Onkologe 2014 · 20:780–784DOI 10.1007/s00761-014-2745-8Online publiziert: 1. August 2014© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom – Misteltherapie

Leserbrief

W. Tröger1, D. Galun2, M. Reif3, A. Schumann3, N. Stanković4, M. Milićević2,5

1Clinical Research Dr. Tröger, Freiburg2The First Surgical Clinic of the Clinical Centre of 

Serbia, Belgrad, Serbien3Institute for Clinical Research, Berlin4CLINICOBSS, Niš, Serbien5Belgrade School of Medicine, University of 

Belgrade, Belgrad, Serbien

Dr. Ahlborn und Prof. Dr. Lordick haben sich im Heft 20:376–378 (2014) mit unse-rer Studie [1] beschäftigt. Wir erkennen aus den Kritikpunkten, dass sicherlich ei-nige Details zur Studie der notwendigen Kürze der Publikation im European Jour-nal of Cancer zum Opfer gefallen sind.

Hinsichtlich der Kritikpunkte und der Schlussfolgerung, die Studie hätte Män-gel und würde nichts zum Wirksamkeits-nachweis der Mistel beitragen, müssen wir allerdings darauf hinweisen, dass die-se Kritik weder wissenschaftlich noch zu-lassungsrechtlich begründet ist.

Unsere Replik bezieht sich auf jeden einzelnen der 8 Kritikpunkte des Journal-Club-Artikels.

1. Ahlborn und Lordick schreiben, dass die „Verbesserung der Therapiever-träglichkeit und Lebensqualität durch Mistel nicht hinreichend objektiv untersucht ist“.

Wir möchten darauf hinweisen, dass Ahl-born und Lordick aus unserer Publikation selbst eine Veröffentlichung zitieren, aus der eine verbesserte Verträglichkeit der Chemotherapie für verschiedene Tumor-entitäten abgeleitet werden kann [2]. Im Übrigen waren die Ergebnisse verschiede-ner Untersuchungen und randomisierter Studien für die Arbeitsgemeinschaft Gy-näkologische Onkologie e. V. ausreichend, um in ihren aktuellen Leitlinien eine Mis-teltherapie zur Reduktion therapieassozi-ierter Nebenwirkungen mit dem Evidenz-grad 1a zu empfehlen [3]. Wir wollen dem nichts hinzufügen.

2. Ahlborn und Lordick kritisieren, dass es sich um eine unverblindete Stu-die ohne Placeboarm handelt. Dies könne zu erheblichen Zerreffekten in der Therapieadhärenz mit möglichen Auswirkungen auf unterschiedliche Ergebnisparameter führen.

Wir stimmen mit Ahlborn und Lordick überein, dass ein unverblindetes Design zu Verzerrungen von Studienergebnissen führen kann. Daher werden oft pauschal die Verblindung und die Placebogabe ge-fordert. Eine genauere Auseinanderset-zung mit dem im aktuellen Fall tatsäch-lich möglichen Bias bleibt dann aus. Dies möchten wir nachholen.

Als möglicher Bias zwischen Behand-lungsgruppen im Rahmen unverblindeter klinischer Studien gelten [4]:FSelektionsbias: systematische Unter-

schiede zwischen den Gruppen zu Begin der Studie

FPerformance-Bias: systematische Unterschiede hinsichtlich der über die untersuchte Studientherapie hinaus erhaltenen Behandlung

FAttrition-Bias: systematische Unter-schiede hinsichtlich vorzeitigem Aus-scheidens aus der Studie

FDetection-Bias: systematische Unter-schiede hinsichtlich der Erhebung der Ergebnisparameter

Diese Effekte können durch eine Verblin-dung der Studie und durch Placebo-Gabe verhindert werden, wenn dies technisch und ethisch möglich ist.

Aus praktischen Gründen ist eine Ver-blindung der Misteltherapie jedoch nur schwer möglich.

Die Misteltherapie beginnt mit einer Dosiseskalation, bis sich lokale Hautre-aktionen bestimmter Größe, temporä-res Grippegefühl und leichte Tempera-turerhöhungen einstellen. Durch die Be-obachtung dieser Symptome wird die optimale Dosierung individuell einge-stellt. Diese Symptome lassen mit der Zeit nach, auch wenn weiterhin eine konstan-te Dosierung gegeben wird. Das Zusam-mentreffen und das zeitliche Verhalten all dieser Symptome kann nicht einfach und ethisch unbedenklich durch ein Placebo erzielt werden.

