO COMPARATIVO DE DOS PAUTAS DE TRATAMIENTO DELA HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA POR VARICES ESOFÁGICASCON SOMATOSTATINA, ASOCIADA A ESCLEROTERAPIAL. Company, E. de Madaria, J.M. Palazón, J. Sánchez, F. Carnicer, S. Pascual, J. Such, R. Laveda, F. Uceda y M. Pérez MateoHospital General Universitario de Alicante. Unidad Hepática.

Antecedentes: El uso de somatostatina (SMT) constituye la basedel tratamiento farmacológico de la hemorragia digestiva alta(HDA) por varices esofágicas (VE) secundaria a hipertensión por-tal, sin embargo no está establecida la pauta óptima de administra-ción.Objetivos: Comparar la eficacia y la seguridad de dos pautas deSMT (I: bolus de 250 mcg seguido de perfusión a 250 mcg/h, II:bolus de 500 mcg seguido de perfusión a 500 mcg/h), asociadas aescleroterapia urgente (primeras 24 horas).Métodos: Ensayo clínico randomizado, en el que se asignan pacien-tes con HDA por VE y cirrosis hepática a una de las pautas, en lasprimeras 24 horas de la misma.Resultados: Se incluyen a 62 pacientes (52 V: 10 M), siendo laetiología más frecuente el alcohol (62,9%). 29 pacientes han segui-do la pauta I, y 33 la II. La distribución de sexo, estadio de Child,etiología, edad y sangrado en jet fueron homogéneas. Presentaronrecidiva precoz (5 días) el 34,5% en la pauta I y el 15,2% en la pau-ta II (p < 0,05 pu). Consiguieron hemostasia inicial (bolus más es-



cleroterapia) un 89,7% en la pauta I, y un 84,8% en la II (ns). Lamediana del nº de concentrados de hematíes transfundidos en los 5primeros días fue de 4 (2-4) en la I y 4 (2-5,5) en la II. La mortali-dad en los 5 primeros días fue del 13,8% en la pauta I, y 9,1% en laII (ns). La media de días de hospitalización fue de 14,9 (± 7) en lapauta I, y 12,1 (± 6,5) en la II (ns). La pauta I se asoció a efectos ad-versos en un 28,6%, y la II a un 51,5% (p < 0,05 pu). Éstos fueronen su mayoría hiperglucemias clínicamente leves.Conclusiones: La pauta de 500 mcg de somatostatina es más eficazque la pauta de 250 mcg en la prevención de la recidiva precoz. Lapauta II se asoció a más efectos secundarios, pero clínicamente le-ves. No se encuentran diferencias respecto a hemostasia inicial,transfusión, mortalidad ni hospitalización.

ESTUDIO DE LA EVOLUCIÓN GENÉTICA DEL VIRUS DE LAHEPATITIS C (VHC) EN LA INFECCIÓN DEL INJERTO HEPÁTICOEN PACIENTES SOMETIDOS A TRASPLANTE ORTOTÓPICO DEHÍGADO (TOH)A. Feliu, X. Forns, M. García-Retortillo, E. Moitinho y J. RodésUnidad de Hepatología, Institut de Malalties Digestives, HospitalClinic, IDIBAPS, Barcelona.

Introducción: En pacientes sometidos a TOH por cirrosis secunda-ria a infección por el VHC, la infección del injerto hepático es prác-ticamente universal. Existen muy pocos datos sobre la evolucióngenética del VHC en la fase inicial del post-trasplante, cuando el vi-rus debe adaptarse a un entorno totalmente diferente.Objetivo: Caracterizar la evolución genética del VHC en la faseinicial del trasplante hepático.Métodos: Hasta el momento se han incluido 11 pacientes con cirro-sis por VHC sometidos a TOH. Se han analizado a) una muestraprevia al trasplante y b) dos muestras extraídas las 96 horas del mis-mo, una procedente de sangre periférica y otra, extraída al mismotiempo, procedente de sangre de las venas suprahepáticas. La ex-tracción del ARN se realizó con un kit comercial (QIAmp viralRNA minikit, Qiagen). Tras proceder a la retrotranscripción se am-plificó el cDNA con cebadores específicos de la región hipervaria-ble 1 (HVR1) del VHC. Posteriormente se procedió a la secuencia-ción de un mínimo de 10 clones por muestra. Durante el estudio, secuantificó el ARN del VHC a cada 4-24 horas tras el trasplante(Amplicor Monitor, Roche).Resultados: La complejidad de las cuasiespecies tras el trasplantedisminuyó en 8 de los 11 pacientes, se mantuvo constante en 2 y au-mentó en uno. En 5 pacientes la cepa viral predominante antes deltrasplante se propagó de forma eficiente y se mantuvo como cepadominante tras el mismo. Por el contrario, en 6 pacientes una cepaminoritaria en el pretrasplante se convirtió en predominante tras eltrasplante, dando lugar a un cambio en la secuencia consenso. Lareplicación viral se inició a las pocas horas de efectuado el trasplan-te y la cinética de replicación viral no se vio influida por cambiosen la composición de las cuasiespecies. La composición de cuasies-pecies en la sangre periférica y en la sangre de las venas suprahepá-ticas fue prácticamente idéntica.Conclusiones: Nuestros resultados preliminares sugieren que tras eltrasplante hepático se produce una selección de aquellas cepas me-jor preparadas para al nuevo entorno. A pesar del proceso de selec-ción, el VHC inicia su replicación inmediatamente tras el trasplante,lo que indica la enorme capacidad adaptativa del VHC.

HIPERSENSIBILIDAD DE LOS MONOCITOS DE PACIENTESCIRRÓTICOS FRENTE A LA ENDOTOXINA. PAPEL DE LASLIPOPROTEÍNAS Y DE LA ALBÚMINAM.J. Ramírez, M. Navasa, E. Titos, W. Jiménez y J. RodésServicio de Hepatología, Institut de Malalties Digestives, Unidad deDNA, Laboratorio de Hormonal, Hospital Clínic, IDIBAPS,Universidad de Barcelona.

En la cirrosis hepática, la administración de endotoxina (LPS) seacompaña de una elevada producción de citoquinas. Ello podría ex-plicarse en parte por un estado de hiperexcitación de los monocitos

y por una disminución de la inactivación de LPS, la cual dependeríaen parte de su unión a las lipoproteínas.El objetivo del estudio fue investigar las diferencias de activaciónde monocitos de pacientes cirróticos con respecto a monocitos desujetos control en respuesta a LPS y su modulación por lipoproteí-nas de alta densidad (HDLr) y albúmina. Para ello se cuantificó laconcentración de TNFa producida por monocitos aislados de pa-cientes cirróticos (n = 7) y de sujetos control (n = 8) en condicionesbasales y tras la administración de LPS.Resultados: En condiciones basales, no existieron diferencias sig-nificativas en la producción de TNFa por los monocitos de los pa-cientes cirróticos y de los sujetos control incubados con suero defi-ciente en lipoproteínas (92 ± 21 pg/ml vs. 59 ± 39 pg/ml, ns.). Enestas condiciones, la administración de LPS incrementó la produc-ción de TNFa por los monocitos de pacientes cirróticos de formasignificativamente superior a la de los controles (14009 ± 2651pg/ml vs. 4680 ± 752 pg/ml, respectivamente, p < 0,05). La prein-cubación de LPS con HDLr redujo significativamente los valores deTNFa secretado por los monocitos en ambos grupos (7219 ± 1323pg/ml en cirróticos, -48% y 2089 ± 308 pg/ml en controles; -55%).La preincubación de LPS con albúmina no afectó la producción deTNFa secretado por los monocitos de ambos grupos 13904 ± 3453pg/ml -cirróticos; 4035 ± 769 pg/ml -controles).Conclusiones: Estos resultados demuestran que los monocitos depacientes cirróticos presentan una mayor sensibilidad a la endotoxi-na en términos de producción de TNFa en comparación con los mo-nocitos de sujetos control. La preincubación con HDLr (deficienteen la cirrosis hepática) es capaz de modular la respuesta de los mo-nocitos al LPS, lo que destaca la importancia de estas lipoproteínasen la defensa ante las infecciones bacterianas en la cirrosis hepáticay sugiere un potencial terapéutico. La preincubación con albúminano modificó la respuesta de los monocitos por lo que no parece te-ner un papel importante en la modulación de la respuesta inflamato-ria a las infecciones bacterianas en la cirrosis hepática.

EFICACIA DE LA DIÁLISIS CON ALBÚMINA PARA ELTRATAMIENTO DEL PRURITO PERTINAZ DE LA CIRROSISBILIAR PRIMARIAA. Parés, L. Cisneros, JM Salmerón, L. Caballería, A.Mas, A. Torras y J. RodésUnidad de Hepatología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona.

Se ha evaluado un nuevo procedimiento, que tiene la capacidadpara eliminar sustancias unidas a la albúmina (MARS), para el tra-tamiento del prurito pertinaz en cuatro pacientes (3 mujeres y unvarón) diagnosticados de CBP con prurito de más de 6 años de du-ración. La intensidad del prurito se evaluó 15 días antes del trata-miento, tras el tratamiento y durante el seguimiento que osciló entre32 y 120 días, mediante una escala analógica visual (de 0 a 100). Seevaluó la magnitud de la colestasis y los ácidos biliares circulantesantes y después de cada tratamiento y al cabo de 30 días. Se aplica-ron dos sesiones de 7 horas de duración de la diálisis con albúmina,con un día de intervalo.El tratamiento se asoció con una mejoría del prurito que desapare-ció en dos pacientes y disminuyó en los otros dos. Un paciente per-maneció sin prurito durante el seguimiento a excepción de dos cor-tos períodos con prurito leve. El segundo paciente presentó pruritotransitorio que luego desapareció casi completamente. El tercer pa-ciente presentó nuevamente prurito durante 40 días después del tra-tamiento, aunque la intensidad fue menor (31,8 ± 10,1) que antesdel MARS (60,1 ± 8,8, p < 0,001). En el cuarto paciente se observóuna mejoría del prurito (de 74,4 ± 10,3 pasó a 22,2 ± 10,1, p <0,001). No se observaron cambios significativos en los valores ana-líticos de colestasis o citólisis, pero los ácidos biliares disminuyerondespués del tratamiento (antes 27,6 ± 11,1; después 13,8 ± 8,9 µM,p = 0,04). No se observaron efectos secundarios importantes.En conclusión el tratamiento con MARS es una alternativa eficazpara el prurito pertinaz en los pacientes con cirrosis biliar prima-ria, y por lo tanto puede retrasar el trasplante hepático en estos pa-cientes.



TERAPIA GÉNICA DE ENFERMEDADES HEPÁTICAS: DISEÑO DEPROMOTORES ESPECÍFICOS PARA DIRIGIR LA EXPRESIÓN DEGENES TERAPÉUTICOS AL HÍGADOM.G. Kramer, M.A. Barajas, N. Razquin, P. Berraondo, M. Rodrigo, J. Prieto y P. FortesDivisión de Hepatología y Terapia Génica. Clínica Univesitaria y Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.

En el tratamiento de enfermedades hepáticas como el hepatocarcino-ma o las hepatitis virales, la administración sistémica (s.c. o i.v.) decitoquinas con acción antiviral o antitumoral puede producir efectostóxicos no deseables. La terapia génica permite localizar la expresióndel gen terapéutico en el órgano enfermo (p.e. en el hígado) concen-trando su efecto biológico en el lugar requerido, con mínima toxici-dad sistémica. Restringir la expresión del trasgen al hígado requierela utilización de promotores que sean sólo activos en las células hepá-ticas. Hasta la fecha se han descrito varios promotores hepáticos, peroen general son de gran tamaño y/o poco activos y por ello inadecua-dos para su uso en terapia génica. En este trabajo hemos seleccionadosecuencias de promotores y regiones potenciadoras de la transcrip-ción (enhancer) bien caracterizadas y de tamaños comprendidos entre200 y 500 pares de bases de los genes de expresión hepática: hemo-pexina, alfa-1 antitripsina, albúmina y proteína del Core del virus dela hepatitis B (HBV). Hemos construido promotores quiméricos fu-sionando los enhancer de los dos últimos genes con los promotoresde todos ellos en distintas combinaciones, así como con el promotormínimo del citomegalovirus humano (CMVm). Para evaluar la activi-dad y especificidad de los promotores quiméricos analizamos la ex-presión del gen reportero de la luciferasa dirigido por cada uno en va-rias líneas celulares de origen hepático o no hepático, in vitro, y en elhígado o en otros órganos de ratones transfectados con DNA desnu-do. Los resultados obtenidos in vitro e in vivo son similares. Hemosvisto que es necesario que ambos elementos reguladores sean especí-ficos para restringir al máximo su función en el hígado. La expresióna partir de los promotores específicos es baja y se puede aumentar de2 a 200 veces al combinarlos con el enhancer de HBV sin alterar de-masiado su especificidad. El ehnancer de la albúmina consigue au-mentar muy poco la expresión, sin embargo puede actuar inhibiendola transcripción en tejidos no hepáticos. Este estudio representa unaherramienta importante en el desarrollo de estrategias de terapia géni-ca ya que nos permite disponer de una amplia colección de promoto-res con distinta actividad (desde tan fuertes como el promotor deCMV hasta con actividad menor del 1%) y alta especificidad por eltejido hepático que podrán ser ensayados para regular la expresión degenes terapéuticos según la dosis constitutiva requerida en cada caso.

LA VITAMINA E PREVIENE LOS CAMBIOS CIRCULATORIOSINTRARRENALES INDUCIDOS POR LIGADURA CRÓNICA DELCONDUCTO BILIAR (LCB) Y REVIERTE LA EXPRESIÓN RENALALTERADA DE eNOS E iNOSM.C. Ortiz, L.P. Nacusi, M.D. Bentley, J.C. Romero y L.A. JuncosDepartment of Physiology, Mayo Clinic, Rochester, MN (USA).

En la cirrosis hay un aumento del estrés oxidativo (EO) y está altera-da la expresión de eNOS e iNOS. Una alteración del balanceEO/óxido nítrico (NO) podría participar en las anomalías de la fun-ción renal de la cirrosis. Para ello, evaluamos el efecto de la suple-mentación de vitamina E (5000 IU/kg dieta) sobre diversos paráme-tros renales en ratas sometidas a LCB (21 días) y en sus respectivoscontroles. Las ratas LCB tuvieron una menor presión arterial (PA, 73± 3 vs 108 ± 4 mmHg), flujo sanguíneo renal (FSR, 5,1 ± 1,6 vs, 9 ±1,2 ml/min/g), tasa de filtración glomerular (TFG, 0,6 ± 0,1 vs 0,9 ±0,1 ml/min/g) y natriuresis (0,3 ± 0,1 vs 5,4 ± 1,1 µEq/min/g) que lascontroles. El FSR cortical y medular (láser-doppler), la fracción devolumen vascular renal (FVV) y los diámetros glomerulares (micro-tomografía) también fueron menores en las LCB. La LCB aumentólos niveles en vena renal de TBARS (8,7 ± 0,6 vs 1,1 ± 0,2 µg/ml),isoprostanos (504 ± 71 vs 171 ± 35 pg/ml) y nitrotirosina (56 ± 6 vs35 ± 4 µg/ml), la excreción urinaria de nitritos (UNO2V, 213 ± 22 vs

5 ± 1 µg/24 h) y la expresión renal de eNOS pero disminuyó iNOS.La administración de vitamina E normalizó la PA, FSR y TFG y me-joró la natriuresis. También previno la caída en los flujos corticales ymedulares, FVV y diámetros glomerulares, descendió los niveles re-nales de TBARS y normalizó los isoprostanos sin modificar la nitro-tirosina. También normalizó la expresión renal de eNOS e iNOS yaumentó la UNO2V. En conclusión, la vitamina E desplaza el balan-ce intrarrenal EO/NO en favor del NO. La mayor disponibilidad delNO y el aumento de presión arterial puede contribuir a la normaliza-ción de los cambios circulatorios intrarrenales y permitir que el riñóncirrótico excrete más sodio y agua.

LA INHIBICIÓN DE LA 5-LIPOOXIGENASA (5-LO) REDUCE LASUPERVIVENCIA DE LAS CÉLULAS DE KUPFFER EN CULTIVOE. Titos, J. Clària, A. Planagumà, M. López-Parra, N. Villamor*,W. Jiménez***, V. Arroyo**, F. Rivera*** y J. Rodés**Unidades de ADN, Hematopatología* y Hepatología** y Laboratoriode Hormonas***. Hospital Clínic, Institut d´Investigacions BiomèdiquesAugust Pi i Sunyer (IDIBAPS), Universidad de Barcelona, Barcelona.

Los leucotrienos C4, D4 y E4 (cisteinil-LT) son eicosanoides deriva-dos de la 5-LO con potentes propiedades vasoconstrictoras, prolifera-tivas y profibrogénicas. En un estudio anterior demostramos la exis-tencia de un aumento de la expresión de la 5-LO y de la producciónde cisteinil-LTs en hígados procedentes de ratas con cirrosis experi-mental (Titos et al. Gastroenterology 2000;119:794-805). En este es-tudio, demostramos también que los cisteinil-LT inducen la moviliza-ción de [Ca++]i y la contracción de las células hepáticas estrelladas,lo que sugiere que estos eicosanoides derivados de la 5-LO están in-volucrados en la patogénesis de las alteraciones del tono vascular he-pático en la cirrosis. En el presente estudio se investigó la posibilidadde que los productos de la 5-LO estén también implicados en la pato-génesis de la fibrosis hepática. Puesto que en las etapas iniciales deldesarrollo de esta patología existe un aumento del número de macró-fagos y dado que en el hígado la expresión de la 5-LO se restringe aestas células, en el presente estudio se examinaron los efectos de lainhibición de la 5-LO y la proteína activadora de la 5-LO (FLAP) so-bre la supervivencia de las células de Kupffer en cultivo. Después de8 h de tratamiento, el número de células de Kupffer presente en elmedio de cultivo se vio marcadamente reducido por el inhibidor de la5-LO (AA861: 38,4 ± 0,5 y 42,7 ± 4,7% inhibición a 5 y 10 µM, res-pectivamente) y el inhibidor de la FLAP (BAY-X-1005: 55,2 ± 2,5 y41,4 ± 12,3% inhibición a 30 y 40 µM, respectivamente). Estos resul-tados se ampliaron mediante la realización de curvas dosis (AA861:1-25 µM y BAY-X-1005: 10-60 µM) y tiempo (de 0 a 72 h) depen-dientes en células THP-1. Tanto AA861 como BAY-X-1005 inhibie-ron la proliferación de las células THP-1 de una forma dosis- y tiem-po-dependiente con valores de IC50 a las 72 h de 10 y 30 µM,respectivamente. Los efectos antiproliferativos de los inhibidores dela 5-LO y la FLAP se asociaron a fenómenos de muerte celular porapoptosis como son cambios en la morfología (microscopía óptica) yel estado del ciclo celular (citometría de flujo) y la inducción de frag-mentación internucleosomal de ADN (electroforesis en gel de agaro-sa). En conjunto estos resultados indican que los productos de la 5-LO juegan un papel clave en la supervivencia de las células deKupffer y aportan la base racional del desarrollo de una nueva estra-tegia antifibrótica basada en el uso de inhibidores de la 5-LO durantela etapa inflamatoria previa a la aparición de fibrosis hepática.

NIVELES DE VIREMIA DEL VHB DETERMINADOS POR PCR ENPORTADORES INACTIVOS (PI-VHB) Y EN PACIENTES CONHEPATITIS CRÓNICA B (HCB) ANTIHBeL.G. Diéguez, M. Rodríguez, S. Melón*, M.G. Espiga, A. Linares, M. Oña* y L. RodrigoS. Digestivo y Microbiología*. H. Central de Asturias. Oviedo.

Introducción: La determinación del DNA-VHB por PCR permitedetectar bajos niveles de replicación en pacientes con HCB con elinconveniente de ofrecer resultados positivos en PI-VHB. Se hapropuesto que un valor de 105 cop/ml permitiría discriminar entre



ambas situaciones. En la práctica, la mayor dificultad reside en dis-tinguir entre pacientes con HCB antiHBe (mutantes precore) en fasede inactividad transitoria y PI-VHB.Objetivo: Conocer si la cuantificación del DNA-VHB por PCRpermite distinguir ambas situaciones y determinar si la misma esútil para predecir la negativización del HbsAg en PI-VHB.Pacientes y métodos: El DNA-VHB se determinó por PCR (CobasAmplicor HBV Monitor, Roche; sensibilidad 102) en 47 pacientes coninfección crónica por VHB, 21 con HCB antiHBe en fase de inactivi-dad en el momento de la determinación (ALT normal) y 26 PI-VHB.El seguimiento antes y después de la determinación fue de 108 ± 52 y17 ± 10 meses en el grupo de HCB y 103 ± 49 y 24 ± 12 en los PI-VHB. Todos los pacientes con HCB tuvieron episodios de reactiva-ción antes y después de la determinación. De los 26 PI-VHB, 14 nega-tivizaron el HbsAg un año después de la determinación, mientras quelos 12 restantes continuaron siendo HbsAg positivo. En todos los ca-sos el DNA-VHB había sido negativo por técnica de branched.Resultados: Los niveles medios de DNA fueron de 79.829 ± 78.314cop/ml en HCB y de 6.204 ± 16.282 en PI-VHB (p < 0,0001). ElDNA fue > 102 en el 100% de HCB y en 16/26 (61,5%) PI-VHB. En-tre los PI-VHB la ausencia de DNA (< 102 cop/ml) fue más frecuenteen los que negativizaron el HbsAg que en los que no lo hicieron (57%vs 16%; p = 0,05). Todos los PI-VHB tuvieron valores < 105 cop/ml,pero tales valores se observaron también en 15/21 (71%) de las HCB(VPP 63%, VPN 100%). El valor con mayor poder discriminante fue5 x 103 cop/ml; valores superiores se observaron en 18/21 (86%) HCBy en 4/22 (18%) PI-VHB (p 0,0001; VPP 81%, VPN 88%).Conclusiones: Aunque todos los PI-VHB tienen DNA < 105

cop/ml, este hecho se observa también frecuentemente en pacientescon HCB antiHBe en fase de inactividad transitoria, por lo que estevalor no permite discriminar entre ambas situaciones. Los portado-res inactivos en los que no se detecta DNA por PCR (< 102 cop/ml)tienen altas probabilidades de negativizar el HbsAg durante el añoque sigue a la determinación.

INHIBICIÓN DE LA ABSORCIÓN INTESTINAL DE ÁCIDOSBILIARES NATURALES POR NUEVOS FÁRMACOS (BAPAs)M.R. Romero, M.Y. El-Mir, A. Rodríguez, A. Villafaina, O. Briz, M.A. Serrano y J.J.G. MarínUniversidad de Salamanca.

Durante las últimas décadas se han desarrollado varias estrategias far-macológicas para reducir la hipercolesterolemia. Algunas de ellas per-siguen la inhibición de la reabsorción intestinal de ácidos biliares (AB).Objetivo: Investigar la capacidad de inhibir la reabsorción ileal deABs por parte de nuevos compuestos sintetizados por nuestro gru-po, que denominamos BAPAs.Métodos: Se determinó el efecto inhibidor de dos de estos com-puesto (BAPA-3 y BAPA-6) sobre la absorción ileal de [14C]-ácidoglicocólico ([14C]-GC) en íleon de rata perfundido “in situ” en susúltimos 10 cm en animales anestesiados portadores de una cánulabiliar, en vesículas de membrana apical de íleon de rata (VMPAI) yen oocitos de rana que fueron inyectados con el mRNA del cotrans-portador sodio: AB humano, NTCP.Resultados: Tanto el BAPA-3 como el BAPA-6 inhibieron la capta-ción de [14C]-GC por los oocitos que expresaban NTCP, de forma si-milar a como lo hace el propio GC: BAPA-6 (-95%) > Bapa-3 (-80%) > GC (-77%). Usando VMPAI, tanto el BAPA-3 (-79%), elBAPA-6 (-100%), el GC (-26%) como el ácido taurocólico (-16%),redujeron la captación de [14C]-GC. Los estudios de la cinética de estainhibición por BAPA-3 revelaron que se trataba de una inhibicióncompetitiva con una Ki de 70 µM. En íleon de rata perfundido “insitu”, tanto los BAPAs, como el GC inhibieron la captación de [14C]-GC: GC (-60%) > BAPA-3 (-55%) = BAPA-6 (-55%). En estos mis-mos experimentos, los BAPAs no inhibieron la secreción biliar del[14C]-GC absorbido, lo que, dada su capacidad de inhibir la captaciónde ABs por el NTCP, sugiere que los BAPAs no alcanzaron la sangreportal, al menos en cantidades eficaces para llevar a cabo tal efecto.Conclusión: A diferencia de los agentes secuestradores disponibles,los BAPAs son fáciles de manipular y administrar. Sus propiedades

fisicoquímicas sugieren que pueden colaborar en el efecto emulsio-nante de los ABs. Desplazan de la circulación enterohepática a losABs debido a su capacidad de inhibir la absorción ileal de estoscompuestos, sin que ellos mismos sean absorbidos. Por ello, cabeesperar que carezcan de efectos colaterales sistémicos, lo que seráinvestigado en posteriores estudios preclínicos.

¿ES EFICIENTE LA TERAPIA CON PEG-INTERFERÓN MÁSRIBAVIRINA EN PACIENTES NAIVE CON HEPATITIS CRÓNICA C?M. Buti, M.A. Casado*, M. Medina*, L. Fosbrook* y R. EstebanHospital Vall d’Hebrón, Barcelona; *Schering-Plough, Madrid.

Objetivo: Evaluar si la relación coste-efectividad (C/E) de la tera-pia con interferón alfa-2b pegilado (PegIFN) 1,5 µg/Kg y ribavirina(R) a Dosis Fija de 800 mg/día (PegDFR800) ó Dosis Optimizadasde Ribavirina en función del peso del paciente (PegDOR) durante48 semanas es más eficiente que interferón alfa-2b no-pegilado(IFN) 3 MU 3vs y R 1000-1200 mg diarios en pacientes “naive”con hepatitis crónica C (HCC), según la perspectiva del SistemaNacional de Salud (SNS).Pacientes y métodos: La progresión de la HCC se ha estudiadomediante un modelo de Markov adaptado de Bennett (Ann Int Med1997; 127: 855-865). Los datos demográficos de los pacientes (edadmedia = 43 años) y la respuesta virológica sostenida se han tomadodel estudio controlado y aleatorizado de Manns (Lancet 2001; 358:958-65): todos los genotipos (PegDFR800 = 54%, PegDOR = 61%,IFN + R = 47%), genotipo 1 (PegDFR800 = 42%, PegDOR = 48%,IFN + R = 33-34%) Los costes han sido calculado según la prácticaclínica habitual en España (base de datos SOIKOS). La relaciónC/E incremental ha sido comparada con tratamientos imprescindi-bles para la supervivencia y aceptados por el SNS, como la hemo-diálisis (26.600 euros por año de vida ganado; datos 2000).Resultados: En la tabla se muestra la relación C/E incremental (cos-te incremental por cada año de vida ganado; tasa de descuento = 3%)de PegDFR800 o PegDOR vs. IFN + R, en función del genotipo:

Coste (en euros) Todos los genotipos Genotipo 1

PegDFR800 vs. IFN + R 8.478 5.797PegDOR vs. IFN + R 5.739 5.739

Desde el punto de vista clínico, la estrategia más eficaz es utilizarPegIFN con dosis ajustadas de ribavirina (61% vs. 54% en todos losgenotipos y 48% vs. 42% en genotipo 1); situación que también serefleja en los resultados farmacoeconómicos.Conclusión: PegIFN + Ribavirina, con dosis optimizadas en funcióndel peso, es la alternativa más eficiente, desde una perspectiva clínicay económica, y debería ser la estrategia utilizada en la práctica clínica.

HEPATITIS AUTOINMUNE “DE NOVO” TRAS TRASPLANTEHEPÁTICO: EXPERIENCIA DE VARIOS CENTROS DETRASPLANTEM. Salcedo1, J.A. Pons2, J.M. Sousa3, A. Rímola4, A. Otero5, A. G. Sanchez1, R. Bañares1 y G. Clemente1

Hospitales: Gregorio Marañón1 (Madrid), La Arrixaca2 (Murcia), V. del Rocío3 (Sevilla), Clinic4 (Barcelona), Juan Canalejo5 (A Coruña).

La hepatitis autoimmune (HAI) “de novo” tras el trasplante hepáti-co (TH) es una forma de disfunción del injerto (DI) de reciente co-nocimiento y gravedad variable. Su descripción se ha hecho en gru-pos aislados, por lo que se desconoce su prevalencia real.Objetivos: Análisis de la prevalencia de HAI “de novo”, y el estu-dio comparativo de condicionantes (epidemiológicos e inmunosu-presión previa) de gravedad del cuadro.Pacientes y método: Se recabó información mediante una encuestasobre casos compatibles con HAI, conforme a los siguientes crite-rios diagnósticos: DI no atribuible a otras causas, asociado a auto-anticuerpos no organoespecíficos e histología de hepatitis, en tras-plantados por hepatopatía no autoinmune. Se consideró HAI graveen caso de GPT > 400 UI/ml, bilirrubina > 10 mg/dl, y/o necrosislobular o periportal significativa.



Resultados: se diagnosticaron 32 HAI (20 varones, 12 mujeres) en1679 TH (prevalencia 1,9%, IC 95%, 1,33%-2,7%,) a 32,5 ± 24 mesesdel TH. La indicación de TH fue cirrosis etílica en 31,2%, viral en28,12%, varios en 40,6%. La aplicación del Score Internacional de He-patitis Autoinmune mostró como HAI probable o definitiva el 93,75%de los casos. Todos recibieron inmunosupresión inicial con Ciclospori-na. Aunque la mayoría (84,37%) no recibían prednisona al inicio delcuadro, no hubo relación temporal entre la retirada de esteroides y laaparición de HAI. La mitad de los casos fueron graves; no hubo dife-rencias en edad, indicación de TH, intervalo de aparición desde el TH,incidencia y gravedad de rechazo, niveles ni dosis de Ciclosporina, alcomparar HAI graves y leves; la HAI grave fue más frecuente en varo-nes (60% vs 33%, p = 0,1). Los casos graves habían recibido esteroi-des menos tiempo (10,9 ± 7,4 vs 19,28 ± 11, p = 0,02); sin embargo elintervalo entre la retirada de éstos y el inicio de HAI fue similar (20,4± 18,97 vs 22,35 ± 21,12, ns). La proporción de HAI grave fue mayoren pacientes con mantenimiento con monoterapia (64,28% vs 35,29%,p = 0,1). 19 casos (59%) presentaban Autoanticuerpos atípicos, y 14asociaron otros procesos autoinmunes (gammapatía monoclonal, uveí-tis, inmunocomplejos, anti-DNA nativo). Los pacientes tratados (conincremento de prednisona en 26, 12 asociada a azatioprina) presenta-ron mejoría bioquímica e histológica. Sin embargo, los no tratadosperdieron el injerto.Conclusiones: A pesar del conocimiento parcial de esta entidad, laHAI “de novo” presenta una prevalencia considerable. El menorgrado de inmunosupresión previa parece condicionar formas másgraves de HAI. El tratamiento mediante incremento de la inmuno-supresión es efectivo.

ESTUDIO PROSPECTIVO DE LAS CAUSAS DEHIPERTRANSAMINASEMIA EN EL RANGO DE HEPATITIS AGUDAEN ADULTOS INGRESADOS EN UN HOSPITAL GENERALA. Álvarez, M.G. Espiga, M. Rodríguez, R. Muñoz, D. Romeo,M.J. Martínez, S. Braga y L. RodrigoS. Digestivo y Bioquímica. H. Central de Asturias, Oviedo.

Introducción: La hipertransaminasemia en el rango de hepatitisaguda es un hecho que se observa con relativa frecuencia en pacien-tes ingresados. Sin embargo, su incidencia y su etiología no estánbien establecidas.Objetivo: Conocer la incidencia y la etiología de las hipertransami-nasemias en el rango de hepatitis aguda en adultos ingresados, asícomo su pronóstico durante la estancia hospitalaria.Pacientes y métodos: Del 1 de enero al 31 de diciembre de 2000,se evaluaron de forma prospectiva todos los pacientes ingresados enel hospital con valores de ALT > 10 x LSN (la detección de los ca-sos se hizo diariamente en el laboratorio de bioquímica). En todosse realizó historia clínica, exploración física, estudio de coagula-ción, marcadores virales, autoanticuerpos y ECO cuando se consi-deró clínicamente indicada. El diagnóstico etiológico se realizó si-guiendo los criterios universalmente aceptados.Resultados: Durante el año del estudio se detectaron 179 casos(87 V, 92 M; edad media de 61 ± 18 años, rango 21-94), lo que su-pone 4,7/1000 ingresos. Las causas de la hipertransaminasemiafueron: isquémica en 79 (44%), patología bilio-pancreática en 36(20%), por fármacos en 22 (12%), vírica en 18 (10%) y misceláneaen 21 (12%), fundamentalmente en relación con embarazo, lesio-nes hepáticas o disfunción del injerto; en 3 pacientes (2%) no pudoestablecerse la etiología. La cifra media de ALT fue significativa-mente superior en las hepatitis agudas (isquémica, fármacos y víri-ca) que en las de causa biliopancreática (l080 vs. 657 UI/l; p =0,02). Una tasa de factores < 50% se observó en el 18% de los pa-cientes y 6% desarrollaron encefalopatía hepática. Durante el in-greso fallecieron 55 pacientes (31%); la mortalidad fue significati-vamente superior en las hepatitis isquémicas que en el resto (55%vs. 12%; p < 0,001).Conclusiones: En nuestro medio, la incidencia de hipertransamina-semia en el rango de hepatitis aguda en adultos está en torno a 5 ca-sos/1000 ingresos. La causa más frecuente es la isquemia hepática,que supone prácticamente la mitad de los casos, seguida de la pato-

logía bilio-pancreática. La mortalidad global es elevada, fundamen-talmente debido al mal pronóstico de los pacientes con hepatitis is-quémica, de los que fallecen más de la mitad durante el ingreso.

IMPLICACIÓN DE LA LEPTINA, RESISTENCIA PERIFÉRICA A LAINSULINA Y CÉLULA HEPÁTICA ESTRELLADA EN ELDESARROLLO DE ESTEATOSIS EN LA HEPATITIS CRÓNICA CM. Romero Gómez, V.M. Castellano*, M. Cruz**, J. Gómez,J.A. Irles***, J.C. Alcón, A. Robles*, L. Grande, T. Vazquez**,C. De la Cruz**, R. Bueno, E. Suárez y M. CastroUnidad de Hepatología, Anatomía Patológica*, Bioquímica** yNutrición. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.

Propósito: Estudiar el papel de la activación de la célula hepáticaestrellada (CHE), la leptina y la resistencia periférica a la insulina(RPI) en el desarrollo de esteatosis hepatocitaria en pacientes conhepatitis crónica C.Pacientes y métodos: Incluimos 111 pacientes con hepatitis cróni-ca C, 65 varones y 46 mujeres, con una edad media de 39 ± 11años. Determinamos el genotipo por Innolipa, genotipo 1: 89 casosy genotipo 3: 22. Se valoró la presencia de esteatosis y el porcentajede hepatocitos con vacuolas grasas. Medimos la concentración deleptina por ELISA. Calculamos el índice de resistencia periférica ala insulina (HOMA IR = Insulina(mU/L)*glucosa (mmol/L)/22,5).Detectamos activación de la CHE mediante inmunohistoquímicacon anticuerpos anti α-actina músculo liso específico. Calculamosel índice de masa corporal y el consumo de alcohol.Resultados: Presentaban esteatosis 59/111 (53%), 40% en genotipo1 y77% en genotipo3; p < 0,001. El porcentaje de hepatocitos con vacuo-las se relacionó con la concentración de leptina (r = 0,49; p < 0,001), lafibrosis (r = 0,26; p < 0,008), HOMA IR (r = 0,34; p < 0,006), miofi-broblastos portales (r = 0,29; p < 0,02), la activación de la CHE acinar(r = -0,29; p < 0,01) y el IMC (r = 0,36; p < 0,007). En el análisis multi-variante (regresión logística) encontramos como variables independien-tes predictoras de esteatosis, la fibrosis (OR: 9,86; IC95%: 2,11 –45,86; p = 0,03), la leptina (OR: 1,09, IC95%: 1,03 - 1,17; p = 0,008) yel genotipo VHC (OR: 11,54; IC95%: 1,13 – 117,14; p = 0,038).Conclusiones: La esteatosis en la hepatitis crónica C se asocia a lafibrosis, está determinada por el genotipo y relacionada con altosniveles de leptina. Estos avalarían la hipótesis por la que la activa-ción de la célula hepática estrellada aumentaría los niveles de lepti-na que mediante la inducción de resistencia periférica a la insulina ysu actividad proinflamatoria induciría la aparición de esteatosis y laprogresión de la fibrosis.

AUSENCIA DE CORRELACIÓN ENTRE LOS NIVELES SÉRICOS DETNF ALFA Y SUS RECEPTORES Y LA EXPRESIÓN GÉNICA DE LOSMISMOS EN LOS PACIENTES CON ESTEATOHEPATITIS NOALCOHÓLICA (EHNA)A. Cayón, J. Crespo, M.T. García-Unzueta, M. Mayorga, J.C. Fernández-Escalante, M. Hernández-Guerra, P. Fernández-Gil y F. Pons-RomeroServicio Aparato Digestivo. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

En los pacientes con EHNA existe una marcada sobreexpresión delmRNA del TNF alfa así como del receptor p55, lo que sugiere suparticipación patogénica en dicha entidad.Objetivos: Evaluar la posible correlación entre la expresión génicay la concentración serológica del TNF alfa y sus receptores, para in-tentar disponer de un marcador serológico con intención pronóstica.Material y métodos: Se estudiaron 67 pacientes diagnosticadas deobesidad mórbida (edad media: 41,1 ± 10,6; 56 mujeres, Índice demasa corporal: 47,3 ± 8,3) que se dividieron en dos grupos en fun-ción de la presencia de EHNA. Se analizaron: 1) expresión génicadel TNF alfa, p55 y p75 en tejido hepático; 2) niveles serológicosde TNF alfa, p55 y p75, 3) la correlación entre los parámetros ante-riores y el estadio de fibrosis hepática.Resultados: Los niveles séricos de TNF alfa fueron claramente su-periores en los sujetos con obesidad mórbida con respecto a los



controles sanos. Sin embargo, la concentración sérica del TNF alfafue similar tanto en los pacientes con EHNA como en los sujetosobesos sin lesión hepática (3,1 + 2,1 vs 3,2 + 1,4 pg/ml; p = NS).Asimismo, no observamos diferencias significativas en los nivelesdel receptor p55 (2,2 ± 0,9 vs 2,5 ± 1,5 ng/ml; p = NS) y del recep-tor p75 (3,5 ± 1 vs 3,7 ± 0,8 ng/ml; p = NS) en los pacientes obesoscon o sin EHNA respectivamente. Estos niveles séricos se compara-ron con la expresión génica del TNF alfa y sus receptores (resulta-dos previamente comunicados) no objetivando correlación algunaentre los hallazgos del mRNA a nivel de tejido hepático y los nive-les circulantes de dicha citocina y sus receptores.Conclusiones: Se confirma el aumento en la expresión del mRNA delTNF alfa y del receptor p55 en los sujetos con EHNA. Sin embargo,no existe correlación alguna entre estos hallazgos en tejido hepático yla concentración sérica del TNF alfa y sus receptores (p55 y p75).

EL GLUTATION MITOCONDRIAL (mGSH) CONTROLA LASUPERVIVENCIA CELULAR DURANTE LA HIPOXIAJ.M. Lluis, C. Blasco, A. Colell, A. Parés, J. Caballeria, J. Rodésy J.C. Fernández-ChecaUnidad de Hígado, Instituto Malalties Digestives, Hospital Clinic,IDIBAPS, CSIC, Barcelona.

El estado hipermetabólico inducido por el metabolismo del etanoljunto con el gradiente de oxígeno a lo largo del acino hepático de-sencadenan una hipoxia relativa en la zona pericentral del hígado.La fluctuación en la concentración celular de oxígeno es detectadapor la mitocondria que responde frente a la hipoxia estimulando lageneración de radicales libres (ROS) (J. Biol. Chem. 275:25130,2000). Puesto que el mGSH juega un papel singular en la elimina-ción de los ROS mitocondriales, el objetivo de este estudio fue eva-luar el papel del mGSH en la supervivencia durante hipoxia.Métodos: Determinación de la generación mitocondrial de ROS,supervivencia celular, activación de los factores de transcripciónNF-kB y HIF-a en HepG2 incubadas en 5% O2 (hipoxia) con res-pecto a normóxicas (21% O2).Resultados: Los niveles de H2O2 aumentaron dos veces durante lahipoxia, efecto acompañado por un descenso en los niveles de GSHtanto en la mitocondria (45+6%) como en el citosol (35+4%).La inhibición del flujo electrónico mitocondrial con rotenona oTTFA, previno la acumulación de peróxidos en las células hipóxi-cas, mientras que la antimicina A estimuló la formación de H2O2 in-ducido por hipoxia. La actividad de unión al DNA del heterodímerop65/p50 aumentó (2,5 veces) durante la hipoxia así como el nivel deHIF-a (3 veces) en extractos nucleares, cambios prevenidos por larotenona y TTFA. La disminución del GSH celular con dietilmalea-to (DEM, 0,8 mM) provocó un aumento de ROS (5-6 veces) y unamuerte celular del 50%. Sin embargo, la adición de rotenona/TTFAa las células pretratadas con DEM, evitó la formación de H2O2, pre-viniendo la muerte celular inducida por hipoxia.Conclusión: El mGSH determina la supervivencia celular durante lahipoxia, al controlar las consecuencias del estrés oxidativo mitocon-drial, lo que podría ser de relevancia en la hepatopatía alcohólica.

INFLUENCIA DEL HLA Y LOS POLIMORFISMOS DEL PROMOTORDEL GEN TNFalfa Y Nramp1 EN LAS LESIONESHISTOPATOLÓGICAS DE LA HEPATITIS CRÓNICA CJ.C. Alcón, M. Romero-Gómez, L. Grande, B. Torres*, D. Sánchez, VM. Castellano**, M. Montes*, L. Gómez, A Guil,A. Robles**, F. González Escribano*, A. Núñez Roldán* y J. Aguilar Reina***Unidad de Hepatología, Anatomía patológica** (Hospital Universitariode Valme) y Servicio de Inmunología* y Sección de Hepatología***(H.U.V. Rocío). H.U.V. Valme. Sevilla.

