BeSt informatieboekje II

BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis

1

INHOUD

Voorwoord ……………………………… 2

Opzet van het BeSt onderzoek ……… 3

Resultaten na 7 jaar …………………... 7

Langdurige remissie: medicatie stoppen of doorgaan?……... 13

Voorspellen van het dagelijks functioneren van patiënten …………… 17

De relatie tussen ziekteactiviteit en botdichtheid ………………………... 22 Wie kan stoppen met infliximab? ……. 26

Behandeldoelen en ziekteactiviteitin RA …………………………………... 29

Voorspellen van een toename van gewrichtsschade bij patiënten……...... 36

Blik op de toekomst …………………….. 40

Medewerkers BeSt ……………………… 44


2

Voorwoord

Tien jaar geleden, in maart 2000, ging het BeSt onderzoek van start.

Oorspronkelijk was het de bedoeling dat iedereen 2 jaar zou worden

gevolgd. Omdat de uitkomsten zo bijzonder waren, en omdat het

duidelijk was dat de deelnemende patiënten veel baat hadden bij het

type behandeling dat zij in BeSt kregen, is het protocol naderhand

aangepast en verlengd tot 10 jaar. Dat betekent dat dit jaar de eerste

patiënten het onderzoek hebben afgerond. Dit is niet ongemerkt

voorbijgegaan, en Jan van der Hulst, als eerste ‘BeSt-verlater’ is in het

zonnetje gezet.

In augustus 2002 is de laatste patiënt van totaal 508 deelnemers aan

het onderzoek begonnen. Het zal dus nog tot augustus 2012 duren

voordat alle patiënten de mijlpaal van 10 jaar zijn gepasseerd, en hun

medaille in ontvangst hebben genomen.

De resultaten van het onderzoek worden nog steeds nationaal en

internationaal met belangstelling en waardering gevolgd. In

Arthritis&Rheumatism, het internationale tijdschrift voor reumatologie,

werd BeSt geroemd als het meest vernieuwende en meest

baanbrekende onderzoek naar verbeteringen in de behandeling van

reuma. We zijn dan ook trots, vooral omdat we hebben gezien dat bij

de patiënten die meededen aan het BeSt onderzoek de reuma beter is

onderdrukt dan ooit tevoren.

Maar vooral zijn we trots op alle patiënten die, gedurende 10 jaar of

soms korter, ons hebben laten meten en weten hoe het met hun reuma,

en alles wat daarmee te maken heeft, in hun leven ging. Uw

bereidwilligheid om elke keer weer te komen, de vragenlijsten in te

vullen, bloed te laten prikken, foto’s te laten maken, heeft ertoe geleid

dat er hoop is voor reumapatiënten in de hele wereld. In dit boekje

vertellen we u graag de nieuwste resultaten van het BeSt onderzoek.

Veel leesplezier.


3

Opzet van het BeSt onderzoek

Dr. C.F. Allaart

Hoe was het ook alweer? Het BeSt (Behandel-Strategieën) onderzoek

is een onderzoek naar de beste behandeling van patiënten bij wie

recent reumatoïde artritis is vastgesteld. 508 patiënten hebben geloot

voor één van 4 verschillende manieren om de behandeling te starten

en zo nodig aan te passen als de behandeling onvoldoende effectief

was (gedefinieerd als een ziekteactiviteitsscore (DAS) van hoger dan

2,4.

De vier behandelstrategieën waren:

1. sequentiële monotherapie: beginnen met alleen methotrexaat

(MTX), en één voor één wisselen naar andere middelen als

MTX onvoldoende effectief is;

2. step up combinatietherapie: beginnen met alleen MTX, en

andere medicatie erbij ‘opstapelen’ als MTX onvoldoende is;

3. initiële combinatietherapie met prednison, MTX en

salazopyrine (SSA): beginnen met 3 middelen, waarvan

prednison in hoge dosering, en afbouwen combinaties;

4. initële combinatietherapie infliximab (Remicade, een anti-TNF)

en MTX: beginnen met een anti-TNF in plaats van dit te

bewaren tot aangetoond is dat MTX en andere middelen niet

helpen, zoals nu is toegestaan.


4

Kort samengevat: het BeSt onderzoek moest beantwoorden welke

behandelstrategie beter is: bij iedereen starten met een combinatie van

medicijnen (waaronder prednison of anti-TNF) of eerst kijken of de

‘oude’ antireumamiddelen (DMARDs) werken, en de combinaties

bewaren voor degenen die onvoldoende reageren op methotrexaat

alleen.

