BIJLAGE I LIJST MET NAMEN VAN DE GENEESMIDDELEN, … · (IPPHS) dat het gebruik van eetlustremmers...

1

BIJLAGE I

LIJST MET NAMEN VAN DE GENEESMIDDELEN, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTEN,

TOEDIENINGSWEGEN, VERPAKKINGEN EN VERPAKKINGSGROOTTEN IN DE LIDSTATEN

2

Clobenzorex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Lidstaat Houder van de vergunning voor het

in de handel brengen Geneesmiddel Farmaceutische

vorm Sterkte Toedieningsweg Verpakkingen/ver-

pakkingsgrootten

Frankrijk Laboratoires Roussel Diamant

Tour Roussel Hoechst

1 terrasse Bellini

92910 Parijs La Défense

Frankrijk

Dinintel capsule 30 mg oraal blister

60

Portugal Laboratórios Roussel Lda

Estrada Nacional 249, Km 15

2725 Mem Martins

Portugal


80

3

Spanje Instituto Llorente SA

C/. Montevideo 33

28000 Madrid

Spanje

Finedal capsule 30 mg oraal blister

30

4

Fenproporex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Geneesmiddel Houder van de vergunning voor het


vorm Sterkte Toedieningsweg Verpakking/ver-

pakkingsgrootten

Frankrijk Laboratoires Theranol Deglaude

5 bis, rue du Pont des Halles

94656 Rungis Cedex

Frankrijk

Fenproporex action prolongée Deglaude

tablet 20 mg oraal blister

15

20

Portugal Laboratoires Zimaia Lda

Rua de Andaluz, n. 38

P-1050 Lissabon

Portugal

Pesex-R tablet 22,4 mg

(fenproporex hydrochloride)

oraal blister

20

50

Portugal Laboratórios Laquifa S.A. Drenur tablet 11,2 mg oraal blister

5

Rua Alfredo da Silva, n. 3-C

1300 Lissabon

Portugal


20

100



2725 Mem Martins

Portugal

Tegisec tablet 11,2 mg


oraal blister

80

Spanje Berenguer Infale SA (Grupo Prodes)

R. General Mitre 151

08022 Barcelona

Spanje

Grasmin tablet 10 mg oraal blister

30

Spanje Roussel Iberica SA Tegisec tablet 10 mg oraal blister

6

R. General Mitre, 72-74

08017 Barcelona

Spanje

30

Geneesmiddel Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Geneesmiddel Farmaceutische vorm

Sterkte Toedieningsweg Verpakking/ver-pakkingsgrootten

Spanje Novartis Consumer Health

Gran via de las Cortes Catalanes, 764

SP-08013 Barcelona

Spanje

Antiobes Retard tablet 20 mg oraal blister

30

7

Mazindol-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Mazindol-

bevattende geneesmiddelen.

8

Mefenorex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Lidstaat Houder van de vergunning voor het in de handel brengen


Sterkte Toedieningsweg Verpakkingen/ver-pakkingsgrootten

Frankrijk Pierre Fabre Santé

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Cedex

Frankrijk

Incital tablet 40 mg oraal polypropyleen tube

21

Duitsland Asta Medica AG

An der Pikardie 10

D-01277 Dresden

Duitsland

Rondimen omhulde tablet 40 mg oraal blister

30

9

Norpseudoefedrine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie



Sterkte Toedieningsweg Verpakkingen/ verpakkingsgroot-

ten

Duitsland Dieter Funcke (Apotheker)

Bahnhofstrasse 64

D-46145 Oberhausen

Duitsland

Fasupond omhulde tablet 15 mg oraal blister

60

Duitsland Haenseler GmbH

Gottlieb-Daimler-Strasse 1

D-78467 Konstanz

Duitsland

Antiadipositum x-112 S Dragees

omhulde tablet 15 mg oraal blister

60

Duitsland Haenseler GmbH Antiadipositum x-112 S Tropfen

druppels, oplossing

3,5 g/100 ml oraal bottle

10


D-78467 Konstanz

Duitsland

30 ml

Duitsland Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

D-39179 Barleben

Duitsland

Exponcit N omhulde tablet 15 mg oraal blister

30

60

Duitsland Schuck GmbH Arzneimittelfabrik

Industriestrasse 11

D-90571 Schwaig

Duitsland

Vita – Schlanktropfen Schuck

drank 4 g/100 g oraal fles

15 ml

Luxemburg Heinrich Mack Nachf. (Pfizer)

PO Box 4949

Pfizerstraße 1

Mirapront-N capsule 20 mg oraal blister

30

11

D-76139 Karlsruhe

Duitsland

12



Sterkte Toedieningsweg Verpakking/ verpakkingsgroot-

te

Duitsland Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co.

Heinrich-Mack-Str. 35

D-89257 Illertissen

Duitsland

Mirapront-N∗ capsule 20 mg oraal blister

30

∗ Norpseudoefedrine polystyrol

13

Fenmetrazine/Fenbutrazaat-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Fenmetrazine/Fenbutrazaat-bevattende geneesmiddelen.

14

Fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie




te

België Labima N.V.

Van Volxemlaan No 328

1190 Brussel

België

Anoran tablet 20 mg oraal blister

24

Italië Wyeth Lederle SpA

Via Nettunense 90

IT-04011 Aprilia (Latina)

Italië

Plegine tablet 10 mg oraal blister

20

30

16

Propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Propylhexedrine-


17

BIJLAGE II

WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE INTREKKING OPGESTELD DOOR HET EMEA

18

WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES OPGESTELD DOOR HET EMEA

ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN CLOBENZOREX, FENBUTRAZAAT, FENPROPOREX, MAZINDOL, MEFENOREX, NORPSEUDOEFEDRINE, FENMETRAZINE, FENDIMETRAZINE EN PROPYLHEXEDRINE

Na meldingen van hartklepgebreken bij gebruik van amfepramon en fentermine, die een soortgelijk werkingsmechanisme hebben als bovengenoemde werkzame stoffen, en gelet op de recente ontwikkelingen betreffende de werkzaamheid van eetlustremmers, verzocht Oostenrijk op 31 augustus 1998 het CPMP overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd, een advies uit te brengen over de baten/risicoverhouding van deze geneesmiddelen.

Clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen waren onderworpen aan deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a. Er zij op gewezen dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen tijdens deze verwijzingsprocedure werden beoordeeld. Voor fenbutrazaat- en fenmetrazine-bevattende geneesmiddelen werden de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU tijdens deze verwijzingsprocedure ingetrokken. Voor mazindol- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen werden geen evaluaties uitgevoerd, omdat er voor propylhexedrine- bevattende geneesmiddelen in de EU geen vergunningen voor het in de handel brengen waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet, en de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU van mazindol-bevattende geneesmiddelen korte tijd na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken.

WERKZAAMHEID

De therapeutische werkzaamheid bij het behandelen van obesitas dient een significante vermindering van het lichaamsgewicht op lange termijn (minstens één jaar) te bewerkstelligen, zoals blijkt uit de in de loop van de jaren verzamelde wetenschappelijke kennis en zoals is vastgelegd in de huidige medische aanbevelingen op dit gebied, waaronder de Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs Used in Weight Control (Nota inzake richtsnoeren voor klinisch onderzoek naar geneesmiddelen ter gewichtscontrole - CPMP/EWP/281/96)). Dit wordt ook aangegeven in huidige richtsnoeren, zoals het Schotse richtsnoer (1996), een richtsnoer van het Royal College of Physicians (1998) en in een richtsnoer van de American Society for Clinical Nutrition (1998).

Het merendeel van de klinische onderzoeken werd vele jaren geleden uitgevoerd. Methodologisch voldeden ze niet aan de momenteel op dit gebied geldende wetenschappelijk criteria:

19

- een zeer gering aantal dubbelblinde placebo-onderzoeken heeft aangetoond dat aan amfetamine verwante middelen minstens voor een korte periode het lichaamsgewicht in beperkte mate kunnen verlagen. Bij hogere doses is een meer uitgesproken gewichtsverlies mogelijk, maar met aanzienlijke neveneffecten. Na enkele weken behandeling ontstaat er evenwel tolerantie.

Door sommige houders van de vergunningen voor het in de handel brengen werd aangevoerd dat een daling van het lichaamsgewicht op korte termijn nuttig kan zijn in het kader van een anti-obesitasprogramma. Als de behandeling wordt onderbroken, doet zich evenwel een snelle gewichtstoename voor en er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die aantonen dat een beperkt kortetermijneffect op lange termijn een klinisch relevante invloed op het lichaamsgewicht heeft of een klinisch voordeel in het kader van een anti-obesitasprogramma biedt.

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die aantonen dat deze werkzame stoffen een gewichtsvermindering op lange termijn - meer dan 3 maanden - bewerkstelligen. In feite kunnen zulke onderzoeken niet worden verricht, omdat afhankelijkheid van deze stoffen kan ontstaan.

Concluderend kan, gezien de huidige wetenschappelijke kennis en de medische aanbevelingen bij de behandeling van zwaarlijvigheid, gesteld worden dat clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, meneforex, norpseudoefredine, fenmetrazine en fendimetrazine onvoldoende therapeutische werkzaamheid bij de behandeling van obesitas hebben wanneer ze gedurende drie maanden of minder worden gebruikt. De ontoereikende werkzaamheid werd aangetoond door een snelle gewichtstoename naar het begingewicht. Binnen dit tijdsbestek hebben deze geneesmiddelen geen therapeutische waarde.

De bovengenoemde medicaties worden op dit moment niet langer dan 3 maanden gebruikt om veiligheidsredenen. Deze bezorgdheid over de veiligheid heeft betrekking op tolerantie en/of afhankelijkheid. Daarom is gebruik op lange termijn van deze geneesmiddelen niet relevant zolang therapeutisch gebruik van minder dan drie maanden niet overwogen kan worden. Derhalve kunnen in geen enkel geval (korte noch lange termijn) clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, meneforex, norpseudoefrine, fenmetrazine en fendimetrazine in aanmerking komen voor een veilige en werkzame behandeling van zwaarlijvigheid.

VEILIGHEID

De belangrijkste veiligheidsaspecten die werden besproken waren ernstige bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel (CZS), primaire pulmonaire hypertensie en hartklepgebreken, dit bij toepassing onder normale omstandigheden.

Effecten op het centraal zenuwstelsel

20

Deze werkzame stoffen hebben als amfetamine verwante middelen, typische effecten op het centraal zenuwstelsel, zoals stimulatie en slaapverlies en ernstige bijwerkingen zoals psychotische verschijnselen of psychose, depressieve verschijnselen en convulsies.

Het is algemeen bekend dat aan amfetamine verwante middelen die op het centraal zenuwstelsel werken tot geneesmiddelenmisbruik en -afhankelijkheid kunnen leiden. Voor alle geëvalueerde actieve stoffen werden gevallen van afhankelijkheid gemeld.

Vanwege het risico van geneesmiddelenmisbruik en –afhankelijkheid is het gebruik van deze geneesmiddelen voor langetermijnbehandeling uitgesloten.

Primaire pulmonaire hypertensie (PPH)

In maart 1995 bevestigde het rapport over de Internationale Primaire Pulmonaire Hypertensie Studie (IPPHS) dat het gebruik van eetlustremmers sterk gerelateerd is aan een groter risico van primaire pulmonaire hypertensie (PPH). Er werden specifieke risicofactoren geïdentificeerd die de kans op primaire pulmonaire hypertensie vergroten, waaronder een BMI >30 kg/m2 en een totale behandelduur van langer dan 3 maanden. Dit risico werd uitvoerig besproken tijdens de vorige verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 12 en kwam naar voren in de wijzigingen van de samenvatting van de productkenmerken, als goedgekeurd door het CPMP.

