1

Lidwien HanffZiekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog

Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis

Kindertoedieningsvormen

Conflict of interest

Nothing to declare

2011-2016 ZON MW subsidie mbt ontwikkeling kinderformuleringen

Hoe het begon ..

Grootte, dosering, slikken,

hulpstoffen, smaak,

bioequivalentie ..

Pediatric legislation

(FDA, EMA, WHO)

Incentives for

development of age-

appropiate medicines

Results

- 82 finished PIPS

- 695 ongoing PIP’s

From: Ema Annual report 2014

Zijn er straks geen knelpunten meer?

* keuze middelen gebaseerd op volwassenen behoeftes

* ontwikkelingslanden profiteren niet mee

* te weinig opbrengst voor off-patent drugs (PUMA)

* geregistreerd maar niet op markt (in NL)

* vergoedingsproblemen

6

2

The fast track

Focus op orale toediening voor off patent drugs

In NL:

Standaardisatie op initiatief SIG pediatrie NVZA /

Opname in kinderformularium

Farmaceutisch research ism LNA

Grootbereiders

In ontwikkeling “European Pediatric Formulary”

FNA

Wat bepaalt keuze toedieningsvorm bij kinderen?

Wat bepaalt keuze toedieningsvorm bij kinderen?

• Patient

Leeftijd, gedrag/levensstijl, conditie, acceptatie

• Patient:

Leeftijd , gedrag/ levensstijl, conditie, acceptatie

• Geneesmiddel:

oplosbaarheid, stabiliteit, smaak, hulpstoffen, grootte,

doseerregime, therapieduur

Wat bepaalt keuze toedieningsvorm?

Wat bepaalt keuze toedieningsvorm?

• Patient:

Leeftijd , gedrag/levensstijl , conditie, acceptatie

• Geneesmiddel:

oplosbaarheid, stabiliteit, smaak, hulpstoffen, grootte,

doseerregime, therapieduur

• Omgeving:

ziekenhuis of thuis

vergoeding

verkrijgbaarheid

Pediatrische literatuur

Pediatric Regulation: pediatric investigation plan met “measures to

adapt the formulation” [2007]

EMA Reflection paper “ formulations of choice for the pediatric

population” [2005]

EMA “Guideline on pharmaceutical development of medicines for

pediatric use” [2014]

3

Ideale kinderformulering

Minimale doseerfrequentie

Toedieningsvorm geschikt voor verschillende leeftijden

Minimale impact op life-style

Minimale hoeveelheid van/en niet toxische hulpstoffen

Makkelijke en betrouwbare toediening

Eenvoudige productie, stabiele formulering

Kosten

EMA: Reflection paper formulations of choice for the paediatric

population

Prescribing - dispensing

9.1% of prescriptions in Sophia’s childrens’s hospital needed

modification before dispensing

dispensing of a different dosage form

dispensing of a dosage form intended for another administration route

manipulation of dosage forms, not according to SPC

En nu de praktijk…

- Kind 7 mnd, 8 kg, reflux-oesophagitis.

Start met PPI, thuis.

R/ omeprazol 4mg, 2dd po.

Aanpak

- patient / geneesmiddel / omgeving

Vloeibaar

Omeprazol wordt geinactiveerd door zure pH.

- in Nl geschikte formulering?

Geneesmiddel Opties

- ampul oraal?

- afronden naar ½ tablet van 10mg mups 2dd, en laten oplossen na

delen

- afronden naar 1dd tablet 10mg mups en laten oplossen

- omeprazol in Syrspend; bevat calciumcarbonaat

Kinderformularium: De suspensie bevat calciumcarbonaat als buffer in een dusdanige

hoeveelheid dat bijwerkingen als gevolg van de hoge dosis calcium zouden kunnen

optreden. Dit is nog onvoldoende uitgezocht. Verder is er twijfel of de pH in de maag

voldoende kan worden verlaagd door de zwakke bufferende capaciteit van

calciumcarbonaat. De invloed van de suspensie op de pH van de maag is niet

onderzocht.