Die vraag is door de resultaten van de eerste 2 jaar van het onderzoek

inmiddels beantwoord: over het algemeen is het beter om te starten

met een combinatie van medicijnen. Dat geeft bij de meeste patiënten

direct een goede reactie, met snel vermindering van klachten en

verbetering van algeheel functioneren en kwaliteit van leven, daarbij de

kans om de medicijnen ook weer af te bouwen, en minder toename van

schade op de röntgenfoto’s. Beginnen met een combinatie van

medicijnen geeft bovendien niet meer (ernstige) bijwerkingen, dan de

combinatie bewaren tot later in het ziektebeloop, als DMARDs alleen

niet (meer) werken. De meeste mensen die met één middel begonnen

(groep 1 en 2) moesten namelijk juist vaker medicijnen ophogen,

toevoegen, of overstappen op prednison of infliximab.

In de meeste uitkomsten maakte het niet uit of werd begonnen met een

combinatie met prednison of met infliximab, maar patiënten gaven de

voorkeur aan infliximab boven prednison. Dit heeft mogelijk verband

met een snellere verbetering in de kwaliteit van leven bij behandeling

met prednison. In de eerste 2 jaar van het onderzoek konden meer

patiënten die behandeld waren met infliximab aan het werk blijven. Het

Beginnen met combinatie met

infliximab(128 patiënten)

GROEP 4

Beginnen met combinatie met

prednison (133 patiënten)

GROEP 3

Opbouw naar combinatie

(121 patiënten)GROEP 2

Eén voor één therapie

(126 patiënten)GROEP1


5

financiële voordeel hiervan voor de gemeenschap als geheel, weegt

mogelijk op tegen de hoge kosten van vergoeding van infliximab (en

andere anti-TNFs). Nu de minister plannen heeft om de regels van

vergoeden van anti-TNF te veranderen, met het doel hierop te

bezuinigen, is het van groot belang om ook de financiële gevolgen van

het hebben van reuma, en het effect daarop van de verschillende

behandelingen, in kaart te blijven brengen. Vandaar nog steeds de

vragenlijsten over uw werk en de kosten die voortkomen uit leven met

reuma.

Een minstens even belangwekkend resultaat van het BeSt onderzoek

is, dat reumatologen in de hele wereld steeds meer hun medicijnen

gaan voorschrijven en aanpassen op geleide van een meting van de

ziekteactiviteit. De resultaten van het BeSt onderzoek laten duidelijk

zien, dat actief aanpassen van de medicijnen zolang een voorafgesteld

doel van lage ziekteactiviteit niet is gehaald, er vaker toe leidt dat dat

voorafgestelde doel wordt gehaald.

‘Als je het niet probeert, dan lukt het ook niet’. Het klinkt zo logisch,

maar voortkomend uit de tijd toen er geen echt effectieve medicijnen

waren om reuma af te remmen, en al helemaal geen betrouwbare

methode om de ziekteactiviteit tot op een cijfer achter de komma te

meten en te vergelijken met eerdere controles, bleven veel

reumatologen nog lang hun medicijnen afstemmen op een gesprek met

de patiënt (‘Hoe gaat het met u?’ ‘O dokter, ik vind, ik mag niet klagen.’)

en zo nodig gewrichtsonderzoek. Of patiënt en arts tevreden waren

over de behandeling hing sterk af van de verwachtingen. Als je

verwacht dat je achteruit gaat, en je blijft stabiel, kun je tevreden zijn.

Wie niet weet dat reuma in remissie kan worden gebracht, zal eerder

geneigd zijn om ontstoken gewrichten te accepteren.

In het BeSt onderzoek werd voor het eerst bij alle patiënten iedere 3

maanden systematisch een ziekteactiviteitsscore (DAS) gemeten, en


6

zolang die DAS niet 2,4 of lager was, moesten de medicijnen

aangepast worden. We hebben aangetoond dat, door het te proberen,

bij meer patiënten een lage DAS kon worden bereikt dan we tevoren

hadden verwacht. Sommige patiënten kregen zelfs zo lage

ziekteactiviteit dat gesproken kon worden van remissie. En sommige

patiënten konden zelfs met alle medicijnen stoppen zonder dat de

reuma weer actief werd.