Ohne Placebo-Präparat in der Kont-rollgruppe ist die Studie unverblindet. Es müssen die o. g. Verzerrungsmöglichkei-ten schon in der Studienplanung mini-miert werden. Unsere Maßnahmen und ihr Ergebnis hierzu werden in der Pub-likation diskutiert, sind aber leider nicht Gegenstand einer differenzierten Ausei-nandersetzung von Ahlborn und Lordick geworden. Wir möchten sie daher noch-mals erläutern.

Aufgrund des randomisierten Stu-diendesigns kann ein Selektionsbias aus-geschlossen werden. Es gab auch keinen vorzeitigen Studienabbruch unmittelbar nach Randomisation weil ein Patient in

Zum Beitrag

Ahlborn M, Lordick F (2014) Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom – Möglicher Einfluss einer Misteltherapie auf das Überleben. Onkologe 20(4):376–378

780 | Der Onkologe 8 · 2014

Leserbriefe

einen bestimmten Studienarm randomi-siert wurde.

Auf die Vermeidung eines Perfor-mance-Bias wurde besonderer Wert ge-legt. Neben der Ausgabe neuer und der Rücknahme nicht verbrauchter Studien-medikation gab es am Studienzentrum keinerlei Behandlungsunterschiede zwi-schen den Studienarmen, da die Mis-telinjektionen von den Patienten selbst bzw. ihren Angehörigen oder ambulan-tem Pflegepersonal vorgenommen wur-den. Während der Studie erhielten alle Patienten gleichermaßen „beste suppor-tive Therapie“. Im Nachhinein stellte sich heraus dass die Patienten in der Kontroll-gruppe mehr krankheitsbezogene Symp-tome hatten und deren Therapie häufiger durch die Ärzte angepasst werden muss-te. Ein Bias aufgrund mehr ärztlicher Zu-wendung in der Misteltherapiegruppe fand daher eher nicht statt.

Auch ein Attrition-Bias ist in dieser Studie nicht vorhanden, wie aus Abb. 1 der Publikation ersichtlich ist, da insge-samt nur 7 von 220 Patienten vorzeitig aus der Studie ausschieden, davon 5 Patienten der Kontrollgruppe gegenüber 2 Patienten der Mistelgruppe. Anders als in der Mis-telgruppe zog kein Kontrollpatient sein Einverständnis zurück

Ein Detection-Bias ist bei der Erfassung von Überlebenszeiten schwerlich mög-lich. Trotzdem haben wir die Angabe der Familienangehörigen über den Tod jedes Patienten mit dem Einwohnermelderegis-ter Serbiens abgeglichen und dies auch in der Publikation erwähnt.

Des Weiteren haben wir in der Pub-likation erwähnt, dass gemäß den Richt-linien der US-amerikanischen Food and Drug Administration [5] eine Verblin-dung von Studien nicht notwendig ist, wenn die Überlebenszeit das primäre Studienziel ist. Es ist nicht bekannt, dass Placebo-Effekte die Überlebenszeit von Krebspatienten verlängern könnten. Da-rüber hinaus zeigt ein Cochrane-Review [6] von 202 kontrollierten Studien mit insgesamt 16.566 Patienten, dass der Ver-gleich von verblindeten (Placebo-) und unverblindeten (offenen) Kontrollgrup-pen keinen signifikanten Unterschied auf kontinuierliche oder binäre Zielgrößenva-riablen ergibt, wie sie auch Überlebenszei-ten darstellen.

Eine Abwertung der vorliegenden Stu-dienergebnisse kann durch die fehlende Verblindung wissenschaftlich oder zulas-sungsrechtlich nicht begründet werden.

3. Ahlborn und Lordick kritisieren, dass die in beiden Gruppen angewandte „beste supportive Therapie“ in keiner Weise spezifiziert sei.

In der Publikation haben wir darauf hin-gewiesen, dass die beste supportive The-rapie im Studienzentrum in einheitliche-rer Qualität als multizentrisch möglich durchgeführt werden konnte. Die stan-dardisierte „beste supportive Therapie“ beschränkt sich in Serbien auf die Sym-ptomkontrolle von Schmerzen, Übelkeit/Erbrechen und Dyspepsie und wurde bei jedem Besuch (zu Monat 1, 2, 3, 6, 9 und 12) angepasst.

Da beide Gruppen die gleiche „bes-te supportive Therapie“ erhalten haben, verzichteten wir auf eine genauere Be-schreibung und halten die Kritik hieran für nicht relevant.