Pharmacokinetic comparison of omeprazole capsules and a simplified omeprazole suspension.

Song et al. Am J Health Syst Pharm. 2001 Apr 15;58(8):689-94.

AUC0-infinity for SOS on day 1 was 58% of that for the capsule (p = 0.0141)

4

Alternatieven

- esomeprazol sachet

- omeprazol rectaal

- ranitidine drank

Hulpstof: vb Zantac® drank 15mg/ml

Bevat 80mg/ml EtOH .

Dosis 5 mg/kg in 2 doses

Stel kind 10 kg, 50 mg ranitidine/

dag = 3.3 ml/dag

≈ 0.25 g EtOH/dag = 25 mg/kg dag

Omgerekend ong 5 ml bier/dag ..

NB ook voor sinaspril paracetamol

drank!

EMA Guideline EMA Guideline (vervolg)

Hulpstoffen geassocieerd met bijwerkingen bij kinderen

Benzylalcohol; toxiciteit in neonaten (respiratoir en metabool)

Ethanol: hypoglycemie, chronische toxiciteit, gnm interacties, CNS

system effects (convulsies, coma)

Parabenen; propylhydroxybenzoaat oestrogenic activity?

Propyleenglycol:

Deel uitscheiding in nieren

Deels in lever door alcoholdehydrogenase lactaat/pyruvaat

hyperosmolariteit, lactaat acidosis, convulsies, orgaanfalen

Cave solutio MOB FNA!

Guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of

medicinal products for human use’ (CPMP/463/00 Rev. 1)

5

Casus 2

Pat 3jr, jongen, congenitaal nefrotisch syndroom, niertx

Tacrolimus 2dd 1.3mg oraal (op basis van spiegels).

Normdosis afh van tijd na niertx en spiegels

Tacrolimus suspensieRef: Formulation of a tacrolimus suspension with an extended expiry date in a hospital pharmacy.

L.Labberton, DRA Uges, EJHPP 2011.

Tacrolimus

30 pediatrische lever transplantatie

patienten

Tacrolimus magistrale suspensie vs

Prograft capsule

Reding R, Pediatric Transplant 2002

Caps Drank

Cmax (ng/ml) 37 (26.5) 14.7 (3.8)

Tmax (hr) 2,1 6

Bioavailability 25 12.9

Alternatief?

Modigraf sachet 0,2mg.

(1mg niet op de markt gebracht)

Let op: Afronden, veel sachets

nodig, goed naspoelen

Nav casus

Stabiliteit

Absorptie

Doseren

Gebruikersgemak

Hulpstoffen

Beschikbaarheid

Pharm Weekblad 17 juni 2016

Smaak

6

Voorbeeld

• Onco kinderen behandeld met vincristine

• Bijwerkingen : obstipatie, buikpijn

• Laxans gebruiken

Macrogol: Forlax / Transipeg / Movicolon

Nu gekozen voor macrogol 4000 in Sophia

Manipulation

29% (74/252) of chronically ill pediatric patients manipulates* drugs before

administration

To obtain correct dosage

To facilitate intake

* Splitting tablets, mixing non-soluble drugs with fluid, crushing,

mixing with foodstuff

Venables, Int J Pharmaceutics 2015

Manipulation

Best et al. 2011. J Acquir Immune Defic Syndr

45% decrease in lopinavir AUC0-12

New developments: from liquid to solid?

Lopez e al. Expert Opin Drug Deliv. 2015

Orodispersible

Minitablets

Klingmann V et al. Acceptability of uncoated minitablets in neonates. J Pediatrics 2015.

3D technology?

7

Take-to-work message

- Bereidingen zijn nog steeds nodig, voor kinderen

- Focus op orale toediening, prioritering voor kinderen < 2 jaar

- Methodologische aanpak om variaties in formuleringen, manipulatie en

toedieningswijze te bestuderen

- Risk management: “do-s and don’t-s”

Vragen?