Verlenging van het BeSt onderzoek heeft aangetoond dat bij de meeste

patiënten de verbetering in dagelijks functioneren die in het eerste jaar

werd behaald, vastgehouden kon worden in de jaren daarop, omdat de

medicijnen steeds maar weer aangepast werden met het doel een lage

DAS te hebben. Hiermee zijn de BeSt deelnemers de eerste groep

patiënten met bij aanvang ernstige reuma die in de loop van hun ziekte

niet achteruit gaan, maar verbeterden en stabiel bleven.

De zogenaamde DAS-gestuurde behandeling wordt nu ook buiten

onderzoeksverband meer en meer toegepast. Het METEOR

programma is ontwikkeld om reumatologen hierbij te ondersteunen. Het

gaat ons alleen nog niet snel genoeg. Reden om steeds nieuw bewijs

en nieuwe argumenten aan te dragen om reumatologen én patiënten te

motiveren om te investeren in DASsen meten en de behandeling

daarop aanscherpen. Want wij vinden: het is beter om de medicijnen

aan te passen, dan je leven aan te passen aan reuma.

Veel artsen en onderzoekers werken aan het BeSt onderzoek om met

de resultaten te ontrafelen en te gebruiken om de behandeling en zorg

voor reumapatiënten te verbeteren. En er is een nieuw onderzoek van

start gegaan, het IMPROVED (‘verbeterd’) onderzoek, dat erop gericht

is om reuma nog vroeger en effectiever te behandelen. Zeshonderd

patiënten doen hieraan mee. Het behandeldoel is remissie zonder

medicijnen.


7

Resultaten na 7 jaar

L. Dirven MSc

Zeven jaar geleden zijn 508 patiënten geïncludeerd in het BeSt

onderzoek. Aan het eind van het 7e jaar deden er nog steeds 378

patiënten mee. Wie zijn uitgevallen?

Vanaf het begin tot het einde van jaar 6 hebben 99 patiënten gezegd

dat ze niet meer mee willen doen, en in het 7e jaar kwamen er nog 31

uitvallers bij. In totaal hebben nu iets meer dan 25% van alle

oorspronkelijke deelnemers het onderzoek vóór het einde verlaten. In

groep 2 waren het er wat meer, in groep 4 wat minder, maar verder

ontliep het elkaar niet veel. Voor een onderzoek dat zó intensief is als

het BeSt onderzoek, is 25% een opvallend klein aantal uitvallers. Veel

internationale onderzoekers vragen ons hoe we bereikt hebben dat

zoveel patiënten mee bleven doen. Het antwoord op die vraag hebben

we eigenlijk niet. We kunnen wel wat raden, maar we zouden het veel

liever wetenschappelijk onderbouwen. Daarom hebben we een extra

vragenlijst opgesteld waarmee in kaart wordt gebracht waarom de BeSt

patiënten zo lang mee blijven doen met het onderzoek (of waarom niet,

in geval van voortijdige uitval). Deze vragenlijst wordt aan het eind van

het 10e jaar voorgelegd aan iedereen die dan nog meedoet, en

opgestuurd aan iedereen die voortijdig is uitgevallen. Voor het opzetten

van dit soort langlopende onderzoeken zijn de resultaten van deze

vragenlijst van groot belang. U bent als BeSt deelnemer alwéér een

voortrekker in het wetenschappelijk onderzoek!


8

Overleden

Aan het eind van het 7e jaar denken we terug aan 24 patiënten die aan

het BeSt onderzoek zijn begonnen, en die inmiddels zijn overleden. De

gemiddelde leeftijd van deze patiënten bij aanvang van het onderzoek

was 61.4 jaar. Uit eerder onderzoek zo’n 20-30 jaar geleden is

gebleken dat, althans in die tijd, patiënten met reumatoïde artritis ten

opzichte van de ‘gezonde’ bevolking een kortere levensverwachting

hadden. Het is onbekend of dit in BeSt, in de tijd van nieuwe medicijnen

en DAS gestuurd behandelen, nog zo is. Aan het eind van het 10e jaar

hebben we hopelijk voldoende gegevens om dit te onderzoeken.

Ziekteactiviteit

Aan het eind van het 7e jaar had 79% van de patiënten die nog

meededen het doel van een lage ziekteactiviteit (DAS ≤2.4) bereikt.

Vierenvijftig procent was in remissie (DAS <1.6) en 17% was in

medicijnvrije remissie, dat wil zeggen, zij gebruikten geen

antireumamiddelen meer terwijl er geen ziekteactiviteit meetbaar was.

