692

louv

ain

me

d. 2

014;

133

(10)

: 692

-701

De IMPROVe-IT STuDIe: VOORDeel Van heT TOeVOegen Van ezeTIMIbe aan SIMVaSTaTIne OM caRDIOVaSculaIRe zIekTen Te VOORkOMen. cOMMenTaRen Van De belgIan aTheROScleROSIS SOcIeTy / belgIan lIPID club

O.S. Descamps (1), G. De Backer (2), A.J. Scheen (3), J.L. Balligand (4), J. Ducobu (5), R.P. Radermecker (6), E.R. Rietzschel (7), L.F. Van Gaal (8), M. Langlois (9) ; in naam van de “Belgian Atherosclerosis Society / Belgian Lipid Club”(10)

Keywords cholesterol, statine, ezetimibe, interventiestudie, cardiovasculaire preventie.

acTualITÉS

De IMPROVE-IT studie toont aan, bij patiënten die een acuut coronair syndroom hebben door-gemaakt, dat met de combinatie van ezetimibe 10mg en simvastatine 40 mg het mogelijk is meer cardiovasculaire events significant te voorkomen in vergelijking met simvastatine 40 mg in mono-therapie. Het is de eerste interventiestudie die aantoont dat het toevoegen aan simvastatine van een cholesterolverlager uit een andere therapeu-tische klasse ( deze van de cholesterol absorptie remmers, waartoe ezetimibe behoort) klinische winst oplevert. Deze studie geeft bovendien een antwoord op verschillende vragen die de voorbije jaren onbeantwoord bleven. Door de LDL-C te ver-lagen tot waarden ver onder 70mg/dl (in de buurt van 50 mg/dl) kan het risico op cardiovasculaire events nog meer en significant verlaagd worden ('even lower is even better'); ezetimibe blijkt bo-vendien werkzaam en veilig te zijn op lange ter-mijn. Deze studie bevestigt ook opnieuw 'de LDL-C-hypothese', die stelt dat een verlaging van de LDL-C doeltreffend is om cardiovasculaire events te voorkomen. De klinische implicaties gaan dan ook verder dan de in het kader van deze studie onderzochte populatie.

InleIDIng

Een verlaging van de LDL-cholesterol (LDL-C) is één van de pijlers van cardiovasculaire preventie (1, 2). De evidentie ervan steunde tot voor kort gro-tendeels op interventiestudies met statines. Heel wat studies hadden het voordeel van statines op het vlak van preventie van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit al bevestigd. Maar in andere studies kon het nut van andere cholesterolverlagers in combi-natie met statines niet aangetoond worden: nicoti-nezuur (studie HPS-2 Thrive), fenofibraat (studies FIELD en ACCORD), CETP-inhibitoren met torceptapib of dalcetrapib.

Ezetimibe (Ezetrol®) is geen nieuw middel, vermits we het al kunnen voorschrijven sinds 2004. Het remt het

transporteiwit van intestinale cholesterol (Niemann-Pick type C1-Like 1 of NPC1L1), wat een afname van de cholesterolopname induceert. Als het toege-voegd wordt aan een statine, maakt ezetimibe het mogelijk om de LDL-C-concentratie te verlagen met nog eens ongeveer 20 tot 25 %.

De studie ‘IMPROVE-IT’ (‘IMProved Reduction of Outco-mes: Vytorin* Efficacy International Trial’) is de eerste grootschalige interventiestudie waarin de klinische werkzaamheid geëvalueerd wordt van de combi-natie ezetimibe/simvastatine versus simvastatine in monotherapie, m.a.w. het effect van het toevoegen van ezetimibe aan simvastatine (3). In deze studie worden 3 zaken onderzocht:

1. Kan een verdere verlaging van de LDL-C-concen-tratie met ezetimibe bovenop wat wordt beko-men met 40 mg simvastatine ook meer cardio-vasculaire (cardiale, cerebrovasculaire) events voorkomen?

2. Kan een verlaging van de LDL-C-concentratie (nog) lager dan 70 mg/dl (d.w.z. de streefwaar-den in de preventie bij patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico) helpen om cardio-vasculaire ziekten nog beter te voorkomen?

