Diabetes en HVZ: Wat is de toekomst?

Donderdag 27 november 201510:45-11:15

Max Nieuwdorp, internist-endocrinoloogAMC-VUmc

Geschatte prevalentie van DM in 2025

Boyle JP , Popul health meter 2010:8-29

Voorspelling is dat in 2050 20-30% van alle volwassenen DM2 heeft

Leeftijd en CVD risk (%) bij DM2 patienten

30

25

20

15

10

30

25

20

15

10

5

0

Vrouwen

met diabetes

zonder diabetes

Leeftijd (jaren)

5

0

Mannen

met diabetes

zonder diabetes

Leeftijd (jaren)

Booth, Lancet 2008:368:29-36

DM2 patienten gemiddeld 10 jaar

oudere biologische leeftijd!

NEJM 2011

1. Effect van lifestyle interventie op CVD risico

• LOOK ahead trial: Lifestyle intervention (minder eten en meer bewegen) vsconservatief

• 5145 DM2 patienten

• Followup 10 years: geen effect op CVD en DM2 progressie,

• Wel verbetering van kwaliteit van leven!

The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013; JAMA. 2012 Dec 19;308(23):2489-9

2. Effect van bariatrische chirurgie op CVD risico bij DM2

• 2000 interventie en 2000 controle morbide obesepatienten (20-30% DM2)

• Wel gunstig effect op CVD!

• Bias (hoge lost to follow up)

JAMA. 2012;307(1):56-65.

Kosten van bariatrische chirurgie

• 10.000-15000 euro per operatie; geen soelaas voor alle patienten met overgewicht

• Post bariatrische chirurgie: verhoogd graad van mitose en verminderde apoptosis van darm epitheliale cellenmogelijk hogerrisico op darm/colon kanker

• Gemedieerd door galzouten

Sainsbury, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Jun;17(6):1401-10

3. Effect klassieke glucose verlagende medicatie op CVD

Study microvasc CVD overall mortality

• Ukpds -/+ (NNT=50)

• DCCT no

• Accord no increased

• Advance no no

UKPDS New England Journal of Medicine 2008;DCCT NEJM 2005; ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008Advance N Engl J Med. 2008

Glimepiride (SU) en CVD risico

Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32:1900-1908

107,806 patiënten in Deense cohort studieSU gebruik verhoogt all-cause mortality (OR 1.2) vergeleken met metformine monotherapie

Lancet, 2010;375(9713):481-9.

Insulin usersMetformin/SU users

4. Hypertensie behandeling op CVD

risico bij DM2

• Advance trial 11400 patienten

• Perindopril en thiazide vs placebo

• Bloeddruk daling 5.6 mmHg systolisch en 2.2 mgHgdiastolisch

Patel, Lancet 2007

NNT = 50

5. Statine behandeling en CVD in DM2

patienten CARDS study (n=2828)

Relative Risk -37% (95% CI: -52, -17)

P=0.001

Atorva

Placebo

Years

328

305

694

651

1074

1022

1361

1306

1392

1351

1428

1410

Placebo127 events

Atorvastatin83 events

Cum

ulative

Hazard

(%)

0

5

10

15

0 1 2 3 4 4.75Number at risk

CARDS study, Lancet 2004:364(9435):685-966

NNT = 32

Effect van huidige medicamenteuze beleid in DM2 patienten:

Wat staat er onderaan de streep na 25 jaar trials?

Wat zijn de effecten op CVD in DM2 van al deze interventies?

• Prospectieve studie ( National Health Interview Survey)

• Jaarlijks 57,000 DM2 patienten toegevoegd aan de database

• 177000-222000 patientenper tijdsvak

Gregg EW et al. N Engl J Med 2014;370:1514-1523.

Age-Standardized Rate of Diabetes Complications per 10,000 U.S. Adults, with or without Diagnosed Diabetes.

Gregg EW et al. N Engl J Med 2014;370:1514-1523.

Probleem verschuift van myocard infarct/stroke naar nierfalen en perifeer vaatlijden in DM2

Effect van nieuwe medicamenteuze beleid in DM2 patienten:

gericht op “ nefroprotectieve” glucose verlagende medicatie

6. DPPIV remmers en CVD

• 4 verschillende middelen in NL op de markt:- linagliptine-saxagliptine* -sitagliptine*-vildagliptine

• * cave nierfunctie

Werkingsmechanisme:•Verhogen glucose-afhankelijke insulinesecretie door β-cellen

• •Verlagen hepatische glucoseproductie, door glucose-afhankelijke remming van de glucagonsecretie

• Hba1c 0.5-1.0% daling in 24 maanden• Bijwerkingen

> 10%: hypoglykemie** 1-10%: bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie, gastro-enteritis, sinusitis, hoofdpijn, braken.> 5%: hypoglykemie, hoofdpijn, bovenste luchtweginfectie en nasofaryngitis, osteoartritis, pijn in extremiteiten 1-10%: duizeligheid

• Effectiviteit op CVD?