Er waren voor deze resultaten geen verschillen tussen de 4

oorspronkelijke behandelgroepen: in groep 1 is 49% in remissie

waarvan 16% in medicijnvrije remissie, in groep 2 is 39% in remissie en

16% in medicijnvrije remissie, in groep 3 is 53% in remissie en 17% in

medicijnvrije remissie en in groep 4 is 44% in remissie waarvan 17% in

medicijnvrije remissie. De gemiddelde duur van medicijnvrije remissie

was 3 jaar en 3 maanden. Deze patiënten zou je voorzichtig ‘genezen’

kunnen noemen.


9

Functioneren

Dagelijks functioneren wordt in het BeSt onderzoek iedere 3 maanden

onderzocht door middel van de HAQ vragenlijst. Daarop staan

alledaagse handelingen die zonder moeite, met enige moeite, met veel

moeite of helemaal niet kunnen worden verricht door degene die de lijst

invult. Ook wordt genoteerd of er gebruik gemaakt wordt van

hulpmiddelen. Afhankelijk van hoeveel moeite een handeling kost,

wordt een score toegekend van 0, 1, 2 of 3 punten. De vragen staan

gerangschikt in een aantal categorieën. Per categorie telt de hoogste

score, en het eindresultaat is de optelsom van die hoogste scores

gedeeld door het aantal categorieën, 8. Zo is de maximale score 3, en

de minimale score 0.

Bij aanvang van het onderzoek was de gemiddelde HAQ van de

deelnemende patiënten 1.4. In de eerste maanden daalde de HAQ het

snelste in de groepen waarbij met een combinatie van middelen werd

begonnen, groep 3 en 4. Bij deze patiënten werd de ziekteactiviteit

sneller onderdrukt dan bij de patiënten in groep 1 en groep 2. In groep

1 en groep 2 moesten bij veel patiënten daarom de medicijnen een

paar keer worden aangepast. Uiteindelijk werd hiermee ook de

ziekteactiviteit goed onderdrukt en daalde de HAQ. Aan het eind van

het 1e jaar was er al geen belangrijke verschil in HAQ meer tussen de 4

groepen.

In jaar 2 tot en met jaar 7 is te zien dat gemiddeld de HAQ stabiel blijft

in alle groepen. Dit is bij een groep patiënten met het type ernstige

reumatoïde artritis zoals in het BeSt onderzoek tamelijk uitzonderlijk. In

eerdere groepen die over de tijd werden gevolgd, en ook in een recente

groep in Zweden, ging de HAQ in de loop van de tijd weer stijgen. Dat

wil zeggen, patiënten gingen langzaam achteruit en kregen meer


10

beperkingen. In het BeSt onderzoek gebeurt dat dus niet en we zijn er

redelijk zeker van dat dit komt omdat we aldoor op basis van de

gemeten DAS de medicijnen aan blijven passen.

Figuur 1. Verloop van de HAQ over 7 jaar BeSt. Lijn met ruit: groep 1. Lijn met vierkant:

groep 2. Lijn met driehoek: groep 3. Lijn met rondje: groep 4. Vanaf het eind van het 1e

jaar zijn er geen relevante verschillen meer tussen de groepen.

In figuur 1 is te zien dat de lijn van groep 4, de groep die begon met

een combinatie van middelen waaronder infliximab, meestal het laagst

ligt. Over de tijd gemeten heeft deze groep de minste beperkingen in

dagelijks functioneren gehad, vergeleken met de andere groepen.

Röntgenschade

Aan het begin van het BeSt onderzoek had 72% van de patiënten al

een kleine beschadiging op de röntgenfoto’s die gemaakt waren van

handen en voeten. Aan het eind van het 7e jaar was er een significante

toename van schade (> 5 punten op de Sharp- Van der Heijde Score)

bij 62% van alle patiënten. Bij de meeste patiënten was de toename

van schade niet heel ernstig, maar er waren uitzonderingen waardoor

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7Jaar

HA

Q s

core


11

het gemiddeld in sommige groepen hoger lag dan in andere: in groep 1

was er een gemiddelde toename van 15 punten (op een schaal die

totaal 448 punten heeft), maar de meeste patiënten hadden gemiddeld

4 punten toename, in groep 2 was er een gemiddelde toename van 11

punten (maar de meeste patiënten hadden gemiddeld 3.5 punt

toename). In groep 3 en groep 4 was er ook na 7 jaar nog steeds

minder schade dan in de andere groepen: gemiddeld 8 punten in groep

3, en 5.5 punten in groep 4, en de meeste patiënten hadden rond de 2

punten toename van schade (op diezelfde schaal die tot 448 loopt). De

verschillen tussen de groepen zijn in de loop van de jaren steeds

kleiner geworden, omdat na het 1e jaar de toename van schade per

jaar in alle groepen heel gering is, als gevolg van de lage ziekteactiviteit

in alle groepen.