3. Heeft ezetimibe een toereikend veiligheidsprofiel op lange termijn?

De resultaten die werden gepresenteerd in Novem-ber 2014 op het American Heart Association congres in Chicago(4,5), worden hier samengevat en bespro-ken.

MeThODOlOgIe

In deze studie (Figuur 1) werden 18.144 patiënten op-genomen, die gerekruteerd werden in 39 landen sinds

1 Vytorin komt overeen met Inegy® met andere woorden een combinatie van simvastatine en ezetimibe (of Ezetrol®).

10mg ezetimibe + 40mg simvastatin

n = 18.000

5,250 primary end points**

moderate- to high-risk patients stabilized after an acute coronary syndrome

1 : 1

40mg simvastatin*

Figure 1

694

O.S

. De

sca

mp

s, G

. De

Ba

cke

r, A.

J. S

che

en,

J.L

. Ba

lliga

nd, J

. Duc

ob

u, R

.P. R

ad

erm

ec

ker,

E.R.

Rie

tzsc

hel,

L.F.

Van

Ga

al,

M. L

ang

lois ReSulTaTen

De gemiddelde LDL-C-concentratie daalde van 95 mg/dl tot 69,5 mg/dl in de simvastatinegroep versus 53,7 mg/dl in de groep onder de combinatie eze-timibe/simvastatine. Dit betekent een bijkomende daling van de LDL-cholesterol van ongeveer 15 mg/dl in de combinatiegroep (4).

Na een follow-up van 7 jaar was het hoofdcriterium ( cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, heropname voor niet-stabiele angina pectoris, CVA of coronaire revascularisatie meer dan 30 dagen na re-krutering) significant verminderd in de ezetimibe/sim-vastatine arm vergeleken met de simvastatine arm: een cumulatieve incidentie van respectievelijk 32,7 % versus 34,7 %, of een relatieve reductie van 6,4 %: hazard ratio(HR) = 0,936; 95% betrouwbaarheids-interval = 0,887, 0,988; p=0,016 (4). Deze reductie houdt in dat door gedurende 7 jaar ezetimibe voor te schrijven aan 50 patiënten die al onder behandeling met simvastatine waren, één event bij één van die patiënten (number needed to treat of NNT = 50) kon voorkomen worden.

Meer specifiek, werd het relatieve risico op een (fa-taal en niet-fataal) myocardinfarct verlaagd met 13 % (-27 % voor niet-fatale infarcten), het risico op een CVA met 14 % en dat op ischemisch CVA met 21 %. Er was geen significant verschil op het vlak van de coronaire mortaliteit, het optreden van instabiele angina pectoris en ziekenhuisopnames voor coronai-re revascularisatie. Er werd geen significant verschil vastgesteld op het vlak van totale mortaliteit, maar de studie was niet opgezet om een dergelijk verschil aan te tonen.

De winst werd vastgesteld in de verschillende analy-ses van vooraf gespecificeerde subgroepen (man-nen/vrouwen, ouder of jonger dan 65 jaar, reeds behandeld met cholesterolverlagers of niet, enz.). Er werd wel een verschil in effect vastgesteld tussen dia-betici en niet-diabetici (in het voordeel van diabetici); het is nog wachten op bijkomende analyses om te evalueren hoe belangrijk dit verschil was (4).

In de studie kon ook het goede tolerantieprofiel van ezetimibe bevestigd worden. Zo werd er onder ande-re geen toename van het aantal gevallen van kan-ker, van spieraantasting (myalgie of myositis), hepa-titis of galstenen vastgesteld. In de praktijk wordt de combinatie simvastatine-ezetimibe goed verdragen en houdt ze geen gevaar in. Hetzelfde geldt voor het behoud van een LDL-C-concentratie rond 50mg/dl op de lange termijn.

MOeIlIjkheDen OVeRwOnnen

IMPROVE-IT kreeg te maken met verschillende moei-lijkheden, die de motivatie van de artsen en de pa-tiënten om de studie voort te zetten, zwaar op de proef stelden (6).