Propósito: Estudiar la implicación de las especificidades HLA I yII, de los diferentes polimorfismos del promotor del gen del TNFa yNramp1 en las lesiones histológicas (Fibrosis, actividad necroinfla-matoria, esteatosis hepatocitaria, daño biliar y presencia de agrega-dos linfoides portales) en pacientes con hepatitis crónica C.

Material y métodos: 153 pacientes con hepatitis crónica C diag-nosticada por biopsia. Edad media: 42,7 ± 12,2 años, 100 varones y53 mujeres. Presentaban esteatosis 52/122 (42,6%), agregados lin-foides 94/122 (77%) y daño biliar 7/122 (5,7%). Presentaban fibro-sis leve (F0-F2) 111 pacientes y fibrosis avanzada (F3-F4) 42 pa-cientes. El índice de actividad histológica (IAH) fue < 6 en 87 casosy > = 6 en 66 casos. Las especificidades HLA de clase I se determi-naron mediante microlinfocitotoxicidad y las de clase II utilizandoPCR-SSP. La presencia de mutaciones en el promotor del gen delTNF alfa en las posiciones -238 (A/G) y -308 (A/G) y los diferentespolimorfismos del gen Nramp1 se determinaron mediante PCR.Resultados: Encontramos asociación entre HLA A3 y mayor fre-cuencia de agregados linfoides 24/26 (92,3%) vs 69/95 (74,5%); p =0,037. Respecto al daño biliar no encontramos asociación con nin-guno de los factores inmunopatogénicos estudiados. Los pacientescon esteatosis hepatocitaria presentaban una frecuencia aumentadade A1 13/18 (72,2%) vs. 38/103 (36,9%); p = 0,006 y A30 10/14(71,4%) vs. 41/107 (38,3%); p = 0,023. Dos de 42 pacientes (4,7%)con genotipo 2,2 del Nramp1 presentaban cirrosis frente a 21/111(19%) con genotipo 2,3 o 3,3; p < 0,005. No encontramos relaciónentre las mutaciones del promotor del gen TNFa y la aparición delas diferentes lesiones histológicas.Conclusiones: La respuesta inmune mediada por las moléculasHLA de clase I puede estar implicada en la susceptibilidad a desarro-llar esteatosis y formación de agregados linfoides, en cambio no loestán los diferentes polimorfismos del promotor del TNFa. El geno-tipo 2,2 del promotor del gen Nramp1 parece ejercer un efecto pro-tector frente al desarrollo de cirrosis en pacientes con hepatitis C.

EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN VASCULAR EINDUCCIÓN DE NEOANGIOGÉNESIS INTRAHEPÁTICAS EN LACIRROSIS BILIAR PRIMARIA (CBP)P. Sanz Cameno, J. Medina, L. García Buey, A. García Sánchez*, M. Trapero y R. Moreno OteroUnidad de Hepatología y Anatomía Patológica*. Hospital de La Princesa, U.A.M.

Introducción: La patogenia de las lesiones de la CBP se atribuye aun mecanismo de autorreactividad inmune mediada por linfocitos T.Objetivos: Analizar la expresión intrahepática de moléculas de adhe-sión vascular y la presencia de estructuras vasculares neoformadas.Métodos: Se han estudiado mediante tinción inmunohistoquímicasecciones de tejido hepático congelado de 19 pacientes con CBP (5en estadio I, 8 en II y 6 en III); como controles se analizaron 6muestras de enfermedad injerto-contra-huésped (GVHD), 6 de co-lestasis por fármacos o asociada a colelitiasis y 5 biopsias normales.Se utilizaron anticuerpos monoclonales que definen fenotipo y acti-vación linfocitarios, así como un panel que reconocen moléculas deadhesión vascular: anti-VCAM-1, anti-PECAM-1 (anti CD31), anti-endoglina, anti-selectina E y anti-cadherina 5.Resultados: El infiltrado por linfocitos T con fenotipo CD4 y CD8fue intenso y similar en las muestras de CBP y GVHD, al contrarioque en los controles (colestasis no inmune o normales). El fenotipode activación (CD69 positivo) se observó preferentemente en linfo-citos citotóxicos (CD8 positivos). Un hallazgo destacable fue lamarcada expresión de VCAM-1 en los espacios porta, adoptandouna morfología de célula dendrítica, exclusivamente en las muestrasde CBP y GVHD. Además, en las áreas de inflamación portal y pe-riportal se apreció una marcada reactividad endotelial para CD31,con formación de neovasos; su estructura vascular se verificó al de-mostrar la positividad para cadherina -5 (un marcador selectivo decélulas endoteliales). Este proceso de neoangiogénesis fue más in-tenso y evidente en la CBP, correlacionándose significativamentecon las áreas de mayor inflamación.Conclusiones: Los fenómenos inflamatorios intrahepáticos de laCBP se asocian a: 1) un aumento de la reactividad para las molécu-las de adhesión vascular, y 2) un proceso de neoangiogénesis. Estoshallazgos sugieren la implicación de dichas estructuras molecularesen el reclutamiento de las células mononucleares que constituyen elinfiltrado inflamatorio característico de la enfermedad.



ESTUDIO DEL PERFIL INMUNOLÓGICO EN SANGRE PERIFÉRICAY A NIVEL DEL INJERTO EN PACIENTES CON TRASPLANTEHEPÁTICO TRAS RETIRADA COMPLETA DE LAINMUNOSUPRESIÓNJ.A. Pons, J. Yélamos, P. Ramírez, A. Sánchez, J. Bermejo, M. Rodríguez-Gago, J.F. Rodríguez-Barbosa, R. Robles, F. Sánchez-Bueno y P. ParrillaUnidad de Trasplante hepático. Hospital Universitario Virgen de laArrixaca. Murcia.

Algunos estudios han demostrado que es posible retirar completa-mente la inmunosupresión en los pacientes con trasplante hepático(TH). Sin embargo, los mecanismos de tolerancia en el TH en hu-manos no son bien conocidos.Objetivos: Analizar de forma prospectiva el perfil celular y de cito-quinas intrainjerto y en sangre periférica de los pacientes sometidosa retirada de los inmunosupresores (IS).Pacientes y métodos: Se estudiaron 9 pacientes con TH y más de dosaños de supervivencia, tratados con ciclosporina (Cy) con/sin azatiopri-na, a los que se inició la retirada de los IS de forma controlada a lo lar-go de un año. Se analizaron de forma basal y mensualmente los nivelesde IL-2, IL-10 y de poblaciones linfocitarias (CD4+CD28+ yCD8+CD28+) en sangre periférica. Se realizó biopsia hepática previaal inicio de la retirada de IS, durante las alteraciones de la función he-pática y tras la retirada completa de IS, para estudio inmunohistoquími-co y con Hematoxilina-Eosina. La técnica TUNEL se utilizó para ob-servar células apoptóticas. Cuando se elevaron las transaminasas y/o labilirrubina más de tres veces el valor normal o la FA más de 1,5 veces,se reinició la Cy a las dosis basales o se convirtió a tacrolimus (Tac).Resultados: En 3 pacientes (33%) fue posible la retirada completa delos IS, con un período de seguimiento postretirada de 17 ± 0,8 meses.De los 6 pacientes en los que no se pudo completar la retirada de IS 4(44%) presentaron en la histología hepática infiltrado portal sin re-chazo, y 2 (22%) rechazo agudo, y ambas situaciones se resolvieroncon reintroducción de Cy a las dosis basales (n = 3), o con conversiónTac (n = 3). En los pacientes que toleraron la retirada de IS se aprecióun aumento de CD4+ en los espacios porta y una disminución de losmismos en los sinusoides tras la retirada de IS. En los pacientes tole-rantes se observó un mayor número de leucocitos apoptóticos intrain-jerto en la biopsia basal, especialmente en las áreas periportales.Conclusión: La retirada de IS es posible en algunos pacientes conTH sin que aparezca rechazo. Las poblaciones linfocitarias a nivelperiférico y los niveles séricos de IL-2 y IL-10 no aportan ningunapredicción sobre la respuesta del paciente a la retirada de inmunosu-presión. La infiltración del espacio porta por CD4+ puede jugar unpapel regulador importante en los mecanismos de tolerancia. Lamayor presencia de leucocitos con apoptosis en el injerto hepáticopodría ser importante en el mantenimiento de la tolerancia en el TH.

EFECTOS HEMODINÁMICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DEALBÚMINA (ALB) EN PACIENTES CON PERITONITISBACTERIANA ESPONTÁNEA (PBE)J. Fernández*, M. Navasa*, J. González-Abraldes*, J.C. García-Pagán*, W. Jimenez**, J. Bosch* y J. Rodés*Servicio de Hepatología, *Institut de Malalties Digestives y **Serviciode Hormonal. Hospital Clínic, Barcelona.

La administración ev de Alb en la PBE reduce la incidencia de insu-ficiencia renal y mejora la supervivencia. Los mecanismos implica-dos son desconocidos.Objetivos: Caracterizar los cambios hemodinámicos inducidos porla administración de Alb.Métodos: Estudio hemodinámico sistémico, esplácnico y renal ydeterminación de niveles plasmáticos de renina (ARP), noradrenali-na (NA), óxido nítrico (ON) al diagnóstico y tras la resolución de lainfección en 22 pacientes con PBE (11 tratados con ceftriaxona,Grupo I y 11 con Alb y ceftriaxona, Grupo II).Resultados: Tras la resolución de la infección, los pacientes delGrupo II en comparación con los del Grupo I presentaron mayor ín-dice (IC) y trabajo cardíaco (TC), una desactivación de los sistemas

vasoconstrictores, un descenso en los niveles de ON y una mejoríaen el índice de resistencia (IRR) y función renal. La administraciónde Alb no incrementó la presión portal (GPP).

Grupo I a Grupo I b p Grupo II a Grupo II b P

IC (l/min/m2) 4,6 ± 1,2 3,9 ± 0,7 0,03 4,9 ± 1 4,7 ± 1* nsTC (ml x mmHg) 7347 ± 1395 6564 ± 1189 0,03 7431 ± 1655 8770 ± 1642* 0,01PAM (mmHg) 76 ± 8 77 ± 9 ns 74 ± 11 81 ± 11 0,04GPP (mmHg) 20,7 ± 6,9 20,5 ± 8,4 ns 18,2 ± 2,7 18,3 ± 3,1 nsIRR 0,75 ± 0,04 0,74 ± 0,06 ns 0,77 ± 0,05 0,74 ± 0,05 0,01ARP (ng.ml/h) 5,5 ± 3,7 8,2 ± 11,5 ns 4,0 ± 3,6 1,5 ± 1,5** 0,001NA (pg/ml) 395 ± 202 593 ± 398 0,04 422 ± 188 310 ± 210** 0,04ON 74 ± 49 109 ± 90 0,05 50 ± 24 52 ± 38** nsCr (mg/dl) 14 ± 0,6 1,3 ± 0,8 ns 1,4 ± 0,7 1,0 ± 0,3 0,009

a: al diagnóstico, b: tras la resolución, *: p < 0,05, **: p < 0,1 Grupo II vs. Grupo I.

Conclusiones: La administración de albúmina en la PBE previeneel deterioro de función renal al mejorar el trabajo cardíaco sin incre-mentar la presión portal.

PREVALENCIA DE LESIONES HISTOLÓGICAS COMPATIBLESCON CONSUMO DE ALCOHOL EN BIOPSIAS HEPÁTICAS DEPACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA CM. Trapero, J.A. Moreno Monteagudo, L. García-Buey, M.J. Borque* A. García Sánchez** y R. Moreno-OteroUnidad de Hepatología y Anatomía Patológica*. Hospital de La Princesa, U.A.M.

Introducción: El consumo de alcohol, incluso moderado, por lospacientes con hepatitis crónica C (HCC) puede agravar el pronósti-co y reducir la tasa de respuesta terapéutica. La percepción por par-te del paciente de la ingestión alcohólica suele ser difícil de preci-sar; por otra parte, tampoco existen marcadores que definan conprecisión el hábito etílico.Objetivos: Analizar en biopsias hepáticas de pacientes con HCC lapresencia de lesiones compatibles con el consumo de alcohol(LCCA), correlacionándolas con factores epidemiológicos, viroló-gicos, bioquímicos y con la respuesta al tratamiento antiviral.Pacientes y métodos: Se incluyeron de forma consecutiva 159 pa-cientes (100 H y 59 M; EM 43,8 ± 10,1 años) con HCC a los que sehabía realizado una biopsia hepática diagnóstica. La gravedad de lalesión hepática se determinó en grado y estadio según la clasifica-ción de Scheuer. Se consideraron lesiones sugerentes de consumo dealcohol: esteatosis intensa, cuerpos de Mallory, megamitocondrias,infiltrado por polimorfonucleares, fibrosis perivenular o siderosis.Junto a las variables epidemiológicas y bioquímicas se analizaron elgenotipo viral (InnoLIPA-Innogenetics) y la viremia cuantitativa porPCR (Monitor HCV, Roche). Los pacientes recibieron tratamientocon IFN alfa-2b (3MU 3 veces/semana) más ribavirina (13-16mg/kg/día) durante 12 meses. El análisis estadístico se realizó con lat de Student con la corrección de Welch y la prueba χ2.Resultados: En 81 pacientes (50,9%) se detectó la presencia de almenos una LCCA (68 esteatosis, 12 cuerpos de Mallory, 8 megami-tocondrias, 21 polimorfonucleares, 21 fibrosis perivenular y 16 side-rosis) y en ellos, comparados con los que no presentan estas lesiones,se detectó más frecuentemente una viremia mayor a 1 x 106 cop/ml,(26/81: 32% vs 17/78: 22%; p < 0,05) y unos valores más elevados deGGT (80 ± 50 vs 46 ± 41; p < 0,05), glucemia (102 ± 15 vs 94 ± 10;p < 0,05) y ferritina (329 ± 305 vs 176 ± 127; p < 0,05). En los pa-cientes con LCCA la fibrosis hepática fue más intensa (2,1 ± 0,9 vs1,9 ± 0,9), siendo también más común la presencia del genotipo 1b(57/81: 70% vs 50/78: 64%) y valores de ALT (141 ± 97 vs 105 ±69) y colesterol (187 ± 33 vs 173 ± 36) más elevados, aunque estosdatos no alcanzaron significación estadística (p < 0,1, CS). Hasta aho-ra han completado el tratamiento combinado y el seguimiento 46 deltotal de pacientes estudiados, 19 con LCCA y 27 sin ellas, habiéndoseobtenido una RS en 9 (47%) y 14 (52%), respectivamente (p: NS).Conclusiones: 1) La presencia de LCCA es frecuente en pacientes conHCC. 2) Estas lesiones se asocian con mayor viremia, así como convalores más elevados de GGT, glucosa y ferritina. 3) La presencia deLCCA puede implicar un aumento de la fibrogénesis hepática. 4) Aun-que las LCCA parecen determinar una peor respuesta terapéutica, estosdatos deberán ser analizados en una serie más amplia de pacientes.



INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO PREVIO CON UNADERIVACIÓN PORTOSISTÉMICA EN LA EVOLUCIÓN A CORTOPLAZO DEL TRASPLANTE HEPÁTICOE. Moitinho, P. Barros-Schelotto, J.C. García-Pagán, L. Grande,S. Sánchez, J. González-Abraldes, J.C. García-Valdecasas, M. Navasa, J. Fuster, J. Bosch, J. Visa y J. RodésLaboratorio de Hemodinámica Hepática y Unidad de TrasplanteHepático, IMD, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universidad de Barcelona.

Las derivaciones portosistémicas, tanto quirúrgicas como DPPI, sonampliamente utilizadas en el tratamiento de las complicaciones dela hipertensión portal. Se ha sugerido que la presencia de las mis-mas podría influenciar los resultados operatorios y perioperatoriosdel trasplante hepático (TH). No se ha determinado cual sería la me-jor alternativa derivativa en pacientes candidatos a TH. El objetivodel presente estudio fue evaluar el impacto de la utilización previade una derivación portosistémica (quirúrgica o percutánea) sobrelos resultados a corto plazo del TH.Métodos: Desde agosto de 1992 (cuando se introdujo la técnica depreservación de cava) hasta diciembre de 2000 se realizaron 625TH en la unidad de trasplante hepático de nuestro hospital. De estos46 eran portadores de una derivación portosistémica: 17 con anasto-mosis total (AT), 10 con anastomosis selectiva (AS) y 19 con deri-vación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI). Un grupo de46 pacientes sometidos a TH, sin derivación portosistémica, aparea-dos con los anteriores por fecha, indicación de TH y función hepáti-ca preTH fueron incluidos como controles.Resultados: No hubo diferencias significativas en las característi-cas preTH entre los cuatro grupos. El tiempo operatorio total fuemayor en el grupo AT (399 ± 83 minutos, p < 0,05) que en pacien-tes con AS (314 ± 42 min), DPPI (355 ± 82 min) o pacientes control(342 ± 69 min). El tiempo desde incisión hasta el clampaje de lavena porta fue menor en pacientes con previa AS comparado conpacientes con AT y pacientes control sin diferencias respecto al gru-po con DPPI. Los requerimientos transfusionales de concentradosde hematíes fueron mayores en pacientes con AT (18 ± 17 UU)comparados con aquellos con AS (8 ± 6 UU, p < 0,05), DPPI (11 ±11 UU, p = 0,06) o pacientes control (10 ± 9 UU, p < 0,01). Noexistieron diferencias en las transfusiones de plaquetas o plasma. Lamortalidad perioperatoria fue significativamente mayor en pacientescon AT (4/17; 23%). En esta serie no hubo mortalidad perioperato-ria en pacientes con AS, DPPI o pacientes control.Conclusión: La realización de una AT influencia negativamente larealización de un TH posterior ya que se asocia con un aumento dela morbimortalidad. Sin embargo, las AS y las DPPI no parecen in-fluir el TH. En pacientes cirróticos que sean candidatos a TH debe-rían evitarse anastomosis portosistémicas que comprometan el hiliohepático como las AT. Si fuera necesario, en estos pacientes deberí-an realizarse AS o DPPI.

ESTUDIO DE LAS VARIACIONES FARMACOCINÉTICAS DELPARACETAMOL DEPENDIENTES DEL GRADO DE AFECTACIÓNHEPÁTICAM.C. Lasso de la Vega*, P. Zapater*, J.F. Horga*, J. Such**,M. Miralles**, M. Pérez-Mateo** y A. Esteban***Unidad de farmacología clínica y **Unidad hepática. Hospital GeneralUniversitario de Alicante. ***Unidad de Investigación. HospitalGeneral de Elche.

Introducción: No se conoce bien la farmacocinética del paraceta-mol (P) en pacientes hepatópatas y el riesgo previsible de acumula-ción de sus metabolitos tóxicos. La farmacocinética de los medica-mentos puede alterarse en los hepatópatas de modo proporcional alChild-Pugh o a cambios de parámetros bioquímicos aislados, queservirían de guía para la utilización correcta de esos fármacos.Objetivo: Evaluar si existe relación entre la farmacocinética del P ygrado de afectación hepática o de algún parámetro bioquímico enhepatópatas.Métodos: Estudio prospectivo en 4 voluntarios sanos y 11 pacien-tes hepatópatas (3 Child-Pugh A, 4 B y 4 C) sin consumo activo de

alcohol o fármacos que modifiquen la función hepática y sin otraspatologías renales, cardiacas o hemáticas. A todos se les administróuna dosis oral de 1g de P, se les realizaron extracciones de sangre alas 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,45, 2,25, 3, 4, 5 y 6 h, y la recogidafraccionada de orina a las 6 h y las 24 h.Las concentraciones de P y sus metabolitos glucurónido, sulfato, yconjugados con cisteína y ác. mercaptúrico se determinaron me-diante HPLC, calculándose AUC 0- > 6, AUC 0- > inf, Cmáx,Tmáx, Vd, Cl, T1/2 y MRT.Resultados: En hepatópatas se prolonga la vida media de elimina-ción del P (2,0 h ± 0,5 en voluntarios sanos, 3,4 ± 1,5 en Child A,3,8 ± 1,4 en B y 4,0 ± 0,5 en C), y disminuye el Cl (22,0l/h ± 5,4,12,1 ± 9,6, 12,5 ± 6,8 y 10,7 ± 2,7 respectivamente). El valor delAUC 0- > 6 del P es superior en hepatópatas que en sanos(62,0ug*h/ml ± 22,7 vs 39,4 ± 5,9; p < 0,05). No se observaroncambios significativos en el AUC 0- > 6 de los metabolitos glucuró-nido y sulfato (AUC glucurónido/sulfato = 2,7 en pacientes y 3,3 envoluntarios sanos). Sólo la hemoglobina en sangre se correlacionódirectamente con el Cl e inversamente con el AUC 0- > inf del P (p= 0,024).La recuperación del P en orina de 24 h se redujo en función del gra-do de afectación hepática (92% ± 19 en sanos y 67% ± 30 en ChildA, 47% ± 20 en pacientes Child B+C; p = 0,012).Conclusiones: El P se elimina más lentamente en hepatópatas queen voluntarios sanos. La Hb es el único factor clínico que se rela-cionó con los cambios en el AUC 0- > inf y el Cl de P. El deteriorograve de la función hepática se asocia a un enlentecimiento de laglucuronidación del P sin afectación de la vía oxidativa, lo cual su-giere que la cirrosis no aumenta el riesgo de síntesis de metabolitostóxicos. El P puede administrarse a pacientes hepatópatas Child A-B con la precaución de no usar intervalos entre dosis inferiores a 8h. En pacientes Child C sería necesario realizar un estudio de la far-macocinética del P a dosis múltiples.

PROLONGACIÓN DEL TRATAMIENTO CON LAMIVUDINA A 3 AÑOS EN HEPATITIS CRÓNICAS B antiHBe POSITIVOM. Buti, L. Ruiz, A. Valdés, M. Cotrina, R. Jardi, F. Rodríguez-Frías, X. Costa, R. Esteban y J. GuardiaUnidad de Hepatología y Bioquímica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.

La hepatitis crónica B antiHBe positivo es la forma más frecuenteen nuestro medio. El tratamiento antiviral de estos pacientes no estábien estandarizado.Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de la lamivudina durante3 años en estos pacientes y analizar la influencia de los factores vi-rológicos en la respuesta al tratamiento.Pacientes y métodos: 20 Hepatitis crónica anti-HBe y DNA +, yALT altas, han recibido lamivudina (100 mg/día) durante unamedia de 24 meses (rango 12-36). Basalmente se han determina-do, por PCR y secuenciación, el genotipo VHB y las mutacionesen la región del pre-core y en el promotor basal. El DNA-VHB seha cuantificado por bDNA (Quantiplex) y Real Time PCR(LightCycler). Las variantes YMDD por Inno-LipaHB-DR (Im-munogenetics).Resultados: Todos recibieron lamivudina más de 1 año y, 14 deellos durante 3 años. El 70% eran varones, edad media: 43,5 años;valores medios de DNA-VHB 1,5 x 107 cps/ml (7,6 x 105-2,5 x109); ALT medias 82 UI/L (45-263 UI/L); 30% tenían cirrosis hepá-tica. Genotipo A, 8, D 10 y AD 2 casos; El 70% tenían mutación enel pre-core, 75% en el promotor, y ambas en el 70%. No se observa-ron efectos adversos relacionados con lamivudina. El HBsAg per-sistió positivo en todos los casos.

12 meses 24 meses 36 meses

N° casos 20 17 14ALT Normal 14 (70%) 13 (76%) 7 (50%)DNA (bDNA) negativo 19 (95%) 15 (88%) 10 (71%)DNA (PCR) negativo 18 (90%) 13 (76%) 8 (57%)YMDD variantes 5 (25%) 9 (53%) 12 (86%)



La respuesta al tratamiento está en relación con el genotipo A y laausencia de variantes (p > 0,05). No está relacionado con los nive-les de DNA o ALT, la histología, o las mutaciones en el pre-core oen el promotor basal.Conclusiones: La respuesta virológica y bioquímica a la lamivudi-na disminuye al prolongar el tratamiento. La pérdida de respuesta serelaciona con el genotipo del VHB y la emergencia de variantesYMDD, lo que hace necesario nuevos fármacos o tratamientoscombinados en estos pacientes.

LA SOBRECARGA ORAL DE GLUTAMINA PREDICE LAAPARICIÓN DE EPISODIOS DE ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA ENPACIENTES CON ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA INCIPIENTEL. Grande, I. Camacho* y M. Romero GómezUnidad de Hepatología y S. Bioquímica*. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.

Propósito: Valorar la utilidad de la sobrecarga oral de glutamina(SOG) en el manejo y seguimiento de pacientes con encefalopatíahepática incipiente (EHI).Métodos: Incluimos 70 pacientes con cirrosis hepática compensa-da, 52 varones y 18 mujeres. Edad media: 54 ± 8 años. Etiologíaalcohólica 41casos, vírica 26 y HAI 3 casos. Determinamos los ni-veles de amonio basal y a los 60 minutos (NH3-60m) tras 10 g deglutamina oral, considerando patológico cuando superaba 128mg/dl a los 60 minutos, (la X ± 2,5SD del amonio basal en pacien-tes cirróticos sin EHI). Presentaban SOG alterada 30/70 (42,8%.)y EHI 14/70(20%) definida como un Zscore > 2,3 en al menos untest entre test de conexión numérica, test del diseño de cubos otest de la clave de números. Mostraban varices esofágicas 61/70(87%). En estadio A de Child 53 (75,5%) y B 17 (24,3%) pacien-tes. Determinamos los niveles de glutamina, glutámico, cocienteAAR/AAA.Resultados: En el análisis multivariante la SOG se relacionó con elgrado de función hepática (OR = 25; 95%CI = 3,22-32,3; p < 0,01),presencia de varices esofágicas (OR = 7,69; 95%CI = 1,66-33,3; p< 0,005) y EHI (OR = 5,45; 95%CI = 1,17-25,4; p < 0,05). En unseguimiento de 10,2 ± 2,9 meses, 11 pacientes (15%) desarrollaronEH. El NH3-60 minutos fue significativamente superior en dichospacientes (95,9 a 181 ± 62 vs 65,6 a 117 ± 77 mgr/dl; p < 0,01). Enel análisis multivariante (regresión Cox) la EHI (OR = 1,56; 95%CI= 1,02-21,9; p < 0,05) y SOG (OR = 14.595%CI = 1,26-126,3; p <0,05) se identificaron como factores pronósticos independientes enel desarrollo de EH, sensibilidad del 54,5% y especificidad 93,2%.El riesgo de presentar EH fue mayor en pacientes con EHI y POGalterada 6/10 (60%) frente a 4/24 (18%) en pacientes con EHI yPOG normal, y 1/36 (2,7%) sin EHI y POG normal, (log rank test =17,55; p < 0,0002).Conclusiones: Un aumento de la actividad glutaminasa intestinaljunto a un deterioro en el aclaramiento del amonio (comunicacionesporto-sistémicas y disfunción hepática) podría explicar la elevacióndel amonio tras la administración de la glutamina oral. La sobrecar-ga oral de glutamina permite en el grupo de pacientes con encefalo-patía hepática incipiente discriminar aquellos con alto riesgo de de-sarrollar encefalopatía hepática a corto plazo.

RELACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE LASQUIMIOQUINAS Y SUS RECEPTORES CON LAS LESIONESNECROINFLAMATORIAS EN LA HEPATITIS CRÓNICA CJ.J. Galán**, N. Barroso*, L. Gómez***, I. Marcos**, F. Gavilán***, G. Antiñolo**, J. Aguilar Reina*Sección de Hepatología. Servicio de Aparato Digestivo*, Unidad deGenética Médica y Diagnóstico Prenatal**, Servicio de AnatomíaPatológica***. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla.

Introducción: Las quimioquinas juegan un papel fundamental en elreclutamiento selectivo de linfocitos en los fenómenos inflamato-rios, y concretamente en el hígado de pacientes con hepatitis cróni-ca por VHC. Se ha descrito aumento de expresión hepática de algu-nas citoquinas y sus receptores en relación con la actividad

necroinflamatoria, y se ha sugerido que con la localización de lamisma (CCR5 con la inflamación portal).Objetivos: Investigar la relación entre la existencia de polimorfis-mos en los genes que codifican la quimioquina SDF1 y los recepto-res de quimioquinas CCR2 y CCR5 con el grado de la actividad ne-croinflamatoria de la lesión hepática, así como con el índice deprogresión necroinflamatoria anual (IPN), en pacientes con infec-ción crónica por VHC.Pacientes y métodos: Se estudian en 85 pacientes con infeccióncrónica por VHC y fecha de infección conocida y en un grupocontrol de 100 personas sanas, los polimorfismos SDF1-3´A,CCR2-V64I y CCR5-D32 de los genes SD F1, CMKBR2 yCMKBR5 respectivamente. Se dispone de histología hepáticaprevia a tratamiento en todos los pacientes, valorada según el ín-dice de Knodell (IK). Calculamos el IPN [apartados de necroin-flamación del IK/ tiempo de infección hasta la biopsia (años)]. Lagenotipación en pacientes y controles de los tres polimorfismosse llevó a cabo mediante PCR en tiempo real y tecnologíaLightCycler.Resultados: No encontramos diferencias en las frecuencias alélicasde los polimorfismos entre pacientes y controles (x2 = 0,65, p =0,42 para SDF1-3´A; x2 = 0,2, p = 0,65 para CCR2-V64I y x2 =0,03, p = 0,86 para CCR5-D32). Ninguno de los polimorfismos secorrelacionó con la intensidad de la necroinflamación global ni porcompartimentos hepáticos, ni con el índice de progresión necroin-flamatoria anual.Conclusiones: Los polimorfismos de los genes que codifican laquimioquina SDF1 y los receptores de quimioquinas CCR2 y CCR5no están implicados en el desarrollo ni el grado de la actividad ne-croinflamatoria hepática en pacientes con infección crónica porVHC.

PREVALENCIA Y FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLODE OSTEOPOROSIS EN LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIAA. Parés, N. Guañabens, I. Ros, L. Caballería, F. Pons, S. Vidal,A. Monegal, P. Peris y J. RodésUnidades de Hepatología y de Patología Metabólica Ósea, HospitalClínic, IDIBAPS, Barcelona.

Se ha puesto en duda si la osteoporosis de la cirrosis biliar primaria(CBP) es una consecuencia de la enfermedad hepática o bien al he-cho de que la CBP se diagnostica generalmente en mujeres postme-nopáusicas. Por este motivo se ha evaluado la prevalencia y los fac-tores asociados al desarrollo de osteoporosis en una serie de 142mujeres con CBP (edad: 54,3 ± 0,8 años) y se ha comparado con laprevalencia de osteoporosis en la población femenina española. Enlas pacientes se evaluó si eran menopáusicas, la edad, el estadio his-tológico, la duración de la enfermedad, y la intensidad de la colesta-sis en el momento del análisis densitométrico de la columna lum-bar. El diagnóstico de osteoporosis se ha basado en criteriosdensitométricos (escala T inferior a -2,5).La prevalencia de osteoporosis fue significativamente superior en laCBP que en la población femenina española, ya que se observó en46 de las 142 pacientes con CBP (32,4%) y en 145 casos del grupocontrol (11,1%), (RR: 3,83; 95%IC 2,59 – 5,67) (p < 0,001). La os-teoporosis en la CBP se asoció con la menopausia, mayor edad(60,2 ± 1,2 vs 51,5 ± 0,9 años, p < 0,001) y duración de la CBP (4,0± 0,6 vs 2,4 ± 0,3 años, p = 0,004), estadio histológico avanzado (p< 0,001) y bilirrubinemia (1,96 ± 0,36 vs 1,36 ± 0,29 mg/dl, p =.003), y fosfatasa alcalina (946 ± 124 vs 634 ± 48 4 u/l), p = 0,005)más elevadas, y albuminemia (40,9 ± 0,6 vs 42,6 ± 0,4 g/l, p = 0,02)y tasa de protrombina (94 ± 2 vs 99 ± 0,3%, p < 0,001) mas bajas.El análisis de regresión logística estableció como variables indepen-dientes asociadas con osteoporosis: la mayor duración de la enfer-medad, el estadio histológico avanzado, la bilirrubinemia superior a1,2 mg/dl y la edad.Conclusión: La osteoporosis es más frecuente en los pacientes conCBP que en la población general. La mayor edad, y duración y gra-vedad de la hepatopatía son los principales factores asociados con eldesarrollo de osteoporosis.



FACTORES PREDICTIVOS DE PROGRESIÓN RÁPIDA DE LAHEPATITIS C. INFLUENCIA NEGATIVA DE LA OBESIDADV. Ortiz, M. Berenguer, D. Carrasco, M. Rayón y J. BerenguerServicio Medicina Digestiva. Hospital La Fe. Valencia.

La amplia variabilidad en la historia natural de la hepatitis crónicaC (HCC) hace imperativa la identificación de factores predictivosde progresión rápida de la enfermedad, actualmente no conocidosen profundidad.Objetivo: Evaluar variables clínicas, bioquímicas, inmunológicas yvirológicas que pudieran estar implicadas en la progresión rápida dela hepatitis C (> 0,2 Unidades de Fibrosis/Año-UF/A).Material y métodos: Durante 1 año (Mayo 2000-Mayo 2001), demodo prospectivo, han sido incluidos 114 pacientes consecutivoscon infección crónica por el VHC (RNA-VHC positivo por PCR)en los que ha sido estudiada la progresión de la fibrosis y la influen-cia de determinados factores predictivos: edad, sexo, ingesta de al-cohol, edad en el momento de la infección, vía de infección (cues-tionario), obesidad (IMC: índice de masa corporal = peso/talla enm2), presencia de autoanticuerpos, sobrecarga férrica (ferritina e ín-dice de saturación de la transferrina (IST)), diabetes mellitus, hiper-lipidemia, marcadores de infección pasada por el virus de la hepati-tis B (anti-HBc), genotipo y carga viral.Para definir el grado de progresión de la enfermedad utilizamos latasa anual de cambio del estadio de fibrosis (diferencia en el estadiode fibrosis entre dos biopsias disponibles dividido por el tiempotranscurrido entre las mismas (17 pacientes) o, alternativamente,desde el momento de la infección (fibrosis 0) hasta la realización dela única biopsia (97 pacientes).Resultados: De los 114 pacientes incluidos, 22 (19,3%) mostraronuna progresión rápida (> 0,2 UF/A). La progresión de la fibrosis(mediana) fue de 0,05 UF/A. Los factores predictivos de progresiónrápida en el análisis multivariante fueron: la edad más avanzada enel momento de la infección (p = 0,0001), el IMC > 25 (p = 0,01) yla elevación de ALT > 1,5 veces el límite alto de la normalidad. Enlos pacientes con ALT elevadas, las variables predictivas fueron laedad más avanzada en el momento de la infección, el IMC > 25, ladiabetes y el IST > 45. El resto de variables evaluadas no fueronpredictivas de progresión rápida en la historia natural de la HCC.Conclusión: La obesidad, la edad más avanzada en el momento dela infección y la elevación de transaminasas predicen una progre-sión a cirrosis por el VHC en menos de 20 años. Estos resultadossugieren que las medidas terapéuticas dirigidas a la reducción delsobrepeso podrían desempeñar un papel en el tratamiento de laHCC, reduciendo la velocidad de progresión de la enfermedad. Lahistoria natural de la hepatitis C es independiente de la presencia demarcadores de autoinmunidad.

PREVALENCIA DE LA MUTACIÓN C282Y EN LA POBLACIÓNGENERAL DE CANARIAS: IMPLICACIONES PARA EL CRIBADO DEHEMOCROMATOSIS HEREDITARIAA. Pardo*, Y. Barrios*, M. Muros**, D. Rausell**, Ll. Serra***, A. Jiménez*, E Salido*, E. Quintero*Servicio Aparato Digestivo, Hospital Universitario de Canarias*.Laboratorio Hospital Ntra. Sra de la Candelaria**. Departamento deMedicina Preventiva y Epidemiología. Universidad de Las Palmas deGran Canaria***.

Introducción: La eficacia del test genético para el cribado de he-mocromatosis hereditaria (HH) en la población general (PG) depen-de de la prevalencia y penetrancia de la mutación C282Y del genHFE, datos que no son bien conocidos en la población española.Objetivo: Determinar la prevalencia de la mutación C282Y y la efi-cacia del cribado mediante test genético, en una muestra representa-tiva de la PG de las Islas Canarias.Métodos: Estudio poblacional transversal basado en una muestra detodos los habitantes censados de Canarias entre 6 y 75 años deedad. Se realizó un muestreo estratificado bietápico aleatorio, sien-do la unidad primaria del mismo los municipios (32 municipios se-leccionados) y la última los individuos censados (número propor-

cional al número de habitantes del municipio). Se citó a los indivi-duos seleccionados para entrevista y extracción de muestra de san-gre tras 12 horas de ayuno. Se determinaron la sideremia (colorime-tría) y la transferrinemia (inmunoturbidimetría), calculándose elíndice de saturación de transferrina (IST). Se determinó la presenciade mutación C282Y por PCR. Se realizó estudio de coste-efectivi-dad (perspectiva de Sistema de Salud, modelo de Markov) compa-rando las siguientes estrategias: 1) no cribar; 2) cribar mediante de-terminación de C282Y; o 3) cribado genético sólo a individuos conIST > 45%.Resultados. 744 individuos (45% varones y 55% mujeres), de los1.800 seleccionados, aceptaron participar en el estudio. 42 (5,6%;IC 95% 5,5-5,7%) fueron heterocigotos para C282Y (CY). En 27(3,6%) el IST fue > 45% (11% CY; IC 95% 8,7-13,3%). La fre-cuencia alélica de C282Y y la prevalencia de homocigotos paraC282Y (YY) estimadas en PG fueron 0,028 y 0,0008 respectiva-mente, mientras que en la población con IST > 45% fueron de 0,05y 0,003, respectivamente. En el modelo de coste-efectividad la es-trategia de cribado 3 es dominante respecto a la estrategia 2, aunqueninguna de ellas consigue ahorrar costes respecto a no cribar.El análisis de sensibilidad deparó que solamente se consiguiría aho-rrar costes aplicando la estrategia 3 a partir de una prevalencia deYY en la PG de 0,002.Conclusiones: La frecuencia alélica de la mutación C282Y en Ca-narias es sustancialmente inferior a la observada en el Norte de Eu-ropa. Este hecho limita el coste-efectividad del cribado de HH enesta población desde una perspectiva de Salud Pública.

ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA: METABOLISMO DELHIERRO Y PREVALENCIA DE LAS MUTACIONES DEL GEN HFEM. Pérez-Carreras, G. Castellano, E. Pérez-Arellano, P. Morales*, C. Yela, S. Rodríguez y J.A. Solís HerruzoServicios de Digestivo e Inmunología*. Hospital 12 de Octubre. Madrid.

Existen evidencias de que la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)se asocia a un trastorno del metabolismo del hierro y que dicho me-tal podría participar en la patogenia de la enfermedad.Objetivos: Determinar el estado de los parámetros séricos del me-tabolismo del hierro y conocer la prevalencia de las mutaciones delgen HFE en un grupo de pacientes con EHNA.Material y métodos: 76 pacientes consecutivos con EHNA (74%varones y 26% mujeres; edad media: 41 ± 12 años). Se estudió elmetabolismo del hierro mediante las determinaciones en suero delhierro (test colorimétrico), ferritina (test inmunoturbidimétrico),transferrina y saturación de la transferrina (nefelómetro Behring). Elanálisis de las mutaciones del gen HFE (C282Y; H63D) se efectuócon la reacción en cadena de la polimerasa y posterior digestión conenzimas de restricción (PCR/RFLP). Los resultados de las mutacio-nes se compararon con una población española control de 485 suje-tos sanos. Se incluyeron en la valoración histológica de la EHNA laesteatosis, grado de actividad, estadio de fibrosis, y siderosis (índi-ces de Scheuer).Resultados: El 9% de sujetos (8/76) tenían el hierro sérico elevado,el 37% (28/76) hiperferritinemia y en solo el 3% (3/51) la satura-ción de transferrina era > 45%. Se halló asociación de la ferritine-mia con el estadio de fibrosis (p = 0,04) y con la siderosis hepática(p = 0,001). No hubo asociación significativa de la ferritinemia conlos factores metabólicos que se asocian a la EHNA. El 35% de pa-cientes (21/60) presentaban alguna mutación en el gen HFE: 21/60con H63D (3/21 homocigotos; 18/21 heterocigotos) y 1/60 conC282Y en estado heterocigoto. La prevalencia de estas mutacionesera similar a la de la población control. No se halló asociación esta-dística de dichas mutaciones con la ferritinemia.Conclusiones: 1) La EHNA cursa con hiperferritinemia y satura-ción normal de la transferrina en aproximadamente un tercio de ca-sos; 2) El aumento de ferritina sérica en la EHNA se asocia a mayorsiderosis y fibrosis hepática; 3) El 35% de sujetos con EHNA pre-senta alguna mutación del gen HFE, fundamentalmente la H63D enestado heterocigoto, pero su prevalencia es similar a la de la pobla-ción sana española.



TRATAMIENTO CON INTERTERÓN PEGILADO Y RIBAVIRINA ENPACIENTES VIH POSITIVOS CON HEPATITIS CRÓNICA CM. Romero, M. Pérez Olmeda, J. García-Samaniego, J. Gónzalez*,A. Castro**, J.R. Arribas*, J. Pedreira** y V. SorianoHospitales Carlos III y La Paz*. Madrid. Hospital Juan Canalejo**. La Coruña.