Over de tijd is er steeds een duidelijke relatie geweest tussen de

hoogte van de ziekteactiviteit, de hoogte van de HAQ en de toename

van schade: hoe lager de ziekteactiviteit, hoe lager de HAQ en hoe

minder toename van schade.

Verder was opvallend dat 55% van de patiënten in groep 4 nog steeds

in de stap methotrexaat + inflixmab zaten en niet over hoefden te gaan

naar de volgende stap in het protocol. Sommige patiënten hebben de

medicatie kunnen afbouwen en anderen (21%) in groep 4 gebruikten

infliximab nog steeds (of weer), vergeleken met 14% in groep 1, 6% in

groep 2 en 11% in groep die later met infliximab moesten beginnen en

het nog steeds gebruiken.

Conclusie

Het succes van BeSt zat het 1e jaar vooral in de verschillen in de eerste

behandeling: de groepen die begonnen met een combinatie knapten

sneller op en hadden minder toename van schade dan de groepen die


12

begonnen met alleen methotrexaat. In de jaren daarna zit het succes

van BeSt in het consequent volhouden van DAS gestuurde

behandeling: de DAS moet 2.4 of lager komen, en daar blijven, en

daarop wordt aldoor de behandeling bijgesteld. Hierdoor treedt in geen

van de groepen verslechtering in functioneren op en is de toename van

schade zeer gering. Bij de meeste patiënten die bij aanvang van het

onderzoek ernstige reumatoïde artritis hadden, kan de ziekte goed

beheerst worden en in een veel groter percentage dan ooit gedacht

wordt de ziekte zelfs zo rustig, dat van remissie gesproken kan worden.

Bij deze patiënten zijn de beperkingen nog geringer en treedt er bijna

helemaal geen schade op.

Waar niemand op gerekend had, bij deze ernst van ziekte en op deze

relatief korte termijn, is het feit dat tussen 16 en 17% van de patiënten

zelfs met alle medicijnen kan stoppen. Nu de internationale

reumatologische wereld een paar jaar naar deze getallen heeft kunnen

kijken gaan steeds meer stemmen op om remissie het doel van

behandeling te maken voor alle patiënten. Het doel is om vaker te

proberen om de ziekte zó vroeg en effectief te behandelen dat steeds

méér patiënten zullen kunnen gaan stoppen met de medicijnen.

Eigenlijk is 16 tot 17% in medicijnvrije remissie natuurlijk te weinig:

iederéén zou na een tijdelijke behandeling genezen moeten kunnen

worden verklaard! Er zijn nieuwe onderzoeken gestart om te kijken of

dat mogelijk wordt. De patiënten in het BeSt onderzoek hebben de weg

gewezen voor de volgende patiënten en hun behandelaars.


13

Langdurige remissie: medicatie stoppen of doorgaan?

Drs. N.B. Klarenbeek

Inleiding

Snel starten met anti-reumamedicatie (Disease Modifying

Antirheumatic Drugs (DMARDs) is essentieel voor een goede

behandeling van reumatoïde artritis. Er zijn sterke aanwijzingen dat er

een periode is in het begin van de ziekte waarin door behandeling met

effectieve medicijnen het ziekteproces zó kan worden beïnvloed, dat er

géén chronische ontsteking en voortschrijdende schade ontstaat. Dit

wordt de ‘window of opportunity’ (‘grijp je kans moment’) genoemd.

In het BeSt onderzoek hebben we geprobeerd om zo snel mogelijk de

meest effectieve behandeling te vinden. Groepen 3 en 4 begonnen

zelfs met een combinatie van middelen, om de kans dat er in elk geval

één effectieve bij zat te vergroten, en in alle groepen werd de

behandeling iedere 3 maanden aangepast tot het effect voldoende was.

Als gevolg hiervan is een groot aantal patiënten in remissie gekomen,

dat wil zeggen, er was geen ziekteactiviteit meer meetbaar. In theorie

zouden daar patiënten bij kunnen zijn, bij wie de ontsteking zó goed is

onderdrukt dat er geen medicijnen nodig zijn om te klachten te

behandelen. Mede op verzoek van deze patiënten zelf hebben we

daarom in de verlengingsfase (vanaf het 3e jaar van het onderzoek)

besloten om te kijken of patiënten die in remissie waren ook met de

medicijnen konden stoppen.


