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주요 신경계질환에서의 줄기세포를 이용한 치료제개발에 대한 동향 보고서 신주현 / 22

BRIC View 2015-T19

주요 신경계질환에서의 줄기세포를 이용한 치료제개발에 대한

동향 보고서

신 주 현

JW 중외제약 C&C신약연구소

E-mail: [email protected]

요약문

알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병을 포함한 퇴행성 신경질환은 뇌의 뉴런과 신경교세포의

손실로 인해 발생한다. 뉴런과 신경교세포는 ESC (embryonic stem cell), MSC (mesenchymal

stem cell), NSC (neural stem cell) 등의 줄기세포에 의해서 생성될 수 있으며, 최근 새로운

다능성 줄기세포인 iPSC (induced pluripotent stem cell)의 등장으로 개인맞춤형 치료제의

새로운 분야가 시작되었다. 혁신적인 기술들이 개발되어서, 다양한 근원으로부터 다양한

종류의 줄기세포를 얻을 수 있게 되었고, 이렇게 얻은 줄기세포를 특정 타입의 세포로

분화시킬 수 있게 되었다. 임상에 적용하기 위해서는 세포의 생존율을 높이고, 면역거부반응을

줄이고, 줄기세포를 환자에게 효과적으로 주입할 방법의 개발 등의 해결해야 될 문제점들이

있지만, 환자 자신에게서 유래된 iPSC나 MSC를 이용하면, 이러한 문제점의 해결에 도움이 될

것이다. 비록 임상에 적용하기 위해서는 추후 더 많은 연구가 필요하지만, 줄기세포기반

치료법의 발달로 인해, 퇴행성 신경질환도 가까운 미래에는 정복 가능한 질병이 될 것이다.

Key Words: stem cell therapy (줄기세포치료), neurodegeneration (신경퇴화), Alzheimer’s

disease (알츠하이머병), Parkinson’s disease (파킨슨병), Huntington’s disease (헌팅턴병)

목 차

1. 서론

2. 본론

2.1 퇴행성신경질환 치료를 위한 줄기세포치료제 개발

2.1.1 hPSC (human pluripotent stem cell)을 이용한 치료제 개발

2.1.2 ADSC (adipose-derived stem cell)을 이용한 치료제 개발

2.1.3 줄기세포의 이식률 개선

BRIC View 동향리포트


2.2 AD (Alzheimer’s Disease) 줄기세포 치료제 개발

2.2.1 AD치료를 위한 이식용 줄기세포근원 (stem cell source)과 고려할 점

2.3 PD (Parkinson’s Disease) 줄기세포 치료제 개발

2.3.1 PD치료를 위한 이식용 줄기세포근원 (stem cell source)

2.4 HD (Huntington’s Disease) 줄기세포 치료제 개발

3. 결론

4. 참고문헌

1. 서론

중추신경계 세포의 손실 (loss) 또는 훼손 (damage)으로 인해 퇴행성신경질환이 발생하며,

120년 넘게 퇴행성신경질환의 ‘치료제’를 개발하기 위해 노력해 왔다. 치료제는 단지 증상을 완화

시키는게 아니라, 세포 이식으로 손실된 세포를 대체하여, 손상 받은 뇌와 신경 회로를 재건하는데

목적이 있다. 이식된 신경세포는 질병에서 손실된 특정 뉴런 서브타입으로 분화되어야 치료 효과를

보일 수 있다. 줄기세포치료는 대뇌의 손상된 기전을 복구할 수 있다는 측면에서 중추신경계에

손상을 입은 신경질환의 새로운 치료법으로서 주목 받고 있다. 줄기세포치료의 목적은 다음과 같은

두 가지를 들 수 있다. (1) 신경영양인자 (neurotrophic factor)를 분비하고, 면역 조절 기능을 하여

환자 대뇌 내부의 미세환경 (microenvironment)과 시너지 효과를 내어, 신경세포를 보호

(neuroprotection)하고 내부세포의 증식을 촉진시키고, 세포의 재생능력을 높여야 한다. (2) 내부의

host 네트워크와 통합하고, 손실된 뉴런을 대체할 수 있어야 한다. 본 동향리포트에서는 퇴행성

신경질환 중 주요 질환인 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅턴병 (HD)의 줄기세포 치료제 개발

현황을 알아보려고 한다.

2. 본론

2.1 퇴행성신경질환 치료를 위한 줄기세포치료제 개발

줄기세포 치료는 퇴행성 신경질환의 새로운 치료 전략으로 떠오르고 있다. 다양한 종류의

줄기세포를 이용한 줄기세포 치료제 개발의 진행상황을 살펴보겠다.

2.1.1 hPSC (human pluripotent stem cell)을 이용한 치료제 개발

hPSCs (human pluripotent stem cells)의 직접분화 (directed differentiation: 세포에

외부신호나 자극을 줘서 특정 세포 타입으로 분화시킬 수 있도록 조절 가능한 방법) 기술의 발달로

인해 재생 의약품 (regenerative medicine)의 개발이 현실로 가능해질 수 있게 되었다. 다음과 같은


세 가지 방법을 이용해서, hPSC에서부터 특정 세포 타입으로 분화될 수 있다.

1) 배양체 형성법 (embryoid body formation)

: 배양체 형성법은 hESCs (human embryonic stem cells)를 신경 계통 세포로 증폭시키기

위해서, 무혈청 배지에서 선별을 통해 분화시키는 방법이다. 이 방법은 Y-27632 (Rho-associated

protein kinase inhibitor)에 의해서 매우 효율이 증진되었다 [1].

2) 신경유도물질 공급물질과의 공동 배양 (Co-culture on neural inducing feeders)

: 이 방법은 신경상피세포와 특정 신경 세포들을 만들어내기 위한 방법인데, 예를 들어

hPSC에서 중뇌 도파민 뉴런과 유사한 세포를 만들어내는 경우를 들 수 있다. 신경 유도의 기전은

아직 확실히 밝혀져 있지 않고 feeder를 임상에 적용하기 위해서는 복잡하다는 단점이 있지만, 유도

효율이 좋고, 다른 신경 유도 방법과 복합적으로 사용할 수 있는 장점 또한 가지고 있다 [2].

3) 직접 신경 유도 (Direct neural induction)

: Direct induction은 배양체를 형성할 필요도 없고, 신경유도를 위한 물질과의 공동 배양도

필요없다. 신경 유도체인 TGF (transforming growth factor)와 BMP (bone morphogenetic protein)

inhibitor, 즉 dSMADi (dual SMAD inhibitor)는 신경유도의 속도와 효율을 크게 증진시켰다.

dSMADi의 장점은 10일 이내의 분화기간 동안, 초기 신경세포와 거의 균일한 군집의 세포를

만들어낸다는 점이다 [3].

4) 이식된 세포의 모니터링

: 예전에는 세포이식 성공여부를 이식된 세포의 생존을 조직학적으로 보거나, 동물 모델의

행동으로 나타나는 결과와 연관시켜서 판단하였다. 그러나 새로운 기술이 발달하여서, 이식된

세포의 생존이나 기능, 기존 세포와의 통합 등을 실시간으로 모니터링 할 수 있게 되었다. PET

(positron emission tomography)나 MRI (magnetic resonance imaging)등의 기술 발달로, 나노입자를

이용해서 이식된 세포의 시공간적 위치를 파악할 수 있게 되었다 [4]. 그 밖에도 생물발광

영상(bioluminescent imaging)과 이식된 세포의 자기적 표식 (magnetic labeling)을 이용하여

동물모델의 생체 내에서 인간신경 전구체물질 (human neural precursor)을 추적할 수 있다 [5].