Het CPMP erkent dat verdere gegevens gepubliceerd door Abenhaim et al een aangepaste odds ratio van 1.3 te zien gaven voor alle amfetamine-achtige eetlustremmers met een brede betrouwbaarheidsinterval (95% CI; 0.4 – 4.7) waardoor de IPPH Studie in dit opzicht niet eenduidig is.

Wat betreft gegevens verkregen uit spontane meldingen werden er enkele op zich zelf staande gevallen van pulmonaire hypertensie voor alle geëvalueerde werkzame stoffen gemeld. Deze gegevens kunnen echter niet worden gebruikt om de daadwerkelijke incidentie vast te stellen.

Het CPMP concludeerde dat, rekening houdend met de gegevens van spontane meldingen en bij ontbreken van meer formele epidemiologische gegevens, de mogelijkheid van een verhoogd risico van PPH gerelateerd aan deze werkzame stoffen op dit moment niet uitgesloten kan worden.

Hartklepgebreken

Tijdens de afgelopen 2 jaren kwamen feiten naar voren een verband tussen sommige eetlustremmers en hartklepgebreken aangeven. Het merendeel van de gevallen deed zich voor bij gebruik van eetlustremmers met serotonerge werking, al dan niet in combinatie met andere eetlustremmers. Er werden kennelijk geen gevallen gemeld m.b.t. de in deze procedure geëvalueerde eetlustremmers.

21

Uit de beschikbare gegevens kan worden geconcludeerd dat tot dusver niet is bewezen dat er een verband bestaat tussen hartklepgebreken en deze aan amfetamine verwante middelen.

ANALYSE VAN WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID

Na bestudering van de redenen voor het bezwaarschrift ingediend door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen en van alle beschikbare gegevens kwam het CPMP tot de volgende conclusies betreffende de algehele veiligheid en werkzaamheid:

Met betrekking tot werkzaamheid wordt in de huidige nationale en consensusrichtsnoeren voor de behandeling van obesitas, gebaseerd op de in de loop der jaren verzamelde wetenschappelijke kennis, de nadruk gelegd op de noodzaak van een vermindering van het lichaamsgewicht op lange termijn. Clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine mogen slechts gedurende 3 maanden of kortere tijd worden gebruikt, omdat afhankelijkheid kan ontstaan. Gelet op de huidige wetenschappelijke kennis en medische aanbevelingen op het gebied van de behandeling van obesitas is de therapeutische werkzaamheid van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine dan ook ontoereikend bij de behandeling van obesitas bij gebruik gedurende drie maanden of minder. Deze ontoereikende therapeutische werkzaamheid is aangetoond door de snelle gewichtstoename naar het begingewicht. Binnen dit tijdsbestek heeft de medicatie geen therapeutische waarde.

Deze geneesmiddelen worden momenteel niet langer dan drie maanden gebruikt vanwege bezorgdheid over de veiligheidsaspecten. Deze bezorgdheid heeft betrekking op tolerantie en afhankelijkheid. Derhalve is langetermijnbehandeling met deze geneesmiddelen niet relevant zolang een therapeutisch gebruik van meer dan 3 maanden niet overwogen kan worden. Bijgevolg kunnen in geen enkel geval (korte noch lange termijn) clobenzorex, fenbutrazate, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine in aanmerking komen voor een veilige en werkzame behandeling van zwaarlijvigheid.

Met betrekking tot veiligheid zijn deze geneesmiddelen in verband gebracht met andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen m.b.t. het CZS, zoals afhankelijkheid. Met het risico van primaire pulmonaire hypertensie werd volledig rekening gehouden in de beschikkingen van de Europese Commissie van 9 december 1996. Verdere gegevens die gepubliceerd werden over de IPPH Studie maakten dat de studie niet eensluidend was wat betreft de relatie tussen amfetamine- verwante eetlustremmers en het optreden van PPH. Er zijn echter ook gegevens van spontane meldingen voorhanden en daarom kan een mogelijk risico niet worden uitgesloten. Er zijn geen meldingen van hartklepgebreken veroorzaakt door het gebruik van deze geneesmiddelen.

Verdere klinische onderzoeken naar deze werkzame stoffen zouden niet alleen de werkzaamheid op lange termijn moeten aantonen, maar ook bewijzen dat de veiligheidsaspecten (met name het mogelijke misbruik) niet interfereren met mogelijke baten. Een enkel klinisch onderzoek per geneesmiddel is

22

waarschijnlijk niet voldoende; er zou een klinisch programma nodig zijn, dat een aantal jaren zou bestrijken.

Uitgaande van deze overwegingen kan worden gesteld dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen een ongunstige baten/risicoverhouding hebben.

REDENEN VOOR DE INTREKKING VAN DE VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

In april 1999

- bestudeerde het Comité het verwijzingsverzoek voor clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrine- bevattende geneesmiddelen, dat is opgesteld overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd;

- beoordeelde het Comité clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen en beoordeelde niet mazindol- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen, omdat er voor propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen geen vergunningen voor het in de handel brengen in de EU waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet en de voor mazindol-bevattende geneesmiddelen verleende vergunningen voor het in de handel brengen in de EU kort na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken;

- besloot het Comité dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen, in het licht van de in de loop van de jaren verzamelde wetenschappelijke kennis en de huidige medische aanbevelingen, onvoldoende therapeutische werkzaamheid hebben voor behandeling van obesitas;

- besloot het Comité dat er bezorgdheid bestaat omtrent het veiligheidsprofiel van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine- bevattende geneesmiddelen i.v.m. het risico van primaire pulmonaire hypertensie en andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen op het CZS, zoals afhankelijkheid;

23

- was het Comité dientengevolge van mening dat de baten/risicoverhouding van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen ongunstig is en besloot dat deze geneesmiddelen niet in de handel dienen te blijven, en dat derhalve de vergunningen voor het in de handel brengen ingetrokken dienen te worden.