14

Voordelen hiervan zijn dat er geen bijwerkingen op kunnen treden en

het zou kosten (van de medicijnen en van laboratoriumcontroles)

kunnen besparen. Ook psychologisch maakt het een groot verschil of je

in remissie bent (geen last hebt) maar nog wel steeds medicijnen in

moet nemen, of dat je in remissie bent en ook geen pillen meer hoeft te

slikken. Een nadeel van stoppen met de medicijnen is dat de activiteit

van de ziekte weer toe zou kunnen nemen.

Er is nooit onderzoek gedaan naar het stoppen van medicatie in de

eerste 5 jaar na stellen van de diagnose. In de BeSt studie hebben we

voor het eerst onderzocht of het mogelijk is te stoppen met medicatie

bij remissie die langer bestaat dan 6 maanden. In dit hoofdstuk staan

de resultaten hiervan beschreven.

Wat is remissie?

In de BeSt studie wordt iedere 3 maanden de ziekteactiviteit gemeten

(Disease Activity Score, DAS). Om de DAS uit te kunnen rekenen zijn

vier waarden nodig: het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke

gewrichten, de bezinking gemeten in het bloed en de indruk die de

patiënt zelf heeft van de klachten op een lijn van 10 cm. Met deze vier

onderdelen kan met behulp van een formule de DAS worden

uitgerekend. Een DAS van ≤2.4 wordt gezien als lage ziekteactiviteit

(dat is het doel in de BeSt studie) en een DAS <1.6 wordt gezien als

remissie (niet of nauwelijks ziekteactiviteit meetbaar). In de BeSt studie

is, sinds het eind van het 2e jaar, op ieder meetpunt ongeveer de helft

van de patiënten in remissie, maar niet iedereen is lang genoeg in

remissie om ook echt met de medicijnen te stoppen.


15

De afspraken rondom stoppen en herstarten in de BeSt studie

Als de DAS meer dan 6 maanden laag was (≤2.4), werd de medicatie

afgebouwd tot één middel in een lage dosering

(‘onderhoudsmedicatie’). Als vervolgens de DAS meer dan 6 maanden

onder de 1.6 was (= remissie) werd het laatste medicijn afgebouwd en

volledig gestopt. Maar zodra tijdens een van de volgende controles de

DAS steeg tot boven de 1.6 werd het laatste medicijn direct herstart.

Hoeveel patiënten konden stoppen?

In totaal konden 115 van de 508 patiënten (23%) alle medicijnen

stoppen. Hiervan waren er 59 patiënten (51%) 2 jaar lang steeds in

remissie zonder medicatie, 53 patiënten (46%) hebben medicatie

moeten herstarten i.v.m. toename van de ziekteactiviteit en 3 patiënten

hebben de studie na het stoppen verlaten (omdat ze verhuisden of

andere redenen).

Met een statistisch model hebben we bekeken of per patiënt te

voorspellen is bij wie de medicijnen hervat moeten worden. De

belangrijkste voorspeller voor het moeten herstarten van medicatie is

de aanwezigheid van antistoffen in het bloed (anti-CCP). We weten uit

andere onderzoeken dat anti-CCP duidt op een ernstiger vorm van

reumatoïde artritis. Er zijn wel patiënten met anti-CCP die permanent

met de medicijnen zijn gestopt, maar de aanwezigheid van anti-CCP

geeft een verhoogde kans dat uiteindelijk toch de medicijnen hervat

moeten worden. Wie blijvend kan stoppen, of wie altijd door moet gaan,

kan voorlopig niet met 100% zekerheid worden voorspeld, dus het blijft

een kwestie van proberen als de ziekte lang genoeg in remissie is.


16

Resultaat van behandeling na herstart

In totaal moesten 53 patiënten hun medicatie herstarten i.v.m. een

stijging in de DAS. Gelukkig was het effect van behandeling na

herstarten van medicatie goed. Binnen 3-6 maanden hadden drie van

de vier patiënten weer remissie bereikt. De anderen hielden wel lage

ziekteactiviteit (DAS ≤2.4) maar behaalde geen remissie binnen 6

maanden.

