Kunsstof- en polymeerchemie – deel 2 Hilde Roex

Examenopdracht: polymeren als leverancier van medicijnen

Felix Smout

3de jaar bachelor in de chemie 3CP3/1A

05/11/2012

Katholieke Hogeschool Leuven

Departement Gezondheidszorg en Technologie

Herestraat 49 3000 Leuven

Tel. +32 16 37 52 00

Fax +32 16 37 52 99

gt@khleuven.be

2

1 Inleiding

Polymeerchemie is traditioneel gericht op lineaire polymeren, welke slechts occasioneel

vertakkingen bevatten. In het recente verleden is gebleken dat de eigenschappen van

sterk vertakte macromoleculen zeer verschillend kunnen zijn van conventionele

polymeren. Deze hypervertakte polymeren worden dendrimeren genoemd. Deze term

verwijst naar het griekse woord ‘dendron’, wat boom betekent. De structuur van

dendrimeren lijken namelijk op de takken van een boom.

Dendrimeren kunnen unieke en zeer veelzijdige eigenschappen hebben, als gevolg van

de uitstekende controle over het aantal interne en externe bindingsplaatsen. Deze

eigenschappen hebben geleid tot grote belangstelling voor de toepassing van

dendrimeren in gebieden variërend van geneeskunde tot milieureiniging. Dendrimeren

hebben een unieke structuur en functionaliteit op nanoschaal, waardoor het uitstekende

dragermoleculen zijn voor gebruik in medische toepassingen.

[1] [3]

2 Algemene omschrijving van dendrimeren

Dendrimeren zijn grote en complexe moleculen met een zeer goed gedefinieerde

chemische structuur. Het zijn macromoleculen met een regelmatige en sterk vertakt

driedimensionale architectuur. Ze bestaan uit drie belangrijke architecturale

componenten: kern, takken en eindgroepen. De grootte van een dendrimeermolecule is

typisch in het nanometergebied.

Door hun exacte opbouw en structuur, bezitten dendrimeren waardevolle fysieke,

chemische en biologische eigenschappen; zoals efficiënt transport doorheen biologische

membranen, een lage toxiciteit, de opslagmogelijkheid van diverse moleculen en een

hoge uniformiteit en zuiverheid.

Een belangrijke eigenschap van dendrimeren is de bijna perfecte monodispersiteit. Dit

betekent dat er dendrimeren gesynthetiseerd kunnen worden die een consistente grootte

en vorm hebben. Ten gevolge van hun monodispersiteit bezitten dendrimeren, in

vergelijking met lineaire polymeren, gevarieerde fysische eigenschappen zoals viscositeit,

flexibiliteit en dichtheidsverdeling. Lineaire polymeren bezitten meestal een hoge

polydispersiteit waardoor hun eigenschappen veel moeilijker herproduceerbaar zijn.

Anders dan die van lineaire polymeren, neemt de intrinsieke viscositeit van dendrimeren

niet lineair toe met de molmassa, maar bereikt deze een maximum bij een bepaalde

molmassa, om daarna weer te verlagen bij hogere molmassa’s. Dit fenomeen kan

worden verklaard door de geleidelijke overgang van een praktisch open structuur van

dendrimeren met een lage molmassa, tot een bijna bolvormige vorm van dendrimeren

met een veel hogere molmassa. Daarom hebben dendrimeren met hoge molmassa’s ook

een kleiner volume dan overeenkomstige lineaire polymeren. Bovendien vertonen

dendrimeren een betere oplosbaarheid in organische oplosmiddelen en kristalliseren ze in

het algemeen moeilijk.

[2][3][4]

3 De algemene opbouw van een dendrimeer

Dendrimeren zijn moleculaire (nano)architecturen met een gedefinieerde grootte en een

gedefinieerd aantal eindgroepen. Uitgaande van een kerneenheid, reiken de

structuurtakken in drie dimensies van binnen naar buiten in regelmatige lagen

(generaties). Deze generaties kunnen dienen om de moleculaire grootte te bepalen

3

binnen een bepaald type dendrimeer. De verbonden vertakte structuren in de vorm van

segmenten naar de kern, worden dendrons genoemd. De eindgroepen, die op hun beurt

"eindstandige functionele groepen" kunnen zijn, bevinden zich op het oppervlak van het

dendrimeer. Dit wordt de periferie genoemd. Afhankelijk van de aard van de eindgroepen

zal het dendrimeer variëren in vorm, stabiliteit, oplosbaarheid, stijfheid/flexibiliteit en

viscositeit. Het aantal eindgroepen van gewenste functionaliteit neemt toe met het aantal

generaties. Dit kan leiden tot versterking van bepaalde eigenschappen. Binnen bepaalde

grenzen is het hierdoor mogelijk om gewenste eigenschappen te bekomen, door het

ontwerp en de synthese van het dendrimeer aan te passen.

Figuur 1: schematische opbouw van een dendrimeer met drie dendrons [3]

Dankzij hun gelijkende structuur, kan het aantal eindgroepen van een dendrimeer van

elke generatie worden berekend met behulp van volgende vergelijking:

waarbij:

nG = aantal eindgroepen in generatie G

Fk = functionaliteit van de kern (aantal dendrons)

Fv = functionaliteit vertakingseenheid (aantal vertakkingen vanuit één

vertakkingspunt)

G = generatie

Het aantal eindgroepen neemt dus lineair toe als functie van het aantal functionele

groepen van de kern en neemt exponentieel toe met het aantal generaties.