4. Ahlborn und Lordick fragen, warum es notwendig war, die Studie in Ser-bien durchzuführen und kritisieren die fehlende Begründung hierfür.

Die Rationale für die Wahl von Serbien als Studienort ist in der Einleitung des Manuskripts mit Literatur belegt und be-gründet, wenngleich aufgrund der nöti-gen Kürze evtl. nicht in der nötigen De-tailliertheit dargestellt:

„Because in countries with widespread use of VaL there is a low patient complian-ce constraining the conduct of randomi-sed VaL trials [7], we conducted this stu-dy in Serbia where VaL therapy is practi-cally unknown“.

Gerade die Bekanntheit der Mistelthe-rapie im deutschsprachigen Kulturkreis und ihre problemlose Verfügbarkeit sind die Haupthindernisse für randomisier-te Studien [7]. Die Studie wurde in Ser-bien durchgeführt, gerade weil dort Mis-teltherapie unbekannt und nicht erhältlich ist. Weder Rekrutierungsrate noch Patien-tencompliance unterliegen störenden Ein-flüssen durch eine Ärzte- oder Patienten-präferenz. Auch konnten Patienten der

Kontrollgruppe in Serbien keine Mistelex-trakte erwerben.

5. Ahlborn und Lordick kritisieren dass eine monozentrische Durchführung der Studie für einen objektiven und verzerrungsfreien Beleg der Überle-genheit einer neuen Behandlung un-geeignet und heute auch nicht mehr üblich sei.

Wir stimmen mit Ahlborn und Lordick überein, dass ein monozentrisches Design zu Verzerrungen von Studienergebnissen führen kann, wenn ein Prüfarzt oder ein Zentrum zu spezifisch, die Patienten des Zentrums eine Selektion und die Rekru-tierungsrate zu gering sein könnten. Da-her werden pauschal multizentrische Stu-dien gefordert. Eine genauere Auseinan-dersetzung mit den im aktuellen Fall tat-sächlich möglichen Bias bleibt dann wie-derum aus. Ein Blick in die Literatur er-gibt übrigens, dass es auch heute noch vie-le monozentrische Studien gibt.

Wie bereits in der Publikation disku-tiert, sprachen mehrere Punkte in dieser Studie für ein monozentrisches Design:FIn Serbien wurden landesweit alle Pa-

tienten mit Neuindikation Pankreas-karzinom im Onkologischen Kon-sil des serbischen Zentralklinikums in Belgrad vorgestellt, das über die wei-tere Therapie entschied. Die 238 ge-screenten Patienten waren also die Gesamtheit aller im Rekutierungszeit-raum für diese Studie in Frage kom-menden Patienten Serbiens. Durch diesen zentralen Zugriff auf alle ser-bischen Patienten erübrigt sich eine Hinzunahme von weiteren serbischen Zentren.

FIm Falle dieser Studie konnte durch die Konzentration auf ein Studienzen-trum die beste supportive Therapie in einheitlicherer Qualität als multizent-risch möglich angeboten werden. Da-mit sollten Drop-outs vermieden und gleichzeitig ein Performance-Bias mi-nimiert werden.

FDie Prüfärzte zeichneten sich zu Stu-dienbeginn aufgrund ihrer Unkennt-nis hinsichtlich Mistelextrakten durch eine vollkommen fehlende Erwar-tungshaltung aus. Eher noch waren sie, bedingt durch die bekannterma-

781Der Onkologe 8 · 2014 |

ßen unzureichenden Therapieoptio-nen beim fortgeschrittenen Pankreas-karzinom, skeptisch gegenüber einem Pflanzenextrakt eingestellt. Ein Aus-gleich evtl. vorhandener Prüfarzt-Prä-ferenzen war somit nicht notwendig.

6. Ahlborn und Lordick kritisieren, dass die Ermittlung der erforderlichen Fallzahl in der Publikation kryptisch dargestellt sei. Ein Unterschied im Zwölfmonatsüberleben sei kein nach-vollziehbarer Endpunkt beim fortge-schrittenen und vorbehandelten Pan-kreaskarzinom. Es fehlte eine Erklä-rung, welcher Unterschied tatsächlich erwartet wurde. Ob der biometrische Teil des Studienprotokolls einer ent-sprechend kritischen Ethikkommis-sion in Deutschland standgehalten hätte, bliebe spekulativ.