Röntenonderzoek liet zien dat bij de overgrote meerderheid van de

patiënten na stoppen van de medicijnen geen toename van schade aan

de gewrichten optrad.

Conclusie

Samenvattend, in ongeveer een kwart van de patiënten die deelnamen

aan de BeSt studie is alle medicatie gestopt na bereiken van langdurige

remissie. Gebaseerd op strenge regels, heeft 46% hiervan medicatie

moeten herstarten. Het is moeilijk te voorspellen bij wie het stoppen wel

of niet lukken zal. De grote meerderheid van de herstarters reageerden

goed op herstart van de medicatie, zonder daar schade van te

ondervinden. Daarom hebben we geconcludeerd dat het stoppen van

medicatie bij langdurige remissie kan worden overwogen, mits de

klachten van de patiënt, de DAS en de röntgenfoto’s streng worden

gevolgd en medicatie laagdrempelig wordt herstart. De uiteindelijke

beslissing om al dan niet medicatie te staken moet genomen worden

door de patiënt en de reumatoloog samen, waarbij voor- en nadelen

zorgvuldig besproken en afgewogen moeten worden.


17

Voorspellen van het functioneren van patiënten in de BeSt studie na drie maanden van behandeling

L. Dirven, MSc

De ontstekingen van reumatoïde artritis veroorzaken pijn, zwelling en

verminderde bewegelijkheid van gewrichten. Hierdoor is het moeilijk om

dingen te doen. Alledaagse activiteiten zoals wassen, aankleden, haren

kammen, ontbijt klaarmaken, een pen vasthouden, een eindje lopen en

je werk doen, kunnen opeens met moeite, alleen met hulp of helemaal

niet worden uitgevoerd. De vragenlijst HAQ brengt die beperkingen in

kaart.

De behandeling van reuma is erop gericht om de beperkingen weg te

nemen. Dit kan door de ontsteking te remmen, zodat gewrichten niet

meer pijnlijk, dik en verminderd bewegelijk zijn. Als reuma niet

voldoende wordt behandeld, kunnen bovendien beschadigingen aan de

gewrichten ontstaan. Deze beschadigingen leiden er in latere jaren

vaak toe dat patiënten extra beperkingen ondervinden in hun dagelijks

activiteiten. Deze beperkingen zijn veel moeilijker weg te nemen, omdat

de gewrichtsbeschadigingen niet op antireumamiddelen reageren.

Het is al vaak onderzocht welke kenmerken aan het begin van de

ziekte bepalen, of en in welke mate het dagelijks functioneren is

beperkt later in het verloop van de ziekte. Eén van de krachtigste

voorspellers van hoe iemand later nog kan functioneren, blijkt de

reactie op de eerste behandeling te zijn: patiënten die na een aantal

maanden van behandeling goed reageren op de medicatie, hebben een


18

grotere kans om in de toekomst ook nog goed te functioneren in het

dagelijks leven.

De volgende vraag is natuurlijk: als vroege verbetering in functioneren

voorspelt hoe iemand later kan functioneren, wat verspelt dan vroege

verbetering? Voor dit onderzoek hebben we die vraag omgedraaid:

kunnen we voorspellen welke patiënten nog een beperking in hun

dagelijks functioneren hebben na de eerste drie maanden van

behandeling? Als dat bij het begin van de behandeling al duidelijk zou

zijn, kunnen reumatologen beter kiezen wat de juiste behandelstrategie

voor elke individuele patiënt zou zijn. Bij welke patiënt kan de

behandeling begonnen worden met één geneesmiddel en welke patiënt

zal onmiddellijk een combinatie van geneesmiddelen gestart moeten

worden?

Het invullen van de HAQ vragenlijst kan er een score van 0 tot 3

opleveren, waarbij een 0 aangeeft dat een patiënt helemaal geen

beperkingen heeft in het dagelijks functioneren en een score van 3

aangeeft dat een patiënt zeer beperkt is in zijn dagelijks functioneren.

Voor dit onderzoek hebben we de grens voor ‘slecht functioneren’

gezet op een HAQ score van 1 of hoger.