Het eerste probleem was de zeer lange duur van de studie, één van de langste. De studie duurde namelijk 9 jaar, met een gemiddelde follow-up van 6 jaar. De reden voor die lange duur was het feit dat de onder-zoekers een toereikende statistische kracht nastreef-den om een relatief matige relatieve risicoreductie te detecteren bij patiënten die voor hun risicofactoren al goed onder controle waren. Voor de studie werden namelijk patiënten gerekruteerd van wie de LDL-con-centratie eerder laag was (om ethische redenen zou de combinatie simvastatine-placebo niet aanvaard-baar geweest zijn bij patiënten met een hogere LDL-C-concentratie). In die omstandigheden was het ver-wachte verschil in de LDL-C-waarden tussen de twee behandelingsgroepen vrij klein (in realiteit bedroeg het 15 mg/dl ). Een dergelijk verschil zou in theorie het relatieve cardiovasculaire risico kunnen verlagen met ongeveer 7 %, een cijfer dat overeenkomt met wat werd waargenomen in de IMPROVE-IT studie.

Het tweede probleem – die de onderzoekers niet hadden verwacht – was de negatieve externe druk wegens kritieken die in de media geformuleerd wer-den op ezetimibe na de studies ENHANCE (7,8) en SEAS (9). In deze studies werden de werkzaamheid en de veiligheid van ezetimibe (te snel) in twijfel getrok-ken. Ter herinnering: de studie ENHANCE had geen winst aangetoond op de progressie van carotis-athe-rosclerose (geëvalueerd aan de hand van de de intima-media dikte) met een combinatie van simva-statine 80 mg + ezetimibe 10 mg ten opzichte van simvastatine 80 mg in monotherapie bij patiënten met familiale hypercholesterolemie en dit ondanks

Tabel 2. Kenmerken van de studiepopulatie

deze kenmerken waren dezelfde in de twee behandelingsgroepen.

Gemiddelde leeftijd: 64 jaar

Geslacht: 24 % vrouwen

Voorgeschiedenis voor de rekrutering:

- Diabetici: 27 %

- Antecedent van infarct: 21 %

- Cholesterolverlagende behandeling: 35 %

LDL-C-waarde op het moment van ACS: 95 mg/dl (tussen 79 en 110 mg/dl)

* ACS: acuut coronair syndroom

695

De

IMPR

OVE

-IT S

tud

ie: v

oo

rde

el v

an

het t

oe

voe

ge

n va

n e

zetim

ibe

aa

n sim

vast

atin

e o

m c

ard

iova

scul

aire

zie

kte

n te

vo

ork

om

en.

een daling van de LDL-C-waarde met 16,5 % onder de combinatie (7,8). Resultaten van de studie SEAS, waarin ezetimibe gecombineerd werd met statines in het kader van de behandeling van aorta-stenose, had de hypothese gesuggereerd dat de toevoeging van ezetimibe de incidentie van kanker zou kunnen verhogen (101 patiënten tegenover 65 in de contro-legroep) (9). Maar een onmiddellijke analyse van de 3 lopende therapeutische studies waarin ezetimibe voorgeschreven werd (SEAS, SHARP en IMPROVE-IT) leverde geen geloofwaardige vermoedens van een kankerverwekkend effect van ezetimibe op (10).

Dit soort problemen kon een invloed hebben op de bereidheid van de patiënten om verder aan de stu-die deel te nemen. Het kon vooral ‘drop-out’ pro-blemen (stopzetting van ezetimibe) veroorzaken en aanleiding geven tot incoherentie in de basisbehan-deling tussen de behandelingsgroepen (6). Uiteinde-lijk staakte 42 % van de patiënten (in de twee armen) de studie voortijdig (drop-out) maar de meerderheid kon verder opgevolgd worden en maar heel weinig (slechts 0,1 % per jaar) patiënten gingen verloren voor follow-up. Doorgaans hebben afhakende pati-enten een negatieve impact op de resultaten van een studie die opgezet werd om geëvalueerd te wor-den volgens een ‘intention-to-treat’-benadering.