이식된 세포가 과도하게 증식한 경우, 임상적 fail-safe 기전으로서 자살유전자 (suicide

gene)를 이용할 수 있다. 자살유전자의 예로는 HSV-TK와 diphtheria toxin을 인코딩 하는 유전자가

있다. 최근에는 과도하게 증식되거나 유사분열후의 세포를 제거하기 위해서, caspase-9을 이용한

임상적 사용 사례도 있다 [6].

줄기세포를 임상에 응용하기 위해서는 다음과 같은 두 가지 사항을 고려해야 된다. 첫째,


GMP 기준에 적합한 hPSC 유도체의 생산, 둘째, 적절한 질병 타깃의 선별이 중요하다. 퇴행성

신경질환은 특정 세포 타입의 손실로 인해서 일어나게 되는데, 어떠한 세포의 손상으로 인해서

질병이 발생했는지 파악하여, 적절한 세포 유형을 선별하여 이식하도록 한다.

2.1.2 ADSC (adipose-derived stem cell)을 이용한 치료제 개발

줄기세포 치료는 AD, PD, HD를 포함한 신경질환에서 새로운 치료법으로 주목 받고 있다.

지방조직에서 분리한 지방유래 줄기세포 (ADSC: adipose-derived stem cell)와 중간엽줄기세포 (MSC:

mesenchymal stem cell)는 다양한 종류의 세포로 분화할 수 있는 능력이 있다. 이러한 특징 덕분에

ADSC는 신경질환의 재생 세포 치료방법으로 가능성이 있다고 여겨진다. 중추신경계 질환에 대한

줄기세포치료는 임상적 이용 가능성이 크다. 배아줄기세포 (embryonic stem cell)는 전분화능

(pluripotency)에도 불구하고, 이용에 논란이 많았던 반면, MSC는 비교적 효율적이고, 윤리적으로

안전한 세포 치료제의 근원으로 인정되고 있다.

MSC는 중간엽줄기계보(mesenchymal lineage)뿐만 아니라, in vitro상에서 내배엽이나 외배엽

계열의 세포로도 분화할 수 있다. MSC는 골수나 지방조직을 포함한 성인 조직에 존재한다. 그러나

BSC (bone marrow-derived stem cell)의 임상적 이용은 통증, 사망률 증가, 소수의 세포만 수확가능

등의 문제점을 가지고 있다. 반면 지방조직에서 유래한 ADSC는 지방세포는 비교적 쉽게 얻을 수

있고, 증식과 분화능력이 좋다는 점에서 세포치료제의 근원 (source)으로서 장점을 가지고 있다 [7].

인간의 ADSC를 이식하면, 발암가능성 (tumorigenicity)이나 염색체 이상 (chromosomal

abnormality)이나 면역거부반응 (immune rejection) 등의 부작용을 보이지 않는다는 장점이 있다 [8].

그러므로 최근 ADSC는 세포치료제의 근원세포로 주목을 받고 있다.

신경질환에 대한 ADSC 치료법의 효과는 다음과 같은 기전에 의해서 발생하는 것 같다.

ADSC가 분비하거나 발현하는 매개물 (mediator)에는 신경영양인자 (neurotrophic factor)를 비롯한

다양한 성장 인자가 있다. 예를 들어 NGF, BDNF, GDNF, VEGF, HGF, IGF-1 이 있으며, 화학주성인자

(chemotactic factor)인 SDF-1, CXCR4 와 시냅토파이신 (synaptophysin) 등이 있다. 이 밖에도 다양한

종류의 줄기세포가 있는데, 2.1 section에서 언급되지 않은 줄기세포들은 2.2, 2.3, 2.4 section에서 각

질환 별로 언급하였다.

2.1.3 줄기세포의 이식률 개선

줄기세포를 이식한 후에, 이식된 세포의 생존율과 host 세포와의 통합률이 낮다는 단점이

있다. 기존의 구강 투여와 정맥 내 투여 방식으로는 혈액-뇌/척수 장벽 (blood-brain/spinal cord-

barrier)을 건너서 확산 (diffusion) 되기 때문에 치료물질을 중추신경계로 정확하게 전달하는 데에는

한계가 있다. 그러므로 생체적합물질 (biomaterial)을 이용하여 이식된 세포의 생존율과 통합률을

높이고, 중추신경계내의 손상된 부위로 줄기세포를 좀 더 정확하게 전달할 수 있다. ECM

(extracellular matrix)과 유사한 환경을 만들기 위해서 hydrogel을 이용할 수 있다. 중추신경계의

ECM 은 proteoglycan으로 이뤄져있다. Hydrogel은 ECM의 특성을 재현할 수 있는 물질이며, 세포의

http://terms.naver.com/entry.nhn?docId=332479&cid=42411&categoryId=42411


부착, 증식, 분화를 촉진시킬 수 있다. Hydrogel 중에서 주입 가능한 hydrogel (injectable hydrogel)이

중추신경계로의 세포 전달에 효율적이다 [9].

줄기세포와 cytokine, biomatrix, 또는 벽세포 (mural cell)를 함께 이식하면, 이식된

줄기세포가 정착하기에 좋은 환경이 되어서, 이식된 세포가 제대로 기능할 수 있도록 해준다. 또한

gene editing 기술을 이용하면, 이식된 줄기세포에게 불리한 신호전달과정을 차단해줘서, 세포의

생존에 도움을 주기 때문에 장기간 세포가 치료효과를 유지할 수 있도록 해준다. 또한 동물모델의

연령도 고려해야 되는데, 고령의 환자에게서 얻은 조직은 돌연변이, 조직 손상과 기능 이상, 노화된

세포의 축적, 단백질 응집물 등의 현상이 나타나기 때문에, 좀 더 정확한 치료효과를 예측하기

위해서는 나이가 든 동물에게서의 실험이 전임상 단계에서 필요하다. 지금까지의 연구는 보통 젊은

동물에게서 행하여졌는데, 퇴행성신경질환 환자는 고령환자가 많이 때문에, 임상에 적용하기

위해서는 동물 모델의 연령도 고려해야 된다 [10].

2.2 AD (Alzheimer’s Disease) 줄기세포 치료제 개발

AD와 관련된 다양한 연구가 수행되었지만, 병의 진행속도를 늦추는 약물만 개발되었고,

현재까지 병의 진행을 멈추게 하거나, 발병 이전의 상태로 되돌리는 치료제는 없다. 다양한 종류의

줄기세포가 AD 치료를 위해 연구 중이고, in vitro와 동물 모델에서 긍정적인 치료효과를 보이고

있다. 줄기세포 또는 유전자가 조작된 세포를 이용한 세포기반 치료법은 직접적으로 병변 부위를

표적으로 하기 때문에 기존 치료법과 비교해서 여러 장점을 가지고 있다. 줄기세포 치료법은 원래

존재하는 세포와 새로운 세포가 통합 (incorporation)되게 하거나 손실된 세포를 대체하는 역할을

한다.