In mei 1999 gingen de houders van de vergunning voor het in de handel brengen in beroep tegen het advies van het CPMP. Het CPMP bestudeerde opnieuw de redenen voor het bezwaarschrift en luisterde naar de mondelinge toelichting van de houders van de vergunning voor het in de handel brengen tijdens zijn bijeenkomst in juli 1999. Het CPMP nam een definitief advies aan op 31 augustus, met handhaving van de aanbeveling om de vergunningen voor het in de handel brengen van alle clobenzorex-, fenproporex-, norpseudoefrine-, mefenorex- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen in te trekken en bijlage I van zijn advies van 22 april 1999 te herzien.

Bijgevolg adviseert het EMEA de vergunningen voor het in de handel brengen van clobenzorex- fenproporex, norpseudoefedrine, mefenorex- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen in te trekken (zie Bijlage II); het EMEA heeft in zijn overwegingen betrokken dat er op het tijdstip dat het advies werd uitgebracht geen vergunningen bestonden voor het in de handel brengen in de EU van fenbutrazaat-, mazindol-, fenmetrazine- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen.

24

BIJLAGE III

ADVIES VAN HET CPMP INZAKE CLOBENZOREX, FENBUTRAZAAT, FENPROPOREX, MAZINDOL, MEFENOREX, NORPSEUDOEFEDRINE,

FENMETRAZINE, FENDIMETRAZINE EN PROPYLHEXEDRINE BEVATTENDE GENEESMIDDELEN

VAN 22 APRIL 1999

The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel: (+44-171) 418 84 00 Fax: (+44-171) 418 84 16

E_Mail: [email protected] http://www.eudra.org/emea.html

CPMP/970/99-NL

ADVIES VAN HET COMITÉ VOOR FARMACEUTISCHE SPECIALITEITEN OVEREENKOMSTIG ARTIKEL 15a, LID 1, VAN RICHTLIJN 75/319/EEG VAN DE

RAAD, ZOALS GEWIJZIGD, INZAKE

Geneesmiddel

Namen: Zie bijlage II

Algemene Internationale Benaming: Clobenzorex, Fenbutrazaat, Fenproporex, Mazindol,

Mefenorex, Norpseudoefedrine, Fenmetrazine, Fendimetrazine en Propylhexedrine

Farmaceutische vormen: Zie bijlage II

Sterkten: Zie bijlage II

Toedieningsweg: Zie bijlage II

Verpakkingen en verpakkingsgrootten: Zie bijlage II

Grondslag voor het advies

Op 31 augustus 1998 heeft Oostenrijk bij het EMEA een verwijzingsverzoek ingediend overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd, inzake de vergunningen voor het in de handel brengen van alle in bijlage II vermelde geneesmiddelen.

De redenen voor het op 31 augustus 1998 ingediende verwijzingsverzoek zijn aan dit advies gehecht.

Na meldingen van gevallen van hartklepgebreken bij gebruik van phentermine en amfepramon, geneesmiddelen die een zelfde werkingsmechanisme hebben als de bovengenoemde werkzame stoffen, en gezien de recente ontwikkelingen wat betreft de werkzaamheid van eetlustremmers werd het CPMP verzocht om de baten/risicoverhouding van deze geneesmiddelen opnieuw te evalueren.

De zaak is op 17 september 1998 naar het CPMP verwezen.

De op 17 september 1998 door het CPMP overeengekomen termijn was 180 dagen.

Uitgaande van de redenen voor het verwijzingsverzoek heeft het CPMP het volgende in zijn overwegingen betrokken:

1. De bespreking van alle nieuwe beschikbare gegevens waaruit de voordelen blijken van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine, fendimetrazine en propylhexedrine en wel in verband met:

• de korte- en langetermijnwerkzaamheid ter vermindering van het lichaamsgewicht als onderdeel van een allesomvattend programma ter bestrijding van zwaarlijvigheid.

• alle gunstige effecten ter vermindering van het aantal risicofactoren die met zwaarlijvigheid samenhangen (bijv. cardiovasculaire risico’s of risico’s voor het metabolisme of het beenderstelsel)

Dit alles in het licht van de in de Note for Guidance on Clinical Investigations of Drugs Used in Weight Control (Nota inzake richtsnoeren voor klinisch onderzoek naar geneesmiddelen ter gewichtscontrole CPMP/EWP/281/96) gedane aanbevelingen.

2. De bespreking van alle nieuwe gegevens over bijwerkingen van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine, fendimetrazine en propylhexedrine bij gebruik als monotherapie of in combinatie met andere eetlustremmers.

3. De algehele baten/risicoverhouding van geneesmiddelen die clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine, fendimetrazine en propylhexedrine bevatten.

Deze punten werden opgenomen in de lijst van vragen die aan de houders van de vergunning voor het in de handel brengen is toegezonden.

Een schriftelijke toelichting is door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt op uiterlijk 10 december 1998.

Een mondelinge toelichting is door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt op 24 maart 1999.

Aanvullende gegevens zijn door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt op uiterlijk 1 april 1999.

Advies

Na bestudering van de zaak, zoals weergegeven in bijgaand verwijzingsbeoordelingsrapport, adviseert het CPMP de vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen die clobenzorex, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine en fendimetrazine bevatten in te trekken (zie bijlage II). Het CPMP betrekt in zijn advies het feit dat er in de Europese Unie op dit moment geen vergunningen voor het in de handel brengen bestaan voor geneesmiddelen die fenbutrazaat, mazindol, fenmetrazine en propylhexedrine bevatten.