Introduccion: El tratamiento de la hepatitis crónica C (HCC) en pa-cientes infectados por el VIH ha cobrado gran relevancia en los últi-mos años debido a que el pronóstico de estos pacientes ha mejoradode manera significativa desde la introducción de la terapia antirretro-viral de gran actividad (TARGA), y a que se está incrementado elporcentaje de pacientes que desarrollan enfermedad hepática termi-nal. Estudios previos en pacientes sin infección por VIH han sugeri-do una mayor eficacia del tratamiento con interferón pegilado (PEG-IFN) asociado a ribavirina (RBV) en el tratamiento de la HCCObjetivo: Analizar la seguridad y eficacia de la administración dePEG-IFN y RBV en pacientes VIH + con HCC.Métodos: Se han evaluado un total de 65 pacientes VIH + naives paraVHC incluidos en un estudio piloto multicéntrico nacional. Todos lospacientes tenían una cifra de CD4 > 300 cell/µl y una carga viral VIH< 5000 cop/ml. El 95% de los pacientes recibían TARGA con 3 o másfármacos. El 55% tenían niveles de RNA-VHC > 800.000 UI/ml. Seadministraron 150 µg de PEG-IFN alfa-2b semanalmente durante tresmeses y posteriormente 100 µg hasta completar el tratamiento (6 me-ses para los de genotipo 3 y 1 año en genotipos 1 y 4) y ribavirina (800mg/día). Se realizaron controles analíticos periódicos que incluyerondeterminaciones del RNA VHC en los meses 1, 3, 6 y 12, y 6 mesestras finalizar el tratamientoResultados: La edad media fue de 37 años. Los genotipos se distri-buyeron de la siguiente manera: VHC-1: 56%, VHC-3: 30%, VHC-4: 14%. La respuesta al final de tratamiento fue del 50% (83% engenotipo 3 y 25% en genotipo 1 y 4) Es destacable que en el 22%de los pacientes se produjo un fenómeno de breaktrough. Interrum-pieron el tratamiento por efectos secundarios el 14% de los pacien-tes. Los efectos adversos más frecuentes fueron: síndrome flu-like,astenia, manifestaciones gastrointestinales, depresión y pérdida depeso. Hay que destacar que en el 70% de los pacientes la pérdida depeso fue superior al 10% del peso basal.Conclusiones: La combinación de PEG-IFN y RBV es relativa-mente bien tolerada y produce una respuesta virológica al final detratamiento que alcanza el 50% en pacientes VIH + con HCC. Estosresultados deben de ser confirmados con el seguimiento a largo pla-zo de estos pacientes.

TERAPIA DE INDUCCIÓN CON INTERFERÓN ALFA-2A EN LACIRROSIS COMPENSADA POR VIRUS DE LA HEPATITIS C.ESTUDIO MULTICÉNTRICO ALEATORIOJ.C. Quer, R. Planas, J. Enríquez, J.M. Barrera, B. Dalmau, T. Casanovas, J.M. Viver, M. Torres, J. Boadas, R. Sola, M. Bruguera por Grup Català pel Tractament de la Cirrosi pel Virus de l’Hepatitis CHospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

Fundamento: Aunque el tratamiento con interferón (IFN) a las do-sis estándar sólo consigue una respuesta persistente en el 5% de lospacientes con cirrosis debida al virus de la hepatitis C (CVHC), seha sugerido que podría disminuir el riesgo de complicaciones y dehepatocarcinoma. Teniendo en cuenta la cinética del VHC, la tera-pia de inducción con IFN podría aumentar las tasas de respuesta altratamiento.Pacientes y método: Cuarenta pacientes con CVHC compensadafueron distribuidos al azar para recibir (Grupo I: 19) o no (Grupo II:21) tratamiento con IFN (4,5 MU/día durante 6 meses, seguidos de4,5 MU/días alternos durante 6 meses más, sólo si la ALT se habíanormalizado).Resultados: El tratamiento hubo de reducirse o interrumpirse porefectos adversos en 11 (58%) y 6 (31,5%) casos, respectivamente. Larespuesta al final del tratamiento se observó en 4 (21%) pacientes delGrupo I, que fue persistente en 2 (10,5%) y en ninguno del Grupo II

(p = 0,04 y n.s., respectivamente). La probabilidad global de presen-tar ascitis, hepatocarcinoma y/o muerte o trasplante hepático fue me-nor en el Grupo I que en el II (6 frente al 27% a los 3 años; p = 0,05).Conclusiones: Aunque la terapia de inducción con IFN en laCVHC compensada se asocia a frecuentes efectos adversos e induceuna respuesta persistente en una proporción baja de pacientes, po-dría mejorar el pronóstico a medio plazo de los pacientes.

VALOR DEL ANÁLISIS DE LÍQUIDO ASCÍTICO Y PLEURALMEDIANTE TIRAS REACTIVAS PARA EL DIAGNÓSTICO DEPERITONITIS Y EMPIEMA BACTERIANO ESPONTÁNEOJ. Castellote, G. Tremosa, C. López, JB. Gornals, E. Rodríguez-Fariñas, C. Baliellas, R. Rota, A. Domingo* y X. XiolServicio de Aparato Digestivo y Hematología*. Ciutat Sanitàriai Universitària de Bellvitge. L’Hospitalet de LL. Barcelona.

Introducción: El análisis de líquidos biológicos mediante tiras re-activas se ha mostrado útil para el diagnóstico de infección urinaria,meningitis, o empiema en la población general.Objetivo: Estudiar la utilidad del análisis de líquido ascítico y pleu-ral mediante tiras reactivas que miden la presencia de polimorfonu-cleares (PMNs) mediante una reacción colorimétrica de la leucocitoesterasa para el diagnóstico de peritonitis y empiema bacteriano es-pontaneo (PBE Y EBE).Pacientes y metodos: Durante el período de un año, se han estudia-do 175 paracentesis practicadas a 92 pacientes y 25 toracentesispracticadas a 14 pacientes cirróticos. Tras la obtención del líquidobiológico mediante punción, se empapó una tira reactiva (AutionSticks. A. Menarini Diagnostics), con una escala colorimétrica quevalora la cantidad de PMNs en la muestra desde 0 (ausencia de leu-cocitos) a 4. La lectura se realizó a los 90 segundos por dos obser-vadores. La tira se consideró positiva cuando su lectura mostraba unresultado de 3 o 4. Así mismo, se solicitó una citología, un cultivoen botella de hemocultivo y un análisis bioquímico convencional.Hemos calculado la sensibilidad (S), la especificidad (E), el valorpositivo positivo (VPP) y negativo (VPN)de la tira reactiva para eldiagnóstico de PBE Y EBE segun los criterios clásicos.Resultados: Durante el período de estudio se han diagnosticado 40PBE en 175 paracentesis, la tira reactiva fue positiva en 35 casos; y8 EBE en 25 toracentesis, siendo la tira reactiva positiva en 7 oca-siones. Solo ha habido un falso positivo.La S, E, VPP y VPN de latira reactiva ha sido; 0,875, 0,993, 0,997 y 0,962 para el global de laserie; 0,875, 0,992, 0,972 y 0,964 para la PBE y 0,875, 1, 1, 0,944para el EBE.Conclusión: El estudio de líquido ascítico y pleural mediante una tirareactiva es un método sensible y específico para el diagnóstico de PBEy EBE. Es inmediato y muy barato, por lo que puede ser utilizado parael diagnóstico de dichas complicaciones de la cirrosis hepática.

ENSAYO PRECLÍNICO DE MONITORIZACIÓN DE LABIODISTRIBUCIÓN DE AdCMVTK EN LA TERAPIA GÉNICA DECARCINOMA HEPATOCELULAR ORTOTÓPICO MEDIANTETOMOGRAFÍA DE EMISIÓN DE POSITRONES (PET)M. Barajas, I. Narvaiza, I. Peñuelas, C. Qian, J. Martí, M. Font,J. Boán, B. Sangro, JR. Barrio, SS. Gambhir, JA. Richter y J. PrietoUnidad de Hepatología y Terapia génica. Universidad de Navarra.Departamento de Medicina Nuclear. Clínica Universitaria de Navarra.Pamplona. España.The Crump Institute for Molecular Imaging, UCLASchool of Medicine, USA.

En estudios previos hemos demostrado que la administración intratu-moral de adenovirus recombinates que expresan los genes que codifi-can para la timidina kinasa del Herpexvirus (AdCMVTK) o la cito-quina Interleuquina-12 (AdCMVIL-12) constituyen un tratamientoeficaz del hepatocarcinoma en modelos animales. La prometedoraeficacia antitumoral obtenida con estas terapias nos ha llevado a ini-ciar sendos protocolos clínicos con AdCMVTK y AdCMVIL-12. Eneste sentido, uno de los puntos que centran nuestra atención es cono-cer la distribución del vector y la expresión del transgén en el orga-nismo después su administración. Sin embargo, los métodos tradicio-



nales para analizar la localización de la expresión de genes reporteroso la biodistribución de los vectores empleados requieren la biopsia oel sacrificio del animal. En los últimos años se han desarrollado nue-vas técnicas no invasivas basadas en la combinación de la tomografíade emisión de positrones (PET) con la utilización de genes reporterosque codifican para enzimas que modifican sondas-sustrato emisorasde positrones. En nuestro trabajo, hemos empleado el PET para estu-diar la biodistribución de un adenovirus recombinante AdCMVTKque expresa gen de la Timidina kinasa del Herpexvirus como gen re-portero. En un modelo de carcinoma hepatocelular ortotópico en rata,evaluamos la incorporación de un análogo del penciclovir marcadoradiactivamente (18FHBG) como sustrato para la Timidina Kinasa 48horas después de la inyección intraportal o intratumoral delAdCMVTK. Los resultados de este estudio preclínico demuestranque la tomografía de emisión de positrones permite evaluar la biodis-tribución del vector adenoviral AdCMVTK y cuantificar la actividaddel gen reportero TK in-vivo de manera no invasiva.

EL ÍNDICE DE MASA CORPORAL PUEDE INFLUIR EN EL GRADODE FIBROSIS HEPÁTICA EN LOS PACIENTES CON HEPATITISCRÓNICA POR VHCJ.L. Mendoza, J.L. Lledó, M. Nevado, J. Miquel, M. Conrado y Fernández RodríguezUnidad de Aparato Digestivo y Anatomia Patologica. FundaciónHospital Alcorcon, Madrid.

Introduccion: La presencia de esteatosis hepática es un hallazgohistológico frecuente en pacientes con hepatitis crónica por VHC.Este hallazgo se ha asociado con el genotipo 3 y con indices demasa corporal elevados. Sin embargo, no se ha establecido clara-mente una relación directa entre el índice de masa corporal y el gra-do de fibrosis.Objetivos: Analizar la relación entre la fibrosis hepática y diversosparametros clínicos, antropométricos, bioquímicos y virológicos enpacientes con hepatitis crónica por VHC.Pacientes y Métodos: Se estudiaron 88 pacientes consecutivos, re-mitidos para biopsia hepática por hepatitis crónica por VHC. Seanalizaron el índice de masa corporal (IMC), edad, niveles de ferri-tina sérica, ingesta de alcohol, presencia de diabetes mellitus, hiper-lipemia, genotipo viral y actividad necro-inflamatoria (METAVIR).Resultados: Cuarenta y cinco pacientes presentaban esteatosis gra-do 1 (< 30% de hepatocitos afectados)ó grado 2 (30-70% de hepato-citos afectados). La fibrosis se correlacionó con la edad (p = 0,02).Mediante análisis de regresión logística y despues de ajustar las va-riables potenciales de confusión (Edad, diabetes mellitus, niveles delípidos plasmáticos, ferritina sérica, genotipo viral, y actividad ne-cro-inflamatoria), el IMC se correlacionó independientemente conla esteatosis (p < 0,002) y con la fibrosis (p < 0,01). Cuando seagruparon los pacientes sin fibrosis ó fibrosis portal (F0+F1), estosmostraron un grado significativamente mas bajo de esteatosis quelos pacientes con fibrosis septal (F3+F4) (p < 0,05). La actividadnecro-inflamatoria se correlacionó independientemente con la fibro-sis (p < 0,01) pero no con la esteatosis.Conclusión: El índice de masa corporal se asocia a esteatosis hepá-tica y puede ser un cofactor en la patogenia de la fibrosis en pacien-tes con hepatitis crónica C. Este hallazgo puede tener importanciapráctica en el tratamiento de estos pacientes.

MODULACIÓN DE LA EXPRESIÓN Y ACTIVIDAD DE LA ENZIMASINTASA INDUCIBLE DEL ÓXIDO NÍTRICO (ONSI) PORINMUNOFERÓN® EN UN MODELO DE ENDOTOXEMIA EN RATASP. Majano, A. Brieva*, J.L. Alonso-Levrero*, J.A. Pivel* y R. Moreno-OteroUnidad de Hepatología del Hospital Universitario de la Princesa.Universidad Autónoma de Madrid. *Departamento de Investigación yDesarrollo, Industrial Farmacéutica Cantabria (IFC), Madrid.

Introducción: El Inmunoferón®, fármaco inmunomodulador cuyoprincipio activo es un glicoconjugado formado por la asociación nocovalente de un polisacárido (IFC2901) aislado de Candida utilis y

un proteína (IFC55) de la semilla de Ricinus communis, administra-do por vía oral inhibe la producción del factor de necrosis tumoralalfa (TNF-α) inducida por el lipopolisacárido bacteriano (LPS) enmodelos murinos de endotoxemia. La eficacia terapéutica del Inmu-noferón® también se ha verificado en patologías como la obstruc-ción pulmonar crónica donde el TNF-α parece tener relevancia pa-togénica.Objetivos: Debido a que el TNF-α es una de las moléculas directa-mente implicadas en la inducción de la enzima ONSi nos propone-mos analizar la influencia del Inmunoferón® sobre la expresión yactividad de la ONSi en un modelo de endotoxemia en ratas.Métodos: Ratas Wistar macho (200-250 g) fueron separadas en 2grupos experimentales: el primero recibió una dosis de LPS (E. coli055:B5; 1 mg/kg, intravenoso) y el segundo fue tratado durante 6días con una dosis diaria por vía oral de Inmunoferón® (IFC2901/IFC55 en proporción 5/1; 3 mg/kg, por vía oral) previamente ala inyección con LPS. Como controles un tercer grupo recibió única-mente Inmunoferón® y un cuarto fue inyectado con salino. Tras 6horas del tratamiento con LPS se extrajeron el suero, hígado, pulmóny riñón de los animales. La expresión tisular de la ONSi se analizópor Western blot. Los niveles séricos de nitritos y nitratos se deter-minaron por quimioluminiscencia (analizador NOA 280 de Sievers).Resultados: Mientras que el Inmunoferón® no afectó ni a los nive-les de expresión o actividad de la ONSi, el pretratamiento con esteglicoconjugado previo al desafío con LPS redujo los niveles de ex-presión en los 3 tejidos analizados en comparación con los nivelesdetectados en animales tratados únicamente con LPS. Además pro-vocó una disminución en la actividad de la enzima medida comoacumulación de nitritos y nitratos en el suero.Conclusion: Estos resultados muestran que el Inmunoferón® podríaejercer un efecto hepatoprotector y/o nefroprotector, a través de la ca-pacidad para modificar la actividad de la ONSi, en aquellas patologí-as donde el óxido nítrico ejerce un papel patogénico determinante.

LA CAPACIDAD DE RESERVA FUNCIONAL DEL TNFa NO SEALTERA EN LA INFECCIÓN CRÓNICA POR VHCM.L. de la Sen, F. Carnicer*, P. Zapater**, B. Ruiz, M. López*,J.M. González y C. MuñozSección de Inmunología, Unidad Hepática* y Farmacología Clínica**del Hospital General Universitario de Alicante.

El TNFa es una citocina proinflamatoria que parece jugar un papelimportante en la patogenia de muchas enfermedades hepáticas entreellas la hepatitis C (HC). Diversos autores han hallado que los nive-les plasmáticos de TNFa en pacientes con HC se encuentran eleva-dos; no obstante, esta por estudiar la reserva funcional que mantie-nen dichos pacientes puesto que en otras infecciones víricascrónicas (VIH) se halla sensiblemente disminuida. El objetivo deeste trabajo es analizar la capacidad de reserva funcional que con-servan estos pacientes.Materiales y métodos: Se ha estudiado un grupo de 58 pacientescon HC previo a tratamiento con INFa (grupo I) y se ha comparadocon un grupo de 25 sujetos sanos (grupo II). En ellos se han determi-nado los niveles plasmáticos de TNFa (basal), así como la cantidadde TNFa producida tras el cultivo de 2 ml de sangre durante 24 ho-ras a 37ºC sin ningún estimulo (control) o con la adición de 20 µg dePHA (estimulado). Las cifras de TNFa se midieron mediante un en-zimoinmunoensayo (Immulite DPC). Así mismo se ha investigado siexiste alguna correlación entre esas determinaciones y otros paráme-tros biológicos de los pacientes: genotipo del VHC, carga viral y ha-llazgos de la biopsia hepática (índice de KNODELL).Resultados: Los datos muestran que efectivamente los niveles plas-máticos basales de TNFa se encuentran sensiblemente (p = 0,007)mas elevados en los pacientes con HC (342,7+/-608) que en el gru-po control (3,5+/-2,4). Esta elevación persiste en los cultivos con-trol no estimulados (grupo I: 505,8+/-943, grupo II: 6,8+/-5 p =0,010). Además tras la estimulación se produce una marcada eleva-ción de los niveles de TNFa en ambos grupos siendo significativa-mente mayor (p = 0,010) en el de los pacientes (grupo I: 3065,7+/-3761,2, grupoII: 1057+/-891). Respecto al resto de los parámetros



analizados en los pacientes, no se observa correlación entre los ni-veles de TNFa (basal, control o estimulado) con ninguno de ellos.Conclusiones: Los resultados obtenidos indican una preactivaciónde la síntesis de la citocina proinflamatoria TNFa en los enfermoscon HC, que es consistente ya que se mantiene tras la incubación delos leucocitos durante 24 horas. Por otra parte a pesar del nivel ele-vado de preactivación que presentan conservan intacta la reservafuncional para la síntesis de dicha citocina ya que tras la estimula-ción se produce un aumento marcado de la misma, al contrario de loque sucede en otras infecciones víricas crónicas.

ESTUDIO PROSPECTIVO, ALEATORIZADO Y CONTROLADO DELA EFICACIA DE INTERFERÓN α-2B (IFN) MÁS RIBAVIRINA (RIB)EN PACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA C (HCC) “NORESPONDEDORES” AL IFNGrupo Multicéntrico para el estudio y tratamiento de la hepatitis C crónica para pacientes no-respondedoresAsociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH).

Introducción: La terapéutica combinada con IFN más RIB a dosisestándar para los pacientes con HCC no respondedores a tratamien-to previo con IFN, induce una respuesta sostenida próxima al 16%.Sin embargo, hasta el momento, no hay estudios amplios incremen-tando la dosis de IFN con el fin de conseguir una mayor tasa de res-puesta.Objetivos: Análisis comparativo preliminar, al sexto mes de trata-miento, de los datos de la eficacia y la seguridad del régimen A (5MU IFN tres veces por semana más RIB) frente a la dosis estándarB (3 MU IFN tres veces por semana más RIB), en pacientes conHCC no respondedores a una pauta previa con IFN.Material y métodos: Estudio prospectivo y randomizado por blo-ques. El análisis preliminar incluye la tasa de respuesta virológica ybioquímica en el mes 6. La tasa de respuesta se ha calculado para403 pacientes (Grupo A = 201, Grupo B = 202) sobre una muestratotal de 544. Han participado 85 centros, de los cuales 67 (78%) hanreclutado al menos un paciente; el estudio continúa abierto y estáprevista su finalización en Junio de 2002. El análisis evalúa la res-puesta tras el sexto mes de tratamiento, por intención de tratar, me-dida dicha respuesta en términos de valores normales de transami-nasas séricas y negatividad del ARN VHC.Resultados: La muestra de pacientes evaluables, al sexto mes detratamiento, ha sido de 403, en el 47,4% de los cuales se ha obteni-do ALT normal y viremia negativa. EFICACIA: 104 pacientes hanrespondido al régimen A (51,7%) frente a 87 al régimen B (43,1%).ABANDONOS: En el grupo A 32 pacientes y en el grupo B 18. SE-GURIDAD: Se ha registrado la aparición de 18 acontecimientos ad-versos graves (SAE), 11 en el grupo A y 7 en el B.Conclusión: Estos resultados preliminares muestran un tendenciahacia una mayor tasa de respuesta terapéutica en el grupo A tratadocon 5 MU IFNα-2B tres veces por semana más RIB. Sin embargo,esta tendencia inicial deberá ser confirmada en posteriores análisisal final del tratamiento y tras 6 meses de seguimiento (respuestasostenida). La tolerancia a la combinación terapéutica fue similar enambos grupos.

EFECTO DE LA INHIBICIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE ÓXIDONÍTRICO SOBRE LOS NIVELES DE BILIRRUBINEMIA Y LAEXPRESIÓN DE LA HEMOOXIGENASA EN EL DESARROLLO DEFIBROSIS HEPÁTICAM. Criado, M.J. Vázquez-Gil, M.J. Mesonero, O. Flores y A. EstellerDepartamento de Fisiología y Farmacología. Universidad deSalamanca. Salamanca.

En modelos de daño hepático se ha detectado un aumento de la ex-presión y de la actividad del sistema hemooxigenasa, paso primeroy limitante en la producción de bilirrubina. Este sistema está consti-tuido fundamentalmente por las isoformas HO-1, inducible, y HO-2, constitutiva. El sistema HO cataliza la conversión del hemo enbiliverdina, hierro y CO. Estudios in vitro han demostrado un papel

activador del óxido nítrico (NO) sobre la actividad y la expresión dela HO-1. El NO, que aumenta debido a una activación de la NO sin-tasa inducible (NOS2), está involucrado en muchas de las alteracio-nes encontradas en el modelo experimental de fibrosis hepática in-ducida por la ligadura del conducto biliar (LCB).El objetivo del presente estudio fue determinar el efecto de la inhibi-ción crónica de la síntesis de NO con Nw-Nitro-L-Arginine MethylEster (NAME) sobre los niveles de bilirrubina y la expresión de laHO-1 en la fibrosis hepática inducida por LCB. Para ello, los anima-les se dividieron en tres grupos experimentales: Grupo SO o shamoperated; grupo LCB, ratas con LCB no tratadas y grupo NAME, ra-tas con LCB tratadas con NAME (4 mg/Kg día) durante 31 días.La LCB aumentó los índices bioquímicos, morfológicos e histológi-cos de fibrosis avanzada de origen biliar. El tratamiento con NAMEno mejoró ninguno de ellos. Los animales LCB y NAME muestranvalores significativamente menores de hematocrito que los animalesSO. En las ratas LCB, tanto los niveles plasmáticos de bilirrubinacomo su excreción por orina, aumentan significativamente frente alas SO. El tratamiento con NAME reduce significativamente los ni-veles de bilirrubina en plasma con respecto a los animales LCB sinmodificar su excreción por orina. Con respecto a las SO, en lasLCB se observa un aumento de la concentración de nitritos y nitra-tos (NOx) en plasma y una mayor expresión de la NOS2 y de laHO-1. El tratamiento con NAME inhibió la producción de NOx sinmodificar la expresión de la NOS; sin embargo, inhibió la HO-1.Así, concluimos que el tratamiento con NAME inhibe la expresiónde la HO-1 y su actividad, ya que con similares valores de hemato-crito disminuye la bilirrubinemia sin que se modifique la excreciónurinaria. Esto sugiere un papel activador del NO en el catabolismodel grupo hemo a través de un aumento de la expresión de la enzi-ma HO-1.

ESTUDIO DE CINÉTICA VIRAL EN DOS PAUTAS DETRATAMIENTO EN PACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA C NORESPONDEDORES A TRATAMIENTO PREVIO CON DOSIS DEINDUCCIÓN DE INTERFERÓN ALFA 2B MÁS RIBAVIRINAM. Jiménez Sáenz1, I. Carmona1, L. Serrano2, F. Gallego Rojo3,J.L. Rodriguez Agulló4 y G. Castellano5

1Hospital Virgen Macarena. 2Schering-Plough Corp. 3Hospital El Ejido.4Hospital Clinico San Carlos. 5Hospital 12 de Octubre.

Introducción: La combinación de Interferon alfa (IFN-α) y Ribavi-rina es actualmente el tratamiento de elección en la hepatitis crónicapor virus C (HCC). Sin embargo un porcentaje importante de pa-cientes no muestran respuesta sostenida ni a la monoterapia conIFN-α, ni a las pautas standard de terapia combinada. Se ha sugeri-do que una dosis mayor y/o diaria podría disminuir la resistencia altratamiento antiviral.Objetivos: Valoración de la carga viral en pacientes con HepatitisCrónica C no respondedores a tratamiento previo, correspondientesa los dos grupos de tratamiento, para estudiar si el aumento de lasupresión precoz del VHC puede reflejar mayor respuesta sosteni-da en el grupo de inducción frente a la terapia convencional o gru-po control.Material y métodos: Estudio prospectivo, abierto y aleatorizado decinética viral (RNA-VHC). Los pacientes son randomizados en 2grupos tratamiento (A:14 pacientes): inducción descendente durante6 meses (10 MUI s.c/6 días; 5 MUI s.c/6 días; 3 MUI s.c/hasta 6 me-ses; 3 MUI 3 vps/hasta 12 meses) de IFNα2b recombinante + Riba-virina (1000/1200 mg/día) frente a la pauta de tratamiento habitual(B: 13 pacientes) de 3 MUI 3vps de IFNα2b recombinante + Ribavi-rina. Los pacientes reciben tratamiento durante 12 meses y son se-guidos durante 6 meses. Para la valoración de la carga viral se reali-za la determinación cuantitativa RNA-VHC a la inclusión en elestudio (basal), los días 1, 2, 6, 12, 30 y los meses 3, 6, 12 y 18 ycualitativa al mes, 6º mes, 12 y 18. Los datos se analizan mediante lamedia aritmética de los Log de RNA-VHC.Resultados: Se presentan datos preliminares del estudio en 25 delos 27 pacientes incluidos en el estudio. El descenso de los nivelesde ARN-VHC fue similar durante los primeros 30 días de trata-



miento con ambos protocolos terapéuticos. Al final del 3º mes enlos pacientes tratados con el protocolo A se observó una mayor re-ducción en los niveles de viremia, que aumentó cuando la dosis deIFN-α se redujo por debajo de 5 MU/6 días por semana.Conclusiones: La terapia combinada de inducción (IFNα2b recom-binante+Ribavirina) no induce un descenso sostenido de la viremiay no ofrece ventajas respecto a la terapia combinada convencionalen los pacientes resistentes al tratamiento con monoterapia conIFNα2b.

INFLUENCIA DE LAS ALTERACIONES EN LOS GENES Nramp1,Nramp2 y TfR2 EN LA SOBRECARGA FÉRRICA EN LA HEPATITISCRÓNICA CJ.C. Alcón, M. Romero-Gómez, F. Gonzalez Escribano**, VM. Castellano*, MªV Galan, M. Montes**, L. Grande, L. Gómez***, D. Sánchez, A. Robles*, A. Núñez-Roldan** y M. CastroUnidad de Hepatología, Anatomía patológica*. Servicio deInmunología** y Anatomía patológica***(Hospital UniversitarioVirgen del Rocio). Hospital Universitario de Valme. Sevilla.

Propósito: Estudiar la implicación de los polimorfismos del promo-tor del gen Nramp1, así como las mutaciones en los genes Nramp 2y TfR2 en la sobrecarga férrica en la hepatitis C.Pacientes y métodos: Incluimos 108 pacientes con hepatitis cróni-ca C diagnosticada por biopsia. Edad media: 41 ± 11 años, 77 varo-nes y 31 mujeres. En todos los pacientes se realizó una tinción deperls y se valoró la presencia de siderosis en tres grados, ausente,presente y abundante. Presentaban siderosis 44/108 (40,7%). Tantoen pacientes (n = 108) como en controles sanos (n = 194), detecta-mos los diferentes polimorfismos del promotor del gen Nramp1, lamutación C1303A en el gen Nramp2 y la mutación Y250X en elgen TfR2 por técnicas de PCR.Resultados: Detectamos el genotipo 2,2 del Nramp1 en 17/108(15,7%), 2,3 en 39/108 (36,1%) y genotipo 3,3 en 52/108 (51%),sin diferencias frente al grupo control sano (16/194 (8%), 75/194(40%) y 100/194 (52%);p = NS). La presencia de siderosis en labiopsia no se relacionó con los polimorfismos del Nramp1, ya quepresentaban siderosis 6 de 17 pacientes con genotipo 2,2 (35%), 15de 39 con genotipo 2,3 (38%) y 23 de 52 (44%) con genotipo 3,3; p= ns. Las cifras de ferritina fueron similares entre los diferentes ge-notipos. No encontramos la mutación C1303A del gen nramp2 ni laY250X del gen TfR2 en ningún control sano. Solamente en un pa-ciente con siderosis detectamos la mutación heterozigota C1303Adel Nramp2. No detectamos ligamiento entre las mutaciones en elgen HFE y los diferentes genotipos del promotor del gen Nramp1.Conclusiones: Los diferentes genotipos del promotor del genNramp1, así como las mutaciones en el gen Nramp2 y TfR2 impli-cadas en ciertos tipos de hemocromatosis no parecen jugar un papelrelevante en el acúmulo de hierro en pacientes con hepatitis C.

EL POLIMORFISMO GENÉTICO DE LAS ENZIMAS QUEMETABOLIZAN EL ETANOL NO INFLUYE EN EL DESARROLLO DELESIONES HEPÁTICAS ALCOHÓLICASC. Blasco, J. Caballería, A. Parés, A. Lligoña, R. Deulofeu, J. Lluis, L. Caballería, A. Gual y J. RodésUnidades de Hepatología y de Alcohología. Hospital Clínic. IDIBAPS.Universidad de Barcelona.

Los polimorfismos genéticos de las enzimas que metabolizan el al-cohol y el acetaldehído, alcohol deshidrogenasa (ADH), aldehídodeshidrogenasa (ALDH) y citocromo P450 2E1 (CYP2E1) han sidopropuestos como posibles responsables genéticos de la diferentesusceptibilidad individual a desarrollar una enfermedad hepática al-cohólica. Sin embargo, en la población occidental estos polimorfis-mos han sido estudiados de forma parcial, siendo además los resul-tados poco concluyentes. El objetivo del presente estudio ha sidoinvestigar en un mismo grupo de alcohólicos crónicos la posible in-fluencia de estos polimorfismos en el desarrollo y gravedad de le-siones hepáticas. Para ello se han analizado los polimorfismos de la

ADH2 y ADH3, de la ALDH2 y de su región promotora y del CYP2E1 en 327 alcohólicos crónicos clasificados en 4 grupos de acuer-do al grado de lesión hepática: ausencia de lesiones (n = 120), lesio-nes leves o moderadas (n = 100), hepatitis alcohólica (n = 16) y ci-rrosis (n = 91) y a un grupo control de 97 individuos sanos. Lasfrecuencias alélicas examinadas fueron similares en los alcohólicoscrónicos y en los controles: ADH2*1/*1: 98% y 98,5%;ADH3*1/*1: 59% y 55%; ALDH2*1/*1: 99,8% y 100%; regiónpromotora del ALDH2: 86% y 77%; y CYP2E1c1/c1: 98,2% y97,8%, respectivamente. Asimismo tampoco existieron diferenciassignificativas en las frecuencias alélicas de los distintos polimorfis-mos entre los alcohólicos clasificados según la intensidad de las le-siones hepáticas. Estos resultados sugieren que los polimorfismosgenéticos estudiados para las enzimas que metabolizan el etanol noinfluyen en el desarrollo y gravedad de las lesiones hepáticas en losalcohólicos crónicos.

PATRÓN PUNTEADO MÚLTIPLE DE LOS ANAS (MND) Y ANTICUERPOS ANTI-SP100 EN HEPATOPATÍAS COLESTÁSICASL. Rodrigo*, P. Muratori**, A. Linares* L. Muratori**, D. Fuente*, F. Cassani**, V. Cadahia* y F. Bianchi**Servicios de Digestivo y Medicina Interna. Hospital Central deAsturias*. Oviedo y Policlínico Santa Orsola**. Bolonia.

Antecedentes/objetivos: Dentro del espectro de la reactividad an-tinuclear, el Sp100 es el principal antígeno relacionado con la pre-sencia del patrón punteado múltiple (MND), que se detecta princi-palmente en pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP).Evaluamos la prevalencia y el significado diagnóstico de la presen-cia del patrón MND de los ANA y la reactividad del anti-Sp100, enuna serie de enfermedades hepáticas y extra-hepáticas, así como lasensibilidad y el significado clínico del anti-Sp100 en una serie of89 pacientes con CBP.Pacientes y métodos: Los pacientes fueron seleccionados en base ala presencia de un patrón de ANAs tipo punteado múltiple (MND),observado por inmunofluorescencia indirecta, sobre células HEp-2.Los anticuerpos anti-Sp100 fueron determinados mediante un ELI-SA comercial, utilizando un Sp100 recombinante.Resultados: El patrón MND se observó en 28 pacientes, de los cua-les 20 presentaban enfermedades hepáticas, y los 8 restantes padecí-an enfermedades del colágeno. Los anti-Sp100 fueron positivos enel 85% de los pacientes con patrón MND que padecían hepatopatí-as, pero sólo en el 25% de los pacientes con conectivopatías (p <0,01). Los anti Sp-100 fueron positivos en el 34% de los pacientescon CBP y su presencia se correlacionó con una edad más avanzaday con niveles más elevados de gamma-globulina.Conclusiones: Nuestros datos indican que la diana antigénica delos ANAs con patrón MND en la conectivopatías, es diferente delSp100. Los anticuerpos anti-Sp100 constituyen un marcador mássensible que los ANAs tipo MND en pacientes con CBP y su pre-sencia se correlaciona con una enfermedad más avanzada.

INDUCCIÓN DE LA g-GLUTAMILTRANSFERASA HEPÁTICA PORCICLOSPORINA A. VARIACIONES CON LA EDAD Y REPERCUSIÓNEN EL APORTE DE GLUTATIÓN AL INTESTINOM.E. Muñoz. A.I. Galán, J. Palomero y R. JiménezDpto. Fisiología y Farmacología. Universidad de Salamanca.

La cantidad diaria de sustancias antioxidantes que aporta el hígadoal intestino a través de la bilis varía de unas especies a otras y enfunción de la edad. El principal agente antioxidante de la bilis es elglutatión (GSH), cuyo flujo de llegada al duodeno depende directa-mente de la eficacia de su transporte a los canalículos biliares (flu-jo canalicular), e inversamente de la intensidad de su hidrólisis in-trabiliar, que está catalizada por la g-glutamiltransferasa (g-GT)del epitelio biliar. Nuestro grupo ha comprobado que uno de los in-munosupresores de elección en medicina de trasplantes, la ciclos-porina A (CyA), altera ambos procesos en ratas adultas: inhibe eltransporte canalicular de GSH y aumenta la actividad g-GT hepáti-ca. Se desconoce, no obstante, si la alteración que produce la CyA



en ambos procesos, metabólico y de transporte, se modifica con laedad. Para ello se han utilizado ratas jóvenes (1 mes), adultas (2meses) y senescentes (24 meses), que fueron tratadas con CyA (10mg/kg/día/7 días; i.p.) o con su vehículo (lotes Control). Se ha eva-luado, indirectamente, el flujo canalicular de GSH (FcGSH) y laactividad g-GT hepática. La CyA reduce el FcGSH (nmol/min/ghíg) en RJ, RA y RS respecto a los lotes no tratados [RJ: 2,80 ±0,19 vs 4,61 ± 0,18; RA: 3,27 ± 0,37 vs 7,22 ± 0,61; RS: 3,30 ±0,17 vs 2,49 ± 0,64], e induce la actividad g-GT en los tres lotes deratas, pero la magnitud de ambos efectos varía con la edad. En re-lación con la actividad g-GT hemos observado que, tras la inhibi-ción total e irreversible de la actividad g-GT con acivicina, la ex-creción biliar de GSH aumenta en los 6 lotes de ratas, Control ytratados con CyA; sin embargo, el aumento es mucho mayor en lasratas jóvenes (+291%) que en las senescentes (-5%), y extraordina-riamente mayor cuando se administra CyA (+8600 en RJ y +51%en RS). Estos resultados demuestran claramente: 1) Que la CyA, almismo tiempo que reduce el FcGSH, estimula la hidrólisis intrabi-liar del tripéptido, reduciendo por ambos mecanismos el aporte deeste antioxidante esencial al intestino. 2) La intensidad del efectode la CyA depende de la edad y del tipo de proceso. 3) El efectoinhibidor del fármaco sobre el transporte hepatobiliar del GSH, yel efecto inductor sobre la actividad g-GT, son menos intensos enla senescencia.

ENVEJECIMIENTO Y COLESTASIS EXPERIMENTAL INDUCIDAPOR CICLOSPORINA AJ. Palomero, M.E. Muñoz, A.I. Galán y R. JiménezDpto. Fisiología y Farmacología. Universidad de Salamanca.

La ciclosporina A (CyA) es uno de los inmunosupresores utiliza-dos en pacientes con trasplante de órganos, aun cuando producehepatotoxicidad y colestasis en animales y el hombre. Entre losmecanismos etiopatogénicos del efecto colestático se han identifi-cado alteraciones en el transporte hepatobiliar de los ácidos biliaresy en la homeostasis del glutatión (GSH). El transporte hepatobiliarde ambos compuestos es determinante para la formación y secre-ción de la bilis. Nuestro estudio tiene como objeto determinar si elenvejecimiento modifica la susceptibilidad del hígado al efecto co-lestático de la CyA, evaluando tanto la intensidad del efecto comola magnitud de la inhibición que ejerce el fármaco sobre la tasa desecreción biliar de ácidos biliares (SAP) y glutatión (SGSH). Sehan utilizado ratas Wistar macho jóvenes (1 mes, RJ), adultas (2meses, RA), maduras (4 meses, RM) y senescentes (24 meses, RS),que fueron tratadas con CyA (10mg/kg/día/7 días; i.p.) o con suvehículo (lotes Control). En las ratas Control el volumen de bilisproducido por el hígado cada minuto, es decir el flujo biliar (FB),la SAB es menor en RS que en RJ; la SGSH aumenta progresiva-mente hasta que los animales alcanzan la madurez, disminuyendoluego con el envejecimiento, de forma que es significativamentemenor en RS que en RA. El tratamiento con CyA ejerce su conoci-do efecto colestático en los 4 estadios ontogenéticos estudiados,pero la magnitud de las caídas observadas en el FB y la es mayoren las ratas senescentes que en las jóvenes y adultas, mientras quela inhibición de la SGSH es menor en la senescencia. Estos resulta-dos demuestran que, al menos en la rata, la susceptibilidad del hí-gado al efecto hepatotóxico de la CyA y la acción colestática deeste inmunosupresor aumentan con la edad, a pesar de que no afec-ta a la SGSH en la senescencia.

EFICACIA LIMITADA DEL TRATAMIENTO COMBINADO PARA LAHEPATITIS C RECURRENTE POSTRASPLANTE HEPÁTICOF.Calvo, A. Palau, M. Berenguer, M. Prieto, D. Carrasco, J.M. Rayón, J. Mir, J. BerenguerHospital Unversitario La Fe, Valencia.

La hepatitis recurrente por VHC es un acontecimiento común quecon relativa frecuencia condiciona la cirrosis del injerto. Los resul-tados preliminares del tratamiento combinado con Interferón y Ri-vabirina son prometedores.

Objetivos: Analizar la eficacia (tasa de respuesta bioquímica y vi-rológica) y la tolerancia de la terapia combinada en una cohorte depacientes con hepatitis C recurrente genotipo 1b.Métodos: 24 pacientes {edad media: 54 (37-67), 75% varones} conhepatitis C recurrente {histología al inicio del tratamiento: hepatitisaguda (n = 3); hepatitis crónica (n = 21); entre estos últimos, el esta-dio de fibrosis fue: F4 (n = 7); F3 (n = 9); F1 (n = 5)} fueron trata-dos con IFN alfa-2b (dosis inicial 1,5 MU a 3 MU tres veces por se-mana) más Ribavirina (600 a 1200 mg al día) durante 12 mesesseguido de monoterapia con Ribavirina a largo plazo. El tiempomedio transcurrido entre el trasplante y el inicio del tratamiento fue427 días (56-2812).Resultados: 11 pacientes están todavía en tratamiento. Del resto, eltratamiento tuvo que ser interrumpido en 5 (38%) debido a variosefectos adversos incluido rechazo agudo, anemia, intolerancia gene-ral y deterioro del estado clínico. La reducción de la dosis de inter-ferón y/o ribavirina fue un hecho frecuente (24 veces en 15 pacien-tes) principalmente a causa de anemia (67%). De los 8 pacientesque completaron el tratamiento, 4 lograron una respuesta bioquími-ca y virológica completa (50%), pero 2 recayeron durante la mono-terapia con ribavirina, de modo que la tasa de respuesta a largo pla-zo sólo fue del 25%. La eficacia no mostró relación con lahistología basal. La comparación de las biopsias hepáticas antes ydespues de los 12 meses de tratamiento combinado reveló una me-joría en la evaluación de las escalas de al menos 2 puntos en 4 delos pacientes (50%), y una mejoría en el grado de fibrosis en 2 pa-cientes (25%).Conclusiones: El tratamiento combinado con interferón-ribavirinaseguido de monoterapia a largo plazo con ribavirina puede ser bene-ficioso en un pequeño subgrupo de pacientes con hepatitis C recu-rrente, incluido aquellos con un avanzado estadio de fibrosis. Sinembargo la tolerancia sigue siendo un problema relevante en estapoblación.

TRASPLANTE HEPÁTICO EN NIÑOS CON INSUFICIENCIAHEPÁTICA AGUDA GRAVEM.C. Díaz, E. Frauca, L. Hierro, C. Camarena, A. de la Vega,M. Martín Ibáñez, G. Muñoz, J. Larrauri, M. Gámez, J. Murcia,M. López Santamaría y P. JaraS. Hepatología. H. Infantil La Paz. Madrid.

Objetivos: Analizar el resultado y factores pronósticos en el tras-plante (TH) por IHAG.Pacientes y métodos: 17 niños recibieron TH por fallo hiperagudoo agudo (H idiopática n = 8, autoinmune n = 6, viral n = 2, tóxica n= 1). La pieza mostró necrosis masiva en 13 y submasiva en 4. Seisniños fueron retrasplantados. El número de injertos total fue 26 (re-ducidos 21), 2 eran incompatibles ABO. Se valoró la influencia delestado preTH, donante, cirugía y complicaciones posTH sobre losresultados.Resultados: 1) Supervivencia del injerto: fue de 69% al mes, 49%al 3º mes y 41% al año. El fracaso del injerto se correlacionó (p =0,014) con la incidencia de rechazo agudo (RA) y con la presenciade lesiones de necrosis centrolobular (NCL)(p = 0,023). OcurrióRA en 15 y NCL en 16 injertos. Un 80% (12 de 15) de los injertoscon RA tuvieron NCL. El 75% de los injertos con NCL presentaronRA simultáneo o previo, y el 25% patología vascular simultánea oposterior.No se identificaron factores asociados con la incidencia de RA, queocurrió al (media) 7º día. La NCL sucedió (media) al 19º día, se re-lacionó con menor edad del paciente (p = 0,03), mayor transfusiónintraTH (p = 0,029) y más hemorragia postoperatoria (p = 0,02)2) Supervivencia de los pacientes: fue 76% al 3º mes y 63% alaño. Seis niños fallecieron. No hubo secuelas en los superviven-tes. Los siguientes datos se asociaron a fallecimiento: menor dura-ción de enfermedad preTH, injerto incompatible ABO, rechazo (p= 0,06), IS con Ciclosporina (p = 0,049), fracaso de 1º injerto (p =0,03). Los niños con mayor transfusión intraTH tuvieron más he-morragia posTH y episodios de infección, sin repercusión en lasupervivencia.