Diese Kritik ist für uns nicht verständ-lich. Die Publikation widmet einen eige-nen Abschnitt ausschließlich der Fallzahl-schätzung, der genaue Angaben zum er-warteten Unterschied (medianes Über-leben 5 gegen 7 Monate, Hazard Ratio 0,714), Alpha-Fehler (5%), Power (85%), Rekrutierungszeit (53 Monate) und Fol-low-up-Zeit (12 Monate) sowie das Ran-domisationsverhältnis von 1:1 spezifiziert. Darüber hinaus sind die Zeitpunkte der im Voraus geplanten Zwischenauswer-tungen angegeben sowie die Referenz zur Formel für die mathematische Schätzung. Jeder Biometriker wird daraus problem-los die Fallzahlschätzung nachvollziehen können.

Angesichts der sehr schlechten Prog-nose der Patienten haben wir nur einen sehr kleinen Anteil noch lebender Pa-tienten nach 12 Monaten erwartet. Um die Studie nicht undefinierbar lang wer-den zu lassen, haben wir daher 12 Mona-te als Endpunkt definiert, was ein übliches Vorgehen ist. Die Unkenntnis des Todes-zeitpunkts länger lebender Patienten än-dert im Übrigen am medianen Überleben nichts, wenn mindestens die Hälfte der Patienten schon verstorben ist.

Die Fallzahlplanung wurde von den Mitgliedern des unabhängigen Daten-Monitoring-Komitees, die nachweislich ihrer Publikationslisten umfangreiche Erfahrung mit klinischen Studien, Ethik-

kommissionen und relevanten Zulas-sungsbehörden besitzen, anstandslos ak-zeptiert. Wir können daher Ahlborn und Lordick versichern, dass unser Vorgehen auch von kritischen Ethikkommissionen in Deutschland und anderswo akzeptiert worden wäre.

7. Ahlborn und Lordick kritisieren, dass nicht spezifiziert sei, welche Behand-lung die Patienten vor Einschluss in die Studie erhalten hatten.

Zielgruppe unserer Studie waren Patien-ten in fortgeschrittenem oder metastasier-tem Stadium eines Pankreaskarzinoms, die keinerlei Therapie (mehr) erhalten sollten. Dies ist ein praxisnaher Ansatz, da selbst in Deutschland angesichts der schlechten Prognose Ärzte und Patienten häufig auf eine Therapie verzichten [8].

Die Einschlusskriterien der Studie ent-hielten daher den Punkt „with any histo-ry of previous therapies but not eligible for antineoplastic therapies anymore“. Die Folgerung von Ahlborn und Lordick, dass alle Patienten eine Vorbehandlung erhal-ten haben mussten, ist jedoch nicht rich-tig. Der Zeitraum zwischen Diagnosestel-lung und Studienbeginn lag bei der Hälf-te der Patienten bei 3 Wochen, es war al-so keine Zeit für eine vorhergehende The-rapie. Für die weiteren Patienten mag die unzureichende Dokumentation der vor-angegangenen Behandlung ein berech-tigter Kritikpunkt sein. Wir geben je-doch zu Bedenken, dass durch die Ran-domisierung Unterschiede zwischen den Studienarmen ausgeglichen werden. Die Gleichverteilung zu Studienbeginn bele-gen wir für alle in dieser Hinsicht analy-sierten Charakteristika gemäß GCP und CONSORT in Tab. 1 unserer Publikation. Daher halten wir eine genauere Beschrei-bung der Vorbehandlungen und die Kri-tik an ihrem Fehlen in der Publikation für wenig relevant.

8. Ahlborn und Lordick meinen, dass „bedingt durch eine Zwischenanalyse, die zum vorzeitigen Abbruch der Stu-die führte, die Fallzahl der Studie ins-gesamt klein sei und keine definitiven Folgerungen zulässt“.

Diese Kritik geht völlig fehl und lässt ver-muten, dass das Design einer gruppense-quenziellen Studie nicht verstanden wur-de. Die Studie wurde nicht vorzeitig ab-gebrochen. Das Prinzip des gruppense-quenziellen Testdesigns erlaubt vielmehr die Beendigung einer Studie nach einer Zwischenauswertung, wenn ein wesent-lich größerer als zuvor erwarteter Unter-schied bereits bei wenigen Studienpatien-ten statistisch signifikant ist (wobei der p-Wert des entsprechenden Tests wesentlich kleiner als die üblichen 0,05 sein muss), sodass auch der Einschluss weiterer Pa-tienten an diesem Ergebnis nichts mehr ändern kann, egal, wie diese sich im Stu-dienverlauf verhielten.