De wetenschappelijke conclusies en de redenen voor de intrekking van de vergunningen voor het in de handel brengen zijn aangegeven in bijlage I.

Dit advies wordt samen met bijbehorende bijlagen en aanhangsels aan de Europese Commissie, de lidstaten en de houders van de vergunning voor het in de handel brengen toegezonden.

Londen, 22 april 1999

Namens het CPMP

Prof. J.-M. Alexandre, Voorzitter

1

BIJLAGE I


2




Clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen waren onderworpen aan deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a. Er zij op gewezen dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen tijdens deze verwijzingsprocedure werden beoordeeld. Voor fenbutrazaat- en fenmetrazine-bevattende geneesmiddelen werden de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU tijdens deze verwijzingsprocedure ingetrokken. Voor mazindol- en propylhexedrine- bevattende geneesmiddelen werden geen evaluaties uitgevoerd, omdat er voor propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen in de EU geen vergunningen voor het in de handel brengen waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet, en de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU van mazindol-bevattende geneesmiddelen korte tijd na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken.

Het CPMP bestudeerde de zaak tijdens de bijeenkomst van 20-22 april en trok op basis van de beoordelingsrapporten van de rapporteur en de co-rapporteur de volgende conclusies.

VEILIGHEID

De belangrijkste veiligheidsaspecten die werden besproken waren primaire pulmonaire hypertensie (PPH), hartklepgebreken en ernstige bijwerkingen op het niveau centraal zenuwstelsel (CZS), dit bij toepassing onder normale omstandigheden.


3

In maart 1995 bevestigde het rapport over de Internationale Primaire Pulmonaire Hypertensie Studie (IPPHS) dat het gebruik van eetlustremmers sterk gerelateerd is aan een groter risico van primaire pulmonaire hypertensie (PPH). Er werden specifieke risicofactoren geïdentificeerd die de kans op primaire pulmonaire hypertensie vergroten, waaronder een BMI >30 kg/m2 en een totale behandelduur van meer dan 3 maanden. Dit risico werd grondig besproken tijdens de vorige verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 12 en kwam naar voren in de wijzigingen van de samenvatting van de productkenmerken, zoals goedgekeurd door het CPMP.


Hartklepgebreken



Effecten op het centraal zenuwstelsel (CZS)

Deze werkzame stoffen hebben als amfetamine verwante middelen, typische effecten op het centrale zenuwstelsel zoals stimulatie en slaapverlies en ernstige bijwerkingen zoals psychotische verschijnselen of psychose, depressieve verschijnselen en convulsies.

Het is algemeen bekend dat aan amfetamine verwante middelen die op het centraal zenuwstelsel werken tot geneesmiddelenmisbruik en -afhankelijkheid kunnen leiden. Vaststaat dat het gebruik van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine tot een toegenomen tolerantie, psychologische en lichamelijke afhankelijkheid en onthoudingsverschijnselen kan leiden. Voor alle geëvalueerde actieve stoffen werden gevallen van afhankelijkheid gemeld.

WERKZAAMHEID

Het merendeel van de klinische onderzoeken werd vele jaren geleden uitgevoerd. Methodologisch voldoen ze niet aan de momenteel op dit gebied geldende wetenschappelijke criteria:

4

- een zeer gering aantal dubbelblinde placebo-onderzoeken heft aangetoond dat aan amfetamine verwante middelen minstens voor een korte periode het lichaamsgewicht in beperkte mate kunnen verlagen. Bij hogere doses is een meer uitgesproken gewichtsverlies mogelijk, maar met aanzienlijke neveneffecten. Na enkele weken behandeling ontstaat er evenwel tolerantie.




Concluderend kan worden gesteld dat volgens deze criteria die een aanhoudende wetenschappelijke voortgang weerspiegelen, clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine onvoldoende therapeutische werkzaamheid bij de behandeling van obesitas hebben wanneer ze gedurende 3 maanden of minder worden gebruikt. Clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine mogen niet langer dan 3 maanden worden gebruikt, omdat ze tot afhankelijkheid kunnen leiden.

ANALYSE VAN VEILIGHEID EN WERKZAAMHEID

Met betrekking tot veiligheid zijn er geen gevallen van hartklepgebreken gemeld bij gebruik van deze geneesmiddelen. Met het risico van primaire pulmonaire hypertensie werd volledig rekening gehouden in de beschikkingen van de Europese Commissie van 9 december 1996. Deze geneesmiddelen worden

5

ook in verband gebracht met andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen m.b.t. het CZS, zoals afhankelijkheid.

Met betrekking tot werkzaamheid wordt in de huidige nationale en consensusrichtsnoeren voor de behandeling van obesitas de nadruk gelegd op de noodzaak van een vermindering van het lichaamsgewicht op lange termijn. Clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine mogen slechts gedurende 3 maanden of kortere tijd worden gebruikt, omdat afhankelijkheid kan ontstaan. Gelet op de huidige wetenschappelijke kennis en medische aanbevelingen op het gebied van de behandeling van obesitas is de therapeutische werkzaamheid van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine dan ook ontoereikend.

Uitgaande van deze overwegingen kan worden gesteld dat clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine bevattende geneesmiddelen een ongunstige baten/risicoverhouding hebben.