Conclusiones: La característica más notable en niños trasplantadospor IHAG fue el alto fracaso del injerto por rechazo agudo severo(80% con NCL asociada o evolutiva).

DETECCIÓN PRECOZ Y MONITORIZACIÓN DE LAS VARIANTESRESISTENTES A LA LAMIVUDINA EN LAS HEPATITIS CRÓNICASB POR INNO-LiPA HBV-DRA. Valdés, M. Buti, M. Cotrina, R. Jardi, F. Rodríguez-Frías, X. Costa, R. Esteban y J. GuardiaUnidad de Hepatología y Bioquímica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.

Las variantes YMDD de la polimerasa aparecen a menudo duranteel tratamiento con lamivudina en los pacientes con hepatitis crónicaB y son responsables de la resistencia al mismo, por lo que su de-tección es importante.Pacientes y métodos. Se han estudiado las variantes de la regiónYMDD (codon 528,552 y 555) en 91 muestras de suero consecuti-vas de 27 pacientes con hepatitis crónica B tratados con lamivudinadurante 3 años mediante dos técnicas, una de hibridación diferencial(Inno-Lipa HBV DR) y otra de secuenciación directa. Se han anali-zado el momento en su detección por las dos técnicas y la relacióncon el DNA-VHB determinado por Real Time PCR (Light Cycler,1000 copias/ml).Resultados. El Inno-Lipa detecto 116 variantes en los distintos co-dones, 51 mixtas y 65 mutadas, mientras que la secuenciación 100variantes, 33 mixtas y 67 mutadas. En el codon 528 se detectaronvariantes por Inno-LiPA en 49 (54%) casos vs. 47 (52%) por se-cuenciación, en el codon 552, en 63 (69%) vs. 52 (57%) y en el 555en 4 (4%) vs. 1 (1%). Las variaciones en el codon 528 se asociaronen el 100% de los casos a las del codon 552, detectándose más pre-cozmente las variaciones en el codon 528. La concondancia de am-bas técnicas fue del 76%, detectando el Lipa más casos con cepassalvaje y patrón mixto. En 19 casos el LiPA detectó variantes antesque la secuenciación: una a los 6 meses, 9 a los 9 m, 3 a los 12 m, 2a los 18 m y 5 a los 24 m. Además, en 17 casos con DNA indetecta-ble por PCR, el Lipa detectó variantes en 5 muestras y cepas salva-jes en 12.Conclusiones: 1) El Inno-Lipa es más sensible que la secuencia-ción en la detección de variantesYMDD, especialmente los patronesmixtos y wild type. 2) El LiPA detecta más precozmente las varian-tes que la secuenciación, incluso antes del aumento de los nivelesde DNA-VHB siendo de utilidad para la monitorización del trata-miento.

DIAGNÓSTICO DE ENF. DE WILSON: LOS CRITERIOS VARÍANSEGÚN EL ESTADIO DE ENFERMEDAD HEPÁTICAL. Hierro, M.C. Díaz, A. de la Vega, E. Frauca, C. Camarena,G. Muñoz, M. Martín Ibañez, J. Larrauri, M. Bruguera y P. JaraHepatología. Hospital Infantil La Paz. Madrid.

Objetivos: Analizar los criterios para diagnóstico de enfermedad deWilson (EW).Pacientes y metodos: 41 pacientes fueron diagnosticados de EW.El diagnóstico se basó en el conjunto de datos: clínicos, funciona-les, histológicos, ceruloplasmina, cobre sérico total y libre, cupru-ria, orceína/rubeánico en tejido, cobre hepático, estudio de ATP7B,y exclusión de otras hepatopatías. Se describen los hallazgos sepa-rando 3 grupos: 1) ASINT = sin disfunción (n = 6); 2) HEP = condisfunción hepática, sin insuficiencia ni colestasis (n = 26); 3)GRAVE = con insuficiencia hepática (n = 9).Resultados:GRUPO ASINT: 6 pacientes(edad 16-19 a), sin disfunción (ALT:21 ± 9 U/L), con biopsia normal (n = 5) o leve fibrosis (n = 1), tin-ción de cobre negativa, sin anillo KF,fueron diagnosticados de EWpor cuantificación de cobre en tejido (225 a 1875 mcg/g). Ningunopresentaba cupruria, el 50% no tuvo ceruloplasmina baja, cobre sé-rico total bajo, ni cobre libre alto.GRUPO HEP: 26 pacientes (edad 7-14 a), con disfunción subclínica(ALT 264 ± 171), y biopsia con esteatosis (73%), fibrosis (73%) y/oinflamación portal (73%), tinción de cobre en 13%, anillo KF en

6%. La ceruloplasmina fue < 20 mg/dl en 96%, el Cu total séricobajo (< 60 mcg/dL) en 81%, el Cu libre sérico > 10 mcg/dL en69%, la cupruria alta en 68%.GRUPO GRAVE: 9 casos (edad 7-16 a) sintomáticos, todos conAPP < 50%. La biopsia (n = 7) demostró cirrosis, con marcada in-flamación en 5, y tinción de cobre+ en 4. Había anillo KF en 50%.Hubo cupruria en 100%, ceruloplasmina baja en 78%, Cu sérico to-tal bajo en 25%, y Cu libre muy elevado (> 20 mcg/dL) en 87%.Conclusiones: En la EW cada estadio de disfunción hepática aportapeculiaridades para el diagnóstico. Los parámetros habituales fue-ron significativamente diferentes entre los grupos establecidos.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, ANALÍTICAS E HISTOLÓGICAS DELOS PACIENTES INFECTADOS POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C(VHC), CON Y SIN COINFECCIÓN POR EL VIRUS DE LAINMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH). ESTUDIO CASO-CONTROLR. Durández, J. Santos, R. Planas, C. Tural, D. Fuster, H. Guardiola, R.M. Morillas, E. Cabré, I. Ojanguren, C. Rey-Joly,B. Clotet y M.A. GassullHospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

El aumento de la esperanza de vida experimentado por los pacientesVIH con la terapia antirretroviral de gran actividad ha comportadouna creciente morbimortalidad de la hepatopatía crónica por elVHC en estos pacientes.Objetivos: Comparar las características clínicas, analíticas e histo-lógicas de los pacientes infectados por el VHC con ALT elevada yARN-VHC positivo, con y sin coinfección por el VIH.Métodos: Cohorte de 75 pacientes con coinfección VHC-VIH y ungrupo control de 75 pacientes infectados por el VHC apareados se-gún sexo, edad y momento del diagnóstico de la infección VHC. Lafibrosis avanzada se definió como la existencia de fibrosis en puen-tes (FP) o cirrosis (C). El 75% de los pacientes eran varones. En to-dos los pacientes coinfectados la biopsia hepática se efectuó porconsiderarse elegibles para recibir tratamiento contra el VHC; en elmomento de la biopsia recibían tratamiento antirretroviral e inhibi-dores de la proteasa (IP) el 88 y 57% de los casos, respectivamente.Presentaban SIDA previo 13 casos (17%).Resultados: Al comparar ambos grupos se observó que en los pa-cientes coinfectados existía una mayor frecuencia de antecedente deuso de drogas intravenosas (UDI) (88 vs 17,3%; p < 0,0001), menorprevalencia de infección por el genotipo 1 del VHC (52 vs 72%; p =0,018) pero mayor por el genotipo 4 (21,3 vs 5,3%; p = 0,007) ymayor fibrosis avanzada (FP:40+C:6,7 = 46,7% vs 10,7+1,3 = 12%;p < 0,0001), sin diferencias con respecto a los niveles de ALT ni ala carga vírica del VHC. Aunque en el análisis univariante la fibro-sis avanzada se asoció con el sexo masculino, el antecedente deUDI, la coinfección por VIH y el tratamiento con IP, en el análisismultivariante sólo el sexo masculino (OR = 3,1; IC95% = 1,1-8,7) yla coinfección por VIH (OR = 6,4; IC95% = 2,7-14,7) se asociaroncon la presencia de fibrosis avanzada.Conclusión: El tratamiento contra el VHC está especialmente indi-cado en los pacientes con coinfección por VIH dado que casi la mi-tad de ellos presentan fibrosis avanzada, independientemente delgenotipo responsable de la infección y de la carga vírica del VHC.

INHIBICIÓN DE LA EXPRESIÓN DE ÓXIDO NÍTRICO SINTASA YDE LA ACTIVACIÓN DEL FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN KAPPA BPOR FK-506 Y RAPAMICINAS. Sánchez-Campos, B. Gutiérrez, J.M. Culebras*, J. González-Galleo y M.J. TuñónDepartamento de Fisiología, Universidad de León, y *Hospital de León.

Los fármacos inmunosupresores FK-506 y rapamicina inhiben laexpresión de citoquinas proinflamatorias y reducen la respuesta ci-totóxica en diferentes tipos celulares. El incremento en la produc-ción de óxido nítrico que tiene lugar tras el transplante se asocia arechazo agudo del injerto.Objetivos: El propósito de nuestro estudio es comparar el efecto deambos compuestos sobre la expresión de la óxido nítrico sintasa in-



ducible (iNOS) y la activación del factor kappa B (NF-κB) en culti-vos de hepatocitos tratados con lipopolisacárido (LPS).Metodología: Los hepatocitos se obtuvieron de ratas tratadas conLPS (5 mg/kg i.p.) y se aislaron por la técnica de doble perfusióncon una solución de colagenasa. Las células se incubaron en atmos-fera al 5% de CO2 durante toda la noche con LPS (10 µg/ml medio),LPS+FK-506 (10 µM) o LPS+rapamicina (10 µM). Finalizados lostratamientos se recogió el medio de cultivo y se tripsinizaron y con-gelaron los hepatocitos.Resultados: Tanto el FK-506 como la rapamicina redujeron signifi-cativamente la actividad LDH así como la concentración de nitritos,determinada por el método de Griess, en el medio de cultivo. Lacantidad de RNAm (RT-PCR) y la proteína (Western blot) de laiNOS disminuyeron significativamente en presencia de ambos in-munosupresores, aunque en mayor cuantía en el caso de la rapami-cina. La activación de NF-κB inducida por el LPS no se constató nien presencia de FK-506 ni de rapamicina.Conclusiones: Los datos obtenidos indican que tanto el FK-506como la rapamicina bloquean la activación de NF-κB y reducen laproducción de óxido nítrico en hepatocitos, lo que confirma el po-tencial antiinflamatorio de ambos fármacos y su capacidad para re-ducir el rechazo agudo del injerto.

UTILIDAD DEL MOFETIL MICOFENOLATO EN LOS PACIENTESCON TRASPLANTE HEPÁTICO E INSUFICIENCIA RENALCRÓNICA POR INHIBIDORES DE LA CALCINEURINAJ.M. Moreno Planas, E. Rubio González, V. Cuervas-Mons, I. Millán Santos, V. Sánchez Turrión, J.L. Martínez Porras y J.P. Rincón FuentesUnidad de Trasplante Hepático Hospital Puerta de Hierro Madrid.

Introducción: La insuficiencia renal crónica (IRC) es una com-plicación frecuente en los pacientes con trasplante hepático, cuyoorigen se relaciona con el empleo de inhibidores de la calcineurina(ICN). El tratamiento de la IRC en estos pacientes no está bien de-finido.Objetivo: Estudiar la evolución de la función renal en los pacientescon IRC tras el inicio del tratamiento con MMF, asociado a la dis-minución de dosis e incluso retirada de ICN.Pacientes y métodos: Se incluyeron en el estudio 13 pacientesadultos, 10 varones (77%) y 3 mujeres (23%), con una edad mediade 49 años (DE: 8; rango: 37-63 años), con un primer trasplante he-pático, diagnosticados de IRC por calcineurínicos sin alteracionesen el sedimento urinario, y con un seguimiento mínimo de 6 mesestras el inicio del tratamiento con MMF. La inmunosupresión en elmomento del inicio del tratamiento con MMF era ciclosporina en11 enfermos y tacrolimus en 2.Resultados: Tras un seguimiento medio de 18 meses (DE: 11;rango: 6-37 meses) desde el inicio del tratamiento con MMF, sepudo suspender el tratamiento con ICN en 5 de los 13 pacientes(38,5%) seguidos 6 meses, en 5 de los 9 seguidos 12 meses(55,6%) y en 4 de los 5 pacientes (80%) seguidos 18 meses. Ladosis media diaria de MMF fue de 1,654 mg (DE: 554; rango:500-2000), 1,944 (DE: 166; rango: 1500-2000, y 2000 (DE: 0) alos 6, 12 y 18 meses, respectivamente. Se produjo un descenso es-tadísticamente significativo del valor medio de la creatinina séricade 2,11 mg/dl (DE: 0,63) a 1,92 mg/dl (DE: 0,64; p = 0,01) a los 6meses, a 1,79 mg/dl (n = 9; DE: 0,32, p = 0,02) a los 12 meses y a1,68 mg/dl (n = 6; DE: 0,36; p = 0,02) a los 18 meses del iniciodel tratamiento.También se produjo un descenso de las cifras deurea de 99 mg/dl (DE: 42) a 82 mg/dl (DE: 35; p = 0,12) a los seismeses, a 69 mg/dl (DE: 24; p = 0,002) a los 12 meses y a 64 mg/dl(DE: 15; p = 0,03) a los 18 meses de iniciado el tratamiento. Seobservó una tendencia a la disminución de los valores medios deácido úrico, GPT, GGT, bilirrubina total, colesterol, leucocitos yde las cifras de tensión arterial sin alcanzar significación estadísti-ca. No hubo cambios en los valores medios a lo largo del segui-miento de GOT, fosfatasa alcalina, glucosa, plaquetas y hemoglo-bina. El MMF fue bien tolerado y ninguno de los pacientespresentó rechazo del injerto.

Conclusiones: El tratamiento con MMF en los pacientes con tras-plante hepático e IRC permite suspender los ICN en más de la mi-tad de los pacientes a los 12 meses y en el 80% a los 18 meses deseguimiento. Esta política es eficaz ya que mejora significativamen-te la función renal, es bien tolerada y es segura ya que no se acom-paña de rechazo del injerto.

LA ADICIÓN DE FÁRMACOS VASOACTIVOS INCREMENTA LAEFICACIA HEMOSTÁTICA DEL TRATAMIENTO ENDOSCÓPICOEN LA HEMORRAGIA POR VARICES (HV): UN METANAÁLISISR. Bañares, A. Albillos, D. Rincón, S. Alonso, M. González, L. Ruiz-del-Arbol, M. Salcedo y L.M. MolineroH. Gregorio Marañón. Univ. Complutense. H. Ramón y Cajal. Univ. Alcalá. Madrid.

La terapia endoscópica (esclerosis o ligadura) se considera de pri-mera elección en el tratamiento de la HV. Los fármacos vasoacti-vos (somatostatina y derivados) son también muy eficaces, y esdiscutible si potencian la eficacia de la endoscopia. El objetivo deeste metanálisis fue investigar si la adición de fármacos mejora laeficacia hemostática y la supervivencia del tratamiento endoscópi-co. Se realizó una búsqueda de los ensayos clínicos aleatorizadospublicados o comunicados desde 1994 a 2001 en los que se compa-raba el tratamiento combinado con fármacos y endoscopia (escle-rosis o ligadura) frente al tratamiento endoscópico aislado en pa-cientes con HV. Se seleccionaron 8 estudios (5 publicados comoartículos) que incluían un total de 939 pacientes, en los que se ana-lizaron la hemostasia inicial y a 5 días, la mortalidad a 5 días y losefectos adversos. No existió heterogeneidad significativa en ningu-na variable. El tratamiento combinado fue más eficaz en el controlinicial de la hemorragia (RR, riesgo relativo; IC, intervalo confian-za 95%)(88 vs 76%; RR 1,12, IC 1,04-1,77) y a los 5 días (77 vs58%; RR 1,28, IC 1,18-1,39), siendo el número de pacientes nece-sario para tratar (NNT) de 8 y 5, respectivamente. Sin embargo, eltratamiento combinado no redujo la mortalidad (RR 0,65; IC 0,35-1,20). La superior eficacia hemostásica a los 5 días del tratamientocombinado se mantuvo al excluir los estudios en los que no se uti-lizó octreótido (RR 1,26, IC 1,14-1,38), o aquellos con escasa pro-porción de alcohólicos (< 40%)(RR 1,25, IC 1,12-1,40) o alta (>35%) de pacientes con buena función hepática (RR 1,26, IC 1,13-1,40). El octreótido fue eficaz como terapia adyuvante a dosis > ó< 50 µg/h, pero el NNT fue de 3 y 7, respectivamente. La hipergli-cemia fue más frecuente en el grupo de terapia combinada (13 vs8%; RR 1,72, IC 1,00-2,94), pero los efectos adversos graves fue-ron similares en ambos grupos.Conclusión: Los fármacos vasoactivos mejoran la eficacia hemos-tásica inicial y a 5 días del tratamiento endoscópico, sin que ellodisminuya la mortalidad o aumente los efectos adversos graves. Laeficacia de los fármacos es independiente de la etiología o gravedadde la cirrosis. El octreótido como terapia adyuvante parece más efi-caz a dosis > 50 µg/h.

TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA DE LA HEPATITIS CPOSTRASPLANTE HEPATICO. INFLUENCIA DEL TRATAMIENTOINMUNOSUPRESOR EN LOS RESULTADOST. Casanovas, C. Baliellas, L. Lladó, J.L. Pérez, A. Casanova,E. Rodríguez, T. Serrano, J. Figueras y L.A. CasaisUnidad Trasplante Hepático. CSU Bellvitge.

Introducción. El tratamiento con Interferón alfa (IF) y Ribavirina(RBV) podría ser eficaz en la recidiva de la hepatitis C postrasplan-te hepático (TH).Objetivos. Investigar la eficacia, tolerancia y factores pronósticosdel tratamiento con IF y RBV en la recidiva de la hepatitis C posTH(RNA-VHC +, ALT elevada y biopsia hepática compatible).Diseño: Excluidas otras causas de disfunción hepática. Criterios deinclusión: Edad 18 a 65 años, leucocitos > 3.109/L, neutrófilos >1,5.109/L, plaquetas > 100.109/L y hemoglobina > 12 g/dl. Trata-miento: IF alfa 2a 3 MU por via s.c. tres por semana y RBV 400-0-600 mg/d por via oral 12 meses.



Resultados:

Características Respondedores No respondedoresgenerales (n = 14) (n = 7) (n = 7)

Sexo (M/F) 9/5 6/1* 3/4*Edad (años) 53 ± 8,7 51 ± 9 55 ± 9Genotipo (1b/1a/nt) 10/3/1 4/2/1 6/1/0RNA-VHC (Mcop/mL) 1,375 ± 1,533 2,138 ± 1,841 736 ± 866ALT (microkat/L) 4,7 ± 1,4 4,3 ± 1,6 5,1 ± 1,3IF-pre (S/N) 4/10 1/6 3/4Grado inflamatorio 2,8 ± 0,6 3,1 ± 5,7 2,5 ± 0,6Fibrosis (1/2/3/4) 2/1/0/1 6/1/0/0 6/0/0/1Inmun. (Cya/Tac) 8/6 7/0** 1/6 **

[M/F: masculino/femenino; nt:no tipable; Cya: ciclosporina; Tac: tacrolimus.ALT: (normal < 0,6 microkat/L). *p < 0,03. **p < 0,005.]

En 6/7 respondedores, el RNA-VHC seguía negativo a los 6 m pos-tratamiento.Conclusiones. 1) Este estudio preliminar sugiere que un subgrupode pacientes con recidiva de la hepatitis C posTH puede beneficiar-se del tratamiento con IF+RBV (50% de respuesta inicial con el42,8% de respuesta mantenida). 2) En nuestra corta experiencia, lainmunosupresión con ciclosporina parece favorecer la respuesta alos antivirales (negativización del RNA-VHC en 7/8 pacientes fren-te a 0/6 en el grupo de tacrolimus). 3) La influencia del tipo de in-munosupresor en la respuesta a los antivirales debería ser investiga-da en estudios posteriores.

EFECTO DEL ÓXIDO NÍTRICO EN LA INDUCCIÓN DE MUERTECELULAR POR D-GALACTOSAMINA Y SU PROTECCIÓN PORPGE1 EN UN CULTIVO PRIMARIO DE HEPATOCITOS DE RATAE. Siendones, A. Mohamed Kamal ElSaid, D. Fouad, J.L. Montero, M. De la Mata, J. Muntané y G. MiñoServicio Aparato Digestivo, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba.

Introducción: La administración de prostaglandina E1 reduce la le-sión hepatocelular inducida por D-galactosamina (D-GalN) in vivoe in vitro. Se ha demostrado que el óxido nítrico (ON) puede prote-ger o exacerbar el daño celular en diferentes modelos experimenta-les de lesión hepática. Nuestro objetivo fue examinar el papel delON durante la muerte celular inducida por D-GalN en presencia ono de PGE1 en el cultivo primario de hepatocitos de rata.Material y Métodos: Los hepatocitos se obtuvieron mediante la perfu-sión in situ del hígado de rata con una solución de colagenasa. Las cé-lulas se cultivaron en medio Williams E suplementado con insulina (1mM), HEPES (15 mM), penicilina (100 U/ml) y estreptocmicina (100mg/ml). PGE1 (1 mM) se añadió 2 h antes de la D-GalN (5 mM). NG-nitro-L-arginina metil ester (L-NAME) (0,5 mM) como inhibidor de laóxido nítrico sintasa inducible (iNOS) se administró 2 h antes de laPGE1, y S-nitroso-N-acetil-penicilamina (SNAP) (0,0012-750 µM)como donador de ON se añadió conjuntamente con la D-GalN. La acti-vación de caspasa-3 fue determinada mediante la detección de su frag-mento activo por western-blot y su actividad asociada utilizando Ac-DEVD-pNA como substrato específico. La apoptosis celular se evaluócon la aparición de fragmentación del DNA, y la necrosis mediante laliberación de lactato deshidrogenasa (LDH) al medio de cultivo. Laproducción de ON se determinó por la cuantificación de los productosfinales, nitrito+nitrato (NOx), mediante el reactivo de Griess.Resultados: La muerte celular por D-GalN se asocia con un au-mento de la producción de ON. La citotoxicidad por D-GalN y laprotección por PGE1 se bloquean mediante la inhibición de la iNOScon L-NAME. La reducción de la apoptosis por PGE1 y bajas con-centraciones de SNAP (0,006 mM) se relaciona con el bloqueo dela producción de ON por D-GalN. Por el contrario, elevadas con-centraciones de SNAP (0,03-750 mM) exacerban la inducción deapoptosis y necrosis por D-GalN.Conclusiones: 1) El ON participa en la inducción de apoptosis porD-GalN y su protección por PGE1. 2) La protección por PGE1 obajas concentraciones de un donador de óxido nítrico reduce la cito-toxicidad por D-GalN mediante su capacidad de reducir los nivelesde ON inducidos por el hepatotóxico. 3) Niveles elevados de ON seasocian con un aumento de la citotoxicidad por D-GalN.

INCIDENCIA DE RECHAZO TRAS LA RETIRADA DE LAINMUNOSUPRESIÓN EN PACIENTES CON TRASPLANTEHEPÁTICOJ.A. Pons, P. Ramírez, J. Yélamos, A. Sánchez, J. Bermejo, A. Vargas, M. Rodriguez-Gago, JF Rodriguez-Barbosa, R. Robles, F. Sanchez-Bueno y P. ParrillaUnidad de Trasplante hepático. Hospital Universitario Virgen de laArrixaca. Murcia.

Algunos estudios han demostrado que es posible retirar los inmuno-supresores en los pacientes con trasplante hepático(TH).Objetivo: Analizar la incidencia de rechazo tras la retirada de losinmunosupresores (IS) en pacientes con TH.Pacientes y métodos: Se estudiaron 20 pacientes tratados con ci-closporina (Cy) con o sin esteroides y azatioprina, a los que se inicióla retirada de los IS de forma programada por sus efectos secunda-rios (n = 10), por aparición de tumores (n = 3) o infecciones víricas(n = 3), o que retiraron espontáneamente dichos fármacos (n = 4).Los 10 pacientes con toxicidad secundaria a los IS disminuyeron laCy durante un período de un año hasta su retirada, con posterior eli-minación de los esteroides y/o la azatioprina; un paciente está en pe-ríodo de retirada con niveles de ciclosporinemia de 15 ng/ml. A losseis pacientes con tumores o infecciones víricas se les retiró la inmu-nosupresión durante un mes, y los 4 pacientes que suspendieron lamedicación espontáneamente, lo hicieron de forma brusca.Resultados: En 8 pacientes (40%) fue posible la retirada completade los IS sin aparición de rechazo tras un período de seguimiento de20 ± 8 meses (rango, 10-40 meses). Seis pacientes (30%) presenta-ron rechazo agudo durante el período de descenso de la IS, que seresolvió reiniciando la Cy a los niveles basales en 4 casos, y convir-tiendo a tacrolimus (Tac) en 2 casos. Solamente un paciente que re-tiró espontáneamente los IS desarrolló rechazo crónico, permane-ciendo estable con Tac. Cinco pacientes (25%) con alteraciones delas transaminasas, presentaron en la histología hepática inflamaciónportal linfoplasmocitaria sin criterios de rechazo, resolviéndose lasituación tras reiniciar la Cy a las dosis basales en 3 casos y trasconversión a Tac en 2 pacientes. La edad media y los meses trans-curridos entre el TH y el inicio de la retirada de los IS de los pa-cientes con rechazo, fueron menores que los de aquellos pacientessin rechazo o con inflamación portal (edad: 45,5 ± 6 vs 56,2 ± 6,6; p< 0,01), (meses: 21,2 ± 5,3 vs 49 ± 26; p < 0,001).Conclusiones: En los pacientes con TH es posible la retirada de lainmunosupresión sin que aparezca rechazo en un número considera-ble de ellos. El rechazo agudo que aparece en los pacientes con THsometidos a retirada de los IS, suele ser leve y de fácil resoluciónreestableciendo las dosis de IS basales o convirtiendo a otro tipo deinmunosupresor. La retirada de los IS parece más adecuada en pa-cientes de mayor edad y con más tiempo transcurrido desde el TH.

HEPATITIS C ASOCIADA A ANTI-LKM+ EN NIÑOS: ESTUDIOMULTICÉNTRICOP. Jara, L. Hierro, M.C. Díaz, C. Camarena, A. de la Vega, E. Frauca, R. Álvarez-Doforno, L. Muratori, F. Bianchi, M. Guido y F. BortolottiEspaña: Hepatología H. Infantil La Paz, Madrid. Italia: Padua, Bolonia, Florencia, Genova, Turín, Citadella.

Objetivo: Evaluar el patrón clínico y evolutivo en niños con hepati-tis C y antiLKM+.Pacientes y métodos: Se analizaron 3 grupos de niños con hepatitisC: grupo A: n = 21 con antiLKM+; Grupo B: n = 42 de semejanteedad, sexo y tiempo de evolución a grupo A, antiLKM negativos;Grupo C: n = 4 con LKM+ desarrollado tras recibir interferón. Seefectuó un estudio centralizado por inmunoblot de la reactividad deLKM a microsoma humano y citocromo P4502D6 recombinante, yun estudio centralizado de la biopsia hepática (15 de grupo A y 22de grupo B),con sistema de Ishak (Fibrosis 0-6, IAH 0-18).Resultados: No hubo diferencias en las características clínicas yfuncionales basales entre niños de grupos A y B. La biopsia mostróuna puntuación de fibrosis > 3 más frecuente en niños antiLKM+



(4/15 vs 0/22, p < 0,05). Una puntuación de IAH > 5 se obtuvo en5/15 vs 5/22 (ns). En el conjunto de niños antiLKM+ (grupos A+C)la reactividad antimicrosoma y/o antiCYP2D6 se detectó en el 39%,significativamente asociada a títulos antiLKM > 1:320, e incluyendolos casos histológicamente severos (n = 3) y 2 niños con respuesta atratamiento con esteroide. En grupo A la puntuación en el score dehepatitis autoinmune fue de -2 a 12 (mediana 4), el 80% (4 de 5) conscore 6-12 tuvieron reactividad a CYP2D6 o proteína microsomal.En la evolución natural (n = 15) todos persistieron LKM+, uno ne-gativizó la viremia, uno precisó trasplante. El tratamiento con IFNantes de la aparición de LKM o en niños LKM+ se asoció a unaexacerbación de ALT en 5 de 7 casos, ninguno tuvo respuesta viro-lógica. El tratamiento con esteroides (3 grupo A y 1 grupo C) obtu-vo respuesta satisfactoria en 2 niños.Conclusiones: La hepatitis C con antiLKM+ es una entidad hetero-génea. La autoinmunidad podría contribuir al daño hepático en unsubgrupo con títulos LKM altos y reconocimiento de CYP2D6.

CARACTERÍSTICAS Y EVOLUCIÓN DE LOS INDIVIDUOS antiVHCPOSITIVOS ARN-VHC SÉRICO NEGATIVOJ.A. Galeras, M. Rivera, S. Coll, C. Barranco*, M.D. Giménez,Y. Ezquerra, F. Bory, M.C. Vila y R. SolàSección Hepatología y Servicio Anatomía Patológica*. Hospital del Mar. Universitat Autónoma Barcelona.

En la actualidad no se conoce si los individuos antiVHC positivo conARN-VHC sérico negativo han resuelto la infección o presentan per-files clínicos, analíticos e histológicos similares a los individuos conARN-VHC positivo. Con el objetivo de investigar sus característicasy evolución a medio plazo, hemos incluido 180 pacientes antiVHCpositivos con ALT normales (2 determinaciones en 6 meses). Se ana-lizaron las características clínicas, test standar de función hepática yARN-VHC sérico. Se practicó biopsia hepática en 65 pacientes calcu-lando el índice de actividad y fibrosis (Metavir). En 165 pacientes serealizaron controles semestrales durante un período de 46 ± 2 meses.Ciento tres pacientes (57,2%) (Grupo 1) presentaban ARN-VHC po-sitivo (781 ± 79 UI*103) mientras que los 77 restantes (42,8%) (Gru-po 2) tenían ARN-VHC negativo. Se apreciaron diferencias entre am-bos grupos en consumo de alcohol (25,8 vs 13,1%; P 0,03) y nivelesde ALT (25 ± 0,6 vs 17 ± 0,7 UI; P 0,0001), AST (25 ± 0,6 vs 20 ±0,5 UI; P 0,0001) y gammaglobulinas (18 ± 0,5 vs 8 ± 0,4%; P0,0002). Presentaron biopsia hepática sin o con mínima actividad el47,3 y 70% y sin fibrosis el 45,4 y 80% ((P NS). Existía esteatosis enel 25 y 82% resp.(P 0,001). Durante el seguimiento, los niveles deALT permanecieron normales en 49 (52,2%) del grupo 1 y 58(87,9%) del grupo 2 (P 0,0001). Ningún paciente del grupo 2 conALT patológicas durante el seguimiento positivizó el ARN-VHC.Conclusiones: Nuestros resultados apoyarían la hipótesis de que lospacientes antiVHC positivo y ARN-VHC sérico negativo habríanresuelto la infección por virus C.

HIPERHOMOCISTEINEMIA EN EL ALCOHOLISMO CRÓNICO.RELACIÓN CON LA AFECTACIÓN HEPÁTICAC. Blasco, J. Caballería, R. Deulofeu, A. Parés, J. Lluis, A. Lligoña, L. Caballería, A. Gual y J. RodésUnidades de Hepatología y de Alcohología. Hospital Clínic. IDIBAPS.Universidad de Barcelona.

La homocisteína (Hcy) es un aminoácido que se sintetiza en el híga-do durante el metabolismo de la metionina y se halla elevado en lassituaciones en que están afectados los procesos de remetilación o detransulfuración. En los alcohólicos crónicos se han descrito nivelesplasmáticos elevados de Hcy, considerándose que sería un factorque favorecería la mayor incidencia de accidentes vasculares cere-brales en estos pacientes. El objetivo del presente estudio ha sidodeterminar los niveles plasmáticos de Hcy en un grupo de alcohóli-cos crónicos y ver si se relacionan con la presencia de lesiones he-páticas. En el estudio se han incluido 286 alcohólicos crónicos (197varones y 89 mujeres) a los que se determinó la Hcy medianteHPLC. 116 pacientes (71 varones y 45 mujeres) tenían un hígado

normal y 170 (126 varones y 44 mujeres) tenían un grado variablede afectación hepática. La edad fue similar en ambos grupos (47 y50 años, respectivamente, p: n.s.). Los niveles de Hcy fueron signi-ficativamente más altos en los pacientes con afectación hepáticaque en los pacientes con hígado normal: varones 11,6 ± 8,6 vs 7,7 ±5,6 µmol/l, p < 0,001; mujeres: 10,6 ± 9,5 vs 6,6 ± 2,5 µmol/l, p <0,01. Además el porcentaje de pacientes con afectación hepáticaque tenían niveles elevados de Hcy fue significativamente superioral porcentaje de pacientes con hígado normal (24,1% vs 7,7%, p <0,001). No se observaron diferencias en los niveles de Hcy entre losalcohólicos activos y los que llevaban un tiempo de abstinencia. Enconclusión, los niveles plasmáticos de Hcy están elevados con fre-cuencia en los alcohólicos crónicos siendo la afectación hepática lacausa principal de la hiperhomocisteinemia en estos pacientes.

PAPEL DEL TNF-a SOBRE LA APOPTOSIS Y NECROSIS INDUCIDAPOR D-GALACTOSAMINA Y SU PROTECCIÓN POR PGE1 EN ELCO-CULTIVO PRIMARIO DE HEPATOCITOS Y CELULAS DEKUPFFER DE RATAAmira Mohamed Kamal Elsaid Abou Elella, J.L. Montero, M. de la Mata, J. Muntané y G. MiñoServicio Aparato Digestivo, Hospital Universitario Reina Sofía,Córdoba.

Introducción: D-galactosamina (D-GalN) induce lesión hepatoce-lular in vivo e in vitro. PGE1 reduce la citotoxicidad inducida invivo por D-GalN mediante el aumento de la expresión de TNF-a yóxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en hepatocitos. Sin embargo,diversos estudios experimentales han demostrado que el TNF-a pro-ducido por las células de Kupffer exacerba el daño hepatocelular. Elpresente estudio se diseñó para determinar el papel del TNF-a en laapoptosis y necrosis inducida por D-GalN y su protección porPGE1 en el cultivo primario de los hepatocitos de rata en co-cultivocon células de kupffer.Materiales y Métodos: Los hepatocitos y las células de Kupffer seaislaron de ratas macho Wistar mediante el método clásico de perfu-sión con colagenasa y posterior purificación por centrifugación dife-rencial y elutriación, respectivamente. Los hepatocitos se co-cultiva-ron con las células de Kupffer en una relación de 3,5:1 sin contactofísico entre los dos tipos celulares mediante la utilización de trans-wells con base de colágeno. Las células se cultivaron en medio Wi-lliams de tipo E complementado con insulina (1 mM), hidrocortisona(0,6 mM), glutamina (2 mM), HEPES (15 mM), bicarbonato de so-dio (26 mM), penicilina (100 U/ml), streptomicina (100 mg/ml) yamfotericina (0,25 mg/ml). PGE1 (1 mM) se administró 2 h antesque D-GalN (0-40 mM). Para determinar el papel del TNF-a, se aña-dieron anticuerpos anti-TNF-a (0,3 mg/ml) 2 h antes que la PGE1 o4 h antes que la D-GalN. La apoptosis celular se evaluó con la apari-ción de fragmentación del DNA, y la necrosis mediante la liberaciónde lactato deshidrogenasa (LDH) al medio de cultivo. La producciónde ON se determinó por la cuantificación de los productos finales,nitrito+nitrato (NOx), mediante el reactivo de Griess. TNF-a, IL-1a,IL-6, e IFN-g fueron cuantificados por ELISA en el medio de culti-vo. La lipoperoxidación se determinó mediante la valoración de ma-londialdehido (MDA) en el medio de cultivo.Resultados: La inducción de apoptosis y necrosis por D-GalN enlos hepatocitos se asoció con un aumento de ON, TNF-a y MDA enel medio de cultivo. El co-cultivo con células de Kupffer indujo unaumento de la muerte celular en presencia o no de D-GalN con unaumento de MDA especialmente en el grupo control. La administra-ción de anticuerpos anti-TNF-a redujo los niveles de ON y de apop-tosis inducidos por D-GalN, sin alteración de la muerte celular in-ducida por las células de Kuppfer. D-GalN redujo los niveles deIFN-g en el medio de cultivo. Los niveles de IL-1a e IL-6 en el me-dio de cultivo no se modificaron con los tratamientos. La protecciónpor PGE1 sobre la apoptosis inducida por D-GalN se asoció conuna reducción de los niveles de ON.Conclusiones: 1) D-GalN induce apoptosis y necrosis en el cultivoprimario de hepatocitos de rata. 2) El aumento de TNF-a y ON porD -GalN se correlaciona con el aumento de la apoptosis inducido



por el hepatotóxico. 3) La protección por PGE1 de la apoptosis porD-GalN se asocia con una reducción de la concentración de ON enel medio de cultivo. 4) El co-cultivo de los hepatocitos con célulasde Kupffer exacerba la necrosis y apoptosis inducida por D-GalN.5) La muerte celular dependiente de células de Kupffer no se rela-ciona con el aumento del TNF-a ni el ON sino probablemente conla inducción de estrés oxidativo en los hepatocitos.

EFECTO DEL ACETALDEHIDO SOBRE EL TRANSPORTEMITOCONDRIAL DE GLUTATIONJ.M. Lluis, A. Colell y J.C. Fernández-ChecaUnidad de Hígado, Instituto Malalties Digestives, Hospital Clinic,IDIBAPS, CSIC, Barcelona.

El consumo crónico de etanol disminuye selectivamente los nivelesde glutation mitocondrial (mGSH) debido a una alteración en eltransporte de GSH desde el citosol a la mitocondria (J. Clin. Invest.87;397;1991). El acetaldehído es responsable del daño funcional yestructural hepático inducido por el etanol al formar aductos cova-lentes con proteinas. Por ello, el objetivo del presente trabajo fueevaluar el papel del acetaldehído en los niveles y regulación delmGSH, su transporte a la mitocondria y la fluidez de membrana mi-tocondrial.Métodos: Células HepG2 fueron incubadas con acetaldehido 20-100 mM (0-4 días) y lisadas para obtener la fracción mitocondrial.En mitocondria aislada se evaluó el transporte mitocondrial de GSH(0-30 mM), la viabilidad celular, formación de radicales libres(ROS) y fluidez de membrana mitocondrial.Resultados: El acetaldehído disminuyó de forma selectiva el nivelde mGSH (50-60%) sin afectar a los del GSH citosólico. Bajo estascircunstancias, las mitocondrias mostraron importantes alteracionesmorfológicas observadas por microscopía electrónica, así como unadisminución en el transporte inicial de GSH a 1 mM (0,4+0,05 vs.0,9+0,15 nmol/min/mg prot) y 10 mM GSH (7+1 vs. 14+1,5nmol/min/mg prot). Además, el parámetro de microviscosidad fuemayor en las mitocondrias de la células expuestas a acetaldehido(0,7+0,05) comparadas con las mitocondrias de las células control(0,4+0,06). La fluidificación de la membrana mitocondrial con elagente A2C, normalizó los valores en el transporte inicial de GSHtanto a 1 mM como a 10 mM.Conclusión: el acetaldehído es responsable, al menos en parte, dela alteración en el transporte de mGSH inducido por el etanol al al-terar la fluidez de la membrana mitocondrial.

ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA Y VIRUS DE LA HEPATITIS CM. Pérez-Carreras, G. Castellano, E. Rivas1, F. Colina1, V. Álvarez, M.E. Tomás, A. García-Redondo3, P. Ferrando2, A.Fuertes4 y J.A. Solís HerruzoServicios de Digestivo, Anatomía Patológica1, Epidemiología Clínica2,Microbiología4 y Centro de Investigación3. Hospital 12 de Octubre.Madrid.

La esteatosis hepática es frecuente en la infección crónica por el vi-rus de la hepatitis C (VHC). Se ha sugerido que factores metabóli-cos del huésped o el efecto citopático del virus intervendrían en suaparición y contribuirían a su progresión a esteatohepatitis no alco-hólica (EHNA).Objetivos: 1) Analizar si existen diferencias anatomoclínicas cuan-do coexisten lesiones de EHNA y VHC y en ausencia de dicha aso-ciación; 2) Determinar si algún factor del VHC se relaciona con laslesiones de EHNA.Material y métodos: Pacientes: grupo 1, 85 sujetos con EHNA;grupo 2, 23 sujetos con EHNA y VHC; grupo 3, 23 sujetos con VHCsin esteatosis. Valoración histológica: intensidad de la esteatosis, le-siones de EHNA, grado de actividad y estadio de fibrosis (índices deScheuer). Factores metabólicos: Obesidad (IMC > 27 Kg/m2), hiper-lipemia (colesterol > 240 mg/dl y/o triglicéridos > 150 mg/dl) y dia-betes tipo 2. Factores VHC: RNA-VHC (PCR), viremia (AmplicorHCV-Moniter test) y genotipo (INNO-L IPA HCV II).

Resultados: EHNA vs. EHNA-VHC- No hubo diferencias en laedad, obesidad, diabetes, GPT, GGT y F.alcalina. Una p < 0,05 seobtuvo en: sexo femenino (26% vs 52%), hiperlipemia (54% vs14%), etiología desconocida de EHNA (11% vs 39%), GOT (45 ±28 vs 72 ± 45), esteatosis (2,7 ± 1 vs 2,1 ± 1), grado (1,6 ± 0,8 vs 1,9± 0,4), estadio (0,87 ± 0,8 vs 1,4 ± 0,9) e hialina de Mallory (20% vs92%). EHNA-VHC vs. VHC- No hubo diferencias en la edad, sexo,diabetes, GOT, GPT, F.alcalina, estadio, genotipos y viremia. Una p< 0,05 se obtuvo en: obesidad (57% vs 25%), hiperlipemia (14% vs9%), etiología desconocida de EHNA (39% vs 70%), GGT (97 ± 84vs 31 ± 14), grado (1,9 ± 0,4 vs 2 ± 0,6), hialina de Mallory (92% vs9%), d.hidrópica (100% vs 17%) y fibrosis sinusoidal: (91% vs43%). El genotipo más frecuente fue el 1b (50% vs 64%) y el genoti-po 3 se asoció con esteatosis más severa (p = 0,01).Conclusiones: 1) La infección crónica por VHC puede asociarsecon cambios de EHNA y su coexistencia cursa con mayor inflama-ción y fibrosis; 2) El sexo femenino, la obesidad, la hiperlipemia yla elevación de los valores séricos de GOT y GGT son significativa-mente más frecuentes cuando coexisten ambas lesiones; 3) El 50%de pacientes con EHNA y VHC están infectados por el genotipo 1by el genotipo 3 se asocia a mayor esteatosis; 4) Cuando el VHC seasocia a EHNA, además del tratamiento antiviral, debe considerarseel control de los factores metabólicos.