AD는 치매 중 가장 흔한 타입으로, 신경병리학적 특징은 (1) 불용성의 beta-amyloid

펩타이드와 노인반 (senile plaque)의 축적과 (2) 세포 내의 신경섬유매듭 (neurofibrillary tangle)과 (3)

기저전뇌 (basal forebrain), 편도체 (amygdala), 해마 (hippocampus), 대뇌피질 부위에서 다양한

타입의 뉴런의 손실이다. 현재까지 AD 치료제는 없으며, 단지 증상을 개선시키는 방법 (cholinergic,

glutamatergic 신경전달을 표적으로 하는 약물, 독성이 없는 Aβ를 생성하도록 γ-secretase를 조정,

nerve growth factor를 대뇌로 전달)이 치료법으로 사용되고 있다. 그러나 이러한 방법들은 증상을

개선할 수는 있으나, AD 환자의 대뇌에서 뉴런의 손실이나 퇴화를 막거나 지연시키지는 못한다 [11].

오늘날 전 세계적으로 3500만명의 환자들이 AD로 고통 받고 있다. 2050년까지 AD환자는

1억 2500만명이 넘을 것으로 예상된다. Figure 1, 2는 미국, 일본과 유럽 주요 5개국가에서의 AD

시장규모와 환자수를 예측한 그래프이다. 그러나 불행하게도 AD를 치료할 수 있는 효과적인

치료법은 존재하지 않는다. 최근 줄기세포 기술의 발달로 줄기세포를 중추신경계 뉴런이나

신경교세포 (glial cell)로 분화시킬 수 있고, ESC, iPSC, BM-ADSC 등의 줄기세포 이식은 AD를 비롯한

다양한 질병을 치료할 수 있는 치료법으로 주목을 받고 있다. 줄기세포 이식은 인지능력과 기억력을

향상시키고, 뉴런의 생존을 증가시키고, Aβ plaque, 신경섬유매듭을 감소시키고, microglia를

활성화시킨다.


Figure 1. 미국, 일본, 주요 5개 EU 시장에서 Alzheimer’s disease 의 시장규모 예상 (단위: $m), 2012–

2021: 출처 Datamonitor Healthcare

Figure 2. 미국, 일본, 주요 5개 EU 시장에서 Alzheimer’s disease의 예상 환자수, 2014 - 2034: 출처

Datamonitor Healthcare


최근 전임상 연구결과들에 의하면, 줄기세포는 AD를 치료하거나 AD 모델을 만드는데

이용할 수 있다. 줄기세포를 이용한 AD 치료의 기전으로는 줄기세포 매개 신경보호, 영양공급,

아밀로이드 생성 억제작용, 면역조절, 손실된 뉴런의 대체를 들 수 있다. iPSC (induced pluripotent

stem cell)은 AD 치료뿐 아니라 AD 모델을 구축하는데도 이용될 수 있다. iPSC는 AD의 발병원인을

연구하고, AD에 대한 약물 개발 시 스크리닝 용도로 이용할 수 있다. 비록 상당한 수준의 진전이

이뤄졌지만, 임상적으로 AD 환자에게 줄기세포를 이용하기 위해서는 극복해야 할 측면이 많다.

줄기세포에는 조직특이적 줄기세포 (NSC: neural stem cell 성인이나 태아의 뇌에서 유래, MSC:

mesenchymal stem cell 골수나 탯줄, 기타 다른 조직에서 유래, ESC: embryonic stem cell 배반포

유래)와 iPSC (induced pluripotent stem cell 체세포 유래)가 있다.

AD 치료용으로 줄기세포를 사용하려면 여러 가지를 고려해야 한다. 왜냐하면 AD는 매우

복잡하고 다양한 병리학적 측면을 가지고 있어서, 원래 환자의 대뇌와 이식된 세포와의 상호작용도

매우 복잡하다. 줄기세포 기반 AD 치료는 훼손되거나 손실된 뉴런을 대체하는 것을 목적으로 한다.

감소된 아세틸콜린 수준은 AD 환자의 콜린성 뉴런의 퇴화에 의해 일어나기 때문에, 줄기세포를

이식하면 이러한 손상이 회복될 수 있으며, 인지능력, 학습능력, 기억력이 개선될 수 있다는

연구결과가 있다 [12] [13] [14].

hUCB-MSC (human UCB-MSC)을 APP/PS1 생쥐모델에 이식하였을 경우, 공간 학습력과

기억력 감퇴가 개선되며, 이러한 효과는 활성화된 microglia, 증가된 항염증성 cytokine, CD40-CD40L

상호작용의 억제에 의한 Aβ 축적물의 감소에 의해 나타난다 [32] [33]. hUCB-MSC는 Aβ가 축적된

곳으로 이동하여, 수용성의 intracellular adhesion molecule 1을 분비하여, Aβ를 분해하는 효소인

neprilysin이 microglia에서 발현된다.

더군다나 줄기세포는 신경영양인자 (NGF: nerve growth factor, BDNF: brain-derived

neurotrophic factor)를 분비하고, 면역을 조절하며, Aβ plaque를 제거하여 환자의 증상을 개선시킨다.

이식된 MSC는 microglia로 분화하거나 활성화된 내부의 microglia를 끌어들여서 축적되어 있는 Aβ

plaque를 제거한다 [15] [16].

또한 줄기세포이식은 중추신경계에서 신경조직발생 (neurogenesis), 신경가소성

(neuroplasticity), 신경복원 (neurorestoration) 과정을 포함한 neuroregeneration을 일으킨다. 이식된

세포는 AD 환자의 손실된 뇌세포들을 대체하기 위해서, 내부의 신경조직 발생과정을 활성화시킨다.

공여세포 (donor cell)로부터 유래된 새로운 세포들 또는 활성화된 신경조직 발생과정은 대뇌

표적부위의 신경회로와 통합될 것이며, 이러한 통합은 특정한 형식의 신경가소성 (neuroplasticity)

으로 간주된다.

Donor cell과 host cell 사이의 gap junction은 구조적이고 기능적인 세포통합과정을

촉진시키기 위해서 host 네트워크의 활성을 매개하는 역할을 한다. 또한 최근 연구결과들은 이식된

세포들은 host 대뇌의 뉴런 온전성 (neuron integrity)을 회복시킬 수 있고, neuroregeneration 을

발생시킬 수 있는 가능성을 가지고 있다.

줄기세포를 만드는 발전된 테크닉으로는 유전체 공학 (genome engineering)과 in

vitro상에서 인간의 신경회로를 만들 수 있는 신경세포타입의 발생을 들 수 있다 [17]. 치매의 in

vitro 모델은 질병의 시작부터, 뉴런과 시냅스의 이상으로 신경퇴화와 신경세포의 사멸이 일어나는


질병의 진행과정을 재현할 수 있어야 한다 [18].

치매에서 손상을 입는 뇌의 주요부위는 대뇌피질 (cerebral cortex)과 해마

(hippocampus)이다. 다능성 줄기세포 (PSC: pluripotent stem cell)의 직접분화는 모든 종류의 cortical

projection neuron을 만들어내었고, 이러한 뉴런들은 세포 배양시 in vivo상의 대뇌 피질 발달

(cortical development)과정을 재현하였다. 비슷한 방법으로 해마 뉴런도 만들 수 있다 [19] [20] [21].

진피 섬유아세포 (dermal fibroblast)를 직접적으로 대뇌피질 뉴런으로 전환분화

(transdifferentiation)시키는 방법은 가능성 있는 접근법이다 [22].

AD를 포함한 대뇌피질의 주요 질병들이 시냅스 기능 이상 질환이기 때문에, in vivo상의

대뇌피질 네트워크를 in vitro 상에서 재현하는 것이 치료제 개발의 목적이다. 그러나 현재까지는

PSC 유래 뉴런에 의해 형성된 신경 네트워크의 기능에 대한 특성규명은 잘 연구되지는 않았다.