Overwegende dat

- het Comité het verwijzingsverzoek, opgesteld overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd, voor clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen bestudeerde;

- het Comité clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen beoordeelde en mazindol- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen niet beoordeelde, omdat er voor propylhexedrine- bevattende geneesmiddelen geen vergunningen voor het in de handel brengen in de EU waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet en de voor mazindol bevattende geneesmiddelen verleende vergunningen voor het in de handel brengen in de EU kort na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken;

- het Comité besloot dat er bezorgdheid bestaat omtrent het veiligheidsprofiel van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine- bevattende geneesmiddelen i.v.m. het risico van primaire pulmonaire hypertensie en andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen op het niveau van het CZS, zoals afhankelijkheid;

6

- het Comité besloot dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen, in het licht van de in de loop van de jaren verzamelde wetenschappelijke kennis en de huidige medische aanbevelingen, onvoldoende therapeutische werkzaamheid hebben voor een behandeling van obesitas;

- het Comité de baten/risicoverhouding van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen bijgevolg als ongunstig beschouwde en besloot dat deze geneesmiddelen niet in de handel dienen te blijven,

adviseert het EMEA de vergunningen voor het in de handel brengen van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen in te trekken (zie Bijlage II); het EMEA heeft in zijn overwegingen betrokken dat er op het tijdstip dat het advies werd uitgebracht geen vergunningen waren voor het in de handel brengen in de EU van fenbutrazaat-, mazindol-, fenmetrazine- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen.

7

BIJLAGE II



1

Clobenzorex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel

brengen in de Europese Unie



vorm Sterkt



1 terrasse Bellini


Frankrijk

Dinintel capsule 30 mg



2725 Mem Martins

Portugal

Dinintel capsule 30 mg


C/. Montevideo 33

28000 Madrid

Spanje

Finedal capsule 30 mg

2

Fenproporex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel




vorm Ste



94656 Rungis Cedex

Frankrijk


tablet 20 mg



P-1050 Lissabon

Portugal

Pesex-R tablet 22,4 m

(fenprhydroc)

Portugal Laboratórios Laquifa S.A.


1300 Lissabon

Portugal

Drenur tablet 11,2 m

(fenprhydroc)



2725 Mem Martins

Portugal

Tegisec tablet 11,2 m

(fenprhydroc)

3



08022 Barcelona

Spanje

Grasmin tablet 10 mg

Spanje Laboratorios Lasa (Beaufour)

Crta. Laurea Miró, 395

Sant Feliu de Llobregat

SP-08980 Barcelona

Spanje

Dicel omhulde tablet 10 mg



Ste

Spanje Roussel Iberica SA


08017 Barcelona

Spanje

Tegisec tablet 10 mg



SP-08013 Barcelona

Spanje

Antiobes Retard tablet 20 mg

4

Mazindol-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen

in de Europese Unie

Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een

vergunning voor het in de handel brengen voor Mazindol-bevattende geneesmiddelen.

5

Meneforex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen

in de Europese Unie



S




Frankrijk

Incital tablet 40 m


An der Pikardie 10

D-01277 Dresden

Duitsland

Rondimen omhulde tablet 40 m

6

Norpseudoefedrine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in

de handel brengen in de Europese Unie



S


Bahnhofstrasse 64

D-46145 Oberhausen

Duitsland

Fasupond omhulde tablet 15 m



D-78467 Konstanz

Duitsland


omhulde tablet 15 m



D-78467 Konstanz

Duitsland

Antiadipositum x-112 S Tropfen

druppels, oplossing

3,5 g



D-39179 Barleben

Duitsland

Exponcit N omhulde tablet 15 m

7


Industriestrasse 11

D-90571 Schwaig

Duitsland


drank 4 g/1


PO Box 4949

Pfizerstraße 1

D-76139 Karlsruhe

Duitsland

Mirapront-N capsule 20 m

8



S



D-89257 Illertissen

Duitsland

Mirapront-N∗ capsule 20 m


9

Fenmetrazine/Fenbutrazaat-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in



vergunning voor het in de handel brengen voor Fenmetrazine/Fenbutrazaat-bevattende

geneesmiddelen.

10

Fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel




S

België Labima N.V.


1190 Brussel

België

Anoran tablet 20 m


Via Nettunense 90


Italië

Plegine tablet 10 m

11

Propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in



vergunning voor het in de handel brengen voor Propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen.

