Experimentele benaderingen richting Experimentele benaderingen richting therapeutische interventies voor therapeutische interventies voor

fragiele X syndroomfragiele X syndroom

Josien Levenga

De mens heeft 23 paar chromosomen:

- 22 paar normaal- 1 paar geslachts- chromosomen

♀: XX♂: XY

Een chromosoom is opgebouwd uit vier verschillende DNA- bouwstenen: - Cytosine (C) - Guanine (G) - Thymine (T) - Adenine (A)

Genetisch materiaal (1)Genetisch materiaal (1)

Eiwitten zijn verantwoordelijk voor alle processen in een cel

Genetisch materiaal (2)Genetisch materiaal (2)

Transcriptie: de synthese van een RNA-kopie van DNA

Translatie

Fragiele X syndroomFragiele X syndroom

Kenmerken

Verstandelijke handicap = IQ < 70Macro-orchidisme = grotere testikelsMilde gezichtsafwijkingenGedragsproblemenEpileptische aanvallen

Prevalentie

Mannen: 1:4000Vrouwen: 1:7000

XY XX

(Fragiele) X chromosoom(Fragiele) X chromosoom

Normaal X chromosoom X chromosoom van een fragiele X patiënt

Het FMR1 gen

CGG-herhaling in het fragiele X mentale retardatie 1 (FMR1) gen

5-55 CGGsnormale situatie

>200 CGGs volledige mutatie

De normale situatie

5-55 CGGs

Eiwit: Fragiele X Mentale Retardatie Proteïne (FMRP)

FMR1 mRNA

Volledige mutatie: fragiele X syndroom

De afwezigheid van FMRP in de hersenen is de oorzaak van de verstandelijke handicap in fragiele X patiënten!

>200 CGGs

RNA

FMRP

FMR1 gen is inactief

neuronen

microglia oligodendrocyten

astrocyten

Dendritische boom

spines

Spines

spines

Spines zijn de contactpunten waar de signalen van andere neuronen binnenkomen

Transport van FMRP

GFP-FMRP

Cherry

Doelen

Onderzoeken van transport van FMRP in neuronen

Zijn er behandelingen mogelijk met specifieke medicijnen?

FMRP domeinen

Specifieke delen van FMRP hebben verschillende functies

vorming van pakketjes (granules)

voor het transport

Normaal

Veranderde vormen van FMRP

Geen vorming van FMRP-pakketjes FMRP opgesloten

in de kern

Herstel

Normale FMRP +

TherapieWat zijn de gevolgen van de afwezigheid van FMRP?

Meten effectiviteit medicijn

Spine morfologie meten van fragiele X neuronen

Gedragstest bij fragiele X muizen

Fragiele X muis veel overeenkomsten met fragiele X patiënten

Effect testen van medicijnen op neuronen

Maat van rijpheid

Meten van rijpe en onrijpe spines:

rijpe spine:

onrijpe spines:

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

spines filopodiaaver

age

dens

ity/1

0 m m

(+/-

SEM

)

w t

Fmr1 KO

**

Onrijpheid van fragiele X neuronen

rijpe spines onrijpe spines

Filopodia

0

0,5

1

1,5

2

2,5

- MPEP fenobam - MPEP fenobam

Aver

age

dens

ity/1

0mm

+/-

SEM WT KO

* **

C

Herstel na behandeling

mGluR5 antagonisten

onrijpe spines

mGluR5 antagonisten

In een gedragtest zien we ook een verbetering bij fragiele X muizen na behandeling met mGluR5 antagonisten

Herstel van gedrag

Conclusie

Specifieke delen van FMRP zijn belangrijk voor transport in pakketjes

Therapeutische mogelijkheden voor fragiele X patiënten lijken hoopgevend

Experimentele benaderingen richting Experimentele benaderingen richting therapeutische interventies voor therapeutische interventies voor

fragiele X syndroomfragiele X syndroom

Josien Levenga