긴급하게 해결해야 할 문제점으로는 2D (two-dimensional) 배양으로 in vivo 상의 특정 신경

네트워크 형성을 관찰할 수 있는지의 여부인데, 정확한 마이크로 회로를 형성하기 위해서는 3D

시스템 (three-dimesional system)에서 대뇌피질의 적층물 구조(cortex lamination)의 재현이 필요하다.

인간의 3D 대뇌피질 인공조직 (cortex organoid)의 개발은 연구에 유용하게 사용될 수 있지만,

이러한 시스템에서 모든 종류의 뉴런을 생성하도록 하고, 완전한 적층구조물을 만드는 데에는

기술적 문제점이 있다 [23] [24]. 광유전학적 (optogenetic) 기술과 화학유전학적 (chemogenetic)

방법과 유전체 공학 (genome engineering)을 이용하면, 좀 더 정확하게 AD에 영향을 받는

신경회로를 조절할 수 있을 것이다 [25] [26].

2.2.1 AD치료를 위한 이식용 줄기세포근원 (stem cell source)과 고려할 점

1) NSC (neural stem cell)

NSC는 중추신경계에서 발견되며, 자가재생 (self renewal), 다양한 계열로의

세포분화가능성을 보이며, in vivo와 in vitro상에서 증식이 가능하다. 이 세포들은 AD환자들의

대뇌에서 손실된 뉴런을 대체할 수 있는 이상적인 공여세포의 근원이며, 다양한 종류의 세포로

분화할 수 있는 능력이 있다. 이 밖에도 NCS는 신경영양인자들 (NGF, GDNF, BDNF등)을

분비함으로써, 신경보호역할을 한다고 여겨진다. 이러한 특징 덕분에 NSC는 신경질환의 재생 세포

치료방법으로 가능성이 있다고 여겨진다.

NSC 이식의 효과는 콜린성 뉴런 (cholinergic neuron)의 발생여부에 달려있다. 다른

연구결과에서, ChAT (choline acetyltransferase)를 과발현하는 인간의 NSC를 이식했더니, 학습과

기억능력이 개선되며, AD rat model의 뇌척수액 (CSF: cerebrospinal fluid)에서 아세틸콜린 수준이

증가함을 알 수 있었다. 또한 대부분의 이식된 NSC는 다양한 대뇌 부위로 이동하여, 뉴런으로

분화하였다 [27]. 손실된 뉴런의 대체 이외에도 NSC는 신경영양인자들을 분비함으로써,

신경보호역할을 한다고 여겨진다 [28]. AD환자의 자가유래 섬유아세포 (autologous fibroblast)는

유전적 수정을 거쳐서 NGF를 생산해낼 수 있으며, 직접적으로 대뇌에 이식할 수 있다. 이러한

세포는 신경퇴화로부터 콜린성 뉴런을 보호하고, 인지기능을 향상시킬 수 있다 [29].


태아 또는 성인의 중추신경계에서 유래한 NSC는 그 특징이 잘 규명되어 있으나, NSC

기반의 AD 치료는 충분한 수의 NSC를 확보할 수 없다는 점에서 문제점이 있다. 그래서

immortalized human NSC 세포주 (HB1.F3)를 사용하는데, 이러한 세포를 ChAT과 함께 형질주입

(transfection)시켜서 AD 모델의 대뇌에 이식하면 효율성을 보이지만, 면역거부반응이나 종양형성의

가능성이 있다는 단점이 있다 [27]

ESC나 NSC 유래 뉴런이나 신경교세포들은 (1) 장기간 생존이 어렵다는 점, (2) 정제

(purification) 가 되었어도 원하는 세포가 아닌 다른 종류의 세포가 존재해서 host 뉴런과의 예상치

못한 상호작용을 할 수 있다는 점, (3) 소수의 줄기세포들은 분화과정이 제대로 일어나지 않아서,

과도하게 증식해서 종양을 형성할 가능성도 있다는 문제점이 있다. 인간 NSC중에 무한증식이

가능하게 만든 세포 (immortalized cell line)가 있는데, 이러한 세포들은 단일 클론으로부터

생성되었기 때문에, 균일성 (homogenous)을 가지고 있으며, in vitro상에서 다량으로 증식할 수 있고,

치료용 유전자를 안정적으로 발현할 수 있다는 장점이 있다.

2) MSC (mesenchymal stem cell)

MSC는 기질 유래 (stromal origin) 세포이다. 골수, 태반, 지방조직, 폐, 혈액, 탯줄 등에서

분리될 수 있으며, 다양한 종류의 세포로 분화 가능하다. MSC는 치료목적 이식용 세포의 근원이 될

수 있으며, 영양인자 제공, 선천성 면역반응 (innate immune response)의 조절 등의 기능을 할 수

있다. 임상에서 가장 흔하게 쓰이는 MSC는 환자로부터 얻은 자가 골수 MSC (autologous BMSC)과

탯줄 혈액 MSC (UCB-MSC: umbilical cord blood MSC)가 있다.

AD치료에 사용되는 다른 줄기세포들과는 달리 MSC는 Aβ 제거 기능이 있다. Aβ의

이상축적은 AD 발병기전의 중요한 병리학적 특징으로 여겨지며, Aβ 가 쌓이는 것을 억제하면 AD

진행을 늦출 수 있다고 여겨진다. Microglia는 작고 가지가 있는 세포의 형태로 휴지상태에

존재하다가, AD 모델의 Aβ 주입 부위에 들어가면 모양이 가지 구조 (ramified) 에서 아메바 구조

(amoeboid) 로 변화된다. Microglia 는 Aβ plaque 로 이동하여 Aβ를 제거한다 (microglial Aβ

phagocytosis) [30]. BMSC의 경우 microglia를 활성화시켜서 치료효과를 보인다. 최근 연구결과에

의하면 인간의 MSC는 Aβ를 처리한 신경 세포와 생쥐 모델에서 autophagy를 촉진시켜 Aβ를

제거하여 Aβ 독성을 극복하고 뉴런의 생존을 증가시키는 역할을 한다 [31].

hUCB-MSC (human umbilical cord blood-MSC)를 APP/PS1 생쥐모델에 이식하였을 경우,

공간 학습력과 기억력 감퇴가 개선되며, 이러한 효과는 활성화된 microglia, 증가된 항염증성

cytokine, CD40-CD40L 상호작용의 억제에 의한 Aβ 축적물의 감소에 의해 나타난다 [32][33]. hUCB-

MSC는 Aβ가 축적된 곳으로 이동하여, 수용성의 intracellular adhesion molecule 1을 분비하여, Aβ를

분해하는 효소인 neprilysin이 microglia에서 발현된다.

BMSC는 Aβ-injured mouse의 해마에 이식할 경우, ChAT-like neuron으로 분화할 수 있는데,

기억력과 학습능력을 상당히 개선시킨다. hUCB-MSC는 기능적인 ChAT-positive 세포로 분화할 수

있는 능력을 가지고 있다. 나이든 생쥐의 대뇌에 인간의 ADMSC (adiose tissue derived MSC)를

이식할 경우, 아세틸콜린 수준이 올라가며, 인지능력과 운동능력이 개선된다. 뉴런과 glia로 분화되는


것 이외에도 이식된 ADMSC는 microglia의 활성을 조절하며, BDNF 와 NGF 같은 신경영양인자를

공급하여, host 뉴런을 보호하며 뉴런의 온전성 (integrity)을 복구시키는 역할을 한다 [34].

