GASTROENTEROLOGIA ed EPATOLOGIA:GASTROENTEROLOGIA ed EPATOLOGIA:GASTROENTEROLOGIA ed EPATOLOGIA:GASTROENTEROLOGIA ed EPATOLOGIA:GASTROENTEROLOGIA ed EPATOLOGIA:GASTROENTEROLOGIA ed EPATOLOGIA:GASTROENTEROLOGIA ed EPATOLOGIA:GASTROENTEROLOGIA ed EPATOLOGIA:

“EPATITI “EPATITI

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI PERUGIA

CLINICA DI GASTROENTEROLOGIA ED EPATOLOGIA

Direttore: Prof. Antonio Morelli

Dott. Danilo Castellani

“EPATITI “EPATITI

CRONICHE”CRONICHE”

Colecisti

Dotto cisticoArteria epatica

Lobo sinistro del fegatoVena porta

Vena cava inferiore

Lobo destro del fegato

“EPATITI “EPATITI ACUTE”ACUTE”

EPATITE CRONICAEPATITE CRONICADEFINIZIONEDEFINIZIONE

Infiammazione del fegato che

dura per almeno 6 mesi.

Attività infiammatoria

A0 Istologia normale

Gr

Grado di attività istologica (METAVIR)

Attività necro-infiammatoria

Assente

Breve descrizione

A0

A1

A2

A3

Istologia normale

EC lieve

EC moderata

EC intensa

Assente

Portale, Lobulare(attività lieve)

Periportale, Perisettale, lobulare ( piecemeal necrosis )(attività moderata)

Necrosi a ponte ( bridging ) (attività intensa)

FIBROSI EPATICA: stadiazione dell’EC (METAVIR)

Score Descrizione

F0

F1

Assente

F1

F2

F3

F4

Portale

Pochi setti

Molti setti (senza cirrosi)

Cirrosi

EPATITI CRONICHE: NUOVA CLASSIFICAZIONEWorld Congress of Gastroenterology

Los Angeles-1994

• Epatite autoimmune

• Epatite cronica B

• Epatite cronica D

• Epatite cronica C

• Epatite da farmaci

• Epatiti croniche ibride (autoimmune + PBC; autoimmune + PSC)

• Epatite cronica criptogenetica

Diagnosi differenziale con:- PBC- PSC- Morbo di Wilson- Malattia da deficit di α1-antitripsina

“EPATITE “EPATITE

AUTOIMMUNE”AUTOIMMUNE”AUTOIMMUNE”AUTOIMMUNE”

Sottotipi di epatite autoimmune a seconda degli anticorpi presenti

CaratteristicaCaratteristica Tipo ITipo I(più frequente e (più frequente e severa) (70%)severa) (70%)

Tipo IITipo II(meno freq. e meno (meno freq. e meno severa) (20%)severa) (20%)

Tipo III Tipo III (malattia rara ma molto (malattia rara ma molto più severa) (10%)più severa) (10%)

Autoanticorpi tipiciAutoanticorpi tipici ANA ANA (autoanticorpi verso (autoanticorpi verso proteine del nucleo),proteine del nucleo), SMA SMA (autoanticorpi verso (autoanticorpi verso proteine del citoscheletro)proteine del citoscheletro)

AntiAnti--LKM1 LKM1 (autoanticorpi verso le (autoanticorpi verso le proteine del reticolo proteine del reticolo endoplasmaticoendoplasmatico--antimicrosomiali)antimicrosomiali)

AntiAnti--SLA/LP SLA/LP (autoanticorpi (autoanticorpi contro antigeni solubili del contro antigeni solubili del fegato e del pancreas fegato e del pancreas presenti nel citoplasma)presenti nel citoplasma)

Autoantigene Autoantigene presuppostopresupposto

Proteine mebrane Proteine mebrane nucleari o DNAnucleari o DNA

Citocromo PCitocromo P--450 450 (CYP) IID6 (CYP) IID6

Proteine coinvolte nella Proteine coinvolte nella trascrizione dell’RNA trascrizione dell’RNA presuppostopresupposto nucleari o DNAnucleari o DNA

Actina, troponina e Actina, troponina e tropomiosina tropomiosina

(nucleo e citoscheletro)(nucleo e citoscheletro)

(CYP) IID6 (CYP) IID6 (microsomi)(microsomi)

trascrizione dell’RNA trascrizione dell’RNA (UGA repressor tRNA (UGA repressor tRNA associated protein)associated protein)(citoplasma)(citoplasma)

Infezione HCV (%)Infezione HCV (%) Rara (3Rara (3--4)4) Rara (3Rara (3––6)6) Rara (3Rara (3––4)4)

Età (anni)Età (anni) 20 20 –– 30 30 (più freq.)(più freq.)

10 10 –– 15 15 (più rara)(più rara)

2 2 –– 14 14 (più freq.)(più freq.)

(adulti più rara, 4%)(adulti più rara, 4%)30 30 –– 5050

Sesso femminile (%)Sesso femminile (%) 8080 8080 9090

NB: la positività dell’anti-LKM1 nei pz con epatite cronica HCV +, sembra indicare un aumentato rischio dell’esacerbazione della malattia sotto trattamento con IFN.