Desondanks zijn de resultaten doorslaggevend in de ‘intention-to-treat’-analyse. Maar bovendien kunnen we zeggen dat bij een dergelijk afhaakpercentage een ‘on-treatment analysis’ heel wat geschiktere klini-sche gegevens oplevert dan de traditionele ‘intenti-on-to-treat’-analyse (6). Deze analyse werd dan ook uitgevoerd en bracht nog meer winst aan het licht (tabel 3), met een afname van het primaire criterium van 7,6 % (32,4 versus 29,8 %, HR=0,924 (CI 95 %: 0,868, 0,983), p=0,012; NNT=38) (5).

DIScuSSIe

De IMPROVE IT studie (4,5) kon de werkzaamheid aan-tonen van het toevoegen van ezetimibe 10mg aan een statine (simvastatine 40/80 mg) op het vlak van de vermindering van cardiovasculaire events in een populatie met een hoog risico, maar die reeds zeer goed behandeld werd (en waardoor het dus moeilijk was om nog een additioneel voordeel aan te tonen), vermits de patiënten met hun LDL-C in de buurt van de streefwaarde van 70 mg/dl volgens de recentste Europese aanbevelingen lagen (1,2).

De implicaties van deze studie zijn zeer groot. Het is de eerste interventiestudie waarin het bijkomende cardiovasculaire klinische voordeel gevalideerd is van de toevoeging aan een statine van een cho-lesterolverlager uit een andere therapeutische klasse (ezetimibe) bij patiënten van wie de LDL-C-waarde al goed onder controle was.

Ze bevestigt de hypothese dat door de LDL-C-waar-de nog meer te verlagen bij patiënten met een zeer hoog risico, van wie de LDL-C-waarde al lager is dan 70 mg/dl, een bijkomende verlaging van de inciden-tie van cardiovasculaire events kan verkregen wor-den: ‘even lower is even better’.

Ze bevestigt ook de ‘LDL-hypothese’, die inhoudt dat een overmaat aan LDL-deeltjes de oorzaak van atherosclerose is en dat atherosclerose kan voorko-men worden met geneesmiddelen die de etiologi-sche factor – d.w.z. de LDL-C – verminderen. Deze hypothese was voornamelijk gebaseerd op epide-miologische observatiestudies en interventionele stu-dies met statines. Die wijzen uit dat de vermindering van de cardiovasculaire events in verhouding staat tot de verlaging van de LDL-C-waarde. Hier beves-tigt de toevoeging van een ander middel dan een

Tabel 3. overzicht van de significante klinische resultaten.

Critères Analyse « Intention to treat » Analyse « on treatment »

Primaire eindpunt* - 6,4% (34,7% ) - 7,6% (32,4%)

Niet-fataal myocardinfarct - 27% (14,4%) - 29% (13,5%)

Cerebrovasculair accident - 14% (4,8%) - 41% (4,5%)

Ischemisch CVA - 21% (4,1%) - 42% (3,9%)

De in deze tabel weergegeven evaluatiecriteria zijn diegene waarvoor een significant verschil vastgesteld werd in de groep die behandeld werd met ezetimibe + simvastatine versus de groep die alleen met simvastatine behandeld werd. Er was geen significant verschil in de coronaire mortaliteit, het optreden van instabiele angina pectoris, ziekenhui-sopnames voor coronaire revascularisatie en totale mortaliteit. De percentages tussen haakjes stemmen overeen met de incidentiecijfers in de placebogroep en worden weergegeven om de lezer in staat te stellen de omvang van het risico op de verschillende events in deze populatie in te schatten.

* Overlijden van cardiovasculaire oorsprong, niet-fataal myocardinfarct, een nieuwe ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of coronaire revascularisatie meer dan 30 dagen na rekrutering.

Iedere daling van 40 mg/dl LDL-C verlaagt het cardiovasculair risico met 20%

Daling van LDL-C concentratie (mg/dl)

Statineversus Placebo

(21 studies)

25%

20%

15%

10%

5%

0%0 10 20 30 40

Dal

ing

van

card

iova

scul

aire

eve

nts.