3) ESC (embryonic stem cell)

ESC를 AD 동물모델에 직접 이식하는 방식은 테라토마 (teratoma)를 형성하지만, ESC 유래의

NPC (neural progenitor cell)과 뉴런은 동물 모델에서 안전한 것으로 평가되었다 [35]. ESC 유래

neurosphere를 마우스 모델의 frontal cortex에 이식할 경우 이식된 세포 주변에서 다수의 ChAT

양성 뉴런과 약간의 serotonin 양성 뉴런이 생성되며, 기억력이 향상되었다 [36]. Aβ-injured rat에

ESC 유래 NPC를 이식하면, 16주 뒤에 기억력 손상이 완화되는 것을 볼 수 있다. 이식된 NPC의

해마에서 생존율은 시간이 지날수록 떨어지지만, 분화율은 증가하는 것을 알 수 있었다 [35]. 그러나

ESC에 기반한 AD 치료는 면역거부반응이라는 해결되지 않은 문제점이 있다.

4) iPSC (induced pluripotent stem cell)

iPSC는 Oct 3/4, Sox2, Klf4, c-Myc의 특정 유전자를 발현시켜서, 성인체세포를 인위적으로

조작하여서 만들어낸 줄기세포이다. ESC와 유사하게 iPSC도 전분화능 (pluripotency)을 가지고

있어서 내배엽, 중배엽, 외배엽의 어느 종류의 세포로도 분화할 수 있다. 체세포 reprogramming

과정 동안 reprogramming 인자에 의해서 다양한 promoter가 결합하게 되어, iPSC 특징적인 유전자

발현 차이점이 나타나게 된다 [37].

ESC 기반 치료는 환자와 공여자 세포와의 면역적 불일치 (immunological incompatibility)

때문에 면역거부반응이 일어난다. 그러나 iPSC는 환자 자신의 체세포에서 유래되기 때문에,

면역거부반응도 없고 윤리적인 문제점도 없다. iPSC는 신경세포를 비롯한 여러 종류의 세포로

분화가 가능하기 때문에, AD 환자에게서 손실된 신경세포를 iPSC 유래 뉴런으로 대체하는 것은

질병 치료에 도움이 될 것이다. 그러나 인간에서의 iPSC 임상시험은 아직 시도되지 않았다. 그

이유로는 iPSC 유래 뉴런을 만들 때 사용되는 reprogramming factor가 발암가능성이 있기 때문이다

[38]. 또한 환자 개인 맞춤형 iPSC 기반 세포치료는 시간과 비용이 많이 들기 때문에 임상 적용에는

시간이 걸릴 것이다.

또한 iPSC를 이용한 AD 모델을 만들어서 약물 스크리닝 플랫폼으로 이용하거나, AD 발병의

기전 연구를 할 수 있다. iPSC를 이용한 AD 모델에서 anti-Aβ 약물을 스크리닝하여 효율적인 약물을

선별할 수 있다. 예를 들면 β-secretase inhibitor, γ-secretase inhibitor (GSI), nonsteroidal anti-

inflammatory drug (NSAID)가 있다.

5) ADSC (adipose derived stem cell)

AD 생쥐모델을 이용하여, ADSC를 i.c. (intracerebral: 대뇌 내) 또는 i.v. (intravenous: 정맥 내)

방법으로 주입 후 치료효과를 살펴보았다.


(a) I.V. 방법

ASC를 정맥주입법으로 Tg 생쥐에 이식하면, BBB (blood brain barrier: 혈액뇌장벽)을

통과하여 뇌 쪽으로 이동한다. 이렇게 주입된 ADSC는 생쥐의 학습능력과 인지능력을 개선시킨다.

그리고 생쥐의 뇌에서 신경발생 (neurogenesis)이 증가하고, 시냅스 (synaptic)와 수지상 (dendritic)

안정성이 증가한다. 그러나 ASC가 이식된 Tg 생쥐의 뇌에서는 IL-10과 VEGF가 upregulation되어

있었다 [39].

(b) I.C.방법

APP/PS1 double Tg AD 생쥐모델을 이용하여, ADSC를 i.c.방식으로 이식하면, Aß (amyloid

beta)의 축적이 감소되고, 학습과 기억능력이 회복된다. 활성화된 미세아교세포(microglia)는 AD의

신경병리학적 장애를 완화시킴으로써 치료효과를 보이는 것 같다. ADCS를 이식한 후에, 활성화된

미세아교세포가 해마와 대뇌피질에 많을수록, 전염증성 인자들의 발현 수준이 감소하고, Aß를

분해하는 효소의 발현 수준은 증가한다. 이러한 연구는 미세아교세포의 활성화가 Aß를 제거하는데

도움이 된다는 것을 보여준다 [40].

6) 최적의 공여세포 선별하기

태아의 뇌 또는 성인의 뇌에서 유래된 NSC는 수가 적고, 세포분열횟수에는 한계가 있어서

충분한 양을 확보하기가 힘들다. 또한 공여자의 나이, 중추신경계 부위에 따라 NSC의 이질성

(heterogeneity)이 있어서, 세포를 이식할 때 고려해야 된다. hESC와 iPSC는 전분화능과 무한복제가

가능하다는 점은 비슷하지만, ESC는 면역거부반응을 일으킬 확률이 iPSC보다 더 높다. 그러므로

이식하기 전에 특정한 수정과정을 거쳐서, 이식하기에 적합한 공여세포로 만든다. 이식 전에 유전적

수정과정 (genetic modification)을 거치면 세포의 생존율을 높여서 치료 효율을 높일 수 있다 [41].

Aβ 축적물은 AD 치료에 있어서 장애물이 되는데, NSC나 ESC가 Aβ 축적물을 제거한다는 보고는

거의 없다. 그러나 최근 연구결과에 의하면 BMSC는 microglia로 분화하여서 Aβ 축적물을 분해할 수

있다 [42].

7) 이식할 부위 선정

최적의 공여세포를 선별한 뒤에도, AD에서의 세포 대체 치료는 다른 퇴행성신경질환보다 더

어렵다. 왜냐하면 AD에서는 뇌의 여러 부위 (측두엽, 두정엽, 대상회 일부, 전두엽, 뇌줄기의 청반)가

영향을 받고 있어서 이식할 부위를 선택하는 것이 어렵다. 그러므로 AD 환자에게서 세포이식의

효과를 보려면, 질환 부위가 넓어지기 전에 세포이식을 시행해야 한다. 또한 세포외부의 환경은

세포의 생존과 기능에 영향을 미치기 때문에, 적절한 이식 장소를 선별하는 것은 AD 치료효과를

높이는데 도움이 될 것이다. 예를 들어 ESC 유래 NPC를 배측해마 (dorsal hippocampus)에 이식하면


소수의 뉴런만 만들어내지만, hippocampal dentate gyrus에 이식할 경우에는 더 많은 뉴런을

만들어내고 적절한 장소로 이동하는 것을 알 수 있었다 [43].

8) 이식된 줄기세포의 통합 (integration)

Host 세포와 이식된 세포 사이의 시냅스 형성은 AD 동물 모델에서 손상된 해마 뉴런

네트워크를 재건 (reconstruction)할 수 있다. 이식된 세포가 host에게 효과적으로 신호를 전달하는지

알아보기 위해서 optogenetics 방법을 이용할 수 있다 [44] [45].