Das Protokoll dieser Studie sah eine erste Zwischenauswertung nach 220 Pa-tienten vor, bei der erstmals Ausmaß und Signifikanz des Therapieeffekts auf das Überleben überprüft werden sollten. Da das unabhängige Datenmonitoring-Ko-mitee feststellte, dass der Studienend-punkt erreicht ist, wurde die Studie pro-tokollgemäß beendet, weil der konfirma-torische Wirksamkeitsnachweis bei genü-gender Aussagekraft für die zu untersu-chende Therapie statistisch erbracht war.

Ob eine Fallzahl für einen Wirksam-keitsnachweis (zu) klein oder (zu) groß ist, kann nicht anhand einer absoluten Zahl festgemacht werden. Die ethischen Grundvoraussetzungen klinischer Stu-dien kennen nur die Gefahr zu kleiner bzw. zu großer Fallzahlen in der Studien-planung: Zu kleine Fallzahlen lassen einen relevanten Unterschied statistisch nicht unterscheidbar werden; zu große Fall-zahlen können auch klinisch irrelevante Unterschiede statistisch signifikant wer-den lassen. Gegen beide Gefahren schützt eine geeignete Fallzahlplanung, wie es in dieser Studie geschehen ist. Das grup-pensequenzielle Design unterstützt dieses Vorgehen, indem besonders große Grup-penunterschiede frühzeitig im Studien-verlauf aufgedeckt werden, wodurch ver-mieden wird, dass unnötig vielen Kont-rollpatienten eine frühzeitig als wirksam erkennbare Therapie vorenthalten wird. Dieses gruppensequenzielle Design ist seit Jahrzehnten v. a. in Überlebenszeit-studien etabliert und von Ethikkommis-sionen und Zulassungsbehörden uneinge-schränkt akzeptiert. Die in der Studie be-

782 | Der Onkologe 8 · 2014

Leserbriefe

richtete Fallzahl ist damit konsequenter-weise weder zu klein noch zu groß, um den gefundenen Effekt der Misteltherapie valide nachzuweisen. Jede weitere Fall-zahlerhöhung – und auch jede Forderung danach – ist ethisch zumindest fragwür-dig, wissenschaftlich jedoch irrelevant.

In ihrer Zusammenfassung fordern Ahlborn und Lordick ein Studiendesign, das Rücksicht auf die von ihnen kritisier-ten Punkte nimmt. Wir sind jedoch der Überzeugung, dass eine solche Studie (Misteltherapie vs. keine Therapie) nach dem vorliegenden Studienergebnis von kaum einer Ethik-Kommission mehr ge-nehmigt werden würde, selbst wenn es die größtenteils unreflektierten Forderungen von Ahlborn und Lordick erfüllte.

Im „Fazit für die Praxis“ meinen Ahl-born und Lordick, dass die „Wirksamkeit der Mistel in der Krebstherapie weiterhin schlecht definiert“ sei. Wir hoffen, deut-lich gemacht zu haben, dass dieses Fazit von Ahlborn und Lordick wissenschaft-lich und zulassungsrechtlich unbegrün-det ist und unsere Ergebnisse durchaus als Wirksamkeitsnachweis der Mistelthe-rapie dienen können.

Da der kritisierte Artikel frei zugäng-lich ist [9], bitten wir die Leser, sich selbst eine Meinung zu bilden.

Korrespondenzadresse

Dr. W. TrögerKlinische Forschung Dr. TrögerZechenweg 679111 Freiburgtroeger@crdt.de 

Interessenkonflikt.  W. Tröger: führte bereits in der Vergangenheit Studien für den Sponsor der Studie, Verein für Krebsforschung e.V., durch; darüber hinaus kein Interessenkonflikt. M. Reif und A. Schumann: wer-ten auch weitere Studien für den Sponsor der Studie aus; darüber hinaus kein Interessenkonflikt. D. Galun, N. Stanković, M. Milićević: kein Interessenkonflikt.