(IC

95%

)Intensieve statine behandeling

versus zwakke statine behandeling. (5 studies)

IMPROVE-IT Ezetimibe 10 + simvastatine 40/80*

versus simvastatine 40/80*

SHARPEzetimibe 10 + simvastatine 40

versus Placebo

697

De

IMPR

OVE

-IT S

tud

ie: v

oo

rde

el v

an

het t

oe

voe

ge

n va

n e

zetim

ibe

aa

n sim

vast

atin

e o

m c

ard

iova

scul

aire

zie

kte

n te

vo

ork

om

en.

verschil aanwezig is van bij de geboorte in het eerste geval, het gaat immers om een genetische variant, terwijl het in het tweede geval beperkt blijft tot enkele jaren (overigens bij patiënten die al een statine na-men en goed beschermd waren).

enkele nuTTIge exTRaPOlaTIeS In De klInISche PRakTIjk

Om logistieke maar ook ethische redenen is het mo-menteel niet meer mogelijk om studies in alle om-standigheden uit te voeren. Het is dus belangrijk om de extrapolaties van een studie als IMPROVE-IT te bespreken. Naast de patiënten die een acuut coro-nair syndroom doorgemaakt hebben en van wie de LDL-C-waarde al lager is dan 70 mg/dl, kunnen we zo redelijkerwijze een potentiële winst in andere om-standigheden extrapoleren, in andere situaties dan na een acuut coronair syndroom, wanneer de LDL-C-waarde hoger is of bij patiënten die geen statine ne-men (tabel 4). In die laatste situatie � bij patiënten die de statine dosis om hun streefwaarden te bereiken niet verdragen – is het gebruik van ezetimibe met de maximaal getolereerde statine dosis een goed alternatief. In een situatie met hogere LDL waarden mogen we een grotere daling van het absolute risico verwachten, zoals we in figuur 3 en 4 zien. Het is ook waarschijnlijk dat deze resultaten extrapoleerbaar zijn

naar combinaties van ezetimibe met andere stati-nes, zoals rosuvastatine of atorvastatine, hoewel die krachtiger zijn op het vlak van het verlagen van de LDL-C dan simvastatine 40 of 80 mg. We moeten toegeven dat het hier weliswaar gaat om redelijke, onderbouwd met deze studie, speculaties, maar dat ze niet onweerlegbaar bewezen zijn in de klinische praktijk. De bijzonder voordelige situatie van diabe-tespatiënten verdient specifieke aandacht gezien de heterogeniteit van de resultaten van IMPROVE-IT (19).

Uiteindelijk, tonen de resultaten van de IMPROVE-IT studie het potentiële belang aan om de LDL-C zo veel mogelijk te verlagen (« even lower is even bet-ter ») met een goede graad van veiligheid.

Dit zijn aanmoedigende observaties op het ogenblik waarop ‘monoclonale antilichamen’ van protëine PCSK9 ontwikkeld worden (proprotëine convertase subtilisine/Kexine van het type 9) die, in combinatie met een statine, de LDL-C waarden nog drastischer kunnen verlagen. Met deze moleculen worden car-diovasculaire preventiestudies uitgevoerd. Gezien de informatie die we van de IMPROVE-IT studie krijgen, wordt er met toenemende belangstelling naar deze data uitgekeken (20).

Tabel 4. Andere klinische situaties waarnaar de resultaten van de IMProVe-IT studie zouden kunnen geëxtrapoleerd worden om winst van ezetimibe af te leiden bij patiënten met een hoog

cardiovasculair risico.

omstandigheden Voorbeelden

Gedocumenteerde cardiovasculaire ziekte met een LDL-C-waarde die hoger blijft dan 70 mg/dl

Patiënten met stabiele angina pectoris of een antecedent van cerebrovasculair accident

Sterk verhoogde LDL-C waarden ondanks een statine Familiale hypercholesterolemie

Sterk verhoogd totaal cardiovasculair risico ondanks een statine

Patiënten in primaire preventie met een SCORE > 5 % of > 10 % onder een statine

De omstandigheden hierboven wanneer een voldoende hoge dosis statine tegenaangewezen is (winst van ezetimibe boven op de maximaal getolereerde dosis)

Patiënten die de statine dosis om hun streefwaarde te bereiken niet verdragen en van wie de LDL-C-waarde te hoog is