현재까지 AD 치료법에는 훼손된 뉴런의 복구가 아니라, 질병의 진행을 늦추는 방법만

존재했다. 그러나 최근의 치료법 개발 동향은 줄기세포를 이용하여 AD의 원인을 제거하는 것이

목적이다. AD의 발병 원인이 좀 더 자세하게 밝혀지고, 좀 더 안전한 세포 치료법이 개발된다면,

머지 않은 미래에는 AD도 정복 가능한 질병이 될 것이다.

2.3 PD (Parkinson’s Disease) 줄기세포 치료제 개발

파킨슨병은 퇴행성신경질환 중 두 번째로 흔한 질병이며, CNS (central nervous system,

중추신경계)와 PNS (peripheral nervous system, 말초신경계)에서 몇 종류의 신경세포가 점진적으로

사라지는 병이다. 주요 증상은 dopaminergic nigral 뉴런의 손실과 α-synuclein-containing Lewy

body의 형성이다. 도파민을 투여하면 PD의 초기단계에는 치료효과가 있지만, 시간이 지날수록

운동이상증 (dyskinesia), 신경정신병 합병증 (neuropsychiatric complication) 등의 부작용이

나타나므로, 신경세포를 이식하여 손실된 도파민 세포를 대체하는 치료법이 필요하다. 파킨슨병의

원인은 잘 알려져 있지 않으며, 중뇌의 도파민 뉴런의 손실이 이 질병의 운동 이상 증세의 주요

원인이라고 여겨진다.

파킨슨병에 대한 약물의 목적은 도파민의 기능을 회복시키는 것이다. 도파민 뉴런의

대체(replacement)를 위한 연구가 수십 년간 이뤄져왔다. 인간 태아 조직을 파킨슨병 환자에게

이식하고 경과를 살펴봤는데, 도파민 뉴런이 오랜 기간 동안 생존해있고 도파민이 분비되었지만,

이러한 태아 도파민 뉴런의 의학적 혜택은 그다지 크지 않았고, 일부 환자들은 이 식물이 유발한

운동이상증 (dyskinesia)같은 부작용으로 고생하는 경우도 있었다 [46] [47]. 그러므로 태아 조직은

적절한 세포 공급원이 아니라고 여겨져서, 위와 같은 단점을 극복하기 위해서 줄기세포에 기반한

치료법이 개발 중이다. hESC에서 뉴런을 추출하는 방법으로는 floor plate 중간 단계를 통해 세포를

전이 (transition)하는 방법이 있다. Floor plate란 중뇌 도파민 뉴런의 발달과정에 관련된 일시적인

발달 구조물이다. Floor plate에서 유래된 도파민 뉴런은 원래 도파민 뉴런과 유사한 유전적,

생화학적, 생리적 특징을 보이며, 생쥐와 rat, 원숭이 모델에서 효과를 보였다 [48]. Figure 3, 4는

미국, 일본과 유럽 주요 5개국가에서의 PD 시장규모와 환자수를 예측한 그래프이다.


Figure 3. 미국, 일본, 주요 5개 EU 시장에서 Parkinson’s disease 의 시장규모 예상 (단위: $m), 2014–

2023: 출처 Datamonitor Healthcare

CAGR (Compound Annual Growth Rate): 연평균 성장률

Figure 4. 미국, 일본, 주요 5개 EU 시장에서 Parkinson's disease 의 예상 환자수, 2013 - 2023: 출처

Datamonitor Healthcare


2.3.1 PD치료를 위한 이식용 줄기세포근원 (stem cell source)

PD는 뇌의 흑질 substantia nigra에 분포하는 DA 뉴런이 점차 소실되어 발생하며, 병이

진행됨에 따라 흑질 뿐 아니라 뇌의 다른 부위 (brainstem, cortex) 에도 영향을 주며, 소화관과 심장

등 말초신경계에도 영향을 미친다. 떨림, 경직, 둔화된 움직임, 보행 이상 등 운동능력에 이상이

생기는데, 이러한 증상은 DA 뉴런의 퇴화와 연결 (connection) 이상 문제 때문에 발생한다. 현재

PD의 치료에는 도파민 전구체인 Levodopa, 도파민 작용제 (dopamine agonist) 또는 대뇌를

자극하는 외과수술적 방법이 있다. 그러나 이러한 방법들은 발병 이전의 상태로 뇌를 복구시킬 수는

없기 때문에 세포 이식 치료법이 주목 받고 있다. 줄기세포유래 DA (dopaminergic) 뉴런은

동물모델에서 실험한 결과 PD의 운동 이상 증상을 개선시킬 수 있었다. 임상에 들어가기 전에

이식할 세포는 in vitro, in vivo상에서 GMP (good manufacturing practice) 규정에 따라서 분화되고,

특성이 규명되어야 한다.

세포이식치료 위해서는 (1) 최적의 이식용 세포의 종류를 선별하고, (2) 기능을 잘 발휘할 수

있는 DA 뉴런 세포 군집을 만들 수 있는 효율적인 분화 프로토콜이 있어야 되며, (3) 이식할

세포로부터 유해한 세포들은 제거할 수 있는 정제과정 프로토콜이 있어야 하고 (4) 실험결과를

신뢰할 수 있는 동물 모델을 이용해야 한다.

1) hfVM (human fetal ventral midbrain cell)

태아의 뇌조직에서 얻을 수 있는 세포로, fetal VM DA 뉴런은 높은 수준의 도파민을 생성할

수 있고, 이식된 환자의 뇌에서 14년이 넘도록 기능을 하고 있다는 연구결과가 있다 [49] [50].

그러나 윤리적인 문제점도 있고, 일부 환자에게서는 운동능력 개선효과가 없고 비정상적인 운동

이상 (GID: graft-induced dyskinesia)등의 부작용을 보이는 경우도 있다.

2) hESC (huma embryonic stem cell)

수정된 난모세포 (fertilized oocyte)의 내세포집단 (inner cell mass)에서 유래한 hESC는

전분화성을 가진 세포로서, 내배엽, 중배엽, 외배엽의 모든 세포로 분화가 가능하다.

3) ADSC (adipose derived stem cell)

PD는 중년 이상에서 발병하는데, 뇌의 흑질치밀부 (SNpc: substantianigra pars compacta)의

뉴런의 손실에 의해 발생하는 두 번째로 흔한 퇴행성신경질환이다. Rhesus monkey에서 추출한

neuronal-primed ADSC와 NTN (neurturin)과 TH (tyrosine hydroxylase)를 가지고 있는 adenovirus

(Ad-NTN-TH)를 복합적으로 rhesus monkey PD 모델동물의 선조체 (striatum)와 흑질치밀부 (SNpc)에

이식하면, ADCS 또는 Ad-NTN-TH 단독 이식보다도 더 신경보호적 측면에서 효과가 좋았다.

떨림이나 운동능력 등이 개선되었고, 선조체에서 도파민 운반체의 흡수가 증가되었다. ADSC는


면역조절, 항염증성, 신경영양공급 등의 효과를 보였다 [51].