12

BIJLAGE I



13

Clobenzorex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie



vorm Sterkte Toedieningsweg Verpakkingen/ver-

pakkingsgrootten



1 terrasse Bellini


Frankrijk


60



2725 Mem Martins

Portugal


80

14


C/. Montevideo 33

28000 Madrid

Spanje

Finedal capsule 30 mg oraal blister

30

15

Fenproporex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie



vorm Sterkte Toedieningsweg Verpakking/ver-

pakkingsgrootten



94656 Rungis Cedex

Frankrijk


tablet 20 mg oraal blister

15

20



P-1050 Lissabon

Portugal

Pesex-R tablet 22,4 mg


oraal blister

20

50

Portugal Laboratórios Laquifa S.A. Drenur tablet 11,2 mg oraal blister

16


1300 Lissabon

Portugal


20

100



2725 Mem Martins

Portugal

Tegisec tablet 11,2 mg


oraal blister

80



08022 Barcelona

Spanje

Grasmin tablet 10 mg oraal blister

30

Spanje Roussel Iberica SA Tegisec tablet 10 mg oraal blister

17


08017 Barcelona

Spanje

30



Sterkte Toedieningsweg Verpakking/ver-pakkingsgrootten



SP-08013 Barcelona

Spanje

Antiobes Retard tablet 20 mg oraal blister

30

18

Mazindol-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Mazindol-


19

Mefenorex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie



Sterkte Toedieningsweg Verpakkingen/ver-pakkingsgrootten




Frankrijk

Incital tablet 40 mg oraal polypropyleen tube

21


An der Pikardie 10

D-01277 Dresden

Duitsland

Rondimen omhulde tablet 40 mg oraal blister

30

20

Norpseudoefedrine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie



Sterkte Toedieningsweg Verpakkingen/ verpakkingsgroot-

ten


Bahnhofstrasse 64

D-46145 Oberhausen

Duitsland

Fasupond omhulde tablet 15 mg oraal blister

60



D-78467 Konstanz

Duitsland


omhulde tablet 15 mg oraal blister

60

Duitsland Haenseler GmbH Antiadipositum x-112 S Tropfen

druppels, oplossing

3,5 g/100 ml oraal bottle

21


D-78467 Konstanz

Duitsland

30 ml



D-39179 Barleben

Duitsland

Exponcit N omhulde tablet 15 mg oraal blister

30

60


Industriestrasse 11

D-90571 Schwaig

Duitsland


drank 4 g/100 g oraal fles

15 ml


PO Box 4949

Pfizerstraße 1

Mirapront-N capsule 20 mg oraal blister

30

22

D-76139 Karlsruhe

Duitsland

23




te



D-89257 Illertissen

Duitsland

Mirapront-N∗ capsule 20 mg oraal blister

30


24

Fenmetrazine/Fenbutrazaat-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Fenmetrazine/Fenbutrazaat-bevattende geneesmiddelen.

25

Fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie




te

België Labima N.V.


1190 Brussel

België

Anoran tablet 20 mg oraal blister

24


Via Nettunense 90


Italië

Plegine tablet 10 mg oraal blister

20

30

27

Propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Propylhexedrine-


28

BIJLAGE II


29




Clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen waren onderworpen aan deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a. Er zij op gewezen dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen tijdens deze verwijzingsprocedure werden beoordeeld. Voor fenbutrazaat- en fenmetrazine-bevattende geneesmiddelen werden de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU tijdens deze verwijzingsprocedure ingetrokken. Voor mazindol- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen werden geen evaluaties uitgevoerd, omdat er voor propylhexedrine- bevattende geneesmiddelen in de EU geen vergunningen voor het in de handel brengen waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet, en de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU van mazindol-bevattende geneesmiddelen korte tijd na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken.

WERKZAAMHEID


Het merendeel van de klinische onderzoeken werd vele jaren geleden uitgevoerd. Methodologisch voldeden ze niet aan de momenteel op dit gebied geldende wetenschappelijk criteria:

30

- een zeer gering aantal dubbelblinde placebo-onderzoeken heeft aangetoond dat aan amfetamine verwante middelen minstens voor een korte periode het lichaamsgewicht in beperkte mate kunnen verlagen. Bij hogere doses is een meer uitgesproken gewichtsverlies mogelijk, maar met aanzienlijke neveneffecten. Na enkele weken behandeling ontstaat er evenwel tolerantie.



Concluderend kan, gezien de huidige wetenschappelijke kennis en de medische aanbevelingen bij de behandeling van zwaarlijvigheid, gesteld worden dat clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, meneforex, norpseudoefredine, fenmetrazine en fendimetrazine onvoldoende therapeutische werkzaamheid bij de behandeling van obesitas hebben wanneer ze gedurende drie maanden of minder worden gebruikt. De ontoereikende werkzaamheid werd aangetoond door een snelle gewichtstoename naar het begingewicht. Binnen dit tijdsbestek hebben deze geneesmiddelen geen therapeutische waarde.

De bovengenoemde medicaties worden op dit moment niet langer dan 3 maanden gebruikt om veiligheidsredenen. Deze bezorgdheid over de veiligheid heeft betrekking op tolerantie en/of afhankelijkheid. Daarom is gebruik op lange termijn van deze geneesmiddelen niet relevant zolang therapeutisch gebruik van minder dan drie maanden niet overwogen kan worden. Derhalve kunnen in geen enkel geval (korte noch lange termijn) clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, meneforex, norpseudoefrine, fenmetrazine en fendimetrazine in aanmerking komen voor een veilige en werkzame behandeling van zwaarlijvigheid.

VEILIGHEID

De belangrijkste veiligheidsaspecten die werden besproken waren ernstige bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel (CZS), primaire pulmonaire hypertensie en hartklepgebreken, dit bij toepassing onder normale omstandigheden.

Effecten op het centraal zenuwstelsel

31

Deze werkzame stoffen hebben als amfetamine verwante middelen, typische effecten op het centraal zenuwstelsel, zoals stimulatie en slaapverlies en ernstige bijwerkingen zoals psychotische verschijnselen of psychose, depressieve verschijnselen en convulsies.

Het is algemeen bekend dat aan amfetamine verwante middelen die op het centraal zenuwstelsel werken tot geneesmiddelenmisbruik en -afhankelijkheid kunnen leiden. Voor alle geëvalueerde actieve stoffen werden gevallen van afhankelijkheid gemeld.

Vanwege het risico van geneesmiddelenmisbruik en –afhankelijkheid is het gebruik van deze geneesmiddelen voor langetermijnbehandeling uitgesloten.


In maart 1995 bevestigde het rapport over de Internationale Primaire Pulmonaire Hypertensie Studie (IPPHS) dat het gebruik van eetlustremmers sterk gerelateerd is aan een groter risico van primaire pulmonaire hypertensie (PPH). Er werden specifieke risicofactoren geïdentificeerd die de kans op primaire pulmonaire hypertensie vergroten, waaronder een BMI >30 kg/m2 en een totale behandelduur van langer dan 3 maanden. Dit risico werd uitvoerig besproken tijdens de vorige verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 12 en kwam naar voren in de wijzigingen van de samenvatting van de productkenmerken, als goedgekeurd door het CPMP.

Het CPMP erkent dat verdere gegevens gepubliceerd door Abenhaim et al een aangepaste odds ratio van 1.3 te zien gaven voor alle amfetamine-achtige eetlustremmers met een brede betrouwbaarheidsinterval (95% CI; 0.4 – 4.7) waardoor de IPPH Studie in dit opzicht niet eenduidig is.


Het CPMP concludeerde dat, rekening houdend met de gegevens van spontane meldingen en bij ontbreken van meer formele epidemiologische gegevens, de mogelijkheid van een verhoogd risico van PPH gerelateerd aan deze werkzame stoffen op dit moment niet uitgesloten kan worden.