EFICACIA DEL TRATAMIENTO CON INTERFERÓN, RIBAVIRINA YAMANTIDINA EN PACIENTES CON HEPATITIS C NORESPONDEDORES O RECIDIVANTES A TERAPIA CONVENCIONALC. Serrano, M.L. Sierra, A. Oliveira, J.C. Erdazain, C. Fernández, G. Castellanos, J.L Calleja y P. EscartínClínica Puerta del Hierro, Hospital de La Paz, Hospital de Alcorcón yHospital 12 de Octubre. Madrid.

Objetivo: 1) Estudiar la acción de terapia triple con Interferon 2A,Ribavirina y Amantadina en pacientes recidivados o no respondedo-res. 2) Determinar posibles factores predictivos de buena respuestaanalizando edad, sexo, GPT basal, carga viral basal, genotipo, le-sión histológica y respuesta al tratamiento anterior.Material y métodos: Se estudiaron 64 pacientes, 20 mujeres y 44 va-rones con edades entre 25 y 65 años tratados previamente con Interfe-ron (num. 25, 22 no respondedores y 3 recidivantes) o con Interferony Ribavirina (num. 39, 33 no respondedores y 6 recidivantes). Biop-sias previas 19 H portal 26 H periportal y 16 septal. Previamente altratamiento se determinaron PFH convencionales, carga viral consi-derándose alta si era mayor de 800.000 UI (Amplicorde Roche). Sedeterminó genotipo en 33 casos. Los pacientes fueron tratados con In-terferon 2A 3 mu 3 dps, Ribavirina 1000-1200 mg diarios y Amanta-dina 200 mg diarios. La ausencia de negativización del virus a los 6meses del tratamiento, motivó el cese del mismo por falta de respues-ta continuándose hasta el año en los negativizados a 6 meses.Resultados: Cuatro pacientes abandonaron el tratamiento. De los60 restantes 51 fueron no respondedores a los 6 meses (85%) y sólo9 respondieron en este tiempo. No hubo diferencias significativasen relación con la función hepática previa, edad, sexo, carga viral,anatomía patológica o genotipo. Tampoco influyó en la respuesta silos pacientes eran no respondedores o recidivantes.Conclusiones: La asociación triple utilizada sólo consigue respues-ta biológica a 6 meses en el 15% de los pacientes y probablementemenos al cabo de un año. No creemos que esta modalidad terapéuti-ca sea de utilidad en el tratamiento de las hepatitis del virus C.

EFICACIA DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL CON LAMIVUDINA EN LA INFECCIÓN DE NOVO POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS BPOSTRASPLANTE HEPÁTICOLl. Castells, V. Vargas, F. Rodríguez, H. Allende, M. Buti, C. Margarit, R. Esteban y J. GuardiaUnidad de Hepatología y Trasplante Hepático. Hospital General Valld’Hebron. Barcelona.

Introducción: La infección de novo por el VHB postrasplante he-pático se ha descrito entre un 1,7-3,5%, especialmente relacionada



con el uso de órganos procedentes de donantes Anti-HBc(+). En es-tos casos, la evolución clínica suele ser favorable, aunque se handescrito casos de lesiones graves o pérdidas del injerto.Objetivo: Determinar las características de la infección de novo porel VHB post-TH así como evaluar la eficacia del tratamiento conLamivudina.Pacientes y métodos: 181 pacientes HBsAg (-) trasplantados entre ju-nio-94 y junio-00 con un seguimiento > 6m fueron evaluados prospec-tivamente. Después de un seguimiento medio de 54,1 ± 30 m, 9/181pacientes (5%) presentaron una infección de novo por el VHB (8/27receptores de hígados de donantes Anti-HBc + vs 1/154 receptores dehígados de donantes Anti-HBc -, p < 0,005). En el momento del diag-nóstico, todos los pacientes estaban asintomáticos sin deterioro impor-tante de la función hepática. En 8 pacientes se realizó biopsia hepáticaque mostró hepatitis crónica activa en 7 casos y hepatitis aguda en 1caso, que negativizó el HBsAg de forma espontánea 3 meses después.Siete pacientes recibieron tratamiento con lamivudina (100 mgrs/día)durante un período medio de 24,5 m (r: 6-43m). A los seis meses detratamiento 5/7 pacientes (71,4%) negativizaron el DNA-VHB, en 3 elHBeAg se negativizó. En un caso la seroconversión se asoció a la pér-dida del HBsAg a los 36m de tratamiento. En un solo caso, se objetivóla aparición de la mutación YMDD tras 6m de tratamiento sin objeti-varse deterioro de la función hepática. La supervivencia actuarial al1,3 y 5 años fue del 100%, 94,7% y 81,2% en los receptores de híga-dos de donantes Anti-HBc + y del 95,2%, 83% y 77,3% en los recep-tores de hígados de donantes Anti-HBc -, p = ns).Conclusiones: En nuestro medio, el uso de donantes Anti-HBc + seasocia a una baja incidencia de infección de novo por el VHB. Apesar de ello, cuando ocurre, el tratamiento con lamivudina es alta-mente eficaz en el control de la replicación viral.

EFECTOS DE LA INHIBICIÓN SELECTIVA DE LACICLOOXIGENASA-2 SOBRE LA SÍNTESIS DE EICOSANOIDESVASOACTIVOS Y LA LIBERACIÓN DE RENINA EN CÉLULASMESANGIALES EN CULTIVO. INFLUENCIA DE LA ALBÚMINAM. López-Parra, J. Clària, E. Titos, A. Planagumà, J.L. Masferrer***, W. Jiménez*, V. Arroyo**, F. Rivera* y J. Rodés**Unidad de ADN, Laboratorio de Hormonas* y Unidad deHepatología**, Hospital Clínic, Institut d´Investigacions BiomèdiquesAugust Pi i Sunyer (IDIBAPS), Universidad de Barcelona, Barcelona;Pharmacia Research and Development***, St Louis, MO.

Recientemente hemos demostrado que la inhibición selectiva de la ci-clooxigenasa-2 (COX-2) con celecoxib, a pesar de inhibir la excre-ción urinaria de prostaglandina E2 (PGE2), no deteriora la función re-nal en ratas con cirrosis experimental. Con el objetivo de profundizaren estos resultados, en el presente estudio se investigaron los efectosde celecoxib sobre la liberación de renina y la síntesis de PGE2 yotros eicosanoides vasoactivos en una línea de células mesangiales encultivo. En condiciones basales, estas células liberaron renina (279 ±6 pg/incubación) y sintetizaron (en orden de mayor a menor produc-ción) PGE2 (6,4 ± 0,3 ng/incubación), tromboxano B2 (TXB2: 571 ±71 pg/incubación), ácido 12-hidroxi-eicosatetraenoico (12-HETE:417 ± 8 pg/incubación) y 8-epi-PGF2alfa (8-isoprostano: 120 ± 5pg/incubación). La inhibición selectiva de la COX-2 con celecoxib (3µM) no modificó los niveles de renina, TXB2 y 12-HETE, pero pro-dujo un descenso significativo de los niveles de PGE2 y 8-isoprostano(45 y 60% inhibición, respectivamente). Cuando las células mesan-giales se cultivaron en presencia de albúmina (150 µM), el inhibidorselectivo de la COX-2 redujo además la producción de TXB2 (de 513± 48 a 375 ± 53 pg/incubación, P < 0,05) y 12-HETE (de 1302 ± 87 a714 ± 99 pg/incubación, P < 0,01). En estas condiciones, celecoxibinhibió significativamente la liberación de renina (de 279 ± 6 a 216 ±11 pg/incubación, P < 0,025), un efecto que también se observó cuan-do las células mesangiales se incubaron sólo con albúmina (de 279 ±6 a 234 ± 11 pg/incubación, P < 0,05). Puesto que tanto el sistema re-nina-angiotensina como el TXB2, 8-isoprostano y 12-HETE son po-tentes vasoconstrictores a nivel renal, estos hallazgos aportan nuevosdatos sobre el efecto de la inhibición selectiva de la COX-2 en el te-

rritorio renal. Estos resultados contribuyen también a explicar el papelbeneficioso de la albúmina en la prevención de la insuficiencia renalen los pacientes con cirrosis hepática descompensada.

INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) Y LINFOMAMALTS. Khorrami, L. García Buey, G.R. Macias*, A. Acebedo** y R. Moreno OteroUnidad de Hígado, *Servicio de Hematología y **Servicio AnatomíaPatológica. Hospital Universitario de la Princesa. UAM.

Se ha especulado que el VHC pudiera estar implicado en el procesode linfomagénesis gástrica añadido al supuesto papel etiopatogénicodel Helicobacter pylori (Hp) (De Vita et al, Hepatology 2000; 31:182-9). Sin embargo, parece que existen marcadas diferencias geo-gráficas en la prevalencia de la infección por VHC en los pacientescon linfoma no Hodgkin (LNH).Objetivos: 1) Investigar la prevalencia de la infección por VHC enpacientes con LNH de células B tipo MALT gástrico y correlacio-narla con la infección por Hp y virus de la hepatitis B (VHB), asícomo con la infección por VHC en otra población con LNH y con-troles sanos. 2) Investigar la presencia de la oncoproteína bcl-2.Métodos: Entre 1996 y 2001 se han diagnosticado 20 pacientes deLNH tipo MALT con afectación gástrica (12 mujeres; edad media64 ± 12 años). Retrospectivamente se han recogido los datos de losestudios serológicos de VHC, VHB y VIH realizados al diagnósti-co, así como los datos de la infección por Hp mediante ureasa, his-tología gástrico y test del aliento con urea-C13. Se realizó un estudiocomparativo con la prevalencia de la infección por VHC en otrogrupo de LNH de nuestro medio y con la prevalencia de anti-VHCen 55.587 donantes voluntarios de sangre de la CAM. En 12 de los20 pacientes con LNH tipo MALT se estudió bcl-2 por PCR.Resultados: De los 20 pacientes con LNH tipo MALT, 1 (5%) te-nía hepatopatía crónica por VHC, genotipo lb, 1 paciente (5%) teníahepatopatía crónica por VHB (antiHBe+, DNA-VHB+) y 4 (20%)inmubidad (antiHBs+, antiHBc+). Ningún paciente era VIH + y en12 de los 20 (60%) se demostró infección por Hp, siendo similar ala población general de esa edad (≈ 50-60%). La prevalencia de lainfección por VHC en el LNH tipo MALT (5%) no era diferente ala encontrada en LNH tipo no-MALT 7/99 (7%) y algo superior a ladel grupo control sano (517 VHC+ de 55.587 donantes: 0; 93%). Laexpresión de bcl-2 fue positiva en 4 de 12 pacientes (33,3%), aun-que negativa en el que estaba infectado por VHC.Conclusiones: 1) No parece que el VHC desempeñe un papel etio-patogénico en el desarrollo de LNH tipo MALT y, probablemente,otras causas no identificadas participan en el proceso de linfomagé-nesis. 2) Es necesario realizar estudios multicéntricos incluyendo ungran número de pacientes para confirmar estos resultados.

ALTERACIÓN DE LA MODULACIÓN DE GUANILATO CICLASASOLUBLE POR ÓXIDO NÍTRICO EN LINFOCITOS DE PACIENTESCON ENFERMEDAD HEPÁTICAR. Corbalán*, C. Montoliu**, M.D. Miñana***, J.A. del Olmo**,M.A. Serra**, L. Aparisi**, J.M. Rodrigo** y V. Felipo**Laboratorio de Neurobiología. Instituto de Investigaciones Citológicas,FVIB, Valencia. **Unidad de Hepatología. Hospital ClínicoUniversitario. Valencia. ***Instituto de Biología Celular. OPVI, Valencia.

La vía neuronal glutamato-óxido nítrico-cGMP está alterada en cere-bro de ratas con hiperamonemia crónica moderada sin fallo hepático[1] y en ratas con fallo hepático (anastomosis portacava) [2]. Esta al-teración ocurre a nivel de la activación de guanilato ciclasa solublepor óxido nítrico [1]. La vía glutamato-óxido nítrico-cGMP modulaimportantes procesos cerebrales y se ha sugerido que el deterioro deesta vía podría ser responsable de algunas de las alteraciones neuro-lógicas presentes en hiperamonemia y encefalopatía hepática.La guanilato ciclasa soluble está presente también en linfocitos. Laactivación de guanilato ciclasa soluble por óxido nítrico está altera-da también en linfocitos de ratas hiperamonémicas [3] y de ratascon anastomosis portacava [2].



El objetivo de este trabajo es estudiar si la activación de la guanilatociclasa soluble también está alterada en humanos con enfermedadhepática. Estudiamos la activación de la guanilato ciclasa solublepor óxido nítrico en linfocitos de 77 pacientes con fallo hepático yde 17 controles [4]. El contenido basal de cGMP en linfocitos estádisminuido en un 50% en pacientes con cirrosis y en un 62% en pa-cientes con hepatitis crónica. En cambio, la concentración de cGMPen plasma está aumentada en estos pacientes con fallo hepático. Laactivación de la guanilato ciclasa soluble por óxido nítrico está au-mentada significativamente en pacientes con cirrosis (31 ± 10 ve-ces) y con hepatitis crónica (52 ± 25 veces) con respecto a los con-troles (12 ± 5 veces). El tratamiento con interferon es capaz derevertir en pacientes con hepatitis crónica debida a virus C todas lasalteraciones encontradas tanto en plasma como en linfocitos. La al-teración en la modulación de la guanilato ciclasa soluble por óxidonítrico en la enfermedad hepática podría jugar un papel en los cam-bios neurológicos y hemodinámicos encontrados en estos pacientes.1. Hermenegildo C., Montoliu C., Llansola M., Muñoz MD., Gaztelu JM.,

Miñana MD. and Felipo V. (1998) Eur. J. Neurosci. 10: 3201-3209.2. Monfort P., Corbalán R., Martínez L., López-Talavera JC., Córdoba J. and

Felipo V. (2001) Neuroscience 104: 1127-1139.3. Miñana MD., Corbalán R., Montoliu C., Teng CM., and Felipo V. (1999)

Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 405-409.4. Corbalán R., Miñana MD., Del Olmo JA., Serra MA., Rodrigo JM. and

Felipo V. (2001) J. Mol. Med. (in press).

HEPATOCITOS DEFICIENTES EN ESFINGOMIELINASA ÁCIDA(ASMAasa) SON RESISTENTES A LA APOPTOSIS INDUCIDA PORFACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF)A. Colell, C. García-Ruiz, O. Coll y J.C. Fernández-ChecaUnidad de Hígado, Instituto Malalties Digestives, Hospital Clinic,IDIBAPS, CSIC, Barcelona.

La mitocondria actúa como un centro estratégico en el control de lamuerte celular inducida por múltiples estímulos incluyendo miembrosde la familia del TNF. La generación de ceramida y gangliósido GD3,glicoesfingolípido sintetizado en el Golgi a partir de esta, aumenta enrespuesta al TNF y participan en procesos apoptóticos a través de suinteracción con la mitocondria (FASEB J 14: 685, 2000; 15: 1068,2001). Por ello, el objetivo del presente trabajo fue evaluar el papel dela ASMasa en la apoptosis hepatocelular inducida por el TNF.Métodos: Hepatocitos de ratón knock-out en ASMasa se expusierona TNF recombinante humano con o sin pretratamiento con 3-hidro-xi-4-pentenoato (HP), valorándose la viabilidad celular y la co-loca-lización de GD3 con mitocondria por microscopía láser confocal.Resultados: La incubación de hepatocitos con HP disminuye selecti-vamente el nivel de mGSH (60-70%) sin afectar los del citosol.Mientras que los hepatocitos ASMasa+/+ muestran una sensibilidadal TNF, los hepatocitos deficientes en ASMasa fueron resistantes altratamiento con TNF. Dichas consecuencias fueron resultado de unaredistribución del GD3 de la membrana plasmática a la mitocondriaen respuesta al TNF revelado por immunofluorescencia confocal. Sinembargo, en hepatocitos ASMasa-/- no se observó la co-localizacióndel GD3 con la mitocondria. De hecho, la disminución de los nivelesde ASMasa en hepatocitos normales debida a una degradación prote-olítica por imipramina, abolió la apoptosis inducida por TNF en hepa-tocitos ASMasa+/+ pretratados con HP. En conclusión: estos resulta-dos indican un papel vital de la ASMasa en la señalización apoptóticapor TNF a través de la redistribución de GD3 a la mitocondria.

LA INHIBICIÓN DE LAS CASPASAS NO PROTEGE FRENTE ALDAÑO HEPÁTICO EN EL SHOCK HEMORRÁGICOJ.L. Mauriz, P. González, F. Jorquera*, J.L. Olcoz* y J. González-GallegoDepartamento de Fisiología, Universidad de León y *Hospital de León.

La lesión por isquemia-reperfusión parece jugar un papel importan-te en la disfunción hepática que acompaña al shock hemorrágico/re-sucitación. En modelos de isquemia reperfusión existen datos con-tradictorios respecto al posible efecto beneficioso de la inhibiciónde la muerte celular por apoptosis.

Objetivos: Determinar si la administración de un inhibidor de lacaspasa-3 protege la función hepatocelular en ratas con shock he-morrágico y valorar si las caspasas pueden constituir una diana far-macológica para atenuar las lesiones hepáticas inducidas por elshock hemorrágico/resucitación.Metodología: Inducción del shock por extracción de sangre carotí-dea y mantenimiento de la presión arterial a 40 mm de Hg duranteuna hora. Reversión del shock mediante reinfusión del 60% de lasangre extraída y solución Ringer. Un subgrupo de animales recibió2 mg/kg del inhibidor de la caspasa-3 Z-Asp-cmk i.v. 5 min antesdel comienzo de la extracción de sangre.Resultados: La actividad caspasa-3, determinada mediante hidróli-sis del sustrato DEVD-CHO, se incrementó un 200% en los anima-les con shock hemorrágico, no dándose diferencias significativasrespecto a controles en los animales tratados con Z-Asp-cmk Lasactividades AST y ALT aumentaron significativamente a las 6 ho-ras de la inducción del shock (+360% y +515% respecto a contro-les; p < 0,01). La administración del inhibidor de la caspasa-3 noprevino el incremento en los niveles de transaminasas. La concen-tración citosólica de TBARS y la relación glutatión oxidado/gluta-tión reducido, marcadores de estrés oxidativo, aumentaron en losanimales con hemorragia/resucitación (+94% y +166% respecto acontroles; p < 0,05). Estos parámetros no se modificaron significati-vamente mediante el pretratamiento con Z-Asp-cmk.Conclusiones: Nuestros resultados indican que el bloqueo de laapoptosis por medio de un inhibidor de las casapasas no atenúa eldaño hepatocelular inducido por el shock hemorrágico/resucitación.

UTILIDAD DE LA LÍNEA CELULAR HIBRIDA RATA-HUMANA WIF-B9 PARA EL ESTUDIO DE LAS VÍAS METABÓLICAS HUMANAS DESÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARESR.I.R. Macías, M.J. Monte, M.D. Badia, M.A. Serrano, D. Cassio* y J.J.G. MarinUniversidad de Salamanca. *INSERM-U442, Universidad de Paris-Sur,Francia.

La células WIF-B9 son híbridas de hepatoma de rata y fibroblastoshumanos, con características estructurales y funcionales propias delos hepatocitos diferenciados. Objetivo: Investigar su capacidad de sintetizar y amidar ácidos bi-liares (ABs) y compararla con la de hepatocitos de rata en cultivoprimario.Métodos: Los ABs secretados al medio de cultivo durante 72 h seanalizaron por cromatografía de gases-espectrometría de masas. Lacapacidad de amidar ABs se analizó por HPLC, 48 h tras añadir almedio 500 µM [14C]-ácido cólico (AC) y 2 mM de taurina o glicina.Resultados: Mientras que los hepatocitos de rata conjugaron másdel 90% del AC añadido con cada aminoácido, este porcentaje fue <2% para las WIF-B9. Sin embargo, estas células sintetizaron ABs(1,1 ± 0,2 nmol/m proteína), aunque en menor cantidad que los he-patocitos (2,2 ± 0,2 nmol/mg proteína; p < 0,01). Mientras que loshepatocitos produjeron mayoritariamente AC (72%) y ácido β-mu-ricólico (19%), y una pequeña proporción de ácido quenodesoxicó-lico (AQDC; 4,5%), las células WIF-B9 sintetizaron AC (62%) yAQDC (34%), pero no ácidos muricólicos. La expresión de las en-zimas clave en las rutas de síntesis de ABs se investigó por RT-PCR, utilizando primers específicos para cada gen y cada especie.Los resultados revelaron que las células WIF-B9 expresan los ortó-logos humanos de los genes CYP7A1, CYP27, CYP8B y CYP7B1,pero no los de rata. La inducción de estrés celular por retirada delsuero en el medio de cultivo para activar la vía ácida, no modificóla cantidad total de ABs sintetizada, pero invirtió la relaciónAC/AQDC (de 1,8 a 0,3) y aumentó la producción de metabolitospropios de la vía ácida de síntesis de ABs.Conclusión: Tanto en lo que se refiere a la expresión de las enzi-mas implicadas como a los productos de la síntesis de ABs, en lascélulas WIF-B9 predomina el fenotipo humano sobre el de rata, porlo que constituyen un buen modelo para llevar a cabo estudios in vi-tro sobre la regulación de las rutas metabólicas típicamente huma-nas de síntesis de ABs.



ÍNDICES DE SOBRECARGA DE HIERRO EN PACIENTES CONHEPATITIS CRÓNICA C (HCC)L. Fernández Salazar, L. García Buey, J.A. Moreno Monteagudo,A. García Sánchez, M.J. Borque, A. Arnaiz-Villena* y R. Moreno OteroUnidad de Hepatología. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de laPrincesa. *Servicio de Inmunología. Hospital 12 de Octubre.

La elevación de los índices séricos de hierro es frecuente en laHCC.Objetivo: Investigar la prevalencia, causas y repercusiones de laelevación de los índices de sobrecarga de hierro en la HCC.Métodos: Se revisaron 303 historias clínicas de pacientes con diag-nóstico de HCC. Se definió la sobrecarga de hierro (SCH) como laelevación de ISTF (VN < 45%) y de ferritina (VN < 180 ng/mL en lamujer y < 280 en el hombre). En 20 pacientes con elevación de ISTFo ferritina se estudió las mutaciones del gen HFE C282Y y H63D.Resultados: El 31,8% de los pacientes tenía elevación de la ferritinay el 19,4% del ISTF. La elevación de ambos se dio en el 11,7% y seasoció a más edad, consumo de alcohol, enfermedad metabólica ygenotipo 1b (p < 0,05). Se detectó hierro hepático en el 9,4% de lasbiopsias. La SCH se asoció a mayor citolisis (GOT 111 ± 83 vs 66 ±59; p 0,001, GPT 165 ± 99 vs 118 ± 105; p < 0,001), elevación deGGT (82 ± 56 vs 40 ± 37; p < 0,001) y depósito de hierro más fre-cuente (28% vs 3,8%; p < 0,001). La elevación de ferritina se asocióa mayor fibrosis (2,38 ± 1,2 vs 1,97 ± 1,1; p 0,03) y peor respuesta alIFN (p0,04). No se detectó la mutación C282Y. La prevalencia deheterocigóticos para H63D fue 35% y la de homocigóticos 10%.Conclusiones: 1) Un tercio de los pacientes con HCC presentabaferritina elevada sin elevación del ISTF o depósito de hierro hepáti-co. 2) La SCH de la HCC se relacionó con mayor citolisis y hierrohepático y no con C282Y. 3) La elevación de ferritina se asoció amayor estadio de fibrosis y peor respuesta al IFN.

HEPATITIS AGUDA C: RESPUESTA AL TRATAMIENTOCOMBINADO CON INTERFERÓN-alfa (IFN) MÁS RIBAVIRINA (RBV)R. Vega*, R. Planas**, R. Durandez** y S. Fábregas*Unidad de Digestivo. Departamento de Medicina Interna. HospitalComarcal de Figueres*. Servicio de Digestivo. Hospital UniversitariGermans Trias i Pujol**. Badalona.

La mayoría de pacientes que presentan una infección aguda por elVHC desarrollan hepatitis crónica, y sólo entre un 15 y un 20% seresuelven espontáneamente. A pesar de que no hay estudios realiza-dos sobre el tratamiento combinado IFN más RBV, es previsible queaumente la tasa de respuesta observada con monoterapia con IFN.Objetivo: Valorar la respuesta virológica, tolerancia y efectos se-cundarios del tratamiento combinado con IFN y RBV en un grupode pacientes diagnosticados de hepatitis aguda C en dos centroshospitalarios de Cataluña.Pacientes y métodos: Se analizaron de forma retrospectiva las ca-racterísticas clínicas, carga viral y genotipo, tolerancia y efectos se-cundarios al tratamiento, y nivel de repuesta sostenida a los 6 mesesde finalizar el tratamiento, en 9 pacientes infectados por el VHC portransmisión parenteral. Los pacientes fueron tratados con IFN dosisde 3MUx3vps más RBV (800-1200 mg diarios según peso corpo-ral), con una duración de 12-48 según carga viral y genotipo.Resultados: Lo pacientes presentaban una media de edad de 45años, 4 de los cuáles eran mujeres y 6 presentaron una hepatitisaguda ictérica. La media de ALT y bilirrubina total en el momentodel diagnóstico fue de 1093 UI/L y 5,5 mg/dL respectivamente. Encuanto a las características virales, todos menos uno presentaban ungenotipo 1b y una carga viral media de 390930 UI/mL; la media detiempo transcurrido entre el diagnóstico y el inicio de tratamiento

fue de 52 días. Al final del seguimiento, en 7 de 9 pacientes(77,7%) los niveles de ARN-VHC fueron indetectables y los valo-res de ALT normales. La terapia fue bien tolerada excepto en dospacientes, uno de los cuáles presentó un síndrome depresivo leveque se controló con medicación y el otro una tiroiditis que obligó ala interrupción del tratamiento a las 12 semanas.Conclusiones: A pesar de ser una seria corta de pacientes, el trata-miento combinado con IFN + RBV parece conseguir una tasa derespuesta sostenida elevada, con una buena tolerancia y escasosefectos secundarios que se controlan adecuadamente con medica-ción concomitante.

¿ES MÁS ÚTIL EL MELD QUE EL PUGH-CHILD EN PACIENTESCANDIDATOS A TRASPLANTE HEPÁTICO?M. Ortiz, V. Vargas, J. Roselló, E. Hidalgo, Ll. Castells, C. Margarit, R. Esteban y J. GuardiaUnidad de Hepatología, Trasplante Hepático y M. Preventiva. C.S. Valld’Hebron. UAB. Barcelona.

Antecedentes: Se ha desarrollado un nuevo índice (MELD), parapredecir mortalidad de los pacientes cirróticos.Objetivos: Conocer si en pacientes cirróticos candidatos a trasplantehepático, el MELD predice mejor que el Pugh-Child la mortalidadpretrasplante (CH), así como la mortalidad precoz postTH (3 mes).Material y métodos: Se estudió de forma retrospectiva la puntua-ción de Pugh-Child y el MELD obtenida en el momento de inclu-sión en lista de trasplante de 345 pacientes con cirrosis trasplanta-dos y los 26 pacientes con cirrosis (CH) sin hepatocarcinoma(HCC) que fallecieron en lista de espera. Se compararon las puntua-ciones entre los cirróticos sin HCC que se trasplantaron (263) y losque fallecieron en lista (26). Entre 345 CH trasplantados se valorómediante curvas ROC cual de las dos puntuaciones predecía mejorla mortalidad postrasplante precoz (3 m.).Resultados: El tiempo en lista de espera, puntuación de Pugh-Childy puntuación MELD medias fueron 59,0 ± 43 d, 9,6 ± 1.8 p. y 9,31± 6,3 p respectivamente en los 263 pacientes con CH sin HCC tras-plantados y de 59,7 ± 37,0, 10,0 ± 1.83 y 8,8 ± 5,7 en los 26 CH sinHCC fallecidos (p = n.s.). Como predictores de mortalidad a los 3meses postrasplante en los 345 CH trasplantados, el área bajo lacurva ROC fue significativamente mayor en el test MELD (área:60%) que en la puntuación Pugh-Child (área: 58%) (p = 0,03). Lamortalidad a los 3 meses postTH según la puntuación MELD fue: <10: 32/238 (13%); 10-20: 14/89 (16%); > 20: 7/18 (39%).Conclusiones: En un programa de trasplante con lista de esperacorta, ni la puntuación de Pugh-Child ni el estadiaje MELD son deutilidad para predecir los pacientes que fallecerán en lista de espera.El índice MELD utilizado como índice de gravedad de la lesión he-pática fue ligeramente más útil que el método de Child para prede-cir mortalidad precoz después del trasplante hepático.

FACTORES RELACIONADOS CON LA FIBROSIS EN LA HEPATITISC CON CO-INFECCIÓN VIHJ.A. Galeras, S. Coll, B. Ballestè, C. Barranco, M. Salvador,M.D. Giménez, Y. Ezquerra y R. SolàSección de Hepatología, Servicio de Anatomía Patológica. Hospital delMar. Laboratori de Referència de Catalunya. Universitat Autónoma deBarcelona.

La progresión de la fibrosis hepática en la hepatitis crónica C (HC-VHC) se acelera en los pacientes con co-infección VIH. Con el ob-jetivo de analizar los factores relacionados con la presencia de fi-brosis hemos incluido 129 pacientes con HC-VHC sin cirrosis yco-infección VIH. Se practicó una biopsia hepática a todos los pa-cientes analizándose el grado de actividad y fibrosis (METAVIR) y


OTRAS COMUNICACIONES PRESENTADAS

la presencia de esteatosis. Se analizaron variables demográficas, an-tecedentes de ADVP y consumo de alcohol, test estándar de funciónhepática, recuento de linfocitos CD4, niveles séricos de ARN delVHC y del VIH y genotipos del VHC. Un total de 54 pacientes(41,9%) presentaban fibrosis grados 2 o 3 en la biopsia hepática. Enel análisis univariado las variables que alcanzaron significación es-tadística en los pacientes con fibrosis fueron la edad (P 0,002), elconsumo previo de alcohol (P 0,05), los niveles séricos de AST(P 0,006) y fosfatasas alcalinas (P 0,02), tiempo de protrombina(P 0,003), recuento de plaquetas (P 0,003) y linfocitos CD4(P 0,0009). De igual forma los pacientes con fibrosis presentabanun índice superior de actividad en la biopsia hepática (P 0,0006).No se encontraron diferencias significativas en relación a la presen-cia de esteatosis, niveles séricos de ARN VHC y VIH ni genotiposdel VHC. En el análisis multivariado únicamente una edad superiora 33 años (OR 0,87; IC 0,79-0,95; P 0,002) y un recuento de linfo-citos CD4 inferior a 450 (OR 1,002; IC 1-1,004; P 0,03) alcanzaronvalor predictivo independiente de presencia de fibrosis.Conclusiones: La presencia de fibrosis en la biopsia hepática de pa-cientes con hepatitis C y co-infección VIH parece depender mas dela edad y del grado de inmunosupresión que de factores relaciona-dos con el VHC.

ESTUDIO DEL PRIMER EPISODIO DE HEMORRAGIA DIGESTIVAPOR VARICES ESÓFAGO-GÁSTRICASJ. de la Peña, M. Hernández Guerra, P. Fernández Gil y F. Pons RomeroServicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Marques de Valdecilla, Santander.

El pronóstico de la hemorragia por varices esofago-gástricas(HDAxVE) se ha visto influido en los últimos años por la apariciónde nuevos métodos preventivos y hemostáticos. Hemos estudiadotodos los primeros episodios consecutivos de HDAxVE en un hos-pital de referencia (500.000 hab.) durante los últimos tres años pros-pectivamente. EL análisis estadístico se ha realizado aplicando aná-lisis univariante.Resultados: Se han registrado 75 pacientes con primera HDAxVEen 36 meses. En 24 (32%) pacientes ésta fue la primera manifesta-ción de la enfermedad. Otros 42 (56%) pacientes ya conocían la en-fermedad pero no tenían ninguna profilaxis de primer sangrado.Sólo 9 (12%) pacientes estaban tratados con betabloqueantes comoprofilaxis primaria. Se alcanzó la hemostasia primaria en el 92% delos casos. Se administró simultáneamente Somatostatina y terapiaendoscópica en el 90% de los pacientes. La terapia endoscópica fueen el 79% de los casos ligadura de varices. Se produjo recidiva he-morrágica en el primer mes en el 18% de los casos. La mortalidadpor HDAxVE fue del 19% y fue significativamente superior en lospacientes con fallo de hemostasia primaria (p:0,0011). La mortali-dad fue mayor en los enfermos en los que recidivó la hemorragiaque en los que no recidivó (p:0,0000) y mayor en los pacientes enestadio C de Child que en los A-B (p < 0,05). Ni la etiología, ni lapresencia de enfermedades asociadas, hepatoma o trombosis portaltuvo influencia significativa sobre la mortalidad.Conclusiones: 1) La HDAxVE es muy frecuentemente la primeramanifestación de enfermedad hepática 2) La primera HDAxVE seproduce a expensas de pacientes que no tienen profilaxis primaria. 3)La HDAxVE continúa teniendo una elevada mortalidad a pesar delfrecuente uso de varios métodos hemostáticos eficaces simultáneos.4) El estadio de Child, el fallo de hemostasia y la recidiva hemorrá-gica son los factores que más influyen en la mortalidad del episodio.

SEÑALIZACIÓN DE CALCIO EN CÉLULAS MUSCULARES LISAS DE ANIMALES CON LIGADURA DEL CONDUCTO BILIARN.M. Atucha, D. Iyu y J. García-EstañDepartamento de Fisiología, Facultad de Medicina de Murcia.

Hemos estudiado los mecanismos de entrada y liberación intracelu-lar de calcio en células musculares lisas (CML) obtenidas de aortatorácica de ratas con ligadura del conducto biliar (LCB, 4ª semana).

Las CML se obtuvieron en el día del experimento tras digestión concolagenasa e incubación con fura-2. Los niveles de calcio intracelu-lar ([Ca]i) se han determinado en células individuales, mediante mi-croscopía de fluorescencia.El [Ca]i basal fue ligera pero significativamente menor en las CMLde ratas LCB (70,14 ± 2,02 nM, n = 51) que en las controles (80,77± 3,52, n = 44). La aplicación de los agonistas purinérgicos ATP yUTP (10, 30 y 100 µM) produjo un pico de calcio muy rápido y unlento retorno a los valores basales. Pero, en general, las respuestasfueron significativamente menores en las células obtenidas de losLCB. Así, la aplicación de 100 µM de ATP produjo un pico de1280,8 ± 288,0 nM en las células controles y de 559,6 ± 121,5 enlas LCB. El área bajo la curva de las respuestas durante 5 minutosfue siempre menor en las LCB que en los controles. Resultados si-milares se obtuvieron con la aplicación de UTP, si bien la alteraciónde las células LCB fue todavía mayor que la observada con ATP.En ausencia de calcio extracelular, ambos agonistas indujeron tam-bién menores aumentos de calcio en las células LCB que en las con-troles. El pico obtenido tras la aplicación de 100 µM de ATP fue de188,0 ± 25,3 en las controles y de 111,5 ± 20,7 en las LCB.Estos datos indican que, en células musculares lisas individuales deanimales con ligadura del conducto biliar, tanto la entrada de calcioextracelular como la movilización intracelular de calcio son defec-tuosas en respuesta a agonistas purinérgicos.

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL ADEFOVIR DIPIVOXIL EN LOSPACIENTES CON INFECCIÓN POR VIRUS B RESISTENTE ALAMIVUDINAR. Bárcena, P. López Serrano, J. Moreno, E. Albéniz, E. Carreray J. MiquelHospital Ramón y Cajal.

El desarrollo de resistencia a la lamivudina en pacientes con infec-ción por el virus de la hepatitis B (VHB) es altamente frecuente,con tasas de resistencia a las 52 semanas entre el 14 y el 36%. Laevolución posterior de estos pacientes es mala, sobre todo teniendoen cuenta que en estos casos está contraindicado el transplante he-pático. El adefovir es un fármaco antiviral que ha demostrado sueficacia en reducir los niveles séricos del DNA del virus B.Objetivos: Valorar la eficacia del tratamiento con adefovir dipivo-xil en pacientes con cirrosis por virus B o en pacientes transplanta-dos con hepatitis B post-transplante, resistentes a lamivudina.Material y métodos: Se incluyeron cuatro pacientes (tres varones yuna mujer), con infección por virus B resistente a lamivudina, deedades comprendidas entre los 52 y 62 años (52, 53, 54 y 62 años).De ellos, dos pacientes presentaban una cirrosis VHB, en estadiofuncional C de Child, y los otros dos habían sido transplantados porenfermedad hepática por el virus B, con recidiva posterior (biopsiahepática con presencia de antígeno core del VHB en más del 90%de los hepatocitos y alta replicación del virus en sangre). Los pa-cientes habían sido tratados con lamivudina durante una media de22,25 ± 11 meses (16, 17, 17 y 39 meses respectivamente), desarro-llando posteriormente resistencia a dicho fármaco. Los niveles séri-cos de DNA del VHB, determinados por técnica de PCR (Roche),previos a comenzar el tratamiento eran de 31 x 106 y 775 x 106 co-pias/ml, respectivamente en los pacientes con cirrosis, y de 48 x 106

y 91 x 106 copias/ml en los pacientes transplantados con recidiva dela hepatitis B. Todos los pacientes presentaban positidad para el an-ticuerpo contra el antígeno e del VHB (antiHBe), y todos ellos fue-ron tratados con adefovir, a dosis de 10 mg al día, de manera ininte-rrumpida.Resultados: No se describieron efectos secundarios relacionadoscon el uso de la medicación. Los niveles de DNA del VHB dismi-nuyeron significativamente al mes de tratamiento, manteniéndoseen cifras inferiores a 0,6 x 106 (1 pg/ml) durante el seguimiento (5 ±1,6 meses), y sin haberse detectado recidiva hasta la actualidad. Unpaciente pudo ser transplantado con éxito durante el tratamiento yotro paciente falleció de complicaciones derivadas de su cirrosis.Los otros dos pacientes presentan normalización de sus cifras detransaminasas séricas. (tabla 1)



Conclusiones: El adefovir ha resultado altamente eficaz en el trata-miento de pacientes con infección por VHB resistente a la lamivu-dina, sin haberse observado en ellos efectos secundarios atribuiblesa dicho fármaco.

HIPERTRANSAMINASEMIA CRÓNICA NO FILIADA YHEPATOPATÍA POR VIRUS C, ¿MANIFIESTAN UNA ENFERMEDADCELIACA OCULTA?S. Vivas, J.M. Ruiz de Morales*, J. Martínez, M.C. González*,P. Linares, S. Martín, A.B. Domínguez*, J. Espinel, F. Jorqueray J.L. OlcozSecciones de Aparato Digestivo e Inmunología*. Hospital de León.

Situaciones frecuentes en la clínica como la hipertransaminasemiacrónica sin etiología conocida (HTC) y la infección por el virus dela hepatitis C (VHC) se han asociado con una mayor prevalencia deenfermedad celiaca (EC). Los anticuerpos antitransglutaminasa (ActTG) poseen una elevada sensibilidad y especificidad que los hacenútiles para estudios de cribado.Objetivo: Investigar la prevalencia de EC mediante la utilizaciónde Ac tTG, en el contexto clínico de tres grupos de pacientes: HTCno filiada, infección por VHC y diagnosticados de dispepsia funcio-nal (DF).Pacientes y método: Los grupos de estudio correspondían a 86pacientes con aumento de AST y/o ALT durante más de 6 meses,sin etiología conocida, 102 pacientes con infección VHC (RNApositivo con aumento de transaminasas) y 92 pacientes con DFdiagnosticada mediante los criterios de Roma II. El grupo controlfueron 165 donantes de sangre asintomáticos. En todos ellos sedeterminaron Ac tTG usando transglutaminasa recombinante hu-mana como antígeno (ELISA). En el grupo de pacientes DF y enel de HTC se determinaron además Ac antiendomisio (IFI) y Acantigliadina IgA e IgG. Cuando los niveles de Ac tTG o Ac an-tiendomisio resultaron positivos, se recomendaba la realización debiopsia duodenal.Resultados: Presentaron niveles positivos de Ac tTG uno de los165 donantes (0,6%; IC95%: 0,015-3,3%), tres de los 92 pacientescon DF (3,2%, IC95%: 0,67-9,23%), tres de los 86 con HTC (3,4%,IC95%: 0,72-9,85%) y ninguno de los 102 pacientes con VHC. To-dos los casos positivos aceptaron realizar biopsia duodenal que con-firmó el diagnóstico de enfermedad celíaca. Estos siete casos excep-to uno, presentaron niveles positivos de Ac antiendomisio y nohubo ningún caso de Ac antiendomisio o Ac antigliadina IgA positi-vo que no tuviera Ac tTG positivo. La diferencia de prevalencia fueestadísticamente significativa (p < 0,05) entre el grupo de DF (RR =5,5) y el de HTC (RR = 5,9) frente el grupo control y al grupo deVHC, no apreciando diferencias entre estos dos últimos.Conclusiones: La HTC puede manifestar una EC oligosintomáticade forma similar a la DF. La EC no parece representar una manifes-tación autoinmune de la hepatitis por virus C y su despistaje en estegrupo de pacientes no está justificado. El uso de Ac tTG es útilcomo técnica de cribado en la clínica.

RECIDIVA DE LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIA TRAS ELTRASPLANTE HEPÁTICOO. Salguero, J.M. Moreno, E. Rubio, C. Salas, R. Laporta, F. Pons y V. Cuervas-MonsUnidad de Trasplante Hepático Hospital Puerta de Hierro (Madrid).