Fig 3 (below)

Absolute Risk (%) at 10 years of

50%

20%

10%

46%-8%

40%

-19%

30%

80 12040

-23%-23%

160

1601237053

LDL-C (mg/dl)

50%

60%

50%

40%

Major Vasc. Events

CV Death (SCORE)

10%

4%

2%

6%

12%

8%

Fig 3 (above)

-23%-23%-23%-23%

152118917054

5,6%

7,8%

6,4%

4,6%5,0%

-17%

-13%

-10%-8%

LDL-C levels (mg/dl)80 12040 160

4%

8%

6%

2%

Abs

olut

e C

V R

isk p

er y

ear

Fig 4 (above)

Fig 4 (below)

700

O.S

. De

sca

mp

s, G

. De

Ba

cke

r, A.

J. S

che

en,

J.L

. Ba

lliga

nd, J

. Duc

ob

u, R

.P. R

ad

erm

ec

ker,

E.R.

Rie

tzsc

hel,

L.F.

Van

Ga

al,

M. L

ang

lois

RefeRenTIeS 1. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Gra-ham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the ma-nagement of dyslipidaemias of the Euro-pean Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32(14):1769-818.

2. Descamps OS, De Backer G, Annemans L, Muls E, Scheen AJ; Belgian Atherosclerosis Society; Belgian Lipid Club. New European guidelines for the management of dyslipi-daemia in cardiovascular prevention]. Rev Med Liege 2012;67(3):118-27.

3. Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, Harrington RA, Peterson JL, Sisk CM, et al.; IMPROVE-IT Investigators. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy Internatio-nal Trial): comparison of ezetimbe/simvas-tatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2008;156(5):826-32. doi: 10.1016/j.ahj.2008.07.023. Epub 2008 Sep 2.; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12.

4. Cannon CP. IMPROVE-IT Trial: A comparison of ezetimibe/simvastatin versus simvasta-tin monotherapy on cardiovascular out-comes after acute coronary syndromes. American Heart Association 2014 Scientific Sessions; November 17, 2014; Chicago, IL.

5. Blazing MA. On treatment analysis of the IMProved Reduction of Outcomes: Vyto-rin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT). American Heart Association 2014 Scientific Sessions; November 18, 2014; Chicago, IL.

6. Laufs U, Descamps OS, Catapano AL, Pac-kard CJ. Understanding IMPROVE-IT and the cardinal role of LDL-C lowering in CVD prevention. Eur Heart J 2014;35(30):1996-2000.

7. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF, et al., Investiga-tors. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: 1431–1443.

8. Descamps OS, Piérard L, Herman A, Persu A, de Backer G, Brohet C, et al. Au sujet de l’étude ENHANCE : Interprétations et impli-cations thérapeutiques. Louvain Med 2008; 127: 143-152.

9. Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, et al., Investigators S. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359: 1343–1356.

10. Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R, Califf R.Analyses of can-cer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008;359(13):1357-66.

11. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al.; Cholesterol Treatment Trialists. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospec-tive meta-analysis of data from 90,056 par-ticipants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267–1278.

12. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Hol-land LE, Reith C, Bhala N, et al.; Cholesterol Treatment Trialists. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL choleste-rol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

13. Baigent C, Landray MJ et al. SHARP Inves-tigators. The effects of lowering LDL cho-lesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lan-cet 2011;377:2181-92.

14. Descamps OS. SHARP, nouvelle étude cli-nique de l’ézétimibe combiné avec la simvastatine. Qu’en penser ? Louvain Med 2011; 130 (4): 83-92.

15. Scheen AJ, Radermecker RP. Le médi-cament du mois. Combinaison fixe ézé-timibe/simvastatine (Inegy®). Rev Med Liège 2007;62:585-90.

16. Descamps OS, De Sutter J, Guillaume M, Missault L. Where does the interplay be-tween cholesterol absorption and synthesis in the context of statin and/or ezetimibe treatment stand today? Atherosclerosis 2011; 217(2):308-21.