Literatur

1.   Tröger W, Galun D, Reif M et al (2013) Viscum al-bum [L.] extract therapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a ran-domised clinical trial on overall survival. Eur J Can-cer  49:3788–3797

2.   Mansky PJ, Wallerstedt DB, Sannes TS et al (2013) NCCAM/NCI Phase 1 Study of Mistletoe Extract and Gemcitabine in Patients with Advanced So-lid Tumors. Evid Based Complement Alternat Med 2013:964592 (Epub;%2013 Oct 27.: 964592)

3.   Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkolo-gie e. V. Empfehlungen gynäkologische Onkologie Kommission Mamma

4.   Higgens J, Green S (2014) Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. 5.0.2 ed.

5.   FDA. Guidance for industry. Clinical trial endpo-ints for the approval of cancer drugs and biologics. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidan-ceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071590.pdf

6.   Hrobjartsson A, Gotzsche PC (2010) Placebo inter-ventions for all clinical conditions. Cochrane Data-base Syst Rev 20(1):CD003974

7.   Rostock M, Huber R (2004) Randomized and doub-le-blind studies – demands and reality as de-monstrated by two examples of mistletoe rese-arch. Forsch Komplementärmed Klass Naturheilkd 11(Suppl 1):18–22

8.   Boeck S, Bruns CJ, Sargent M et al (2009) Current oncological treatment of patients with pancrea-tic cancer in germany: results from a national sur-vey on behalf of the Arbeitsgemeinschaft Internis-tische Onkologie and the Chirurgische Arbeitsge-meinschaft Onkologie of the Germany Cancer So-ciety. Oncology 77(1):40–48

9.   http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/0959-8049/PIIS0959804913005509.pdf, oder http://www.ejcancer.com/article/S0959-8049%2813%2900550-9/pdf, oder http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2013.06.043

Erwiderung

M. Ahlborn1, F. Lordick2

1Klinikum Braunschweig2Universitäres Krebszentrum Leipzig

Wir haben die Erörterungen zur Studie über die Misteltherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom mit Aufmerksamkeit gelesen. Die Ausführ-lichkeit zeigt, wie viel Diskussionsbedarf in diesem Bereich besteht. Einige Anmer-kungen zu Dr. Trögers Replik und Rich-tigstellungen sind allerdings notwendig.

Unsere Einschätzung, dass bisher nicht hinreichend belegt wurde, ob die Verträg-lichkeit von Chemotherapie durch Mistel-präparate verbessert werden kann, lässt sich durch die von Dr. Tröger angegebe-ne Phase-I-Studie nicht entkräften. Phase-I-Studien dienen der Dosisfindung und – im Falle der Arbeit von Mansky et al. – der Untersuchung auf pharmakologische Interaktionen zwischen Mistellektinen und Gemcitabin. Die Studie kam zu dem Ergebnis, dass Gemcitabin in Kombina-tion mit Mistelextrakten gut toleriert wur-de und dass sich kein Hinweis auf Arznei-

mittelinteraktionen oder eine Wirkungs-abschwächung von Gemcitabin ergaben [1]. Es führt in die Irre, aus einer Phase-I-Studie mehr als dies ableiten zu wollen.

Ebenso irreführend ist die Behaup-tung, die Arbeitsgemeinschaft Gynäko-logische Onkologie (AGO) habe die Mis-teltherapie zur Reduktion therapieassozi-ierter Nebenwirkungen mit dem Evidenz-grad 1a empfohlen. Das ist falsch, denn die AGO legt zwar ihrer Empfehlung einen Evidenzgrad 1a zugrunde. Dabei steht das Oxford-Evidenzniveau 1a für das Vorhan-densein eines systematischen Reviews randomisierter kontrollierter Studien. Die AGO spricht dann aber eine „Emp-fehlung“ mit dem Grad +/− aus, der wie folgt definiert ist: „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat für die Patientin keinen Vorteil gezeigt. Sie kann in individuellen Fällen durchgeführt werden. Anhand gegenwärtigen Wissens kann derzeit keine allgemeine Empfeh-lung ausgesprochen werden“ [2].

Eine noch ausführlichere Erörterung der Frage von Ergebnisverzerrungen (Bias) in klinischen Studien würde den Rahmen sprengen und führt auch nicht zum Kern des Problems. Es ist nämlich falsch zu behaupten, dass eine Rando-misation per se einen Selektionsbias aus-schließen würde. Auch in randomisierte Studien werden bestimmte Patienten se-lektiert und andere nicht. Eine Ungleich-verteilung prognostischer Faktoren zwi-schen den zu vergleichenden Behand-lungsgruppen ist darüber hinaus umso eher möglich, je kleiner die Stichprobe ist und je weniger rigoros hinsichtlich mög-licher Prognosefaktoren stratifiziert wird. In diesem Zusammenhang ist es kritisch, dass Dr. Trögers Studie eine relativ kleine Stichprobengröße aufweist (n=220) und dass ein entscheidendes Merkmal, näm-lich die medizinische Vorbehandlung der Patienten, weder für die Stratifikation be-rücksichtigt noch überhaupt berichtet wurde.