[3]

4 Synthese

4.1 Divergente methode

Bij de divergente methode wordt het dendrimeer, vertrekkende van een multifunctioneel

kernmolecule van binnen naar buiten opgebouwd. Het kernmolecule reageert met

monomeermoleculen die een reactieve groep bevatten. Hieruit wordt het eerste generatie

dendrimeer bekomen. Vervolgens wordt de periferie van dit dendrimeer geactiveerd voor

4

reacties met meer monomeren. Het proces wordt herhaald voor verschillende generaties

en het dendrimeer wordt laag na laag opgebouwd.

Figuur 2: divergente methode; C=koppelpunt, F=actieve functionele groep, P=inactieve functionele groep [3]

De divergente aanpak is geschikt voor de productie van grote hoeveelheden

dendrimeren. Een nadeel van deze methode is dat er structurele fouten voorkomen in de

bekomen dendrimeren. Het aantal functionele groepen stijgt namelijk exponentieel met

de toenemende generaties. Deze functionele groepen zullen naarmate het molecule

groter wordt steeds minder goed kwantitatief reageren waardoor er structurele fouten

voorkomen. Dit probleem kan beperkt worden door een grote overmaat reagens toe te

voegen. Dit veroorzaakt op zijn beurt dan weer problemen bij de zuivering van het

eindproduct.

[3][4]

4.1 Convergente methode

Om structurele fouten te elimineren werd een convergente methode voor de synthese

van dendrimeren ontwikkeld. Bij de convergente methode wordt het dendrimeer,

vertrekkende van de periferie van buiten naar binnen opgebouwd. Hierbij worden de

dendrons apart opgebouwd en daarna ‘als taartstukken’ aan de kern bevestigd. Deze

methode wordt dus in de omgekeerde richting uitgevoerd dan de divergente methode.

Figuur 3: convergente methode; C=koppelpunt, F=actieve functionele groep, P=inactieve functionele groep [3]

5

Vanwege het kleine aantal reactieve eindgroepen dat betrokken is bij elke stap, worden

structurele fouten geminimaliseerd. Er moet geen overmaat reagens toegevoegd worden

waardoor er een relatief eenvoudig te zuiveren eindproduct bekomen wordt. De

convergende methode kent echter ook een nadeel aangezien er via deze syntheseroute

sterische hinder optreedt bij hogere generaties dendromeren. Hierdoor is deze methode

niet geschikt voor de synthese van grote dendrimeren.

[3][4]

5 Voorbeeld van een medische toepassing

Huidige behandelingen voor kanker omvatten de toediening van chemotherapeutische

geneesmiddelen die zich richten tot snel replicerende cellen, met inbegrip van haar,

maagslijmvlies en beenmerg. Degeneratie van deze niet-kankercellen en

weefsels kunnen zeer schadelijk zijn voor de patiënt. Ook beschadigen deze

geneesmiddelen normale cellen. Door deze geneesmiddelen te conjugeren aan een

dendrimeer, kunnen kankercellen gelokaliseerd worden en ondervinden alleen deze

schadelijke cellen de effecten van het geneesmiddel. Niet-kankercellen, snel replicerende

of niet, blijven ongedeerd door deze vorm van behandeling. Daardoor worden de

bijwerkingen van kankerbehandeling geëlimineerd.

Bovendien zal de hoeveelheid geneesmiddel die nodig is voor deze behandelingen,

slechts een kleine fractie van de voorgaande zijn, hetgeen resulteert in minder risico en

lagere kosten.

Methotrexaat is een veel gebruikt chemotherapeutische geneesmiddel voor de

behandeling van verschillende kankers. Methotrexaat leidt tot de inhibitie van DNA-

replicatie en daaropvolgende celdood. Door dit geneesmiddel te conjugeren met een G5-

polyamidoamine dendrimeer waarop zich een detecting agent (FITC) en een targeting

agent (FA) bevindt, kunnen kankercellen gelokaliseerd worden en ondervinden alleen

deze schadelijke cellen de effecten van het geneesmiddel.

[5]

Figuur 4: geconjugeerd molecule [5]

6

Figuur 5: polyamidoamine dendrimeer [5]

6 Besluit

De unieke fysische en chemische eigenschappen van dendrimeren hebben aangetoond

dat dendrimeren een groot potentieel in verschillende toepassingen hebben. Vanwege de

hoge kosten is het gebruik van dendrimeren nog beperkt, maar onderzoek wordt

uitgevoerd om dendrimeren te produceren tegen lage kosten. Het gebruik van

dendrimeren zal in de toekomst nog sterk toenemen.

Referenties

1. Maiti, P.K. Structure of polyamidoamide dendrimers up to limiting generations:

A mesoscale description, THE JOURNAL OF CHEMICAL PHYSICS, 2009, 130,

144902

2. You, Y.;Li G.;Wang Z. Synthesis of pyrene-cored dendrimers with 9-

phenylcarbazole-based dendrons and their thermal, photophysical and

electrochemical properties, Polymer,2012, 53, 5116-5123

3. Vogtle, F.; Richardt, G.; Werner, N. Dendrimer chemistry concepts, Syntheses,

Properties, Applications, Copyright © 2009 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.

KGaA, Weinheim

4. Fakhrnabavi, H. Dendrimers as building blocks for nanoscale synthesis, Journal

of Applied Chemical Researches, 2010, Vol. 3, No. 12

5. Majoros, I.J.;Baker Jr.,J.R. Dendrimer based nanomedicine, Copyright © 2008

by Pan Stanford Publishing Pte. Ltd.