17. The Myocardial Infarction Genetics Consor-tium Investigators. Inactivating Mutations in NPC1L1 and Protection from Coronary Heart Disease. N Engl J Med 2014. [Epub ahead of print].

18. Ference BA and Flack JM. Effect of natu-rally random allocation to lower LDL-C mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both on the risk of coronary Heart Disease: a 2x2 factorial Mendelian randomization study. American Heart Asso-ciation 2014 Scientific Sessions; November 17, 2014; Abstract Poster 2258, Chicago, IL.

19. Scheen AJ, Radermecker RP. Ezétimibe (Ezetrol®) chez le patient diabétique. Rev Med Liège 2009 ;64(12):606-11.

20. Descamps OS, De Backer G, Balligand J.-L, Scheen A.J, Persu A, Ducobu J et al.; on behalf of the Belgian Society of Atheroscle-rosis Les inhibiteurs de PCSK9 : une nouvelle stratégie pour abaisser le LDL-cholestérol et prévenir les maladies cardiovasculaires. Louvain Med 2014; 133 (8): 566-576.

701

Étud

e IM

PRO

VE-IT

: b

éné

fice

de

l’a

jout

d’é

zétim

ibe

à u

ne s

tatin

e p

our

pré

veni

r le

s m

ala

die

s c

ard

iova

scul

aire

s

Corresponding author : dr. olIVIer s desCAMPs

Département de Médecine Interne et Centre de Recherche Médicale de Jolimont

Hôpital de JolimontRue Ferrer 159

B-7100 Haine Saint-PaulE-mail : olivierdescamps@hotmail.com

The IMProVe-IT trial: benefits when adding ezetimibe to statin treatment to prevent cardio-vascular diseases

Commentaries of the société Belge d’Athérosclérose / Belgian lipid ClubThe IMPROVE-IT study showed that, in patients with post-acute coronary syndrome, the combi-nation of ezetimibe 10 mg with simvastatin 40 mg significantly reduced cardiovascular events in comparison to simvastatin 40 mg given alone. This was the first intervention study demonstra-ting additional clinical benefits when adding another lipid-lowering agent (ezetimibe) to statin treatment. Moreover, this study was instrumental in answering several questions that had remai-ned unanswered over the past decade, namely the question as to whether reducing LDL-C levels significantly below 70 mg/dL (close to 50 mg/dL) would be associated with a further signi-ficant reduction in risk of cardiovascular events ("even lower is even better"), and also whether ezetimibe was effective and safe in the long-term. This trial also reaffirmed the "LDL-C hypothe-sis", according to which LDL-C reduction was effective in reducing cardiovascular events, with clinical implications that reach far beyond the population examined in this study.

abSTRacT

key wORDS Cholesterol, statin, ezetimibe, intervention study, cardiovascular prevention

affIlIaTIOnS (1) Olivier S Descamps, Département de Médecine Interne et Centre de Recherche Médicale de Jolimont, Hôpital de Jolimont, 7100 Haine Saint-Paul. olivierdescamps@hotmail.com

(2) Guy De Backer, Department of cardiology, University Hospital Ghent, Ghent(3) André J Scheen. Service de Diabétologie, Nutrition et Maladies métaboliques et Unité de

Pharmacologie métabolique, CHU Liège.

(4) Jean Luc Balligand, département de Médecine Interne, Pôle de Pharmacologie et Théra-peutique (FATH), Cliniques universitaire Saint-Luc, Bruxelles.

(5) Jean Ducobu. Faculté de Médecine, Université de Mons(6) Regis P. Radermecker. Service de Diabétologie, Nutrition et Maladies métaboliques et Unité

de Pharmacologie métabolique, CHU Liège.

(7) Ernst R. Rietzschel. Department of Cardiology, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium(8) Luc F. Van Gaal, Department of Endocrinology, Diabetology and Metabolism, Antwerp Uni-

versity Hospital

(9) Michel Langlois. Department of Laboratory Medicine, AZ St-Jan Bruges and Ghent University, B-8000 Bruges

(10)Belgian Atherosclerosis Society / Belgian Lipid Club (ML: voorzitter; OSD: vicevoorzitter; ERR: secretaris; RR: penningmeester)