Manifestazioni cliniche dell’Epatite autoimmune soprattutto di tipo I

Tre quadri clinici: acuta (40%), insidiosa (40%) e complicata (20%)

Caratteristiche PercentualeAnoressia ≤ 63Astenia ≤ 67

Subittero o ittero 48 - 86Dolorabilità epatica 12 - 40Artriti 6 - 25 Acne 21

@

***@

@

@

* °

Acne 21Rash 9Spider nevi 45 - 53 Eritema palmare 33Irsutismo 8Manifestazioni cushingoidi 5Encefalopatia 0 - 9 Ascite o edemi 9 - 27Varici esofagee sanguinanti ≤ 27

Epato-splenomegalia 67 - 88Splenomegalia 49 - 54

°°°

@

@

@

@

@

Epatite AutoimmuneDiagnosi di certezza:

•Assenza di markers di infezione virale

•Assenza di fattori di rischio di contagio per via parenterale

•Anamnesi negativa per assunzione di alcool e/o farmaci

•IgG > 1.5 volte la norma

•ANA, SMA: titolo > 1:80

•Transaminasi x 4 – 6 volte i v.n.

•Necrosi periportale (A2-A3; F2-F3-F4)

•Istologia compatibile (assenza di lesioni biliari, granulomi, siderosi, depositi di ferro e rame)

Diagnosi di probabilità:

•Gamma-globuline < 1.5 volte la norma

•Titolo autoanticorpi < 1:80

•Sesso femminile

•HLA B8 DR3 o DR4

•Presenza di fattori di rischio (abuso di alcool, assunzione di farmaci) però non associati a perpetuazione dell’attività infiammatoria

NB: la presenza dell’HCV-RNA con presenza degli autoanticorpi: EC da infezione del virus C con positività degli autoanticorpi? oppureEA con positività del virus dell’epatite C?

Manifestazioni sistemiche delle Epatiti Autoimmuni tipo I

Caratteristiche Percentuale

Rash 20

Artralgie-artriti 6-25

Colite ulcerativa 4-11

Pleuro-pericardite 6-11Pleuro-pericardite 6-11

Glomerulonefrite cronica 2-7

Diabete mellito 4-6

Miocarditi 4

Tiroiditi 3-5

Presenti nel 5-60% delle epatiti autoimmuni

Terapia Epatiti Autoimmuni

“EPATITE DA

VIRUS C”

HCV: generalità

virus ad RNA a singola elica di circa 10.000 basi, dimensioni 30-60 nm

caratteristiche simili a quelle dei Flavivirus (= Arbovirus di gruppo B comprendenti il virus della febbre gialla, dengue e rosolia)

resistente all’ambiente esterno (5 giorni a temperatura ambiente)inattivato dalla formalina, cloroformio, β-propriolattone, solventi organici,

calore secco a 60°C

scoperto nel 1988: la scoperta si deve all'isolamento e caratterizzazione di un clone (denominato 5-1-1) tra i numerosi frammenti di DNA complementare (cDNA) clonati in Escherichia coli dal precipitato di un plasma di scimpanzé altamente infetto

1989-90: determinazione nel sangue degli anticorpi anti-HCV

non è stabile ma muta frequentemente

ad oggi sono stati identificati 6 principali genotipi

TRASMISSIONE DELL’HCVTRASMISSIONE DELL’HCV

• Contatto con sangue infetto (di gran lunga la modalità più frequente)

• Contatto con sangue infetto (di gran lunga la modalità più frequente)

• Emodialisi• Emodialisi

• Saliva (in caso di morsi)• Saliva (in caso di morsi)

• Punture e tagli tra gli operatori sanitari• Punture e tagli tra gli operatori sanitari

• Tatuaggi, piercing• Tatuaggi, piercing

• Trasmissione sessuale• Trasmissione sessuale

• Trasmissione familiare• Trasmissione familiare

• Trasmissione verticale• Trasmissione verticale

Evoluzione dell'infezione da virus epatitico C

CONTAGIATI

EPATITE CRONICA (80%)

EPATITE ACUTA (5%)

(exitus rarissimo)

INFEZIONE SUBCLINICA

(95%)

Nel 30% ALT costantemente

normaliNel 50% ALT

elevate

Dopo 6 mesi dall’infezione acuta

CIRROSI

CANCRO DEL FEGATO

Dopo circa 20 aa. in circa il 20% dei soggetti con epatite cronica

Ogni anno in circa il 2% dei soggetti con cirrosi

Seef L. Semin Gastrointest Dis 1995;6:20.Tassopoulos NC. Journal of Hepatology 1999;31:193.

EPATITE CRONICA DA HCVEPATITE CRONICA DA HCV

Manifestazioni cliniche:

asintomatica

patologie associatepatologie associate

raramente astenia e anoressia

Biochimica:

transaminasi fluttuanti

INTERFERONI (IFN)

Glicoproteine con attività anti-virale ed immuno-modulante

Citokine prodotte dalle cellule immunitarie in risposta ad antigeni virali

Tipi di IFN: standard: IFN-α (emivita di circa 6 ore; da

somministrare tutti i giorni o a gg alterni s.c.)

RIBAVIRINAAnalogo sintetico della guanosina con attività anti -virale ed immunomodulante (da somministrare tutti i giorni per os)

somministrare tutti i giorni o a gg alterni s.c.)

a lunga durata: PEG-IFN (IFN legato ad una lunga catena di PEG con emivita di circa 5 giorni; somministrabile 1 volta settimana s.c.)

“EPATITE DA

VIRUS B”

Epatite cronica da virus B: manifestazioni clinicheEpatite cronica da virus B: manifestazioni cliniche

Biochimicamente: di solito solo transaminasi elevate

astenia, anoressia o complicanze della cirrosi

TERAPIA DELL’EPATITE CRONICA HBVTERAPIA DELL’EPATITE CRONICA HBV--RELATARELATA

Adefovir:Adefovir: evoluzione della evoluzione della Lamivudina utilizzabile qualora Lamivudina utilizzabile qualora emergano mutanti virali.emergano mutanti virali.

“EPATITE DA

VIRUS A”