Hartklepgebreken


32


ANALYSE VAN WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID

Na bestudering van de redenen voor het bezwaarschrift ingediend door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen en van alle beschikbare gegevens kwam het CPMP tot de volgende conclusies betreffende de algehele veiligheid en werkzaamheid:

Met betrekking tot werkzaamheid wordt in de huidige nationale en consensusrichtsnoeren voor de behandeling van obesitas, gebaseerd op de in de loop der jaren verzamelde wetenschappelijke kennis, de nadruk gelegd op de noodzaak van een vermindering van het lichaamsgewicht op lange termijn. Clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine mogen slechts gedurende 3 maanden of kortere tijd worden gebruikt, omdat afhankelijkheid kan ontstaan. Gelet op de huidige wetenschappelijke kennis en medische aanbevelingen op het gebied van de behandeling van obesitas is de therapeutische werkzaamheid van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine dan ook ontoereikend bij de behandeling van obesitas bij gebruik gedurende drie maanden of minder. Deze ontoereikende therapeutische werkzaamheid is aangetoond door de snelle gewichtstoename naar het begingewicht. Binnen dit tijdsbestek heeft de medicatie geen therapeutische waarde.

Deze geneesmiddelen worden momenteel niet langer dan drie maanden gebruikt vanwege bezorgdheid over de veiligheidsaspecten. Deze bezorgdheid heeft betrekking op tolerantie en afhankelijkheid. Derhalve is langetermijnbehandeling met deze geneesmiddelen niet relevant zolang een therapeutisch gebruik van meer dan 3 maanden niet overwogen kan worden. Bijgevolg kunnen in geen enkel geval (korte noch lange termijn) clobenzorex, fenbutrazate, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine in aanmerking komen voor een veilige en werkzame behandeling van zwaarlijvigheid.

Met betrekking tot veiligheid zijn deze geneesmiddelen in verband gebracht met andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen m.b.t. het CZS, zoals afhankelijkheid. Met het risico van primaire pulmonaire hypertensie werd volledig rekening gehouden in de beschikkingen van de Europese Commissie van 9 december 1996. Verdere gegevens die gepubliceerd werden over de IPPH Studie maakten dat de studie niet eensluidend was wat betreft de relatie tussen amfetamine- verwante eetlustremmers en het optreden van PPH. Er zijn echter ook gegevens van spontane meldingen voorhanden en daarom kan een mogelijk risico niet worden uitgesloten. Er zijn geen meldingen van hartklepgebreken veroorzaakt door het gebruik van deze geneesmiddelen.

Verdere klinische onderzoeken naar deze werkzame stoffen zouden niet alleen de werkzaamheid op lange termijn moeten aantonen, maar ook bewijzen dat de veiligheidsaspecten (met name het mogelijke misbruik) niet interfereren met mogelijke baten. Een enkel klinisch onderzoek per geneesmiddel is

33

waarschijnlijk niet voldoende; er zou een klinisch programma nodig zijn, dat een aantal jaren zou bestrijken.

Uitgaande van deze overwegingen kan worden gesteld dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen een ongunstige baten/risicoverhouding hebben.


In april 1999

- bestudeerde het Comité het verwijzingsverzoek voor clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrine- bevattende geneesmiddelen, dat is opgesteld overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd;

- beoordeelde het Comité clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen en beoordeelde niet mazindol- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen, omdat er voor propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen geen vergunningen voor het in de handel brengen in de EU waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet en de voor mazindol-bevattende geneesmiddelen verleende vergunningen voor het in de handel brengen in de EU kort na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken;

- besloot het Comité dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen, in het licht van de in de loop van de jaren verzamelde wetenschappelijke kennis en de huidige medische aanbevelingen, onvoldoende therapeutische werkzaamheid hebben voor behandeling van obesitas;

- besloot het Comité dat er bezorgdheid bestaat omtrent het veiligheidsprofiel van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine- bevattende geneesmiddelen i.v.m. het risico van primaire pulmonaire hypertensie en andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen op het CZS, zoals afhankelijkheid;

34

- was het Comité dientengevolge van mening dat de baten/risicoverhouding van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen ongunstig is en besloot dat deze geneesmiddelen niet in de handel dienen te blijven, en dat derhalve de vergunningen voor het in de handel brengen ingetrokken dienen te worden.

In mei 1999 gingen de houders van de vergunning voor het in de handel brengen in beroep tegen het advies van het CPMP. Het CPMP bestudeerde opnieuw de redenen voor het bezwaarschrift en luisterde naar de mondelinge toelichting van de houders van de vergunning voor het in de handel brengen tijdens zijn bijeenkomst in juli 1999. Het CPMP nam een definitief advies aan op 31 augustus, met handhaving van de aanbeveling om de vergunningen voor het in de handel brengen van alle clobenzorex-, fenproporex-, norpseudoefrine-, mefenorex- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen in te trekken en bijlage I van zijn advies van 22 april 1999 te herzien.

Bijgevolg adviseert het EMEA de vergunningen voor het in de handel brengen van clobenzorex- fenproporex, norpseudoefedrine, mefenorex- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen in te trekken ; het EMEA heeft in zijn overwegingen betrokken dat er op het tijdstip dat het advies werd uitgebracht geen vergunningen bestonden voor het in de handel brengen in de EU van fenbutrazaat-, mazindol-, fenmetrazine- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen.

BIJLAGE I LIJST MET NAMEN VAN DE GENEESMIDDELEN, … · (IPPHS) dat het gebruik van eetlustremmers...

Documents

Transcript of BIJLAGE I LIJST MET NAMEN VAN DE GENEESMIDDELEN, … · (IPPHS) dat het gebruik van eetlustremmers...