4) hiPSC (human induced pluripotent stem cell)

hiPSC는 OCT4, c-MYC, SOX2, KLF4의 전사 인사를 이용하여 fibroblast에서 유래된 세포이다

[52]. 이밖에도 OCT4, SOX2, NANOG, LIN28의 조합으로도 전분화능을 갖게 할 수 있다 [53]. c-

MYC은 발암유전자이기 때문에, c-MYC을 제외하고 OCT4, SOX2, KLF4의 세 가지 인자로도 다능성

줄기세포 (pluripotent stem cell)를 유도할 수 있다 [54]. 또한 안정성을 높이기 위해서 기존의

레트로바이러스 벡터 대신에, non-integrating sendai-virus vector, adenovirus vector, plasmid,

transposon, episomal vector, 화합물, 재조합단백질을 이용하기도 한다. 이러한 레트로바이러스 벡터

대체물을 사용하면 돌연변이나 바이러스가 없는 안전한 iPSC를 만들어 낼 수 있다.

줄기세포를 이식할 경우 종양형성의 위험성이 있는데, 이식한 세포에는 미분화된 세포나

증식하는 비신경세포 (proliferating non-neural cell)가 포함되어 있을 가능성이 있기 때문이고,

균일하지 않은 (heterogenous) 신경세포집단에서 필요한 세포를 정제해내기 위해서 MACS

(magnetic activated cell sorting)나 FACS (fluorescence-activated cell sorting) 방법을 이용하여,

세포를 이식하기 전에 발암가능성이 있는 세포를 제거한다 [55] [56]. 덧붙여 살상력이 있는 물질

(killing agent), 자살 유전자, 항생제 선별법, 독소 등을 이용하여 세포 집단으로부터 발암가능성이

있는 세포를 제거하는 방법도 있다 [57].

그러나 안전성을 위해서 다음과 같은 점을 고려해야 한다. (1) Killing agent는 환자에게

해로울 수도 있고, 독성 때문에 부작용이 나타날 수도 있다. (2) 유전적인 수정 (genetic

modification)은 세포의 종양형성능력을 오히려 더 증가시킬 수 있다. 이러한 측면에서, FACS나

MACS를 이용한 정제방법이 임상적용을 위해서 더 최적화된 방법이라고 생각된다.

5) hiPSC의 장점

hESC와 비교했을 때, hiPSC는 퇴행성 신경질환 치료용 이식세포로서 다음과 같은 장점이

있다. (1) 인간의 수정란이나 배아를 사용하지 않고, 성체 세포를 이용하기 때문에 윤리적 문제점이

없다. (2) 환자 자신의 세포를 이용해서 치료를 한다. 그러나 세포의 리프로그래밍에 시간과 비용이

많이 들기 때문에, 자가 세포 치료에는 한계점이 있다. 리프로그래밍 된 iPSC에는 유전적

돌연변이가 있을 수 있기 때문에, PD 환자에게 이식하기 전에 분화된 DA 뉴런의 안정성을 평가하는

것이 중요하다. Zinc finger nuclease인 TALEN과 CRISP-Cas9을 이용하여, 뉴런으로 분화하기 전에

iPSC 세포주의 돌연변이를 교정할 수 있을 것이다 [58]. 그러나 유전적 수정은 또 다른 돌연변이를

일으킬 수 있는 위험이 있으므로, 임상에 적용하기 위해서는 최소한의 수정만이 적용되어야 한다.

이 밖에도 환자 자신의 체세포를 이용하기 때문에 면역거부반응이 적다는 장점이 있다.


2.4 HD (Huntington’s Disease) 줄기세포 치료제 개발

헌팅턴병은 치료가 안 되는 상염색체상 이상 퇴행성 신경질환으로서 질병의 유전적

요인으로는 HTT (huntingtin 유전자) 내의 CAG 반복서열의 이상을 들 수 있다. 4번 염색체에

위치하는 헌팅턴 유전자에는 CAG 세 개의 염기가 반복되어 나타나는 서열이 존재하는데, HD에서는

이러한 반복서열이 비정상적으로 증가되어있다. 정상인에게서는 CAG 반복 횟수가 평균 19회

정도이지만 헌팅턴병 환자에게서는 38회 이상 나타난다. CAG 서열이 60회나 250회 반복된 경우도

보고된다. HD의 증상은 무도증, 우울증, 강박증 등의 정신이상 및 치매인데, 주로 30~40대에

발병하며 모계 유전인 경우 좀 더 늦게 발병하는 경향이 있다. 운동능력 이상 증세가 나타난 뒤 15

- 20년뒤에 사망한다. 헌팅턴병 환자에게서 가장 손상된 세포 타입은 중형돌기 선조체 뉴런

(medium spiny striatal neuron)이다. 헌팅턴병에서는 선조체 (striatum)에서 담창구 표적 (pallidal

target)까지의 장거리 연결을 회복하는 것이 중요하다 [59].

1) MSC (mesenchymal stem cell)

MSC는 유익한 신경영양인자를 분비하고, 특정 IL이나 cytokine을 분비함으로써 신경세포를

보호하는 미세환경을 만들 수 있다는 점에서 임상적 응용 측면에서 관심을 받고 있다. HD

동물모델에 MSC를 이식하면, 운동능력 인지능력의 개선, 불안증의 완화, 수명 연장 등의 효과를

보이는데, MSC는 신경영양인자 그 중 특히 BDNF를 제공함으로써 이러한 치료효과를 보이는 것

같다. HD환자는 BDNF 수준이 정상인에 비해서 낮은데, BDNF를 높여주면 HD 증상이 개선된다.

MSC의 치료 효과가 전임상에서 많이 보고되었지만 보통 몇 일에서 몇 주 사이의 기간이므로, 좀 더

장기간의 치료 효과가 검증될 필요가 있다.

2) ESC (embryonic stem cell)

HD 동물모델에 ESC를 이식하면 운동능력 개선효과가 일시적으로 나타나지만, 이 효과는

8주 이상 지속되지 않는다. 또한 면역거부반응에 의해서 ESC가 제대로 이식되지 않을 수도 있고,

반면 과도하게 증식하여 host의 세포구조를 파괴하고 테라토마를 형성하는 경우도 있다. iPSC를

이식하면 행동학적 측면에서 개선효과를 보이며, 뉴런으로 제대로 분화될 수 있다. 그러나 임상에

적용하기 위해서는 아직도 더 많은 연구가 필요하다.

3) NSC (Neuronal Stem Cell)

NSC를 HD 생쥐모델에 이식하면 성숙한 뉴런과 성상교세포 (astrocyte)로 분화되고 생쥐의

행동 이상 증상이 개선되지만, 14일에서 28일 뒤에는 거부반응을 보이며, rat 모델에서는 이식한지

40일이 지나면 다량의 염증 면역 반응이 일어나는 걸 관찰할 수 있다. 이러한 면역반응을 억제하기

위해서 cyclosporine이나 다른 면역억제제를 이용할 수 있으나, 장기간 사용시 면역억제제에 의한 또


다른 부작용이 발생할 수 있다. NSC와 비교해서, MSC는 안전성 측면에서도 장점을 가지고 있으므로,

임상에 진입할 가능성이 크다.