Introducción: La recidiva de la cirrosis biliar primaria (CBP) des-pués del trasplante hepático es un hecho constatado. Dicho diagnós-tico se basa en criterios histológicos.Objetivos: Analizar la recidiva de la CBP en el injerto, en pacientescon primer trasplante hepático; su incidencia, momento de apari-ción y repercusión.Pacientes y métodos: Se realizó un estudio retrospectivo de todoslos pacientes trasplantados por CBP en nuestro hospital, entre mar-zo de 1986 y diciembre de 1999. Se excluyeron del estudio los pa-cientes con un seguimiento después del trasplante inferior a un año.El diagnóstico de recidiva se basó en criterios histológicos.

Resultados: En el período estudiado se realizaron 34 trasplantes dehígado a 28 pacientes con CBP. Diecinueve de los 28 pacientes tu-vieron un seguimiento postrasplante superior a un año. De los 19pacientes incluidos en el estudio, 17 eran mujeres y 2 varones. Laedad media en el momento del trasplante fue de 49 años (DE = 12años, rango: 33-65 años). La inmunosupresión inicial postrasplantefue doble (n = 7) o triple terapia con ciclosporina (n = 10) o dobleterapia con tacrolimus (n = 2). El tiempo medio de seguimiento des-pués del trasplante fue de 77 meses (DE = S1; rango: 12-154 meses.Tres pacientes fallecieron a lo largo del seguimiento: dos debido acomplicaciones inmediatas después del retrasplante por recidiva deCBP y rechazo crónico, a los 144 y 24 meses del primer trasplante,respectivamente, y la otra paciente por una hepatitis subaguda, a los16 meses del trasplante. En seis de los 19 pacientes (32%), todasmujeres, existió recidiva de la CBP en el injerto. El diagnóstico derecidiva de la CBP se realizó a los 65 meses de media postrasplante(DE = 45, rango: 14-126 meses). La probabilidad de desarrollar re-cidiva histológica en el injerto aumentó con el tiempo de segui-miento postrasplante, siendo a los dos años del trasplante de 0,12(IC 95%: 0,04-0,20), a los seis años de 0,29 (IC 95%: 0,16-0,52), ya los nueve años de 0,41 (IC 95%: 0,26-0,56). De las seis pacientescon diagnóstico histológico de recidiva de CBP, sólo una presentódeterioro severo de la función hepática, que obligó a retrasplante alos 142 meses del primer trasplante. Las 5 pacientes restantes conrecidiva de CBP se encuentran en fases histológicas iniciales de laenfermedad, después de un seguimiento medio de 90 meses postras-plante (DE = 47, rango: 33-150), y de 38 meses después del diag-nóstico histológico de recidiva (DE = 13, rango: 19-54 meses). Delas cinco pacientes en fases iniciales de la enfermedad sólo dos pre-sentan alteraciones analíticas.Conclusiones: La recidiva de la CBP después del trasplante hepáti-co es frecuente y aumenta con el tiempo de evolución postrasplante.Su evolución en general es benigna, con una progresión lenta, nodisminuyendo la supervivencia del injerto a medio plazo.

CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS E HISTOLÓGICAS DE LAHEPATITIS C CON CO-INFECCIÓN VIHB. Ballestè, J.A. Galeras, S. Coll, C. Barranco, M. Salvador,M.D. Giménez, Y. Ezquerra y R. SolàSección de Hepatología, Servicio de Anatomía Patológica. Hospital delMar. Laboratori de Referència de Catalunya. Universitat Autónoma deBarcelona.

Aunque la hepatitis C (HC-VHC) en pacientes co-infectados porVIH es una situación muy frecuente las series publicadas en nues-tro medio incluyen un bajo número de pacientes. El objetivo delpresente estudio fue analizar las características virológicas e histo-lógicas de la HC-VHC en pacientes co-infectados en comparacióncon los que presentan infección aislada por virus C. Hemos inclui-do 648 HC-VHC sin cirrosis, con edad < 45 años. Presentaban co-infección VIH 213 pacientes e infección aislada por VHC 435 pa-cientes. Se analizaron características demográficas, test de funciónhepática, niveles de ARN-HVC séricos y genotipos del VHC. Sepracticó biopsia hepática en 468, calculando los índices de Knodelly de actividad y fibrosis (Metavir) y evaluando la presencia de es-teatosis. No se apreciaron diferencias en edad y sexo de los pacien-tes. Todos los parámetros de función hepática se hallaban signifi-cativamente más alterados en el grupo de pacientes VIH. Losniveles de ARN-VHC fueron superiores en los pacientes con co-in-fección VIH (1060 ± 72 y 859 ± 51 UI; P 0,001). El genotipo delVHC fue 1 en el 55,6% y 68,3% y 3 en el 26,7% y 18,6% (P0,001). Presentaban factores predictivos de mala respuesta al trata-miento (ARN-VHC > 800 o genotipo 1) el 69,4% y 62,8% resp. Elíndice de Knodell en la biopsia hepática fue 8,5 ± 0,4 y 6,2 ± 0,2(P 0,0001). La actividad y la fibrosis eran moderada-severa en el39,7% y 21,1% y el 40,4% y 15,6% resp. (P 0,0001). La presenciade esteatosis fue similar.Conclusiones: Los pacientes con HC-VHC y co-infección VIH pre-sentan una hepatopatía mas avanzada y similares factores predicti-vos de respuesta al tratamiento.



HEPATOPROTECCIÓN CON S-ADENOSILMETIONINA EN LATOXICIDAD EXPERIMENTAL INDUCIDA POR CICLOSPORINA A.VARIACIÓN DE LA EFICACIA EN DIFERENTES ESTADIOSONTOGÉNICOSR. Jiménez, M.E. Muñoz, A.I. Galán y J. PalomeroDpto. Fisiología y Farmacología. Universidad de Salamanca.

Estudios previos han puesto de relieve la eficacia hepatoprotectorade la S-adenosilmetionina (SAMe) frente a la toxicidad hepáticaasociada al tratamiento con ciclosporina A (CyA) en la rata adulta.El objeto de este trabajo ha sido valorar si la capacidad de la SAMepara amortiguar el efecto hepatotóxico inducido por la CyA varía endiferentes estadios del ciclo vital.El estudio se ha realizado empleando como modelo experimentalratas Wistar macho en tres estadios ontogénicos: JOVEN (1 mes),ADULTO (2 meses), y SENESCENTE (24 meses), en cada uno delos cuales se han diferenciado tres grupos de estudio: grupo CON-TROL (animales tratados con el vehículo de la CyA), grupo CYA(tratados con CyA, 10 mg/Kg/día/7 días, i.p.), y grupo SAMe+CYA(tratados simultáneamente con CyA y SAMe -10 mg/Kg/12 horas/7días, s.c.-).El tratamiento simultáneo con SAMe y CyA antagoniza con similareficacia la depleción hepática de glutatión inducida por la CyA enlos tres estadios ontogénicos estudiados, previniendo, al mismotiempo, a nivel hepático, la oxidación del glutatión, la lipoperoxida-ción y la inhibición de la actividad de la enzima antioxidante supe-róxido dismutasa (SOD). El efecto protector sobre los parámetroscitados es más intenso en los animales senescentes, que es en losque la CyA manifiesta mayor actividad hepatotóxica.Estos hechos sugieren que el cotratamiento con SAMe y CyA anta-goniza los efectos hepatotóxicos de la CyA normalizando, a nivelhepático, el contenido y el estado redox del GSH, la lipoperoxida-ción y la actividad SOD, en aquellos estadios en los que la CyA re-sulta más hepatotóxica.

FACTORES ASOCIADOS A LA PROGRESIÓN HISTOLÓGICA DE LAHEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS CS. Coll, J.A. Galeras, M. Rivera, C. Barranco*, M.D. Giménez,Y. Ezquerra, F. Bory, M.C. Vila y R. SolàSección Hepatología y Servicio Anatomía Patológica*. Hospital delMar. Universitat Autónoma Barcelona.

Los factores que determinan la progresión de la hepatitis C ((HC-VHC) de formas mínimas a formas avanzadas no son bien conoci-dos y pueden depender del virus o del huésped. Con el objetivo deanalizar los factores asociados a la HC-VHC avanzada hemos in-cluido 455 pacientes con HC-VHC, sin cirrosis que no habían reali-zado tratamiento antivírico. En todos ellos se realizó biopsia hepáti-ca calculándose los índices de Knodell y de actividad y fibrosis(Metavir). Se analizaron variables demográficas, antecedentes deADVP, co-infección VIH y consumo de alcohol, Se determinaronARN sérico y genotipos del VHC.El índice de Knodell fue superior a 9 (11,1 ± 0,1) en 123 pacientes(27%) e inferior (5,7 ± 0,1) en 332. En los pacientes con hepatitisavanzada se observaron diferencias en cuanto a edad (43 ± 1 vs 39± 0,6 años; P 0,003), antecedentes de ADVP (44,4 vs 27,9%; P0,005), consumo de alcohol > 50 gr/día (27,3 vs 13,7%; P 0,01) yco-infección VIH (30,9 vs 15,3%; P 0,0003). Los niveles séricos deARN-VHC fueron similares en ambos grupos (1036 ± 92 y 894 ±53 UI*103). Se observaron diferencias significativas en cuanto alpredominio de genotipo 1 (60,5 y 75%) y genotipo 3 (29,6 y 13,9%)(P 0,02). Presentaban genotipo 1 y ARN-VHC > 800 UI*103 el35,9 y 43,4% respectivamente (P NS). En el análisis multivariadoalcanzaron valor predictivo independiente los antecedentes de eno-lismo > 50 gr/día (OR 0,38; IC 0,16-0,88; P 0,02) y la edad del pa-ciente (OR 0,96; IC 0,92-0,99; P 0,03).Conclusiones: En el momento del diagnóstico una cuarta parte depacientes con hepatitis C están en una fase avanzada del proceso lacual parece depender de la duración de la enfermedad y el consumode alcohol.

ADHERENCIA AL ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CJ.A. Galeras, S. Coll, M.D. Giménez, Y. Ezquerra, F. Bory,M.C. Vila y R. SolàSección Hepatología. Hospital del Mar. Universitat Autónoma de Barcelona.

El estudio y tratamiento de la hepatitis C (HC-VHC) modifica negati-vamente la calidad de vida de los pacientes que en general están asin-tomáticos. El objetivo del presente estudio fue evaluar el nivel de ad-herencia al estudio y tratamiento de la HC-VHC y valorar quefactores pueden influenciarlos. Se han estudiado prospectivamente597 pacientes consecutivos con HC-VHC, ALT patológicas, edad <50 años. Se evaluó la aceptación del estudio clínico (biopsia hepática)y del tratamiento antivírico. En los pacientes que habían completadoel tratamiento se evaluó la adherencia en relación al nivel de respues-ta e inclusión en ensayos clínicos. Se analizó la influencia (uni y mul-tivariado) de edad, sexo, co-infección VIH y ADVP y enolismo pre-vios. Un total de 451 pacientes (75,5%) realizaron el estudio clínico.Los motivos por los que no se realizó fueron: Negativa: 90,6%; Reca-ída tóxicos-alcohol: 8,9%; Contraindicación: 7,5%. El nivel de acep-tación fue inferior en mujeres (P 0,0001) y jóvenes (P 0,005). Inicia-ron el tratamiento 364 pacientes (61% del total). Los motivos de notratamiento fueron: Negativa: 59,4%; Recaída tóxicos-alcohol:11,4%; Contraindicación: 29,1%. El nivel de aceptación fue inferioren pacientes VIH (P 0,003) y ex-ADVP (P 0,03). El tratamiento secompletó en 306 pacientes. La adherencia fue correcta en 247(80,7%). Los motivos de no adherencia fueron tratamiento incorrec-to/abandono 40,7%, efectos secundarios 44% y recaída tóxicos15,2%. La adherencia fue inferior en pacientes con antecedentes enó-licos (> 50 g)(P 0,05) y superior en respondedores (P 0,0001).Conclusiones: Un tercio de los pacientes con HC-VHC e indica-ción de tratamiento no lo inician por voluntad propia. La adherenciaal tratamiento es elevada siendo inferior en pacientes con antece-dentes enólicos importantes.

SIGNIFICADO CLÍNICO DE LAS ELEVACIONES DE LASTRANSAMINASAS EN HEPATITIS CRÓNICAS B TRATADAS CONLAMIVUDINAM. Buti, A. Valdés, M. Cotrina, R. Jardi, F. Rodríguez-Frías, X. Costa, R. Esteban y J. GuardiaUnidad de Hepatología y Bioquímica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.

Durante el tratamiento con lamivudina se producen elevaciones delas ALT cuyo significado clínico no esta todavía bien establecido.Se han estudiado muestras de 27 pacientes con hepatitis crónica B(15 HBeAg + y 12 antiHBe+) tratados con lamivudina (100 mg/día)durante un tiempo medio de 24 meses (rango 12-36). Trimestral-mente se han realizado determinaciones de ALT y DNA del VHB(DNA ramificado, Bayer Coorp. NY). En los casos con ALT eleva-da y/o DNA-VHB positivos se han estudiado las variantes en la re-gión YMDD de la polimerasa (Inno-LiPA HBV DR) en esa muestray en las muestras de suero anteriores.En total, se detectaron 11 (41%) episodios de elevación de las ALT(> 3 x valor normal) en 27 pacientes. Todos cursaron de forma asinto-mática con bilirrubina normal. Los brotes de ALT se presentaron en-tre el 6 y 36 mes del tratamiento (1 a los 6, 3 los 12, 2 a los 18, 3 a los24 y 2 a los 36). Coincidiendo con el pico de ALT, el DNA-VHB fuepositivo en 10 (91%) casos. Los brotes de ALT se relacionaron con laseroconversión a anti-HBe en 1 caso (9%) y con la emergencia de va-riantes YMDD en 10 casos (91%). En 6 de estos casos (54%) se de-tectaron variantes YMDD en la muestra previa (con ALT normales ybDNA negativo), predominando el patrón mixto (cepas con variacio-nes y salvajes en el codon 552). Todos los pacientes continuaron conlamivudina, asintomáticos y con niveles de ALT y DNA-VHB eleva-dos aunque inferiores a los detectados en el momento del brote.Conclusiones: Las brotes de ALT se asocian en el 90% de los casosa la emergencia de variantes YMDD. La mayoría de estas se detec-tan previamente al brote de ALT y como patrón mixto. Cursan deforma asintomática, se mantienen con el tratamiento y se manifies-tan con DNA-VHB+ y ALT entradas.



ESTUDIO PILOTO PROSPECTIVO Y ALEATORIZADO DE LA EFICACIA DE INTERFERÓN-α MAS RIBAVIRINA FRENTE A INTERFERÓN-β EN PACIENTES CON HEPATITIS CRONICA C NO RESPONDEDORES A INTERFERÓN-αI. Fernández, G. Castellano, R. Muñoz, M.S. Marcos, M. Manzano, F. Colina*, A. Fuertes** y J.A. Solís-HerruzoMedicina Aparato Digestivo, Anatomía Patológica* y Microbiología**.Hospital 12 de Octubre, Madrid.

La combinación de interferón (IFN)-alfa más ribavirina es, en la ac-tualidad, el tratamiento de elección en la hepatitis crónica C (HC-C).Sin embargo, la pauta a seguir en el tratamiento de pacientes no res-pondedores a IFN-alfa continúa siendo motivo de controversia. Porotro lado, estudios preliminares demuestran que el IFN-beta puedeser una alternativa en el tratamiento de pacientes con HC-C. El obje-tivo de este estudio ha sido comparar la eficacia y tolerancia del tra-tamiento combinado con IFN-alfa más ribavirina frente a IFN-betaen pacientes con HC-C no respondedores a IFN-alfa. Para ello 44pacientes con HC-C no respondedores a IFN-alfa fueron aleatoriza-dos para recibir IFN-alfa 2b 3 MU sc./3 veces por semana más riba-virina 1.000-1.200 mg/d durante 12 meses (Grupo 1, n = 22), o IFN-beta 6 MU im. de lunes a viernes durante 12 meses (Grupo 2, n =22). El tratamiento se suspendería a los 6 meses si se observaba au-sencia de respuesta (elevación de GPT y/o PCR-VHC positiva). Am-bos grupos fueron equiparables en relación a edad, sexo, niveles detransaminasas, GGT, hierro, ferritina, índice de fibrosis en la biopsiahepática, genotipo del VHC y nivel de viremia. El seguimiento trasfinalizar el tratamiento fue de 12 meses. Se observó respuesta soste-nida en 7 (32%) de los 22 pacientes que recibieron IFN-alfa y ribavi-rina y sólo en uno (4,5%) de los tratados con IFN-beta (p < 0,05).Aunque ningún paciente abandonó el tratamiento, la tolerancia clíni-ca fue significativamente mejor en el grupo que recibió IFN-beta. Enningún enfermo de este grupo se alteró el recuento de leucocitos,plaquetas y hematíes, mientras que el 42% de los que recibieronIFN-alfa más ribavirina sufrieron anemia y el 20% leucopenia y/otrombopenia. En nuestro estudio, el uso combinado de IFN-alfa másribavirina fue más eficaz, aunque peor tolerado, que el IFN-beta, yse debe considerar como una alternativa terapéutica válida en pa-cientes con HC-C no respondedores a IFN-alfa.

VALOR DEL GRADIENTE DE ALBÚMINA EN EL DIAGNÓSTICODIFERENCIAL DE LOS DERRAMES PLEURALES ASOCIADOS ACIRROSIS HEPÁTICAE. Rodríguez F, X. Xiol, G. Tremosa, J. Castellote, J. Gornals y C. LópezServicio Aparato Digestivo, Hospital de Bellvitge.

El gradiente de albúmina (GA) es útil para el diagnóstico de la asci-tis secundaria a hipertensión portal (HTP). Sin embargo no se hademostrado su utilidad en el estudio del hidrotórax del cirrótico.Objetivo: Comparar el GA con los criterios clásicos en el diagnós-tico de los derrames pleurales asociados a cirrosis hepática.Métodos: A todos los pacientes diagnosticados previamente de ci-rrosis hepática que ingresaron con derrame pleural se les practicóalbúmina, LDH y proteínas en líquido pleural y en plasma calculan-do el GA (albúmina plasmática menos albúmina pleura) y los crite-rios de Light (LDH en pleura < 4,4, LDH pleura/LDH plasma < 0,6y proteínas pleura/proteínas plasma < 0,5); también se determinóADA, amilasa, citología, recuento y fórmula y cultivo del líquidopleural, junto con una Rx de tórax. El diagnóstico final se basó en laclínica, recuento y fórmula, cultivo y citología del líquido pleural.Para el diagnóstico de hidrotórax no complicado se exigieron me-nos de 250 PMN, cultivo, citología, ADA y amilasas negativos, yRx tórax sin patología pulmonar o cardiaca. Para el diagnóstico deempiema bacteriano espontáneo (EBE) se utilizaron los criteriospreviamente descritos.Resultados: Se han estudiado 56 derrames pleurales consecutivos.El diagnóstico definitivo fue: 40 hidrotórax, 11 EBE y 5 derramesno relacionados con hipertensión portal. El GA fue superior a 11gr/litro en 48 de los 51 derrames relacionados con HTP y en 2 de

los 5 no relacionados con HTP. Mediante los criterios de Light, delos 51 derrames pleurales relacionados con HTP, 38 fueron trasuda-dos y 13 exudados. La sensibilidad y especificidad del GA en eldiagnóstico de derrames asociados a HTP fue del 94% y 60% res-pectivamente y la de los criterios de Light del 74% y 60% respecti-vamente.Conclusión: El gradiente del albúmina tiene mayor sensibilidadque los criterios de Light en el diagnóstico de los derrames pleura-les asociados a hipertensión portal.

DISTRIBUCIÓN DE LAS MUTACIONES DEL HFE, C282Y Y H63D, ENLAS ISLAS BALEARESP. Vaquer*, P. Guix, L. Barranco*, A. Picornell, M. Parera, A. Galmes, A. Obrador*, M.M. Ramon y J.A. CastroServicios de Digestivo*, Análisis Clínicos y Hematología, Hospital SonDureta, Palma de Mallorca.

El gen HFE contiene dos mutaciones principales C282Y y H63D,relacionadas con el riesgo de desarrollar hemocromatosis heredita-ria. Estudios poblacionales han demostrado la variación de la preva-lencia de estas mutaciones en diferentes países y grupos étnicos.Objetivo: Determinar la prevalencia de las mutaciones C282Y yH63D en las Islas Baleares.Pacientes y método: Se han recogido 665 muestras (316 hombres y349 mujeres) utilizando el sistema de extracciones de los Centros deAsistencia Primaria de tres hospitales, Son Dureta (Mallorca), Ca´nMisses (Ibiza) y Monte Toro (Menorca), que consideran una pobla-ción de unos 800.000 habitantes. Se ha examinado la presencia dela mutación C282Y y H63D en el gen HFE mediante el aislamientogenómico en sangre periférica usando QIAmp Blood Kit (Quiagen,Crawley, UK). Para la estimación de las frecuencias genotípicas, 3posibles alelos en el gen HFE fueron considerados: wild type (wt),C282Y y H63D. Las frecuencias alélicas, el equilibrio de Hardy-Weinberg y la diferenciación genética entre poblaciones (Fst) fue-ron calculadas usando BIOSYS-1.Resultados: Los resultados de las frecuencias genotípicas observa-das para wt/wt, C282Y/C282Y, wt/C282Y, H63D/H63D, wt/ H63Dy C282Y/H63D (n/%) respectivamente, se detallan a continuación:Mallorca (n = 192): 111 (57,8%); 0; 9 (4,7%); 3 (1,6%); 67(34,9%); 2 (1,0%). Ibiza (n = 169): 94 (55,6%); 0; 11 (6,5%); 8(4,7%); 53 (31,4%); 3 (1,8%). Menorca (n = 167): 113 (67,7%); 0;2 (1,2%); 6 (3,6%); 46 (27,5%); 0. Descendientes judíos (n = 137):71 (51,8%); 0; 0; 7(5,1%); 59 (43,1%); 0.Las frecuencias alélicas para C282Y, H63D y wt (% ± error están-dar) fueron, respectivamente: Mallorca: 2,9 ± 0,9; 19,5 ± 2,0; 77,6 ±2,1. Ibiza: 4,1 ± 1,1; 21,3 ± 2,2; 74,6 ± 2,4. Menorca: 0,6 ± 0,4; 17,4± 2,1; 82,0 ± 2,1. Descendientes judíos: 0; 26,6 ± 2,7; 73,4 ± 2,7.Conclusión: Los resultados muestran que la población de las IslasBaleares no es homogénea. No se observaron portadores C282Y enel grupo de descendientes judíos y la frecuencia fue muy baja enMenorca ((1,2%) con respecto a Mallorca (4,7%) e Ibiza (6,5%). Lafrecuencia de la mutación H63D fue similar en las tres islas y muyalta en el grupo de descendientes judíos (43,1%).

PEROXIDACIÓN LIPÍDICA: ANÁLISIS DE LA SECUENCIATEMPORAL EN EL MODELO DE RATA CON LIGADURA BILIARSIMPLEJ.M. Seguí, J. Such, A. Compañ, L. Compañ, A. Candela, P. Zapater, L. Climent, F.T. Hernández, I. Gascó, R. Francés, C. Muñoz, J.A. Pérez de Gracia, A. Miralles, J. Medrano y M. Pérez-MateoUnidad Hepática. Hospital General Universitario de Alicante. Serviciode Cirugía. Hospital Universitario de San Juan.

Objetivo: Estudiar el perfil temporal del proceso de peroxidaciónlipídica en mucosa intestinal, suero e hígado, en el modelo experi-mental de rata con ligadura biliar simple (LBs).Material y métodos: 28 ratas Sprague-Dawley macho adultas fue-ron sometidas a una LBs y 20 a intervención ficticia. Los animalesse distribuyeron en 4 grupos de acuerdo con la semana de reinter-



vención (1 a 4 semanas). Se midió el Malonildialdehído (MDA) demucosa intestinal, suero e hígado mediante HPLC. Los datos cuan-titativos se analizaron mediante un ANOVA y test de comparacio-nes múltiples de Bonferroni. Los datos cualitativos se analizaronmediante el test de la X2.Resultados: La LBs causa un aumento del MDA en suero la 1ª se-mana (ficticia vs ligadura: 1,46 ± 1,03 vs 7,45 ± 5,54 (micromol/L);P < 0,05); estas cifras posteriormente disminuyeron paulatinamentea niveles basales. Los niveles de MDA en mucosa descendieron enla 1ª semana tras la LBs (ligadura vs ficticia: 0,94 ± 0,36 vs 6,83 ±7,44 (micromol/L); p < 0,05), igualándose a las de intervención fic-ticia en posteriores semanas. El MDA en hígado en animales con li-gadura fue similar a lo largo de las 4 semanas al medido en el grupocontrol.Conclusiones: La peroxidación lipídica existe de forma fisiológicaen mucosa intestinal en ratas. En el modelo experimental de ratacon LBs, la peroxidación lipídica en mucosa intestinal disminuye enla primera semana tras la ligadura. El comportamiento de la peroxi-dación en suero y mucosa intestinal es opuesto en la 1ª semana trasla ligadura, pudiendo existir relación con la presencia o no de com-ponentes biliares en la luz intestinal. Es necesario estudiar la in-fluencia que pueda tener este factor en el desarrollo de infeccionesbacterianas en este modelo.

EVOLUCIÓN DE LOS PACIENTES CON HEPATITIS C Y ALTNORMALESM. Rivera, J.A. Galeras, S. Coll, M.D. Giménez, Y. Ezquerra,F. Bory, M. Salvador*, M.C. Vila y R. SolàSección Hepatología. Hospital del Mar. Laboratori de Referència deCatalunya*. Universitat Autónoma Barcelona.

Un 20% de pacientes con hepatitis C cursan con transaminasas re-petidamente normales. El objetivo del presente estudio fue analizarla evolución de las ALT a medio plazo en este grupo de pacientes.Hemos incluido 94 pacientes con hepatitis C, ARN-VHC +, sin ci-rrosis y ALT normales en 2 determinaciones en 6 meses previos(ALT 24 ± 1,10-33 UI; x ± ES, rango). Se analizaron característicasdemográficas, test de función hepática, niveles de ARN-HVC séri-cos y genotipos del VHC. Se realizaron controles semestrales (ana-lítica, consumo de fármacos y alcohol) durante un período de 47 ±3; 6-144 meses. Durante el seguimiento las ALT permanecieronnormales en 49 (52,1%). Los restantes 45 pacientes presentaron va-lores patológicos de ALT (61 ± 3 UI) en una media de 3 determina-ciones. En el análisis univariado los niveles basales de ALT, AST,gammaGT, leucocitos y plaquetas fueron significativamente distin-tos en los pacientes con ALT patológicas. Los niveles basales deALT (OR 1,10; IC1,01-1,18; P 0,03) alcanzaron valor predictivo in-dependiente de mantener normales los niveles de ALT. Los nivelesde ARN-VHC aumentaron en los pacientes con ALT patológicas(674 ± 129 a 898 ± 158 UI*103; P 0,05). El consumo de fármacospotencialmente hepatotóxicos fue superior en el grupo con ALT pa-tológicas (28,9 vs 10,2%; P 0,03) mientras que el consumo de alco-hol fue similar en ambos grupos (7,5 y 13,2% P: NS).Conclusiones: Un elevado porcentaje de pacientes con hepatitis Cy ALT normales presentan a medio plazo niveles patológicos deALT. Los pacientes con valores basales muy bajos de ALT (< 22UI) mantienen con mayor frecuencia los niveles de ALT normalesdurante el seguimiento.

INTERFERÓN BETA EN PACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA BNO RESPONDEDORES A INTERFERÓN ALFA. ESTUDIO PILOTOM.L. Manzano, G. Castellano, R. Muñoz, I. Fernández, V. Álvarez, B. De Cuenca y J.A. SolisServicio de Aparato Digestivo. Hospital 12 de Octubre. Madrid.

Introducción: El interferón alfa (IFN alfa) es un tratamiento eficazen un grupo seleccionado de pacientes con hepatitis crónica B, perosu efecto es escaso en los pacientes que no presentan los factorespredictivos de respuesta favorable al fármaco. En estos pacientes esfundamental la búsqueda de otros tratamientos para intentar frenar

la progresión del daño hepático provocado por la replicación activadel virus B (VHB). Actualmente, la lamivudina es la mejor alterna-tiva, pero su eficacia se ve limitada por la frecuente aparición de re-sistencias del VHB a la misma.Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con inter-ferón beta (IFN beta) en pacientes con hepatitis crónica B no res-pondedores a un ciclo previo de IFN alfa.Métodos: Se incluyeron 29 pacientes (20 hombres y 9 mujeres,con una edad media de 38 ± 13 años), diagnosticados de hepatitiscrónica B: 11 de ellos infectados por la variante salvaje (HBeAg(+)y 18 por la variante mutante (HBeAg(-)). Ninguno de ellos habíarespondido a un ciclo previo de IFN alfa-2a. Los 29 pacientes reci-bieron tratamiento con 6MU de IFN beta vía i.m. cinco días por se-mana durante 24 semanas, con un seguimiento posterior de 48 se-manas. Se definió la respuesta al final del tratamiento como laexistencia de transaminasas normales y DNA-VHB indetectablepor PCR al finalizar la 24 semana de tratamiento, y se considerórespuesta sostenida cuando estos parámetros se mantenían al finali-zar el seguimiento.Resultados: 11 pacientes (38%) presentaron respuesta al final deltratamiento (2 HBeAg(+) (18%) y 9 HBeAg(-) (50%)). En 5 de los9 pacientes HBeAg(-) con respuesta al final del tratamiento se pro-dujo recidiva en el tiempo de seguimiento, de tal forma que la res-puesta sostenida fue de 6 casos (21%): 2 pacientes con HBeAg(+)(18%) y 4 pacientes con HBeAg(-) (22%). El HBsAg persistió ensuero en los 6 pacientes con respuesta sostenida. En los 6 indivi-duos respondedores de forma sostenida se practicó una biopsia he-pática al final del seguimiento, que mostró un descenso en el gradode actividad inflamatoria sin modificarse el estadio de fibrosis. Sinembargo, 6 pacientes no respondedores mostraron un aumento de lafibrosis con cambios variables de la inflamación.El IFN beta fue bien tolerado. Los efectos secundarios fueron leves,por lo que en ningún caso fue necesario reducir la dosis y todos lospacientes completaron el tratamiento.Conclusión: El retratamiento con IFN beta puede ser eficaz y segu-ro en pacientes con hepatitis crónica B no respondedores a IFN alfa,tanto en los infectados por el virus B salvaje como por la variantemutante “e” menos.

INCREMENTO DE MONÓXIDO DE CARBONO INTESTINAL YÓXIDO NÍTRICO HEPÁTICO EN RATAS CON HIPERTENSIÓNPORTAL PREHEPÁTICAM.A. Aller, M.D. Palma, E. Vara, M.P. Nava, C. García, J. Arias-Díaz, J.L. Balibrea y J. AriasDptos. Bioquímica y Biología Molecular, Cirugía y Fisiología AnimalII. Universidad Complutense. Madrid.

Introducción y objetivos: Se estudian las concentraciones de mo-nóxido de carbono (CO) y óxido nítrico (NO), en tanto que media-dores vasomotores implicados en la producción de circulación hi-perdinámica esplácnica y sistémica de la hipertensión portal.Material y métodos: En ratas macho Wistar control (n = 6) y contriple estenosis portal a 1 (n = 12), 2 (n = 6), 3 (n = 6) y 15 (n = 6)meses de evolución se han determinado las concentraciones esplác-nicas (vena porta) y sistémicas (vena cava inferior-infrahepáticaVCI-IH y vena cava inferior-suprahepática VCI-SH) de CO (espec-trofotometría) y NO (reacción de Griess). En hígado e íleon de di-chos animales se valoraron (Western-Blot) sintasa de NO constituti-va (NOSc) e inducible (NOSi) y hemo-oxigenasa constitutiva(HOc) e inducible (HOi).Resultados: En un período evolutivo precoz (1 mes) el incrementode la expresión de HOi intestinal y de NOSi hepática, se asocian aincremento de CO esplácnico (1,38 ± 0,37 vs 0,71 ± 0,18 pmol/ml;p < 0,001) y NO sistémico (VCI-SH) (116,16 ± 28,9 vs 66,07 ± 5,1pmol/ml; p < 0,001) respectivamente. Por el contrario, a largo plazono se han hallado diferencias estadísticamente significativas.Conclusión: En ratas con hipertensión portal los incrementos pre-coces de la producción intestinal de CO y hepática de NO estaríanimplicados en la formación de circulación hiperdinámica esplácnicay sistémica respectivamente.



ESTUDIO DE LA CARGA Y EL GENOTIPO DEL VHC EN PACIENTESCON TRASPLANTE RENAL Y HEPATITIS CRÓNICA CM.E. Tomás, G. Castellano*, J.M. Morales**, A. Fuertes***,M.S. Marcos*, M. Pérez Carreras*, JD. Morillas* y J.A. Solís*Unidad de Medicina de Aparato Digestivo, Fundación Hospital deAlcorcón. *Servicio de Medicina de Aparato Digestivo, **Servicio deNefrología, ***Departamento de Microbiología, Hospital Universitario12 de Octubre. Madrid.

Introducción: La infección crónica por VHC es frecuente en lospacientes con trasplante renal (TR). La influencia de la carga víricay el genotipo del VHC sobre la evolución postrasplante de la hepa-titis crónica C es controvertida.Objetivos: Estudiar la carga vírica y el genotipo del VHC en ungrupo de pacientes con TR e infección crónica por VHC y compararlos subgrupos con carga vírica alta y baja.Material y métodos: De forma aleatoria se realizó en 54 enfermoscon TR e infección crónica por VHC la cuantificación de la viremiay el genotipo viral. De los historiales clínicos se recogieron las va-riables a analizar. Los pacientes se distribuyeron en dos grupos deacuerdo a la cuantificación de la carga vírica: grupo I, < de 800000UI/mL y grupo II, > de 800000 UI/mL.Resultados:

Grupo I (n: 31) Grupo II (n: 23)

Edad al TR 47,7 40,5Sexo (mujer/varón) 9/22 14/9Seguimiento medio (meses)* 84,1 (20-283) 83,9 (25-131)Hemodiálisis** 22 19Transfusiones** 17 12VHC (-) al TR 1 2Transaminasas normales*** 15 (48,4%) 19 (82,6%)Hiperbilirrubinemia 0 0Act. Protrombina < 70% 0 2Plaquetopenia 5 5Varices esofágicas 0 1Cirrosis con HTP (ecografía) 4 4Genotipo viral: 1b 21 (67,7%) 15 (65,2%)

*Seguimiento desde TR. **Hemodiálisis y transfusiones previas a 1990.***Transaminasas normales: 1-1,5 la normalidad (0-45).

La media de seguimiento de los 8 enfermos que desarrollaron cirro-sis con HTP en la ecografía abdominal fue de 62 meses (25-112).Siete de ellos presentaban infección por VHC con genotipo 1b. Lastransaminasas fueron normales en 6 casos y estaban elevadas entre2-3 veces la normalidad en los otros dos. Seis de los pacientes conplaquetopenia no presentaban datos de cirrosis con HTP en la eco-grafía ni varices esofágicasConclusiones: En nuestro medio en los enfermos con trasplante re-nal e infección crónica por VHC el genotipo viral predominante esel 1b (67%). La mayoría (63%) de los pacientes presentan transami-nasas normales y paradójicamente la mayor carga viral condicionamenor alteración de las mismas. La evolución a cirrosis e HTP noes frecuente (15%) y no se relaciona con la carga viral, pero el ge-notipo 1b es más frecuente en este grupo.

INDICADORES SEROQUÍMICOS DEL FUNCIONALISMO HEPÁTICOY RENAL EN LA TOXICIDAD POR CICLOSPORINA A. CAMBIOSASOCIADOS CON LA EDADJ. Palomero, M.E. Muñoz, A.I. Galán y R. JiménezDpto. Fisiología y Farmacología. Universidad de Salamanca.

La terapia inmunosupresora con ciclosporina A (CyA) puede ir aso-ciada con hepatotoxicidad y nefrotoxicidad, alterando así el funcio-nalismo hepático y renal. Por otra parte, se sabe que el volumen delhígado, el flujo de sangre portal, el consumo de oxígeno, la depura-ción y el metabolismo hepático de fármacos, el volumen del retícu-lo endoplasmático del hepatocito, la fluidez de su membrana, la ac-tividad de los transportadores de membrana implicados en laeliminación hepatobiliar de medicamentos y otros xenobióticos.,

disminuyen con el envejecimiento, lo que da lugar a una reducciónprogresiva del funcionalismo del órgano con la edad. El estudio tie-ne por objeto evaluar el efecto de la edad y del tratamiento con CyAsobre diversos indicadores del funcionalismo hepático y renal en ra-tas jóvenes (RJ), adultas (RA) y senescentes (RS). Se han utilizadoratas Wistar macho de 1 (RJ), 2 (RA) y 24 (RS) meses de edad, quefueron tratadas con CyA (10mg/kg/día/7días, i.p., grupo CyA) ocon el vehículo (grupo Control). En el grupo Control, las concentra-ciones plasmática de bilirrubina y ácidos biliares, así como las decreatinina y urea, son similares en RJ y RA, y ligeramente mayoresen RS; tampoco se modifica el perfil sérico de enzimas marcadorasdel funcionalismo hepático, pero el flujo biliar experimenta una caí-da progresiva con la edad. El tratamiento con CyA, además de redu-cir el flujo biliar por colestasis funcional en los tres grupos de ratas,aumenta los niveles séricos de bilirrubina, ácidos biliares y urea, ylos de creatinina sólo en RS. Sin embargo, la magnitud de los incre-mentos observados en los indicadores seroquímicos varía con laedad, siendo significativamente mayores en el lote de ratas senes-centes. El efecto de la edad y el efecto del tratamiento interaccionanen el caso de la bilirrubinemia, pero no en los restantes parámetrosevaluados. Estos resultados demuestran que: 1) la CyA altera elfuncionalismo hepático y renal de forma muy rápida, tras una sema-na de tratamiento, con independencia de la edad; 2) los indicadoresplasmáticos del funcionalismo hepático reflejan de forma sensible yproporcional la magnitud de las alteraciones de la función hepatobi-liar, y 3) la susceptibilidad del organismo a la toxicidad hepática yrenal del inmunosupresor aumenta con la edad.

TRATAMIENTO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR MEDIANTEABLACIÓN POR RADIOFRECUENCIA. RESULTADOS DE UNASERIE CONSECUTIVA DE CASOSP. Vaquer*, L. Bonet*, J. Reyes*, J. Pueyo, M. Sastre, J. Palmer, JM Martínez, A. Pastor, P. López y A. Obrador*Servicios de Digestivo* y Radiologia, Hospital Son Dureta, Palma deMallorca.

El carcinoma hepatocelular (CHC) es una de las complicacionesmás frecuentes en la evolución de los pacientes cirróticos y repre-senta una de las principales causas de muerte. Existen diversas téc-nicas para abordar los tumores hepáticos por vía percutánea bajocontrol US.Objetivo: Evaluar la efectividad de la ablación térmica medianteradiofrecuencia (ATR), por vía percutánea, en el tratamiento de lospacientes con CHC de pequeño tamaño y definir la tasa de recidivaposterior.Pacientes y método: Una serie consecutiva de 15 pacientes (edad65,9 ± 4,4 años; 9 hombres/ 6 mujeres; Child-Pugh: A 9, B 3 y C 3;Okuda I 9, II 6; PST I 8, II 7) con cirrosis hepática y CHC único < 5cm, diagnosticado mediante estudio citológico y/o coincidencia dedos técnicas radiológicas junto a afetoproteina > 150 ng/ml, fuerontratados mediante ATR. El tamaño tumoral medio fue de 2,8 ± 0,6cm. El procedimiento fue realizado durante un ingreso hospitalariode 24 horas. La ATR fue efectuada por vía percutánea, con controlecográfico y monitorización durante la técnica. Un electrodo mono-polar de LeVeen 15G de extremo expandible fue adaptado a un ge-nerador de radiofrecuencia de 100 w (RadioTherapeutics, RF 2000System, Mountain View, CA, EE.UU). La ATR fue realizada enuna única sesión, aplicando una potencia de 900 w. La eficacia fueevaluada mediante RNM hepática el mes posterior a la técnica. Elseguimiento fue realizado mediante RNM hepática cada 3 mesesdespués del procedimiento. La necrosis tumoral fue consideradacompleta cuando no se observaron áreas de captación en el tumor oen su periferia. Sí la RNM realizada al mes mostraba persistencia detumor residual, una segunda sesión de ATR fue efectuada.Resultados: Una única sesión de ATR fue realizada en 13 de 15 ca-sos, un segundo ciclo fue efectuado en dos casos. La necrosis com-pleta del tumor fue alcanzada en 14 casos (93,3%). La única com-plicación grave fue un cuadro de colecistitis a las 48 horas de latécnica. Todos los pacientes presentaron dolor en el lugar de pun-ción, controlado mediante analgésicos menores. Se demostró recu-



rrencia tumoral en 4 casos a los 6 meses y en 2 a los 12 meses deseguimiento. La supervivencia al año fue del 73,3%. La respuesta ala ATR, la recidiva tumoral y la supervivencia se relacionaron conel tamaño tumoral (p < 0,05).Conclusión: La ATR mediante electrodo expandible consiguió lanecrosis tumoral completa en un elevado porcentaje de casos. Laaparición de efectos adversos graves fue poco frecuente.

RESULTADOS DEL TRASPLANTE HEPÁTICO EN PACIENTESMAYORES DE 60 AÑOS: BUENA SUPERVIVENCIA Y ELEVADAINCIDENCIA DE NEOPLASIAS POST-TRASPLANTEJ.I. Herrero, J. Quiroga, F. Pardo, B. Sangro, M. Herráiz, J. Álvarez-Cienfuegos y J. PrietoUnidad de Hepatología y Departamento de Cirugía General. ClínicaUniversitaria de Navarra. Pamplona.