Savor trial: effect van DPPIV remmer (saxagliptin) vs placebo in 16000

patienten• Followup 2.1 jaar

Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317-1326.

DPPIV inhibitors en hart falen in SAVOR TIMI studie

• Grootste risico HF op DPPIV remmer:

-diagnose hartfalen voor start deelname studie (HR 4.1)

-GFR< 60 ml/min ≤60 mL(HR 2.0)

-leeftijd > 75 jaar (HR 1.7)

Scirica BM Circulation 2014 [Epub ahead of print]

• 4 verschillende middelen in NL op de markt:-Dapagliflozin*-Canagliflozin*-Empagliflozin

* cave nierfunctie

• Werkingsmechanisme:verhoogd glucose uitscheiding via selectieve remming SGLT2 in the renale proximale tubulus glucose excretieoverall 70 gram/24h (280kcal/day=Gewichtsverlies 2-3 kg)

• Hba1c daling 0.5-1.0% in 24 weken

• Gunstig effect op bloeddruk (2-4mmHg) agv osmotisch effect glucosurie

• Bijwerkingen> 10%: hypoglykemie.1-10%: vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitaleinfecties, urineweginfecties, rugpijn, dysurie, polyurie, dyslipidemie, verhoogd hematocriet.

7. SGLT2 inhibitors en CVD

5a. SGLT2 inhibitors en Hba1c

Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33.

Verlaging bloeddruk DPPIV remmer na 24 weken behandeling

23

-0,9mmHg(n=949)

-4,4mmHg

(n=1096)-5

-4,5

-4

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Ge

mid

de

lde

ve

ran

de

rin

g in

SB

(m

mH

g)

Controlegroep

SGLT2 inhibitor dapagliflozin

-0,5mmHg(n=949)

-2,1mmHg

(n=1096)

-5

-4,5

-4

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Ge

mid

de

lde

ve

ran

de

rin

g in

DB

(m

mH

g)

Controlegroep

Systolische bloeddruk Diastolische bloeddruk

SGLT2 inhibitor dapagliflozin

Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33.

Weber et al. AHA 2013 Poster 2097

Combinatie therapie SGLT2 en ACE/ARB op bloeddruk in DM2

Bijwerkingen combinatie SGLT2 en ACE/ARB

Mansfield et al. EASD 2014 Oral 6

Hardy et al. P1188 ADA 2013

5b. SGLT2 inhibitor Dapagliflozin en lipiden na 24 weken behandeling

2,52,9

1,3

6,0

-2,7

0,0

-1,0 -1,1

2,7

-0,7

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

TotalCholesterol

LDL-C Non-HDL-C HDL-C TG

Pe

rce

nt

chan

ge f

rom

bas

elin

e

wit

h 9

5%

CI

Dapa 10mg Placebo

Hardy et al. P1188 ADA 2013

5b. SGLT2 inhibitor Dapagliflozin en lipiden na 24 weken behandeling

www.fda.gov

5b. SGLT2 inhibitor Canagliflozin en lipiden na 24 weken behandeling

www.fda.gov

5b. SGLT2 inhibitor Canagliflozin en lipiden na 24 weken behandeling

Hach et al. Poster NO 69-LB ADA 2013

PBO Empa10 mg

Empa25 mg

TG (mg/dl)Change from baseline (SE)

2,7 (3,5) -9,7 (3,5)p =0,011

-1,8 (3,5)P=0,321

Total Chol. (mg/dl)Change from baseline (SE)

1,5 (0,8) 4,2 (0,.8)ns

6,2 (0.8)P<0.001

5b. SGLT2 inhibitor Empagliflozin en lipiden na 24 weken behandeling

SLGT2 inhibitors en lipidenmetabolisme

• Klasse effect

• Mechanisme? Negatief effect op LDL receptor expressie of verhoogde LDL aanmaak (nefrotisch syndroom) ? CETP inhibitie?

• Doet lipidenstijging gunstige effect op bloeddruk teniet?

Conclusies

• Lifestyle interventie in DM2 is per se niet effectief voor CVD risico verlaging !

• 25 jaar CVD medicamenteus risico management in DM2 verschuiving/uitstel probleem (minder Myocard infarct, meer ESRD)

• Nieuwe orale glucose verlagende medicatie (DPPIV en SGLT2 inhibitors) potentieel negatieve effecten voor CVD risico (hartfalen en dyslipidemie)