Wenn Studienteilnehmer und Prüfer hinsichtlich der Intervention nicht „ver-blindet“ werden, kann die Kenntnis der Gruppenzuteilung das Ansprechen auf die verabreichte Intervention beeinflussen [3]. Die methodischen Vorteile der Ver-blindung von Studienteilnehmern, Prüf-ärzten und Auswertern sind bestens be-

783Der Onkologe 8 · 2014 |

kannt und plausibel [4]. Ohne Zweifel wä-re es möglich gewesen, in die Mistelstu-die eine „Verblindung“ der Patienten und Prüfärzte sowie eine Placebobehandlung einzuführen, gerade in einem Studienland wie Serbien, in dem hinsichtlich der Wir-kungen und Nebenwirkungen der Mistel-therapie nur wenige präformierte Erwar-tungen bestehen. Die Gründe, warum dies aus „praktischen Gründen“ nur schwer möglich sein soll, überzeugen nicht. Die von Dr. Tröger ins Feld geführte „Titra-tion“ der Misteldosis nach dem Ausmaß der Hautreaktion um die Injektionsstel-le und Fieber kam in seiner eigenen Stu-die nicht zum Tragen: Nur 67 von 110 mit Mistel behandelten Patienten entwickel-ten überhaupt irgendeine Hautreaktion, keiner davon mit einer dosislimitierenden Erythemgröße >5 cm. Über die Körper-temperatur wird nicht berichtet. Insofern wurde wohl auch bei keinem der Patien-ten infolge der Hautreaktion oder Fieber eine Dosisanpassung vorgenommen [5]. Selbstverständlich hätte man den gleichen Injektionsfahrplan, wie er für das Verum zur Anwendung kam, auch für Placebo-injektionen simulieren können. Dass auf dieses einfache und wirksame Instru-ment, einen Performance-Bias zu redu-zieren verzichtet wurde, ist unverständlich und für die Validität der Studienergebnis-se von großem Nachteil.

Dass eine Spezifizierung der vorange-gangenen Behandlung erfolgt, halten wir weiterhin für essenziell. Letztlich setzt auch die heute übliche Nutzenbewertung eines Arzneimittels den Vergleich mit einer anerkannten Standardintervention voraus. Dazu zählt, ob der Patient Zugang zu den üblichen, verfügbaren und emp-fohlenen Standardbehandlungsmetho-den hatte. Im Rekrutierungszeitraum Ja-nuar 2009 bis Dezember 2010 waren die therapeutischen Möglichkeiten für fortge-schrittene Pankreaskarzinome im Gegen-satz zum jetzigen Zeitpunkt begrenzter, allerdings war der internationale Behand-lungsstandard auch damals bei inkurabler Erkrankung die Durchführung einer Che-motherapie in palliativer Intention [6]. Dr. Tröger führt in seinem Leserbrief aus, dass der Zeitraum zwischen Diagnosestellung und Studienbeginn bei der Hälfte der rek-rutierten Patienten 3 Wochen oder kürzer betrug und damit keine Zeit für eine vor-

hergehende Therapie war. Dies lässt einen gewissen Nihilismus hinsichtlich etablier-ter Therapieverfahren zumindest vermu-ten und stellt eine deutliche Abweichung von der Situation dar, die im gleichen Zeitraum für Deutschland ermittelt wur-de [6]. Eine kritiklose Übertragung der Beobachtungen aus der in Serbien durch-geführten Mistelstudie in unser Medizin-system ist damit schon in dem Zeitraum, in dem die Studie rekrutiert wurde, nicht möglich. Noch dazu sind mittlerweile die Optionen zur Behandlung des Pankreas-karzinoms aufgrund mehrerer neuer Ent-wicklungen (u. a. FOLFIRINOX-Thera-pie, Zulassung von NabPaclitaxel in Kom-bination mit Gemcitabin) nicht nur viel-fältiger sondern auch deutlich wirksa-mer geworden. Sie führen zu einer besse-ren Symptomkontrolle und Stützung der Lebensqualität [7]. Es ist darüber hinaus schwer zu verstehen, wie das Einschluss-kriterium für die Mistelstudie „with any history of previous therapies but not eligi-ble for antineoplastic therapies anymore“ [4] mit der Beobachtung vereinbart wer-den kann, dass mindestens die Hälfte der Patienten offenbar gar keine antineoplas-tische Therapie erhalten hatten.