En los últimos años, la edad de los receptores de trasplante hepáticoha ido en aumento. La supervivencia a corto y medio plazo de lospacientes de edad avanzada es comparable a la de los pacientes jó-venes, pero el desarrollo de complicaciones relacionadas con laedad como las neoplasias ‘de novo’ no ha sido evaluada.Pacientes y métodos: Entre junio de 1994 y diciembre de 2000,112 pacientes adultos con cirrosis hepática recibieron su primer in-jerto hepático. Fueron divididos en dos grupos. Grupo I pacientesmenores de 60 años (N = 54, mediana: 52,65, rango: 35,5-59,6años). Grupo II. pacientes mayores de 60 años (N = 58, mediana:65,6, rango 60,7-73,7). Fueron seguidos hasta septiembre de 2001.Se compararon ambos grupos en relación con las características ge-nerales de los pacientes antes del trasplante, supervivencia e inci-dencia de neoplasia ‘de novo’.Resultados: Antes del trasplante, los pacientes de mayor edad tení-an más frecuentemente infección por virus C (grupo I: 22%, grupoII: 41%; P = 0,04) y hepatocarcinoma (grupo I: 28%, grupo II: 47%;P = 0,05) y tenían mejor función hepática en el momento del tras-plante según la clasificación de Child-Pugh (P = 0,03). La supervi-vencia de los pacientes de ambos grupos fue comparable (supervi-vencia a 1, 2, 3, y 4 años: grupo I: 94%, 94%, 92% y 88%; grupo II:89%, 86%, 86% y 83%; P = 0,18). Los pacientes de mayor edad te-nían una mayor incidencia de neoplasias ‘de novo’ (incidencia a 1,2, 3 y 4 años: grupo I: 0%, 0%, 6% y 14%; grupo II: 7%, 13%, 22%y 25%; P = 0,007) y de neoplasias no cutáneas (incidencia a 1, 2, 3y 4 años: grupo I: 0%, 0%, 0% y 4%; grupo II: 6%, 8%, 13% y17%; P = 0,008), mientras que la incidencia de tumores cutáneosfue similar en ambos grupos (P = 0,22).Conclusiones: La supervivencia de los receptores de trasplante he-pático mayores de 60 años es comparable con la de los pacientesmás jóvenes, pero la incidencia de neoplasias post-trasplante es ma-yor en los pacientes de edad más avanzada. En los receptores detrasplante hepático mayores de 60 años debería establecerse un se-guimiento más estrecho a fin de diagnosticar las neoplasias post-trasplante de forma precoz.

FACTORES ASOCIADOS A FIBROSIS HEPÁTICA EN PACIENTESVIH COINFECTADOS POR EL VHC SOMETIDOS A TRATAMIENTOANTIRRETROVIALD. Fuster, H. Guardiola, J. Tor, C. Tural, R. Durández, R. Muga, G. Sirera, J. Santos, J. Romeu, A. Ballesteros, C. Rey-Joly, R. Planas y B. ClotetUnidad VIH, Medicina Interna y Aparato Digestivo. Hospital GermansTrias i Pujol.

La coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)y el virus de la hepatitis C (VHC) es un hecho frecuente que tieneuna especial relevancia en el manejo clínico de estos pacientes.Objetivo: Identificar los factores asociados a la presencia de fibro-sis hepática en pacientes coinfectados por el VIH/VHC que recibentratamiento antiretroviral.Pacientes y métodos: Estudio tranversal que incluye 157 pacientes(77% hombres), con una mediana de edad de 36 años, coinfectadospor el VIH/VHC, sin tratamiento anti-VHC previo, con hipertransa-

minasemia persistente. A todos ellos se les realizó biopsia hepáticay los hallazgos histológicos fueron evaluados según la clasificaciónde Knodell.Resultados: La mediana de CD4 en el momento de la biopsia fue596 cél/mL(l: 146-1416). El 17,9% de los pacientes tenían diagnós-tico previo de SIDA, el 35,6% tenían un nadir de CD4 < 200cél/mL y el 43,2% al menos una de las dos características previas.Habían recibido tratamiento antirretroviral y tratamiento con inhibi-dores de proteasas 143 (91,1%) y 97 (61,8%) pacientes, respectiva-mente. La mediana de incremento entre el nadir de CD4 y los CD4en el momento de la biopsia fue de 267 (l: 0-1090). La carga víricadel VIH fue < 1000 copias en 118 (75,2%) casos. La principal víade transmisión del VHC fue la endovenosa (88,3%). La carga víricadel VHC fue < 2.000.000 copias/mL en el 91,1% de los casos; el47,8% de la pacientes estaba infectado por el genotipo 1a/b, el 2,7%por el 2, el 25,7% por el 3 y el 23,9% por el 4c/d. La mediana delestadio de fibrosis, de inflamación y del estadio de Knodell fue de1,7, 5 y 6, respectivamente. La histología mostró ausencia de signosde fibrosis (estadio 0) en 47 (29,9%) casos, expansión fibrosa portal(estadio 1) en 35 (22,3%), necrosis en puentes (estadio 3) en 66(42%) y cirrosis en 9 (5,7%). Los análisis bivariante y multivariantedemostraron que sólo una cifra de CD4 < 400 cél/mL en el momen-to de la biopsia (OR: 2; IC 95%: 1,06-3,78; p = 0,032) se asoció conla presencia de fibrosis hepática.Conclusión: Debería considerarse el tratamiento antiretroviral pre-coz en los pacientes coinfectados por el VIH y VHC con el objetivode disminuir el grado de fibrosis y favorecer el pronóstico clínicode estos pacientes.

TUMORES DE NOVO EN TRASPLANTE HEPÁTICOJ.M. Valero Recio, E. Rubio González, J.M. Moreno Planas,M.V. Garrido Carmena, A. Álvarez Urda, V. Sánchez-Turrión y V. Cuervas-MonsUnidad de Trasplante Hepático Hospital Puerta de Hierro.

Introducción: La incidencia de tumores malignos de novo (TDN)en los pacientes con trasplante de órgano sólido oscila entre el 5 yel 15%.Objetivo: Estudiar la incidencia de tumores de novo en una pobla-ción adulta a la que se realizó trasplante hepático, el tipo de tumor,el momento postrasplante de aparición, los factores de riesgo y suevolución.Pacientes y métodos. Se incluyeron los 383 receptores de un tras-plante hepático en nuestro centro entre marzo de 1986 y diciembrede 2000. Se realizó un estudio retrospectivo, de casos y controles.Se consideraron como casos todos los pacientes que después deltrasplante desarrollaron un tumor de novo, y como controles pacien-tes de igual sexo y similar edad que los casos, trasplantados inme-diatamente antes o después.Resultados: 30 de los pacientes (7,8%) desarrollaron un tumor denovo después del trasplante. Se estudiaron 30 casos y 29 controles.La edad media de los casos en el momento del diagnóstico del tu-mor fue de 54,4 años. La estirpe histológica de los tumores fue lasiguiente: 14 carcinomas epidermoides (46,7%), 5 (16,6%) linfomasno Hodgkin, 4 (13,3%) adenocarcinomas, 3 (10%) carcinomas ba-socelulares, 1 sarcoma de Kaposi, 1 sarcoma no kaposi, 1 sarcomavisceral y 1 carcinoma urotelial. 11 (36,7%) de los tumores fueroncutáneos, 5 (16,7%) hematológicos, 11 tumores sólidos (36,6%) y 3(10%) sarcomas. El tiempo medio de aparición del tumor postras-plante fue de 36,1 meses, con una mediana de 21 meses. Global-mente, 19 de los 30 casos (63,3%) tuvieron una respuesta total altratamiento inicial del tumor, 7 (23,3%) una respuesta parcial y 4(13,3%) no tuvieron ninguna respuesta. Se observó una respuestatotal al tratamiento en 91% de los tumores cutáneos, 75% de los he-matológicos, 28,6% de los epidermoides, 50% de los adenocarcino-mas y 33,3% de los sarcomas. Hubo 9 fallecimientos dentro delgrupo de casos y 2 en los controles. La supervivencia de los casosfue menor que los controles (p = 0,0279). El 50% de los casos eranfumadores activos o ex-fumadores, comparado con un 20,7% de loscontroles (p = 0,049). No hubo diferencias estadísticamente signifi-



cativas entre los casos y los controles en cuanto al sexo, consumode alcohol, serología del receptor o donante para el VEB, CMV,VVZ o VHS, existencia de hepatitis C o B pre-trasplante, adminis-tración de ciclosporina, azatioprina, prednisona o tacrolimus ni enel porcentaje de rechazos agudos.Conclusiones: La incidencia de tumores de novo en pacientes so-metidos a trasplante hepático en nuestra serie es similar a las encon-tradas en la literatura. Los tumores más frecuentes son el cáncer depiel y las alteraciones linfoproliferativas postrasplante. La medianade aparición de los tumores de novo fue de 21 meses después deltrasplante, siendo los más precoces los sarcomas. El tumor de novoes un factor de mal pronóstico, ya que disminuye la supervivenciarespecto a los controles trasplantados que no tuvieron esta compli-cación. El tabaquismo es un factor de riesgo de desarrollo de tumor.Existe una diferente respuesta al tratamiento según el tipo de tumor.

TRÍPTICO INFORMATIVO SOBRE BIOPSIA HEPÁTICA: EFECTOSEN LA CALIDAD ASISTENCIALJ.M. Palazón, F. Carnicer, S. Pascual, J. Such, C. Verdú, M.C. Franch, M. Canales, E. Alvárez*, J. Aranaz* y M. Pérez-MateoHospital General Universitario de Alicante: Unidad Hepática y Servicio de Medicina Preventiva*.

Antecedentes: Desconocer los riesgos de las intervenciones a lasque va a ser sometido un individuo puede provocarle ansiedad, re-percutiendo negativamente en su bienestar.Objetivos: Evaluar los efectos de un protocolo informativo sobrebiopsia hepática en el conocimiento del procedimiento, la ansiedaddel paciente y en su satisfacción con la atención recibida.Métodos: Se asignó sistemáticamente a los pacientes a dos grupos(A-B) que recibirían cuatro encuestas en diferente orden. La en-cuesta de “ansiedad basal” se entregó dos semanas antes de la biop-sia a ambos grupos. Al grupo A se le entregó el tríptico informativoANTES de valorar la “ansiedad estado” y los conocimientos, mien-tras que al grupo B se le entregó DESPUÉS. El día del alta se lesentregó el cuestionario Servqhos (satisfacción).Resultados: Se han evaluado 41 encuestas (16 tipo “A” y 25 tipo“B”). “Ansiedad basal”: Valora “cómo se han sentido en los últimos15 días”. Puntuación total (media ± DE): Grupo A, 3,70 (± 0,11),Grupo B, 4,35 (± 0,12), ns. “Ansiedad estado”: Valora “cómo sesiente usted en estos momentos” (el día previo a la biopsia). GrupoA, 3,92 (± 0,82), Grupo B, 4,9 (± 1,1), ns. Conocimientos: El grupoA mostró un acierto del 100%, mientras que en el B varió entre 20-50% (p < 0,05). Satisfacción: Comparados con una muestra generalde pacientes del HGUA, los pacientes biopsiados mostraron una vi-sión más favorable (p < 0,05) sobre la atención recibida (informa-ción proporcionada; tiempo de espera; puntualidad y estado de lashabitaciones).Conclusiones: El protocolo, aumenta los conocimientos sobre elprocedimiento al que van a ser sometidos los pacientes. No ha evi-denciado una disminución significativa de la ansiedad previa al pro-cedimiento. Tiene un efecto positivo sobre la satisfacción.

COSTE-EFECTIVIDAD (CE) DE ENSAYO CLÍNICO (EC) DPPI-ESCLEROSIS EN PROFILAXIS RECIDIVA HEMORRÁGICA (RH).COSTES INCREMENTALES Y ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD (AS)L. García Villarreal, J.L. Quevedo, F. Martínez, C. Guevara, A. Monescillo, E. Buceta, E. Jiménez, J.M. Marrero, M. Jorge,M. Peñate, A. Cruz y A. SierraHospital Universitario Insular Gran Canaria.

Muy pocos de los EC de RH incluyen datos económicos que ayu-den a elegir la opción más adecuada. Por ello, hemos analizado elEC de nuestro centro (1993-1996), añadiendo el AS con datos máspropios de la situación actual.Pacientes y métodos: Se calcularon los gastos directos (estancia yfármacos hospitalización, DPPI/esclerosis y pauta de seguimientoradiológico/endoscópico; incluye reingresos por complicaciones yrecidiva) de los 46 pacientes en 12 y 24 meses, y se relacionó con

supervivencia y recidiva. Se emplearon los valores institucionalespublicados por el Gobierno Autónomo en 1995. Además del costeincremental de la DPPI por paciente vivo o libre de RH, se realizóAS considerando las ventajas de la ligadura y la mayor experienciacon la DPPI en el presente, con menos intervencionismo.Resultados: El coste absoluto/pac a los 12 y 24 m fue superior conDPPI (10107$ vs 3656$; 14140$ vs 5521$) disminuyendo las dife-rencias en el CE por paciente vivo o libre de RH: pac vivo 12m(10105$ vs 4875$), pac vivo 24 m (16370$ vs 8280$), pac sin reci-diva 12 m (11120$ vs 6750$), pac sin recidiva 24m (15550$vs11040$). El coste incremental de la DPPI por pac vivo o libre deRH en el EC y en el AS descrito son:

EC 12 m EC 24 m AS 12 m AS 24 m

Paciente vivo 25800$ 43790$ 18170$ 33340$Paciente sin recidiva 17430$ 23675$ 14130$ 20710$

Conclusiones: La utilización de la DPPI para RH a todos los enfer-mos no es coste-efectiva frente endoscopia aunque los costes incre-mentales por paciente vivo o libre de recidiva son menores que losde otros procedimientos aceptados en práctica clínica (1). Se necesi-tan aún más estudios con subgrupos de pacientes (según función he-pática, gradiente hipertensivo, etc.) y con valoración de calidad devida para conocer la mejor indicación en cada caso.(1) Hepatology 2000;31:358-363. Financiado en parte por FUN-CIS PI 47/99

ADAPTACIÓN TRANSCULTURAL DEL CUESTIONARIOESPECÍFICO DE CALIDAD DE VIDA EN HEPATOPATÍASCRÓNICAS (LDQOL 1.0) A LA POBLACIÓN ESPAÑOLAT. Casanovas, G. Vallejo, M. Herdman, J.M. Verge, J.M. Menchón, E. Ramos, J. Figueras, G. Tremosa, C. Baliellasy L.A. CasaisUnidades de Trasplante Hepático y Psicología. CSU de Bellvitge.L’Hospitalet, Barcelona.

No existen instrumentos de calidad de vida específicos para hepato-patías cr y trasplante hepático validados en español. El LDQOL 1.0es un instrumento americano validado para estudiar la calidad devida en estos pacientes.Objetivo: Elaborar la versión española/catalana del LDQOL 1.0 yaplicable a la población trasplantada hepática en España.Método: Se contactó con los autores de la versión original y seobtuvo la versión hispánica concedida por ellos. Se utilizó estaversión como base para el proceso de adaptación siendo objeto derevisiones introduciendo cambios lingüísticos. La versión catalanase obtuvo con una traducción de dos personas bilingües con poste-rior revisión por el servicio lingüístico del Hospital. Para su adap-tación transcultural, se ha realizado la retrotraducción por una per-sona de lengua materna inglesa y bilingüe en español. Se haevaluado su comprensibilidad, su relevancia y aceptación en unamuestra de 9 pacientes trasplantados hepáticos a los que se lesaplicó una entrevista semiestructurada a fondo para conocer laaplicabilidad del test.Resultados: Se introdujeron cambios en cada fase del proceso detraduccción y adaptación. 1ª fase: revisión de la versión hispánica.Los cambios fueron lingüísticos por las diferencias culturales eidiomáticas. 2ª fase: dio lugar a nuevos cambios que se hicieron enbase a diferencias entre la versión original inglesa y la retrotraduci-da. 3ª fase: se introdujeron cambios en base a los comentarios de lospacientes y a la propia experiencia de los autores. Por ej. se añadeuna pregunta al área Dormir y se disminuye el tono de los ítems re-lativos al área Estigma por la Enfermedad.Conclusiones: Se ha conseguido la versión española inicial (pre-test) del LDQOL 1.0 a partir de la cual se investigará sus propieda-des psicométricas (validez, fiabilidad y sensibilidad al cambio) enuna muestra más amplia. Esto permitirá su posterior aplicación tan-to en hepatopatías crónicas como en trasplante hepático para estu-dios nacionales/internacionales.(Financiado por la Marató nº exp 001110)



RESULTADOS HISTOLÓGICOS PRELIMINARES DELTRATAMIENTO CON INTERFERÓN ALFA Y RIBAVIRINA EN LARECIDIVA DE LA HEPATITIS C POSTRASPLANTE HEPÁTICOT. Serrano, T. Casanovas, C. Baliellas, L. Lladó, C. Cañas, G. Tremosa, E. Rodríguez, J. Figueras y L.A. CasaisUnidad de Trasplante Hepático. CSU de Bellvitge. L’Hospitalet,Barcelona.

La recidiva histológica de la hepatitis por VHC postrasplante hepá-tico (TH) es frecuente. Existen diversos factores pronósticos impli-cados en su progresión. El tratamiento antiviral combinado podríaser beneficioso en algunos pacientes.Objetivo: Estudio de los cambios en la histología hepática según larespuesta virológica (negativización del RNA-VHC en suero) des-pués del tratamiento con Interferón (IF) y Ribavirina (RBV).Métodos: Se evalúan las biopsias hepáticas (BH) pre y postrata-miento con las técnicas habituales. Dependiendo del estado delRNA-VHC en suero al final del tratamiento y en el seguimiento seclasifica a los pacientes como con Respuesta Final Tratamiento(RFT), Respuesta Viral Mantenida (RVM), Recaedor (R) y No Res-pondedor (NR) según las definiciones que se utilizan habitualmente.Resultados: 14 p (9 hombres/5 mujeres), con edad 53 ± 8 a, sin an-tecedentes de rechazo, con tratamiento inmunosupresor estable (8ciclosporina/6 tacrolimus), 89% genotipo 1, viremia 1.375 ± 1530Mcop/mL, 3/14 p IF previo, 30,9 ± 29,6 meses postTH, recibierontratamiento con IF alfa 2 a y RBV. Características BH pretratamien-to: Grado 2,8 ± 0,6; Estadio 1,6 ± 0,4. Duración media del trata-miento 8,4 m, retirándose en 4 p por anemia y no respuesta y en 1 ppor inducción de autoanticuerpos. Respuesta: RFT 50% y RVM42,8%.Se estudiaron las BH pre y postratamiento en 6 p: 4 con RVM (enuno de ellos se había suspendido el tratamiento a los 7 m por títuloselevados de autoanticuerpos), 1 R y 1 NR. Grupo RVM: Grado pre-tratamiento 2,3 ± 0,5 y postratamiento 0,9 ± 0,8 con Estadio pre ypostratamiento de 1,5 y 1 respectivamente. R: Grado pre y postrata-miento 3,5 y 2,5 con Estadio de 1 y 0-1. NR: Grado pre y postrata-miento 2 y 2,5 con Estadio de 1 y 1.Conclusiones: 1) La BH es importante para la selección de posiblescandidatos a tratamiento, exclusión de otras patologías y valorar po-sibles lesiones asociadas al VHC. 2. En nuestra corta experiencia,en las BH de los pacientes que presentan RVM existe mejoría de losparámetros inflamatorios a corto plazo. 3) Son necesarios estudios alargo plazo y con mayor número de pacientes para demostrar siexiste mejoría de la fibrosis y si el tratamiento antiviral combinado(IF+RBV) puede modificar el curso progresivo de la enfermedad.

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA INICIAL Y COMPLICACIONESEN EL TRATAMIENTO DEL HEPATOCARCINOMA CONRADIOFRECUENCIAA. Gallego, E. Montserrat*, C. Aracil, S. Torrubia*, M. Clotet*,J.M. Monill*, V. Artigas**, A. Martínez-Noguera*, J. Enríquezy J. BalanzóServicios de Aparato Digestivo, *Radiodiagnóstico y **CirugíaGeneral. Hospital Sta. Creu i Sant. Pau. Barcelona.

Se ha comunicado que el tratamiento con radiofrecuencia (RF) delhepatocarcinoma (HCC) uninodular de pequeño tamaño obtiene re-sultados similares a la inyección percutánea de etanol intratumoral(IPEI) con menor número de sesiones. Sin embargo algunos autoreshan señalado un elevado riesgo de diseminación tumoral con estatécnica y, por otra parte, hay pocos datos sobre su aplicabilidad real.Objetivo: Evaluar la eficacia, complicaciones y aplicabilidad deltratamiento con RF del HCC uninodular de pequeño tamaño no can-didato a cirugía.Pacientes y método: Desde febrero 2000 a agosto 2001 los pacien-tes con HCC uninodular < 5 cm. no candidatos a cirugía fueron eva-luados para recibir tratamiento con RF. Este se realizó bajo sedaciónprofunda, con punción percutánea con aguja de radiofrecuencia de17 G bajo control ecográfico. Se usó un generador de 100 W, con in-ducción de temperaturas superiores a 50ºC. La efectividad del trata-

miento se evaluó mediante TAC hepático helicoidal al mes de trata-miento y posteriormente cada 6 meses.Resultados: En el período señalado 20 casos fueron evaluados paratratamiento con RF. En 6 casos se desestimó debido a la localiza-ción del tumor o a las condiciones del paciente (se trataron conIPEI), lo que representa una aplicabilidad del 70%. Los 14 tumorestratados con RF, corresponden a 12 pacientes (edad media: 70,17 +7,17 años; sexo: 7 H/5 M; Child-Pugh A/B: 9/3). En cinco casos elnódulo tumoral correspondía a recidiva de HCC ya previamente tra-tado mediante IPEI o cirugía y en 2 casos correspondía a recidivatras tratamiento con RF. El tamaño tumoral medio era 2,6 + 0,8 cm.El número medio de inserciones por sesión fue de 2,31 + 0,87. Sealcanzó una necrosis tumoral completa en 11 casos (78,6%), en 10con una única sesión y en 1 con dos sesiones. En un caso adicionalse obtuvo necrosis completa posteriormente mediante IPEI. En los 2casos restantes fracasó el tratamiento. El seguimiento medio es de11,93 + 5,44 meses. En el seguimiento hubo 1 exitus debido a pro-gresión tumoral y ocurrió recidiva en 5 casos. La probabilidad desupervivencia y de no-recidiva al año fueron respectivamente 90%y 51%. Sólo hubo complicaciones menores en 6 casos (2 dolor ab-dominal, 2 fiebre sin foco infeccioso, 1 plexopatía braquial, 1 infar-to hepático segmentario) y ninguna complicación mayor.Conclusiones: 1) La aplicabilidad del tratamiento con RF es menorque el de la IPEI. 2) Las tasas de respuesta completa inicial, complica-ciones y supervivencia al año son similares a las descritas para IPEI.

PREVALENCIA DE FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR,INSUFICIENCIA RENAL Y DE TUMORES MALIGNOS ENPACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICOA. Vargas, J.A. Pons, P. Ramírez, R. Robles, F. Sánchez-Buenoy P. ParrillaUnidad de Trasplante Hepático. Hospital Universitario Virgen de laArrixaca. Murcia.

Objetivo: Evaluar a largo plazo la incidencia de factores de riesgocardiovascular, de insuficiencia renal y de tumores malignos en lospacientes con trasplante hepático (TH) con una supervivencia ma-yor de 1 año.Pacientes y métodos: Se realizó un estudio restrospectivo de 132pacientes trasplantados en nuestro centro, 94 hombres y 38 mujerescon una edad media de 47,6 ± 13,2 años, con supervivencia mayorde 1 año, reflejando al mes, 12 meses y entre los 3 y 5 años los ni-veles de glucemia, colesterol, triglicéridos, ácido úrico, creatinina,dosis y niveles de ciclosporina y la incidencia de HTA, Diabetesmellitus y tumores de novo.Resultados: Respecto a la diabetes 12 enfermos ya eran diabéticosantes del TH, la incidencia de diabetes de novo en el primer mes erade 21 (15,9%), al año 22 (16,6%) y entre los 3 y 5 años 26 (20,4%),en total 38 enfermos (28,78%) al final del seguimiento. Los nivelesde colesterol fueron 209 ± 68, 201 ± 44 y 192 ± 53 observándoseuna disminución en los niveles entre el primer mes y los 3-5 años (p< 0,04), en cuanto los triglicéridos, las medias fueron 172 ± 72, 168± 105, 142 ± 91 observando una disminución entre el mes y los 3-5años (p < 0,05). Precisaron tratamiento hipolipemiante 19 pacientes(14,3%). Los niveles medios de ác. Úrico fueron 5,9 ± 1,8, 7 ± 1,9 y7,1 ± 2,1 observándose un incremento entre el primer mes y los 3-5años (p < 0,01) y precisando tratamiento hipouricemiante 15 pacien-tes (11,36%). Respecto a la HTA, 5 pacientes (3,78%) eran hiperten-sos previamente, siendo hipertensos de novo en el primer mes 48 pa-cientes (36,36%), al año 66 (50%) y a los 3-5 años 75 (56,8%),siendo en total 80 (60,6%) hipertensos en total a los 3-5 años. Losniveles de creatinina fueron de media 1,17 ± 0,44, 1,37 ± 0,39 y 1,42± 0,55, presentando cifras de creatinina > 1,4 al mes 23 (17,42%), alaño 39 (29,54%) y a los 3-5 años 46 (34,84%), observando un incre-mento desde el mes hasta los 3-5 años (p < 0,001). Los tumores denovo hallados fueron 17 (12,8%), apareciendo a los 37,5 meses demedia, siendo 9 basaliomas, 6 epidermoides y 2 adenocarcinomas.Los pacientes que presentaron sobrepeso u obesidad fueron 23 pa-cientes (17,42%). La media de dosis de ciclosporina fueron 392 ±205, 227 ± 131y 128 ± 94 observando una disminución entre el pri-



mer mes y los 3-5 años (p < 0,01); siendo los niveles 286 ± 169, 156± 108 y 86 ± 71 respectivamente observando igualmente una dismi-nución entre el primer mes y los 3-5 años (p < 0,01).Conclusiones: En los pacientes con TH que sobreviven más de 1año aumentan de manera significativa la incidencia de diabetes,HTA, dislipemias e hiperuricemia con el consiguiente aumento delriesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. Los pacientescon TH desarrollan con más frecuencia tumores malignos, funda-mentalmente cutáneos. La incidencia de insuficiencia renal aumentaen los pacientes con TH.

VACUNACIÓN FRENTE AL VHB EN PACIENTES CON CIRROSISCRÓNICA: PAUTA ULTRARRÁPIDA Y ESTIMULACIÓN CONGAMMAGLOBULINAP. López Serrano, E. Albéniz, R. Bárcena, M. Vázquez, S. Alemán, R. González Alonso, P. Valer, E. Carrera y L. CidRamón y Cajal. Madrid.

Antecedentes: La vacunación contra la hepatitis B es recomendableen pacientes cirróticos, pero la tasa de respuesta a la pauta habituale, incluso, utilizando dosis dobles es muy baja (16-40%). La admi-nistración de complejos HbsAg-antiHBs ha demostrado una mayorantigenicidad actuando como estimuladores de la respuesta inmune,y la utilización de gammaglobulina específica anti-HBs y la poste-rior vacunación han sido útiles en pacientes transplantados por ci-rrosis por virus B.Objetivos: Estudiar prospectivamente la respuesta de pacientes ci-rróticos con marcadores frente al virus B negativos frente a la vacu-nación de la hepatitis B con doble dosis y pauta ultrarrápida, y eva-luar si la administración previa de gammaglobulina anti-hepatitis Bincrementa dicha respuesta.Métodos: Entre marzo de 2000 y enero de 2001 se vacunaron 66pacientes (43 hombres y 23 mujeres, con edad media de 55,8 ± 10,5años) diagnosticados de cirrosis. La etiología más frecuente fue elvirus C (49 pacientes), seguida de la enólica (10 pacientes), y lamixta (6 pacientes). 23 de ellos (grupo 1) recibieron una dosis doble(40 µg) intradeltoidal de antígeno proteico de superficie del VHB(Engerix-B SmithKline Beecham), con la siguiente pauta de vacu-nación: 0, 15 y 30 días. 43 pacientes fueron tratados previamentecon gammaglobulina anti-VHB (1000 UI Grifols) vía intramuscularen el día -7, seguida de la misma pauta de vacunación a iguales do-sis (grupo 2). Se determinaron los títulos de anti-HBs a los 90 díasde terminar la vacunación, considerando que existía respuesta si és-tos eran mayores de 10 mlU/ml.Resultados: Los dos grupos fueron similares en cuanto a edad,sexo, etiología de la cirrosis y estadio de Child. 12 individuos res-pondieron a la vacunación en el grupo 1 (48%) frente a 25 en elgrupo 2 (58%). No se refirieron efectos secundarios relacionadoscon la vacunación o el uso de gammaglobulina.Conclusiones: Los pacientes con cirrosis presentan una baja res-puesta a la vacunación contra la hepatitis B. El uso de gammaglobu-lina previo a la pauta de vacunación puede mejorar esta respuesta yconseguir mejores niveles de seroprotección, aunque son necesariosmás estudios que nos ayuden a alcanzar una mayor tasa de serocon-versión.

GEN HFE EN PACIENTES CON HEPATOTOXICIDAD PORFÁRMACOSF. Pérez Roldán, P.S. González Carro, M.L. Legaz Huidobro,J.M. Saéz Bravo y F. Ruiz CarrilloUnidad de Apto.Digestivo. Hospital General La Mancha-Centro.Alcázar de San Juan (Ciudad Real).

Los efectos tóxicos de los fármacos en el hígado han sido descono-cidos durante mucho tiempo. Se ha observado que los pacientes conhepatitis aguda presentan elevación de los niveles de ferritina séri-ca. El objetivo de este estudio es determinar si hay una asociaciónde la hepatitis tóxica por fármacos y las mutaciones del gen HFE.Métodos: Se han estudiado 10 pacientes con el diagnóstico de he-patitis tóxica por fármacos ingresados en nuestro hospital entre

1997 y 1999. Se han analizado hemograma, coagulación, bioquími-ca con cinética del hierro, mutaciones del gen HFE y los hallazgoshistopatológicos en estos pacientes.Resultados: Un paciente era heterocigoto para la mutación C282Yy otro era heterocigoto para las mutaciones C282Y y H63D. Habíaun paciente homocigoto para la mutación H63D, y 6 pacientes eranheterocigotos para la mutación H63D. La prevalencia general demutaciones del gen HFE en pacientes con hepatotoxicidad por fár-macos fue del 90%.Conclusiones: La prevalencia de las mutaciones del gen HFE esmuy elevada en pacientes con hepatitis tóxica por fármacos. Lasmutaciones del gen HFE podrían estar relacionadas en la hepatoto-xicidad por fármacos.

TRATAMIENTO COMBINADO CON IFN-RBV EN PACIENTESCIRRÓTICOS EN LISTA DE ESPERA PARA TRASPLANTEHEPÁTICO: APLICABILIDAD, EFICACIA Y TOLERANCIAM. García-Retortillo, X. Forns, M. Navasa A. Rimola y J. RodésServicio de Hepatología. Institut de Malalties Digestives (IMD).Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona.

Introducción: En pacientes sometidos a trasplante hepático por ci-rrosis secundaria al VHC, la recidiva de la infección en el injerto esuniversal. Actualmente se desconoce si el tratamiento antiviral enpacientes en lista de espera es eficaz para preveniz la recidiva de lainfección por VHC en el injerto hepático.Objetivo: Evaluar la aplicabilidad, la eficacia y la tolerancia de laterapia combinada con interferón y ribavirina (IFN-RBV) en pacien-tes cirróticos por VHC en lista de espera para trasplante hepático.Pacientes y métodos: Hasta el momento se han incluido 10 pacien-tes en lista de espera de nuestro centro. Se trata de pacientes con ci-rrosis descompensada (6) o carcinoma hepatocelular (4), todos elloscon ARN-VHC positivo. El tratamiento se inició con IFN alfa-2b3MUI/día y ribavirina 400 mg/12 h, cuando la previsión en lista deespera era de unos 4-6 meses. El seguimiento clínico y analítico serealizó semanalmente, así como la cuantificación seriada de la cargaviral del VHC (Amplicor Monitor Roche, v2.0).Resultados: Aplicabilidad: El 70% de los pacientes con cirrosis porVHC podrían ser candidatos a tratamiento antiviral. Las principalescausas de exclusión fueron la plaquetopenia (50%) y la insuficienciarenal (25%). Eficacia: Se ha producido una respuesta virológica (ne-gativización del ARN-VHC) en 3 de los 10 pacientes incluidos. Dosde estos pacientes ya han sido trasplantados y el ARN-VHC perma-nece indetectable al mes y a 3 meses del trasplante, respectivamente.En 3 de los 7 pacientes no respondedores la carga viral del VHCdescendió más de un logaritmo. Tolerancia: Los efectos secundariosmás frecuentes han sido: leucopenia (9/10), plaquetopenia (8/10),síndrome pseudogripal (5/10) y anemia (4/10). Otros efectos adver-sos fueron la elevación de transaminasas (1/10) y rash cutáneo(1/10). Los efectos adversos obligaron al ingreso hospitalario en 4pacientes y a modificar la dosis de antivirales al menos una vez en 8.Conclusiones: 1) Es posible aplicar tratamiento antiviral a la mayo-ría de pacientes con cirrosis por VHC en lista de espera. 2) Nuestrosdatos preliminares sugieren que la eficacia de dicho tratamiento esmoderada pero que en aquellos pacientes en los que se consigue lanegativización del ARN-VHC, éste persiste indetectable tras el tras-plante. 3) Los efectos secundarios son muy frecuentes y obligan amodificar las dosis en la mayoría de pacientes.

EVOLUCIÓN DE LA LESIÓN HEPÁTICA EN ENFERMOS CONTRASPLANTE RENAL E INFECCIÓN CRÓNICA POR VHCM.E. Tomás, G. Castellano*, J.M. Morales**, F. Colina***,M.S. Marcos*, M.L. Manzano*, J.D. Morillas* y J.A. Solís*Unidad de Medicina Aparato Digestivo, Fundación Hospital deAlcorcón. *Servicio de Medicina de Aparato Digestivo, **Servicio deNefrología, ***Departamento de Anatomía Patológica, HospitalUniversitario 12 de Octubre. Madrid.

Introducción: Existe controversia sobre si la severidad de la lesiónhistológica hepática es un factor que puede predecir el riesgo de de-



sarrollar cirrosis con insuficiencia hepática en enfermos con tras-plante renal (TR) e infección crónica por VHC.Objetivos: Evaluar si en los pacientes con infección crónica porVHC y TR la severidad de la lesión hepática al trasplante condicio-na la evolución posterior de la hepatopatía.Material y métodos: Se estudiaron 25 enfermos con TR e infec-ción crónica por VHC a los que se les practicó biopsia hepática enlos 12 meses antes del TR o en el momento del trasplante. De loshistoriales clínicos se recogen las variables a analizar.Resultados: De los 25 enfermos, 18 eran varones y 7 mujeres, conedad media al TR de 41,4 años. El estudio histológico demostró:cambios mínimos 10, siderosis 5, esteatosis 1, hepatitis crónica por-tal 5 y hepatitis crónica periportal 4. El seguimiento medio desde elTR fue de 107 meses. En este período de tiempo sólo 2 pacientesdesarrollaron cirrosis hepática con HTP en la ecografía abdominal.En 5 pacientes se practicó nueva biopsia hepática durante el segui-miento con un tiempo de evolución entre ambas biopsias de 61 me-ses y un seguimiento medio desde el TR de 143 meses. En dos casose demostró mejoría de la histología hepática y en otro la lesión per-maneció estable. En los otros dos las alteraciones progresaron desdecambios mínimos a hepatitis crónica periportal.Conclusión: En un seguimiento a corto-medio plazo (5-12 años) laprogresión de la hepatitis crónica C es infrecuente en los pacientescon trasplante renal y la severidad de la lesión inicial no parece quecondicione esta progresión.

CONSULTAS VÍA E-MAIL SOBRE HEPATOLOGÍA EN UN PORTALDE SALUD: ANÁLISIS DEL PRIMER AÑO DE EXPERIENCIAI. Morales, J.R. Yuste y N. GarcíaDepartamento de Medicina Interna y Unidad de Hepatología. ClínicaUniversitaria de Navarra. Universidad de Navarra. Pamplona.

Introducción: En los últimos años, internet se ha convertido en unade las fuentes de información médica más populares, y, tanto en Es-paña como en el resto del mundo, se han desarrollado numerososportales de salud auspiciados por entidades muy diversas, incluyen-do centros médicos, centros académicos, profesionales a título indi-vidual o medios de comunicación. Muchos de estos sitios en inter-net ofrecen consultas vía e-mail, pero existe escasa informaciónacerca de las características peculiares que presenta esta nueva for-ma de comunicación entre médicos y pacientes. Por otra parte, tam-poco se conoce el interés que el área de la hepatología suscita en lapoblación que busca información médica en internet.Objetivo: Analizar la presencia y las características de las pregun-tas sobre temas relacionados con la hepatología formuladas en unportal de salud durante su primer año de existencia.Material: Base de datos del equipo médico responsable de laatención de un servicio gratuito de información médica en el por-tal de salud abctusalud.com durante el período julio de 2000 a ju-lio de 2001.Resultados: De las 7.335 preguntas recibidas, 106, lo que suponeun 1,45% del total, estuvieron claramente relacionadas con la hepa-tología. De ellas, el 56,6% fue formulada por varones, la mayor par-te provinieron de España y se contestaron en menos de 24 horasalgo más del 90% de las mismas. El espectro de temas sobre los quese solicitó información fue muy amplio. Sin embargo hay que des-tacar el gran número de preguntas sobre la hepatitis C (45%), cen-tradas fundamentalmente en dudas acerca del tratamiento y de lasvías de contagio. La elevación de transaminasas también fue motivofrecuente de pregunta (22,6%), mientras que temas aparentementeactuales y de interés, como el trasplante, suscitaron muy pocas pre-guntas. Existe demanda de información en aspectos en los que la in-formación facilitada al paciente no es suficiente o en aquellos pro-blemas para los que no existe una solución satisfactoria.Conclusiones: 1) Internet es una nueva vía de comunicación entremédicos y pacientes, solicitada por los usuarios. 2) Las enfermeda-des del hígado suscitan interés entre los usuarios de internet. 3)Existe falta de información de los pacientes y sus familias sobremuchos aspectos de su enfermedad, que puede ser completada conlos medios que proporciona internet.

GENOTIPOS DEL VIRUS C (VHC) EN NUESTRO MEDIO Y SUSIMPLICACIONESG. Sánchez Antolín, M. Jiménez Rodríguez-Vila, R.E. MadrigalDomínguez, E. Saracíbar Serrador, J.M. González Hernández,R. Velicia Llames y A. Caro-PatónServicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Río Hortega.Valladolid.

Objetivos: Estudiar la frecuencia de los genotipos del VHC en unamuestra de pacientes con infección crónica en nuestra población, ysu relación con los principales antecedentes epidemiológicos y al-gún parámetro biológico de afectación hepática.Pacientes y métodos: Se han recogido de forma retrospectiva losdatos epidemiológicos de 128 pacientes con infección crónica porVHC pertenecientes a nuestra área de salud con RNA positivo, 48de ellos con biopsia hepática. Se valoraron grupos de edad mayo-res y menores de 45 años, sexo, antecedente epidemiológico(transfusión, ADVP y desconocido o mal definido) y tiempotranscurrido desde el supuesto antecedente hasta la actualidad(sólo fue posible en 58 casos). Se recogieron los niveles de ALTy GGT.Resultados: Se observó un predominio del genotipo Ib (60,16%),seguido del 3 (14,84%) y del Ia (13,38%). El genotipo 4 se detectóen 8 casos y el genotipo 2 en 2 pacientes. El genotipo 3 y el Ia, asícomo el 4 y el 2 y la mezcla de genotipos predominaron en la po-blación con antecedente de ADVP y en los jóvenes, mientras que elIb predominó en los que presentaban antecedentes, e igualmente te-nían más elevadas la ALT y la GGT que los casos con los restantesgenotipos. En los pacientes en los que no existían antecedentes epi-demiológicos definidos predominaron los genotipos Ib y Ia. Este úl-timo fue más frecuente en mujeres que en varones, sucediendo locontrario con el genotipo 3.Conclusiones: 1) El genotipo Ib se relaciona sobre todo con edadmayor de 45 años, mayor tiempo de evolución, antecedente transfu-sional o desconocido y niveles más elevados de marcadores bioquí-micos. 2) El genotipo Ia predomina en mujeres, en edades jóvenes yen pacientes con antecedentes de ADVP o deconocido. 3) El genoti-po 3 predomina en varones jóvenes con antecedentes de ADVP. 4)Los genotipos menos frecuentes detectados (4 y 2), predominan enjóvenes con antecedentes de ADVP.

PAPILOPLASTIA E IMPULSIÓN DE CÁLCULOS COMOTRATAMIENTO ALTERNATIVO A LA EXTRACCIÓN DECOLEDOCOLITIASIS POR ERCPM.J. Poveda, G. Alabau*, S. Gil*, J. Irurzun*, P. de la Iglesia*,F. de España*, L. Sempere, J.C. Penalva y F. CarnicerServicio de Aparato Digestivo. Servicio de Radiología*. HospitalGeneral Universitario de Alicante.

Material y métodos: En un período de 4 años hemos tratado 75 pa-cientes: 35 hombres y 40 mujeres, con una edad media de 67 años(2 meses-90 años). 38 pacientes a través de un tubo en “T” o trans-cístico postquirúrgico, mientras que en los otros 37 por el tractotranshepático de una colangiografía percutánea, de los cuales 6 noestaban colecistectomizados.En 44 pacientes se observó 1 cálculo, 2 en 10 y en 21 al menos 3 li-tiasis.El tamaño de los cálculos oscilaba entre 3 y 18 mm (diámetro me-dio de 6 mm).La maniobras se realizaron a través de un introductor 7-9F y la dila-tación de la papila se lograba con balones de angioplastia o valvulo-plastia de 4 a 20 mm (media 11 mm). El posterior empuje de loscálculos se realizaba con balón de oclusión biliar 7F. En todos ellosse dejó drenaje biliar interno o externo 8F como medida de precau-ción y control posterior del resultado.Resultados: Se consiguió limpieza total de la vía biliar en 69 de los75 pacientes (92%). Esto se logró en una sola sesión en 60 pacien-tes, 2 sesiones en 11 y sólo 3 pacientes necesitaron 3 sesiones. Tu-vimos 7 complicaciones significativas: 2 colangitis, 4 hemobilias y1 derrame pleural biliar. Algunos pacientes presentaban edema de



papila autolimitado, mientras que no se objetivaron pancreatitis. Seprodujo 1 caso de mortalidad, debido a colangitis severa asociada auna litiasis residual.Conclusión: La eliminación percutánea de coledocolitiasis median-te el empuje de los cálculos a duodeno con balón de oclusión, pre-via dilatación de la papila con balón de angioplastia, es una técnicasegura y efectiva. Puede ser utilizada en aquellos casos que no sedisponga de ERCP o esta no pueda ser realizada.