4) ADSC (Adipose derived stem cell)

HD는 고령에 발병하는 퇴행성 신경질환으로서, 헌팅틴 유전자의 CAG 염기서열의 과도한

반복으로 인해서 유발된다. HD 환자의 대뇌 기저핵 (basal ganglia)에서 중형돌기뉴런 (medium spiny

neuron)의 점진적인 손실이 일어난다. HD에서 ADSC의 효과는 QA 생쥐모델과 R6/2 Tg

생쥐모델에서 연구되었다. In vitro 연구에서 인간 ADSC는 EGF, BDNF, NGF, IGF-1, CNTF (ciliary

neurotrophic factor)등 다양한 성장 인자를 분비하는 것으로 확인되었다. ADSC를 QA 생쥐에게

이식하면 대조군과 비교해서, apomorphine-induced rotation 테스트 결과 증상이 개선되었음을 알

수 있었고, 병변의 부피가 줄어들고, 사멸하는 선조체 세포 (apoptotic striatal cell)의 수가 감소함을

알 수 있었다. R6/2 Tg생쥐모델에서는 ADSC를 이식하면, 로타로드 실행 (rotarod performance)과

뒷다리를 움켜잡는 행동 (limb clasping)이 개선되었고, 생존율이 증가하였으며, 선조체 뉴런의

감소현상이 줄어들고, 헌팅틴 응집물 (huntingtin aggregate)을 감소시켰다 [62].

ADSCs-E (cell-free extracts of ADSCs)를 R6/2 HD 생쥐모델에 주입하면 로타로드 테스트에서

개선된 행동을 보였고, 선조체의 위축 (striatal atrophy) 증상이 완화되었으며, 돌연변이된 헌팅틴

응집물 (mutant huntingtin aggregate)을 감소시켰다. 그러므로, ADSCs-E는 HD 동물모델의 질병의

진행속도를 늦출 수 있고, HD 치료의 근원세포가 될 수 있을 것이다 [61]. 설치류의 뇌는 인간 HD

환자의 뇌에 비해서 주요 신경해부학적인 특징이 전부 다 나타나지는 않는다. 쥐는 smooth cortex

(lisencephalic)를 가지고 있지만 인간은 convoluted (gyrencephalic) 구조를 가지고 있다. 그러므로

줄기세포 이식효과를 정확하게 측정하기 위해서는 대동물 실험이 필요하다. AD, PD, HD의

줄기세포치료제 개발현황과 임상시험 현황을 다음과 같이 정리해보았다. (Table 1, 2)

Table 1. AD, PD, HD의 줄기세포치료제 개발 현황

No. Status Indication Cell Source Originator

1 Phase I/II Alzheimer's dementiaHuman umbilical cord blood derived mesenchymal stem cellswith potential to differentiate into neural cells

Medipost(Brand: Neurostem)

2 Phase I/II Alzheimer's dementiaHuman umbilical cord blood derived mesenchymal stem cellswith potential to differentiate into neural cells

Medipost(Brand: Promostem)

3 Preclinical Alzheimer's dementia Neuronal trans-differentiated adult stem cells Celprogen

4 PreclinicalAlzheimer's dementia Human central nervous system stem cells

purified from brain tissueStemCells

5BiologicalTesting

Huntington's Disease,Parkinson's Disease,Alzheimer's dementia

Human pre-oligodendroglial stem cell Signal Pharm

6 Preclinical Parkinson's Disease Adult bone marrow-derived stem cells (ABM-SC) Garnet BioTherapeutics

7 Phase I/II Parkinson's Disease Autologous neural stem cells Kiadis

8 Preclinical Parkinson's Disease Dopaminergic stem cell ReNeuron

9 Preclinical Huntington's Disease Human allogeneic mesenchymal stem cells (MSC) University of California


Table 2. 줄기세포를 이용한 AD, PD, HD 임상시험 현황

3. 결론

다양한 종류의 줄기세포가 존재하며, 퇴행성 신경질환의 종류에 따라서 효능을 보이는

줄기세포 타입도 달라진다. 최근 전임상 연구에서 퇴행성 신경질환 치료법으로서의 줄기세포 이식에

대한 긍정적인 결과들이 많이 보고되었지만, 줄기세포 치료제를 임상에 적용하기 위해서는 해결해야

될 문제점들이 있다. 퇴행성 신경질환의 종류에 따라서 어느 종류의 세포가 환자의 손실된 세포를

대체하는데 가장 적합할 것인지, 이식된 줄기세포가 종양을 형성할 위험성은 없는지, 면역거부반응

등의 문제점을 고려해야 된다. 그러나 이러한 문제점들은 극복 가능하다고 여겨지며, iPSC의 발달로

No. IndicationClinicalTrials.gov

IndentifierStudy Stem Cell Source

RecruitmentStatus

1Alzheimer's diseaseParkinson's disease

NCT00927108Rajavtihi Neuronal Adult Stem Cells Project

(RNASc)

unlimited clone humanneuronal progenitor stem

cells from the human brainUnknown

2 Alzheimer's disease NCT02054208Safety and Exploratory Efficacy Study of

NEUROSTEM® Versus Placebo in Patients WithAlzheimer's Disease

human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem

cellsRecruting

3 Alzheimer' s Disease NCT01547689Safety and Efficiency of Umbilical Cord-derivedMesenchymal Stem Cells(UC-MSC) in Patients

With Alzheimer's Disease (SEMAD)

Umbilical Cord-derivedMesenchymal Stem Cells(UC-

MSCRecruting

4 Alzheimer's disease NCT01297218The Safety and The Efficacy Evaluation of

NEUROSTEM®-AD in Patients With Alzheimer'sDisease

Human Umbilical Cord BloodDerived Mesenchymal Stem

CellsCompleted

5 Alzheimer's disease NCT02513706Safety and Exploratory Efficacy Study of

UCMSCs in Patients With Alzheimer's Disease(SEESUPAD)

Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem

CellsNot yet recruting

6 Alzheimer's disease NCT01696591The Long-Term Safety and Efficacy Follow-UpStudy of Subjects Who Completed the Phase I

Clinical Trial of Neurostem®-AD

human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem

cellsUnknown

7Neurodegenerative

DisordersNCT00874783

Development of iPS From Donated SomaticCells of Patients With Neurological Diseases

Induced pluripotent stem cells Active, not recruiting

8 Parkinson's disease NCT00976430Autologous Mesenchymal Stem Cell Transplant

for Parkinson's DiseaseBone Marrow Derived

Mesenchymal Stem CellsSuspended

9 Parkinson's disease NCT01446614Mesenchymal Stem Cells Transplantation to

Patients With Parkinson's Disease

Autologous Bone MarrowDerived Mesenchymal Stem

CellsUnknown

10 Parkinson's disease NCT01329926 Molecular Analysis of Human Neural Stem CellsAdult Human-derived Neural

Stem CellsEnrolling byinvitation

11 Parkinson's disease NCT01453803Study to Assess the Safety and Effects

of Autologous Adipose-Derived Stromal inPatients With Parkinson's Disease

Autologous Adipose-DerivedStromal Cells

Unknown

12 Parkinson's disease NCT02184546Outcomes Data of Adipose Stem Cells

to Treat Parkinson's DiseaseAdipose Stem Cells Recruting

13 Parkinson's disease NCT02452723A Study to Evaluate the Safety of

Neural Stem Cellsin Patients With Parkinson's Disease

human neural stem cells Not yet recruting

14 Huntington's disease NCT01834053Safety and Efficacy of Bone Marrow Derived

MNCs for Treatment of Cells for the Treatmentof Hunting Tons Chorea. (BMACHC)

Bone Marrow Derived MNCs Recruting


인해 줄기세포 시스템은 퇴행성신경질환의 치료제로서의 역할 뿐 아니라, 질환 모델을 구축하는데도

유용하게 사용될 수 있다.

4. 참고문헌

[1]. Watanabe, K. et al. (2007) A ROCK inhibitor permits survival of dissociated human embryonic stem cells.

Nature Biotech. 25, 681–686

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