„Zulassungsrechtliche“ Aspekte, die Dr. Tröger in seiner Erwiderung mehr-fach anführt, spielen für unsere Bewer-tung keine Rolle. Die Betonung dieses Aspekts im Leserbrief fällt auf. Ein Blick auf die entsprechenden Homepages in-formiert darüber, dass der „Verein für Krebsforschung“ aus Arlesheim, Schweiz (Sponsor der Studie) assoziiert oder so-gar identisch ist mit dem „Institut Hi-scia“, dem Hersteller des Mistelpräparats Iscador. Das „Institut für klinische For-schung in Berlin“ und das „Institut Kli-nische Forschung Dr. Tröger, Freiburg“, welche die Studie konzipiert, durchge-führt, ausgewertet und das Manuskript verfasst haben, sind direkte Auftragneh-mer des Krebsmittelherstellers. Ein Inter-essenkonflikt wird von keinem der Auto-ren angegeben.

Insgesamt und auch unter Berücksich-tigung der von Dr. Tröger vorgelegten er-gänzenden Informationen bleiben wir bei der Einschätzung, dass die Studie metho-dische Schwächen aufweist, insbesonde-re was die Spezifizierung der Vergleichs-therapie, die fehlende Verblindung, die

monozentrische Durchführung und die mangelhafte Kontrolle möglicher Ergeb-nisverzerrungen betrifft. Wir treffen da-her für die Behandlung des fortgeschrit-tenen Pankreaskarzinoms die Schlussfol-gerung, dass die Misteltherapie in indivi-duellen Fällen durchgeführt werden kann. Anhand gegenwärtigen Wissens kann derzeit allerdings keine allgemeine Emp-fehlung ausgesprochen werden.

Korrespondenzadresse

Dr. M. AhlbornMedizinische Klinik III, Hämatologie und Onkologie, Städtisches Klinikum BraunschweigCeller Straße 38, 38114 Braunschweigm.ahlborn@klinikum-braunschweig.de 

Interessenkonflikt.  F. Lordick: Unterstützung von wissenschaftlichen Kongressbesuchen durch Merck, Roche, Lilly, Taiho. Vortragshonorare von MedUpdate GmbH. Finanzierungsunterstützung von Forschungs-projekten durch Fresenius Biotech, GSK, Merck Darm-stadt, Bundesministerium für Bildung und Forschung, Deutsche Krebsgesellschaft. M. Ahlborn: kein Interes-senkonflikt.

Literatur

1.  Mansky PJ, Wallerstedt DB, Sannes TS et al (2013) NCCAM/NCI phase 1 study of Mistletoe Extract and Gemcitabine in patients with advanced so-lid tumors. Evid Based Complement Alternat Med. doi:10.1155/2013/964592 (Epub 2013 Oct 27)

2.  AGO (o J) Diagnostik und Therapieprimärer und metastasierterMammakarzinome. http://www.ago-online.de

3.  Schulz KF, Chalmers I, Altman DG (2002) Theland-scape and lexicon of blinding in randomizedtrials. Ann Intern Med 136(136):254–259

4.  Schulz KF, Grimes DA (2007) Reihe Epidemiologie 8:Verblindung in randomisierten Studien:Wie man verdeckt, wer was erhalten hat. Z Arztl Fortbild-Qualitatssich 101:630–637

5.  Tröger W, Galun D, Reif M et al (2013) Viscum al-bum [L] extract therapy in patients with locally ad-vanced or metastatic pancreatic cancer: a rando-mised clinical trial on overall survival. Eur J Cancer 49:3788–3797

6.  Boeck S, Bruns CJ, Sargent M, Schafer C et al (2009) Current oncological treatment of patients with pancreatic cancer in Germany: results from a na-tional survey on behalf of the Arbeitsgemeinschaf-tOnkologie of the German Cancer Society. Oncolo-gy 77:40–48

7.  Gourgou-Bourgade S, Bascoul-Mollevi C, Desseig-ne F et al (2013) Impact of FOLFIRINOX compa-red with gemcitabine on quality of life in patients with metastatic pancreatic cancer: results from the PRODIGE 4/ACCORD 11 randomized trial. J ClinOn-col 31:23–29

784 | Der Onkologe 8 · 2014

Leserbriefe