INFLUENCIA DE LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORIEN LOS NIVELES DE AMONIACO Y TESTS PSICOMETRICOS EN PACIENTES CIRRÓTICOSG. Belda, J.R. Aparicio, C. Quílez, L. Compañy, C. Trigo, F. Carnicer y M. Pérez-MateoHospital General Universitario de Alicante.

La acumulación de amoníaco (NH3) es un importante factor patogé-nico en el desarrollo de encefalopatía hepática (EH). El Helicobac-ter Pylori (HP)es capaz de generar (NH3) debido a su actividad ure-asa. Los tests psicométricos (TPS) evalúan la EH subclínica. Elobjetivo del estudio es evaluar si la infección por HP en cirróticosinfluye en los niveles de NH3 y en los TPS.Métodos: Se estudiaron 43 cirróticos. La infección por HP se deter-minó mediante biopsia, test de ureasa y/o test del aliento. Los pa-cientes recibieron un desayuno hiperproteico estándar y se realiza-ron cuatro determinaciones de NH3. Los TPS utilizados fueronNCTA, NCTB Y DST.Resultados: No se observaron diferencias entre los pacientes HP(+)y los HP(-), en el incremento de NH3 en ninguna de las cuatro de-terminaciones: basal, 60, 120 y 180 minutos. Los cirróticos CHILDB y C presentaron niveles de NH3 mayores que los Child A (P <0,05). No se evidenciaron diferencias en los niveles de NH3 entrelos Child B y C HP(+) y HP (-). No se objetivaron diferencias enlos TPS.Conclusión: El incremento en los niveles de amoníaco tras una so-brecarga proteica viene determinado por el grado de función hepáti-ca. La infección por HP no influye en la concentración de amoniaconi en los TPS.

PREVALENCIA DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LAHEPATITIS C EN LA POBLACIÓN GENERAL DE ASTURIASS. Riestra, E. Fernández, P. Leiva, S. García, G. Ocio y L. RodrigoHospital Valle del Nalón y Hospital Central de Asturias.

Objetivos: Calcular la prevalencia de infección por el virus de lahepatitis C en población general asturiana y describir los factores deriesgo asociados con la infección y la distribución de los genotiposTipo de diseño: Estudio tranversal aleatorizadoMétodos: Una muestra de 1.170 individuos, seleccionados al azar,participaron en el estudio. Se obtuvieron los datos socio-demográfi-cos. Se determinaron los anticuerpos frente al virus C, por Elisa de3ª generación (anti-VCH) y los genotipos del virus C, por InnolipaHCV-II de InmunogeneticsResultados: 19 de los 1.170 individuos (1,6%) fueron anti-VCHpositivos (IC-95%, 1- 2,6%). En 12 casos (63%) la viremia fue po-sitiva y el genotipo predominante fue el 1b (80%). Los individuosanti-VCH (+) tenían mayor edad que los negativos (55,8 ± 15,3 vs.44,8 ± 20,9; p = 0,02). Se observaron dos picos de máxima frecuen-cia situados en la 4ª década y en los mayores de 60 años. El UDVPpredomina en el primero y los antecedentes de transfusiones y decirugía en el segundo. Tres (16%) individuos fueron portadores delVHC. Solo tres variables fueron significativas en el análisis multi-variante (UDVP, p < 0,0001; hepatitis previa, p < 0,0001 y la edad,p < 0,02)Conclusiones: Nuestro estudio pone de manifiesto la convenienciade llevar a cabo estrategias que incluyan en un futuro estudios engrupos de riesgo para la infección por el VHC. La prevalencia deinfección es similar al resto de España y países europeos de nuestroentorno.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL DESPUÉS DEL TRASPLANTEHEPÁTICOM.L. Ortiz, I. Nicolas, M. Miras, S. Moran, F. Sánchez Bueno y P. ParrillaUnidad de Trasplante Hepático. Hospital V. de la Arrixaca. Murcia.

La hipertensión arterial(HTA) es una complicación frecuente en eltrasplante hepático, debido al tratamiento con ciclosporina (CyA).Hemos analizado la incidencia de HTA, su relación con la nefroto-xicidad inducida por CyA y la respuesta al tratamiento. Se revisan75 pacientes trasplantados en tratamiento con triple terapia CyA,azatioprina y corticoides, 41 paciente desarrollaron HTA (54,6%),15 mujeres y 26 hombres, 49 (20-66) años de edad. El 52% de lospacientes se hicieron hipertensos antes del 6º mes postrasplante y el66,6% tenían una edad entre 51-60 años. El tratamiento con mono-terapia se realizó con doxazosina en 28 (68,2%) pacientes, 14(34,1%) pacientes con HTA tenían una creatinina > 1,6. En conclu-sión 1º la incidencia de HTA en nuestros pacientes es alta (54,6%).2º la edad influye en el desarrollo de HTA. 3º la insuficiencia renales menos frecuente de lo que se puede esperar. 4º la mayoría de lospacientes (68,2%) controlan su TA con monoterapia.

EVOLUCIÓN DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA PORVARICES ESOFAGOGÁSTRICAS EN LOS ÚLTIMOS 4 AÑOSD. López Peñas, A. González Galilea, E. Fraga Rivas, L. Pérula de Torres*, G. Costán Rodero, P. Barrera Baena, C. Gálvez Calderón, J.L. Montero Álvarez, M. de la Mata Garcíay G. Miño FugarolasUnidad Clínica de Aparato Digestivo. *Unidad Docente de MedicinaFamiliar y Comunitaria. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Antecedentes: La hemorragia digestiva alta (HDA) por varices eso-fagogástricas (VEG) supone una importante causa de morbimortali-dad en el paciente cirrótico. En los últimos años parece apreciarseun cambio en las características del paciente cirrótico que sangrapor VEG.Objetivo: Analizar los cambios cuantitativos y cualitativos aconte-cidos en los pacientes cirróticos con HDA por VEG en los últimos 4años.Pacientes y métodos: Se realiza un estudio retrospectivo de todoslos pacientes ingresados por primer episodio de HDA por VEG, du-rante el período comprendido desde Enero 1997 hasta Diciembre2000. Todos fueron sometidos a endoscopia. Se determinó el núme-ro de episodios de sangrado y se estudiaron variables clínicas, he-modinámicas, endoscópicas y evolutivas. Se analizó si existían dife-rencias en dichos parámetros en los diferentes años evaluados,empleando test ANOVA, test X2 y test de Fisher (p < 0,05).Resultados: Se incluyeron 150 pacientes (43 en 1997, 48 en 1998,33 en 1999 y 26 en 2000). En los últimos 3 años se ha observado undescenso en el porcentaje de ingresos por HDA por VEG (p =0,0001). Se apreció un ascenso en comorbilidad, presencia de carci-noma hepatocelular, aparición de recidivas tardías durante el añoposterior al episodio de sangrado y existencia de repercusión hemo-dinámica. Ver tabla:

Variable p Variable p

Child medio 0,365 Etiología etílica 0,412Edad 0,275 Etiología vírica (vhb/vhc) 0,449Sexo 0,215 Ascitis 0,108Repercusión hemodinámica 0,050 Encefalopatía 0,187Comorbilidad 0,0001 Varices no conocidas 0,677Varices gástricas 0,086 Varices conocidas sin tto. 0,505Carcinoma HC. 0,037 Varices conocidas con tto. 0,128Trombosis portal 0,099 Recidivas tardías(primer año) 0,033Etilismo activo 0,645 Mortalidad (primer año) 0,651

(HC.: hepatocelular; tto.: tratamiento)

Conclusiones: 1) En los últimos 4 años se ha observado un des-censo significativo en el porcentaje de ingresos por HDA porVEG en pacientes cirróticos; 2) los pacientes presentan mayor co-



morbilidad y prevalencia de hepatocarcinoma; 3) clínicamentecursan más frecuentemente con repercusión hemodinámica y tie-nen mayor incidencia de recidivas tardías durante el primer añopostsangrado.

VARIACIÓN DE LOS NIVELES SÉRICOS DE COLESTEROL YTRIGLICÉRIDOS DURANTE EL TRATAMIENTO DE PACIENTESCON HEPATITIS CRÓNICA VHC CON INTERFERÓN ALFA-2b YRIBAVIRINAJ.M. Hernández Hernández y M.D. Martín AzcárateServicio de digestivo. Hospital Nuestra Señora de Sónsoles.

Han sido descritos en distintos estudios cambios significativos enlos niveles de lipoproteínas séricas en pacientes que han sido some-tidos a tratamiento con INF-alfa 2b.Objetivo: Evaluar la influencia en los niveles séricos de triglicéri-dos y colesterol del tratamiento combinado INF-alfa 2b y ribavirinaen pacientes con hepatitis crónica VHC.Pacientes y método: Se han evaluado los niveles de triglicéridos ycolesterol total en situación basal (antes inicio tratamiento), a lostres meses y a los seis meses.Resultados:Colesterol

3 meses: total 51 pacientes 6 meses: total 47 pacientes

sube 14 (27,45%) sube 5 (10,64%)baja 36 (70,59%) baja 40 (85,11%)igual 1 (1,96%) igual 2 (4,25%)

Triglicéridos

3 meses: total 50 pacientes 6 meses: total 44 pacientes

sube 29 (58%) sube 27* (61,36%)baja 20 (40%) baja 16 (36,36%)igual 1 (2%) igual 1 (2,27%)

*sólo en un caso fue una cifra patológica (superior a 200)

Conclusiones: No hemos encontrados diferencias en la variación delos niveles séricos de colesterol y triglicéridos en pacientes tratadoscon INF-alfa 2b y ribavirina respecto a lo publicado en pacientestratados sólo con INF.La elevación de los valores de triglicéridos fue, excepto en un pa-ciente, siempre dentro de límites de normalidad tanto a los trescomo a los seis meses de tratamiento.

ANTICUERPOS ANTILACTOFERRINA EN LAS ENFERMEDADESHEPÁTICAS AUTOINMUNESL. Rodrigo, A. Linares, M. Rodríguez, D. Fuentes, L. Muratori,P. Muratori y F.B. BianchiServicio de Digestivo. Hospital Central de Asturias. Oviedo.Departamento de Medicina Interna. Hospital Santa Orsola. Bolonia.

Introducción: Los anticuerpos antilactoferrina aparecen en variasenfermedades hepáticas auto-inmunes, tales como la CBP, HAI yCAI. Investigamos su prevalencia y significado clínico en pacientescon estas enfermedadesPacientes y métodos: Estudiamos sueros de 39 pacientes con HAI,51 con CBP, 17 con CAI, 24 con CEP y 28 con hepatitis crónicapor virus C. La positividad para anticuerpos antilactoferrina fue de-terminada por técnicas de Western-blot con lactoferrina humana pu-rificada.Resultados: Los anticuerpos antilactoferrina fueron detectadosmás a menudo en las enfermedades hepáticas autoinmunes (25%en HAI, 25% en CBP, 35% en CAI, 29% en CEP) que en los pa-cientes con hepatitis crónica por VCH (3,5%, p < 0,02 frente a to-dos). La positividad para los anticuerpos antilactoferrina no se aso-ció con ningún perfil particular, clínico ni bioquímico, de laenfermedad asociada. No se encontró correlación entre la reactivi-dad de los anticuerpos antilactoferrina con la presencia de los anti-cuerpos p-ANCA

Conclusión: Los anticuerpos antilactoferrina se encuentran presen-tes más a menudo en las enfermedades hepáticas autoinmunes, queen las de origen viral, pero no pueden ser considerados como unmarcador serológico específico de ninguna de las enfermedades au-toinmunes hepáticas conocidas.

HEPATITIS TÓXICA POR CAMELLIA SINENSISS. Fábregas y C. DueñasUnidad de digestivo. Hospital de Figueres. Girona.

Introducción: El uso de plantas medicinales es habitual en nuestromedio, aumentando de forma significativa en los últimos años. Po-pularmente su uso se considera inocuo, sin embargo se han descritovarios casos de hepatotoxicidad. La facilidad para adquirir estosproductos y la falta de control en su uso puede tener repercusionesclínicas importantes. Presentamos el caso de una joven que presentóun cuadro de hepatitis aguda tóxica por la ingesta de un producto deadelgazamiento a base de “Camellia sinensis”, con una rápida recu-peración tras su retirada.Caso clínico: Paciente de 35 años sin antecedentes personales deinterés, ni hábitos tóxicos, con el único antecedente de estar en tra-tamiento de adelgazamiento con EXOLISE (Camellia sinensis),durante cinco semanas, cesando su toma al advertir ictericia, moti-vo por el que acude a urgencias 7 días después, con astenia, anore-xia, coluria, hipocolia e ictericia cutaneo-mucosa. En la explora-ción física sólo destacaba la ictericia conjuntival. En la analíticapresentaba: Hb 15,2 g/dl, Hto 43%, VCM 86,8 fl, Plaquetas:195.000/l, Leucocitos: 5.400/l (71S, 22L,) Act protrombina: 83%.Bioquímica: Glu 76, Creat 0,60 mg/dl, GOT 1108 U/L, GPT: 1558U/L,CPK 29U/L, GGT: 162 U/L, FA: 430 U/L, Bil T/D: 18,9 /13,75 mg/dl, LDH 818 U/L, Col 196 mg/dl, amilasa 62 U/L, Na/K:145/4 nmol/L, proteínas totales: 74,0 g/l, Albúmina: 44 g/l, Hierro92 u/dl, ferritina 83 ng/ml, transferrina 324 mg/dl, Índice de satura-ción: 20%. Serología: IgM VHA, Ag HBs, antiVHC, IgM CMV,IgM VEB: negativos. AMA, ANA y AML: negativos. Proteinogra-ma: normal. Ecografía abdominal: normal. Se realizaron controlesanalíticos que presentaron una rápida y total normalización a losdos meses de retirada la medicación, estando en la actualidad asin-tomática.Comentarios: 1) Ante todo paciente con alteración de las pruebasde función hepática es importante investigar la toma de algún fár-maco nuevo o el uso de productos de herboristería. El uso de estosúltimos está en aumento, siendo considerados inocuos e inofensi-vos. 2) La exclusión de otras causas de lesión hepática, la tempora-lidad en el uso del fármaco y la aparición de la clínica, junto a unarápida mejoría clínica tras la retirada del fármaco, suele ser sufi-ciente para el diagnóstico. La reexposición al fármaco con la apari-ción de la clínica asegura el diagnóstico, pero son pocos los casosen los que se utiliza. 3) La biopsia hepática no suele ser necesaria,aunque puede aportar más información.

ICTERICIA EN CIRROSIS BILIAR PRIMARIA EN ESTADIO PRECIRRÓTICO, VARIANTE DUCTOPÉNICA DE LA ENFERMEDADP. López Serrano, L. Cid, A. Martín Scapa, R. González Alonso,P. Valer, M. Vázquez y E. AlbénizH. Ramón y Cajal. Madrid.

Introducción: La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enferme-dad hepática de etiología desconocida que afecta a los conductosbiliares intrahepáticos y cursa con un cuadro de colestasis cróni-ca. La lesión morfológica consiste en una inflamación crónicaque conduce a la destrucción de los conductos biliares intrahepá-ticos y a su obliteración fibrosa, dando lugar a la pérdida de con-ductos y posterior fibrosis hepática y cirrosis biliar. Desde elpunto de vista académico se distinguen cuatro estadios morfoló-gicos evolutivos, considerando que existe una buena correlaciónentre el progreso de la enfermedad y el grado histológico. El últi-mo estadio (estadio IV) representa la cirrosis, y normalmente laictericia clínica no aparece hasta esta fase, probablemente secun-



daria tanto a la insuficiencia hepatocelular como a la pérdida deconductos biliares.Caso clínico: Mujer de 47 años que es estudiada por un cuadro deprurito generalizado e ictericia progresiva desde cuatro meses an-tes. Refería así mismo coluria, acolia y aumento del número dedeposiciones, sin astenia, anorexia ni dolor abdominal, habiendopérdido 3 Kgs de peso desde el inicio del cuadro. No presentabaantecedentes epidemiológicos de interés excepto hepatitis A en lajuventud, y en los antecedentes familiares destacaba el falleci-miento del padre por cirrosis de etiología desconocida. Las prue-bas de laboratorio reflejaban severa colestasis con bilirrubina totalde 7 mg/dl, elevación de la IgM y anticuerpos antimitocondrialespositivos a título de 1/ 12280. La albúmina sérica, las pruebas decoagulación y el recuento plaquetario era normal. Otras estudiosetiológicos para diagnóstico de hepatitis virales, déficit de α1-an-titripsina, hemocromatosis o enfermedad de Wilson fueron negati-vos. Se realizaron así mismo ecografía abdominal, colangio-Reso-nancia Magnética y Resonancia Magnética abdominal fueronnormales. Se efectuó una biopsia hepática que monstró ductope-nia severa con conservación de la arquitectura del tejido hepáticoy necrosis erosiva focal con colestasis periportal. La paciente fuetratada con resincolestiramina y ácido ursodesoxicólico (AUDC)a dosis de 15 mg/Kg de peso, con mejoría progresiva de la coles-tasis, presentando cifras de bilirrubina al mes de tratamiento de3,6 mg/dl.Discusión: La ictericia en un paciente con CBP en estadio no cirró-tico es muy poco frecuente, sin embargo, esta evolución ha sido re-cientemente descrita en enfermos con CBP, en los que aparececomo consecuencia de la acelerada pérdida de los conductos bilia-res intrahepáticos. A pesar de que el tratamiento con AUDC puedemejorar la evolución, la ausencia de complicaciones cirróticas y quela síntesis hepática está conservada, el transplante hepático suele ser

necesario en estadios precirróticos, no siendo útil el modelo de su-pervivencia de la Clínica Mayo para la toma de decisiones en estesubgrupo de pacientes.

NIVELES HEPÁTICOS E INTESTINALES DE IL-10, IL-1β Y TNF-αEN LA HIPERTENSIÓN PORTAL PREHEPÁTICA EN LA RATAM.A. Aller, M.D. Palma, E. Vara, M.P. Nava, C. García, J. Arias-Díaz, J.L. Balibrea y J. AriasDptos. Bioquímica y Biología Molecular, Cirugía y Fisiología Animal II.Universidad Complutense. Madrid.

Introducción: Para el estudio de la etiopatogenia inflamatoria de laenteropatía hipertensiva portal, se han determinado las concentra-ciones de mediadores pro y anti-inflamatorios en intestino delgadoe hígado de ratas con hipertensión portal.Material y métodos: En ratas macho Wistar distribuidas en gru-pos control (n = 5) y con triple ligadura estenosante portal (HTP)a 1 (n = 5), 2 (n = 5), 3 (n = 5) y 15 (n = 5) meses de evolución seextrajeron muestras de íleon e hígado, en las que se cuantificaronpor ELISA: IL-10, IL-1β y TNF-α.Resultados: Las concentraciones de IL-10 aumentan en íleon (0,43± 0,2 vs 0,13 ± 0,07 pmol/µg prot; p < 0,05) al mes de evolución. Alos tres meses disminuyen los niveles de IL-1β (0,11 ± 0,07 vs 0,28± 0,1 pmol/µg prot; p < 0,05) y TNF-α (0,13 ± 0,06 vs 0,27 ± 0,1pmol/µg prot; p < 0,05) en ileon. Por último, a los 15 meses se pro-duce un aumento de TNF-α ileal (0,36 ± 0,08 vs 0,17 ± 0,04pmol/µg prot; p < 0,01).Conclusiones: En fases evolutivas precoces (1 mes) de la HTP ex-perimental, aumentan las concentraciones ileales de IL-10 (antiin-flamatoria) con valores normales de TNF-α e IL-1β (proinflamato-rias). Por el contrario, a largo plazo (15 meses) el incremento ilealde TNF-α se asocia con niveles normales de IL-10.



Abitbol, M., 72Ablanedo, P., 59Acebedo, A., 96Acosta, F., 61Aguilar, J., 58Aguilar Reina, J., 75, 81, 84Alabau, G., 109Albéniz, E., 99, 108, 111Albillos, A., 92Alcón, J.C., 75, 80, 81, 89Alemán, S., 108Allende, H., 95Aller, M.A., 103, 112Alonso, S., 55, 92Alonso Levrero, J.L., 87Álvarez, A., 58, 80Álvarez, E., 55, 106Álvarez, M., 64Álvarez, M.A., 68, 73Álvarez, M.L., 74Álvarez, V., 95, 103Álvarez Cienfuegos, J., 105Álvarez Doforno, R., 93Álvarez Urda, A., 105Ampurdanès, S., 73Andrade, R., 58Angeloff, S., 65Antiñolo, G., 84Aparicio, J.R., 110Aparisi, L., 96Apoplinario, A., 58Aracil, C., 55, 62Aranaz, J., 106Arcil, C., 107Arenas, J., 72Arenas, J.I., 71Arias, J., 103, 112Arias Díaz, J., 103Arisa Díaz, J., 112Arnaiz Villena, A., 98Arribas, J.R., 86Arribillaga, L., 57Arroyo, V., 55, 61, 62, 65,

74, 75, 76, 78, 96Artigas, V., 107Asensi, V., 70Atucha, N.M., 99

Badia, M.D., 97Baixeras, E., 60Balanzó, J., 55, 62, 107Balibrea, J.L., 103, 112Baliellas, C., 86, 92, 106, 107Ballestè, B., 98, 100Ballesteros, A., 105Bañares, R., 55, 79, 92Barajas, M., 68, 86

Barajas, M.A., 78Barberá, J.A., 62Barbosa, J.R., 61Bárcena, R., 99, 108Barranco, C., 94, 98, 100,

101Barranco, L., 102Barrera, J.M., 86Barrera Baena, P., 110Barrio, J.R., 86Barrios, Y., 85Barros Schelotto, P., 83Barroso, N., 75, 84Bartolí, R., 56, 68, 73Bataller, R., 55Belda, G., 110Bellis, L., 64Benito, I., 68Bentley, M.D., 78Berby, F., 75Berenguer, J., 85, 90Berenguer, M., 85, 90Bermejo, J., 82, 93Berraondo, P., 74, 78Berthillon, P., 75Berzigotti, A., 64Bianchi, F., 89, 93Bianchi, F.B., 111Blanch, J., 70Blanco Urgoiti, B., 74Blasco, C., 81, 89, 94Boadas, J., 86Boán, J., 86Bonet, L., 104Borque, M.J., 72, 82, 98Borrás Cuesta, F., 57, 67Bortolotti, F., 93Bory, F., 94, 101, 103Bosch, J., 56, 59, 64, 67, 82Boya, P., 60Braga, S., 80Bragulat, M., 59Brenner, D.A., 70Bresky, G., 67Brieva, A., 87Briz, O., 67, 79Bruguera, M., 58, 86, 91Bruña, O., 57Buceta, E., 106Bueno, F.S., 61Bueno, R., 75, 80Bujanda, L., 71Buti, M., 79, 83, 91, 95, 101

Caballería, J., 65, 81, 89, 94Caballería, L., 77, 84, 89, 94Cabezuelo, J., 61

Cabré, E., 73, 91Cadahia, V., 89Calahorra, B., 61, 62, 74Calleja, J.L., 95Calvo, F., 90Camacho, I., 84Camarena, C., 90, 91, 93Campos, Y., 72Canales, M., 106Candela, A., 102Cañas, C., 107Cárdenas, A., 61, 62Carmona, I., 88Carnicer, F., 59, 68, 76, 87,

106, 109, 110Caro Patón, A., 109Carrasco, D., 85, 90Carrera, E., 99, 108Casado, M.A., 79Casafont, F., 68Casais, L.A., 92, 106, 107Casanova, A., 92Casanovas, T., 86, 92, 106,

107Casares, N., 57, 67Casellas, J.A., 59, 68Cassani, F., 89Cassio, D., 97Castellano, G., 85, 88, 95,

102, 103, 104, 108Castellano, V.M., 80, 81, 89Castellanos, G., 95Castellote, J., 86, 102Castells, Ll., 95, 98Castilla Cortázar, I., 56Castro, A., 86Castro, J.A., 102Castro, M., 80, 89Catalina, M.V., 55Cayón, A., 56, 68, 80Cejudo Martín, P., 75, 76Chávez, R., 61Cid, L., 108, 111Cifuentes, A., 68Cisneros, L., 65, 77Civeira, M.P., 60, 75Clemente, G., 79Climent, L., 102Clotet, B., 91, 105Clotet, M., 107Clària, J., 78, 96Colell, A., 81, 95, 97Colina, F., 95, 102, 108Coll, O., 97Coll, S., 65, 94, 98, 100, 101,

103Company, L., 76Compañy, L., 110

Compañ, A., 102Compañ, L., 102Conrado, M., 87Corbalán, R., 96Córdoba, J., 64Corominola, H., 59Costa, J., 58, 73Costa, X., 83, 91, 101Costán Rodero, G., 110Cotrina, M., 83, 91, 101Crespo, J., 56, 58, 80Criado, M., 88Cruz, A., 65, 106Cruz, C., 80Cruz, M., 80Cuenca, B., 103Cuervas Mons, V., 63, 92,

100, 105Culebras, J.M., 91

Dalmau, B., 86Dedeu, J.M., 62Deulofeu, R., 89, 94Diago, M., 58Díaz, M.C., 90, 91, 93Diego, A., 55Diéguez, L.G., 78Domingo, A., 86Domínguez, A., 56Domínguez, A.B., 100Dueñas, C., 111Durández, R., 91, 98, 105

El Mir, M.Y., 79Elizalde, E., 75Enríquez, J., 86, 107Enríquez Salamanca, R., 72Erdazain, J.C., 95Escartín, P., 95España, F., 109Espiga, M.G., 59, 78, 80Espinel, J., 100Esteban, A., 83Esteban, R., 64, 70, 79, 83,

91, 95, 98, 101Esteller, A., 88Estudios INDOS, 71Ezquerra, Y., 94, 98, 100,

101, 103

Fábregas, S., 98, 111Felipo, V., 96Feliu, A., 77Fernández, C., 95Fernández, E., 110


ÍNDICE DE AUTORES

Fernández, I., 102, 103Fernández, J., 62, 67, 82Fernández Burriel, M., 65Fernández Checa, J.C., 81,

95, 97Fernández Escalante, J.C., 80Fernández Esparrach, G., 74Fernández Gil, P., 56, 80, 99Fernández Llama, P., 65Fernández Rodríguez, 87Fernández Salazar, L., 98Fernández Varo, G., 65, 75, 76Ferrando, P., 95Figueras, J., 92, 106, 107Flores, O., 88Font, M., 86Fontanellas, A., 72Forns, X., 73, 74, 77, 108Fort, E., 55, 62Fortes, P., 78Fosbrook, L., 79Fouad, D., 93Fraga Rivas, E., 110Francés, R., 59, 68, 102Franch, M.C., 106Franco, S., 74Frauca, E., 90, 91, 93Fuente, D., 89Fuentes, D., 111Fuertes, A., 95, 102, 104Fuster, D., 91, 105

Gago, M., 61Galán, A.I., 89, 90, 101, 104Galán, J.J., 84Galán, M.V., 89Galeras, J.A., 94, 98, 100,

101, 103Gallego, A., 55, 62, 107Gallego Rojo, F., 88Galmes, A., 102Gálvez Calderón, C., 110Gambhir, S.S., 86Gámez, M., 90García, C., 103, 112García, N., 67, 109García, S., 110García Barcina, M., 71García Bravo, M., 72García Buey, L., 72, 81, 82,

96, 98García Estañ, J., 99García Ferreras, J., 64García Monzón, C., 58García Navarro, R., 74García Pagán, J.C., 56, 59,

64, 67, 82, 83García Pajares, F., 68García Pozo, A., 55García Redondo, A., 95García Retortillo, M., 77, 108García Ruiz, C., 97García Samaniego, J., 70, 86García Sánchez, A., 55, 81,

82, 98

García Unzueta, M.T., 80García Valdecasas, J.C., 83García Villarreal, L., 65, 106Garrido Carmena, M.V., 105Gascó, I., 102Gassull, M.A., 56, 68, 73, 91Gavilán, F., 84Genescà, J., 70Gil, S., 109Giménez, M.D., 65, 94, 98,

100, 101, 103Giménez Barcons, M., 74Ginès, P., 55, 61, 62, 74Gómez, C., 62Gómez, G., 59Gómez, J., 80Gómez, L., 81, 84, 89González, A., 70González, B., 55González, F., 61Gónzalez, J., 86González, J.M., 87González, M., 92González, M.C., 100González, P., 97González Abraldes, J., 56,

59, 64, 82, 83González Alonso, R., 108, 111González Aseguinolaza, G.,

74González Carro, P.S., 108González Diéguez, L., 59González Escribano, F., 75,

81, 89González Galilea, A., 110González Gallego, J., 64, 91,

97González Hernández, J.M.,

109González Suárez, B., 62Gornals, J., 102Gornals, J.B., 86Gorraiz, M., 57G-Palenciano, C., 61Grande, L., 75, 76, 80, 81,

83, 84, 89Grau, M., 72Graupera, M., 59Grup Català Tractament

Cirrosi Virus Hepatitis C,86

Grupo Español estudiocolestasis autoinmune, 58

Grupo Inter-HospitalarioEspañol, 71

Grupo Internacional EstudioSHBA, HepatAssist IHAG,61

Grupo Multicéntrico EstudioTratamiento Hepatitis CCrónica para pacientes no-respondedores, 88

Gual, A., 89, 94Guañabens, N., 84Guardia, J., 64, 70, 83, 91,

95, 98, 101

Guardiola, H., 91, 105Guardiola, J., 70Guarner, C., 62, 65Guerra, A., 68Guevara, C., 65, 106Guevara, M., 61, 62, 74Guido, M., 93Guil, A., 81Guitart, A., 75Guix, P., 102Gutiérrez, B., 91Gutiérrez Juan, V., 71

Hagey, L., 68Heras, D., 61, 62Herdman, M., 106Hernández, F.T., 102Hernández Guerra, M., 56,

68, 80, 99Hernández Hernández, J.M.,

111Herráiz, M., 105Herrero, J.I., 105Herreros, A., 63Hidalgo, E., 98Hierro, L., 90, 91, 93Hoffmann, A.F., 68Horga, J.F., 83Hoyo, P., 72

Iglesia, P., 109Irles, J.A., 80Irurzun, J., 109Iyu, D., 99Izal, I., 73

Jara, P., 90, 91, 93Jardi, R., 83, 91, 101Jiménez, A., 85Jiménez, E., 65, 106Jiménez, R., 89, 90, 101, 104Jiménez, W., 55, 61, 62, 65,

74, 75, 76, 77, 78, 82, 96Jiménez Rodríguez Vila, M.,

109Jiménez Sáenz, M., 88Jorge, M., 65, 106Jorquera, F., 64, 97, 100Juncos, L.A., 78

Kamal Elsaid Abou Elella,A.M., 94

Khorrami, S., 96Knepper, M.A., 65Kochanek, S., 62Kolle, L., 55Kramer, M.G., 78

Labarga, P., 67Laporta, R., 100Lara Pezzi, E., 58

Larrauri, J., 90, 91Larrea, E., 60, 74Lasarte, J.J., 57, 67Lasso Vega, M.C., 83Laveda, R., 76Legaz Huidobro, M.L., 108Leiva, P., 110Linares, A., 78, 89, 111Linares, P., 100Lladó, L., 92, 107Lledó, J.L., 87Lligoña, A., 89, 94Lluis, J., 89, 94Lluis, J.M., 81, 95Loba, M., 61López, C., 86, 102López, M., 87López, P., 104López Balaguer, J.M., 55, 62López Cabrera, M., 58López Díaz Cerio, A., 57, 67López Hellín, J., 64López Parra, M., 78, 96López Peñas, D., 110López Santamaría, M., 90López Serrano, P., 99, 108,

111Lora, J., 55Lorenzo Zúñiga, V., 56, 68,

73Lund, P.K., 70

Macías, G.R., 96Macías, R.I.R., 97Madaria, E., 76Madrigal Domínguez, R.E.,

109Maisonnas, M., 75Majado, M., 61Majano, P., 58, 87Mañé, J., 68, 73Manzano, M., 102Manzano, M.L., 103, 108Marcos, I., 84Marcos, M.S., 102, 104, 108Margarit, C., 70, 95, 98Marín, J.J.G., 67, 79, 97Marrero, J.M., 65, 106Martí, J., 86Martí, R., 70Martín, S., 100Martín Azcárate, M.D., 111Martín Ibáñez, M., 90, 91Martín Scapa, A., 111Martín Vivaldi, R., 58Martínez, F., 106Martínez, J., 100Martínez, J.M., 104Martínez, M.J., 80Martínez Noguera, A., 107Martínez Porras, J.L., 92Mas, A., 58, 61, 65, 77Masferrer, J.L., 96Mata, M., 58, 61, 93, 94Mata García, M., 110



Mauriz, J.L., 97Mayorga, M., 56, 80Mazzolini, G., 68Medina, J., 81Medina, M., 79Medrano, J., 102Melero, I., 68Melón, S., 78Menchón, J.M., 106Mendoza, J.L., 87Mesonero, M.J., 88Millán, I., 63Millán Santos, I., 92Miño, G., 93, 94Miño Fugarolas, G., 110Miñana, J., 55, 62Miñana, M.D., 96Miquel, J., 87, 99Mir, J., 90Miralles, A., 102Miralles, M., 83Miras, M., 110Mohamed Kamal ElSaid, A.,

93Moitinho, E., 64, 77, 83Molano, E., 60Molina, L., 65Molinero, L.M., 92Monegal, A., 84Monescillo, A., 65, 106Monill, J.M., 107Montayà, X., 74Monte, M.J., 97Montero, J., 61Montero, J.L., 93, 94Montero Álvarez, J.L., 110Montes, M., 75, 81, 89Montoliu, C., 96Montoya, M., 61Montserrat, E., 107Morales, I., 109Morales, J.M., 104, 108Morales, P., 85Morales Ruiz, M., 75Moran, S., 110Morán Jiménez, M.J., 72Moreno, J., 99Moreno, J.M., 63, 100Moreno Monteagudo, J.A.,

72, 82, 98Moreno Otero, R., 58, 72, 81,

82, 87, 96, 98Moreno Planas, J.M., 92, 105Morillas, J.D., 104, 108Morillas, R.M., 91Muga, R., 105Munitiz, V., 61Muntané, J., 93, 94Muñoz, A., 61Muñoz, C., 59, 68, 87, 102Muñoz, G., 90, 91Muñoz, M.E., 89, 90, 101,

104Muñoz, R., 80, 102, 103Muñoz Navas, M., 60Muratori, L., 89, 93, 111

Muratori, P., 89, 111Murcia, J., 90Muros, M., 85

Nacusi, L.P., 78Narvaiza, I., 68, 86Nava, M.P., 103, 112Navarrete, E., 63Navarro, S., 72Navasa, M., 62, 67, 75, 77,

82, 108Nevado, M., 87Nicolas, I., 110Núñez Roldán, A., 75, 81, 89

Obrador, A., 102, 104Ochoa, A., 70Ochoa, L., 74Ocio, G., 110Ojanguren, I., 56, 91Olcoz, J.L., 97, 100Oliveira, A., 95Olmo, J.A., 96Oña, M., 78Ortega, R., 61, 62Ortiz, M., 98Ortiz, M.C., 78Ortiz, M.L., 110Ortiz, V., 85Otero, A., 79Ozdogan, O., 74

Palau, A., 90Palazón, J.M., 59, 68, 76, 106Palma, M.D., 103, 112Palmer, J., 104Palomero, J., 89, 90, 101,

104Pardo, A., 85Pardo, F., 105Parera, M., 102Parés, A., 58, 65, 77, 81, 84,

89, 94Parrila, P., 110Parrilla, P., 61, 82, 93, 107Pascual, S., 59, 68, 76, 106Pastor, A., 104Pedreira, J., 86Penalva, J.C., 109Peña, J., 99Peña, L., 65Peñuelas, I., 86Peñate, M., 65, 106Peralta, C., 59Pérez, J.L., 92Pérez, R., 59Pérez Arellano, E., 85Pérez Carreras, M., 85, 95,

104Pérez Gracia, J.A., 102Pérez Mateo, M., 59, 68, 76,

83, 102, 106, 110Pérez Mediavilla, A., 73

Pérez Olmeda, M., 70, 86Pérez Roldán, F., 108Peribáñez, V., 70Peris, P., 84Pérula Torres, L., 110Picornell, A., 102Piera, C., 74Pino Chávez, G., 61Piqueras, M., 65Pivel, J.A., 87Planagumà, A., 78, 96Planas, M., 64Planas, R., 56, 68, 73, 86, 91,

98, 105Pons, F., 63, 84, 100Pons, J.A., 61, 79, 82, 93,

107Pons Romero, F., 56, 68, 80,

99Poveda, M.J., 109Pozo, J., 61Prieto, J., 57, 60, 62, 67, 68,

70, 73, 74, 75, 78, 86, 105Prieto, J.M., 56Prieto, M., 90Pueyo, J., 104Puig Basagoiti, F., 73, 74

Qian, C., 62, 68, 73, 86Quer, J.C., 86Quevedo, J.L., 106Quílez, C., 110Quintero, E., 85Quiroga, J., 56, 105

Ramírez, M.J., 77Ramírez, P., 61, 82, 93, 107Ramon, M.M., 102Ramos, E., 106Rausell, D., 85Rayón, J.M., 90Rayón, M., 85Razquin, N., 78Rebollo, J., 58Rebollo, N., 67Restuccia, T., 74Rey Joly, C., 91, 105Reyes, J., 104Richter, J.A., 86Riestra, S., 110Riezu Boj, J.I., 74, 75Rímola, A., 79, 108Rincón, D., 55, 92Rincón Fuentes, J.P., 92Ríos, A., 61Rivas, E., 95Rivera, F., 75, 76, 78, 96Rivera, M., 94, 101, 103Robles, A., 80, 81, 89Robles, R., 61, 82, 93, 107Rodés, J., 55, 56, 58, 59, 61,

62, 64, 65, 67, 73, 74, 75,76, 77, 78, 81, 82, 84, 89,94, 96, 108

Rodrigo, J.M., 96Rodrigo, L., 58, 59, 78, 80,

89, 110, 111Rodrigo, M., 78Rodríguez, A., 79Rodríguez, E., 92, 102, 107Rodríguez, F., 95Rodríguez, M., 59, 78, 80, 111Rodríguez, S., 85Rodríguez Agulló, J.L., 88Rodríguez Barbosa, J.F., 82,

93Rodríguez Esparragón, F., 65Rodríguez Fariñas, E., 86Rodríguez Frías, F., 83, 91,

101Rodríguez Gago, M., 82, 93Rodríguez Ortigosa, C.M.,

56, 70Rodríguez Valera, F., 68Romero, D., 80Romero, J.C., 78Romero, M., 70, 86Romero, M.R., 79Romero Gómez, M., 58, 75,

76, 80, 81, 84, 89Romeu, J., 105Ros, I., 84Ros, J., 65, 75, 76Roselló, J., 98Rota, R., 86Rubio, E., 63, 100Rubio González, E., 92, 105Ruiz, B., 87Ruiz, J., 57, 74Ruiz, L., 83Ruiz Árbol, L., 92Ruiz Carrillo, F., 108Ruiz Morales, J.M., 100

Saéz Bravo, J.M., 108Saiz, J.C., 73, 74Salas, C., 100Salcedo, M., 55, 79, 92Salguero, O., 100Salido, E., 85Salmerón, J., 58Salmerón, J.M., 61, 65, 77Salvador, M., 98, 100, 103Sánchez, A., 82, 93Sánchez, A.G., 79Sánchez, D., 81, 89Sánchez, J., 76Sánchez, S., 83Sánchez Antolín, G., 109Sánchez Bueno, F., 82, 93,

107, 110Sánchez Campos, S., 64, 91Sánchez Montero, F., 70Sánchez Pobre, P., 58Sánchez Tapias, J.M., 58, 73,

74Sánchez Turrión, V., 63, 92,

105Sancho Bru, P., 55



Sangro, B., 86, 105Sanpedro, F., 64Santín, M., 70Santos, J., 91, 105Sanz, S., 70Sanz Cameno, P., 81Saracíbar Serrador, E., 109Sarobe, P., 57, 67Sastre, M., 104Schmitz, V., 73Seguí, J.M., 102Segura, B., 61Segura, R., 70Sempere, L., 109Sen, M.L., 87Serra, Ll., 85Serra, M.A., 96Serrano, C., 95Serrano, L., 88Serrano, M.A., 67, 79, 97Serrano, T., 92, 107Shankar, V., 62Siendones, E., 93Sierra, A., 65, 106Sierra, M.L., 95Sirera, G., 105Solà, R., 65, 94, 98, 100, 101,

103

Sola, I., 60Sola, R., 86Solé, M., 55, 76Solis, J.A., 103, 104, 108Solís Herruzo, J.A., 85, 95,

102Soriano, G., 62Soriano, V., 70, 86Sotorrío, N.G., 59Sousa, J.M., 79Suárez, E., 75, 80Such, J., 59, 68, 76, 83, 102,

106

Tarantino, I., 56, 64Titos, E., 77, 78, 96Tomás, M.E., 95, 104, 108Tor, J., 105Torras, A., 65, 77Torras, X., 65Torres, B., 75, 81Torres, M., 86Torrubia, S., 107Trapero, M., 72, 81, 82Tremosa, G., 86, 102, 106,

107Trepo, C., 75

Trigo, C., 110Tugores, A., 65Tuñón, M.J., 64, 91Tural, C., 91, 105Turnes, J., 56

Uceda, F., 76Uriz, J., 61

Valdés, A., 83, 91, 101Valer, P., 108, 111Valero Recio, J.M., 105Vales, A., 57, 74Vallejo, G., 106Vallejo, M., 67Vaquer, P., 102, 104Vara, E., 103, 112Vargas, A., 93, 107Vargas, V., 95, 98Vázquez, M., 108, 111Vázquez, T., 80Vázquez Gil, M.J., 88Vega, A., 90, 91, 93Vega, R., 98Velázquez, R., 59Velicia Llames, R., 109

Verdú, C., 106Verge, J.M., 106Vidal, S., 84Vidaurazaga, J., 71Vila, M.C., 65, 94, 101, 103Villafaina, A., 79Villamor, N., 78Villanueva, C., 55, 62Viñado, B., 56, 68, 73Vivas, S., 100Viver, J.M., 86Vizcaino, A.S., 61

Wang, L., 62, 73Wichmann, I., 58

Xiol, X., 86, 102

Yela, C., 85Yelamos, J., 61, 82, 93Yuste, J.R., 109

Zapater, P., 59, 68, 83, 87, 102Zaratiegui, M., 74



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