Aan het begin van de studie hadden alle patiënten ongeveer gelijke

beperkingen in het functioneren; de gemiddelde HAQ was 1,4, en 76%

van de patiënten had een HAQ score van 1 of hoger. Dit was ongeveer

gelijk in alle vier de behandelgroepen. Na drie maanden van

behandeling had 40% van de patiënten nog een HAQ score groter dan

1: 52% van de patiënten uit groep 1+2 (die waren begonnen met één

medicijn, methotrexaat), 29% van de patiënten uit groep 3 (begonnen

met een combinatie van medicijnen waaronder prednison) en 31% van

de patiënten uit groep 4 (begonnen met een combinatie van medicijnen


19

waaronder infliximab). In de groepen 3 en 4 hadden dus minder

patiënten een score passend bij ‘slecht functioneren’ dan in groepen 1

en 2. Verder bleek uit resultaten dat er een aantal kenmerken waren

(gemeten tijdens de eerste visite, dus vóór de start van de behandeling)

die konden voorspellen of patiënten na drie maanden beperkt zouden

zijn in het dagelijks functioneren. Dat zijn de HAQ score tijdens de

eerste visite, de pijnscore op de Visual Analogue Scale (VAS), de

pijnscore van het gewrichtsonderzoek gemeten met de Ritchie Articular

Index (RAI) score èn de behandelstrategie (dus welke groep).

Met deze vier voorspellende kenmerken is een matrix model (figuur 1)

gemaakt waarmee gekeken kan worden hoeveel kans een individuele

patiënt heeft op ‘slecht functioneren’ na drie maanden van behandeling.

De rode vakjes in het model geven aan dat de patiënten een hoog

risico hebben (60%), de oranje vakjes een gemiddeld risico (35-60%),

de gele vakjes een laag risico (10-34%) en de groene vakjes een zeer

laag risico (<10%) op ‘slecht functioneren’ in het dagelijks leven (HAQ

score 1 of hoger). Bijvoorbeeld, een patiënt met bij binnenkomst een

HAQ score tussen 1,4 en 2, een VAS pijn score groter dan 60 en een

RAI score > 16 zal 79% kans hebben op nog steeds ‘slecht

functioneren’ na 3 maanden behandeling wanneer hij/zij wordt

behandeld zoals in groep 1+2 (monotherapie, figuur 1A). Deze kans is

lager wanneer dezelfde patiënt behandeld zal worden zoals in groep 3

(52%, zelfde vakje maar in figuur 1B) of groep 4 (51%, zelfde vakje in

figuur 1C).


20

A.

B.

C.

Figuur 1. Matrix model met voorspelde risico’s (in %) van een HAQ score ≥ 1 na drie maanden

behandeling voor elke behandelstrategie; A. Monotherapie met methotrexaat. B. Combinatie

therapie met prednison. C. Combinatie therapie met infliximab. De donker grijze vakjes geven

een hoog risico aan (60%), de grijze vakjes een gemiddeld risico (35-60%), de licht grijze

vakjes een laag risico (10-34%) en de witte vakjes een zeer laag risico (<10%).


21

Het model kan door een reumatoloog gebruikt worden om een

beslissing te nemen over de eerste behandeling van een individuele

patiënt. Is het verantwoord om te beginnen met één geneesmiddel of is

het beter om gelijk te starten met een combinatie van geneesmiddelen?

Conclusie

Uit dit onderzoek kan geconcludeerd worden dat pijn een belangrijke

factor is om te voorspellen wie na na drie maanden van behandeling

nog steeds beperkt is in algemeen dagelijks functioneren. Daarnaast

blijkt dat patiënten die de eerste drie maanden met één geneesmiddel

behandeld worden meer kans hebben om uiteindelijk een beperking in

het functioneren te hebben dan patiënten die meteen behandeld

worden met een combinatie van geneesmiddelen. Dit resultaat komt

overeen met eerdere resultaten waarin bleek dat de ziekteactiviteit na

behandeling met één geneesmiddel niet zo goed onderdrukt werd als

na behandeling met een combinatie van geneesmiddelen. De patiënt

lijkt dus op twee manieren te profiteren als de behandeling meteen

goed gekozen wordt; er is eerder een verbetering in het functioneren in

het dagelijks leven en, zoals uit eerdere resultaten is gebleken, op

lagnere termijn is er een kleinere kans op schade aan de gewrichten.


22

De relatie tussen ziekteactiviteit en botdichtheid

L. Dirven, MSc

Eén van de kenmerken van reumatoïde artritis, waarin de ziekte zich

onderscheidt van andere vormen van gewrichtsontsteking, is dat er

schade optreedt aan de gewrichten. Aan de rand van de botten kunnen

zogenaamde erosies ontstaan, waarbij het lijkt of er een ‘hapje’ uit het

bot is geknabbeld. Onder de microscoop blijkt dat daar vaak ontstoken

gewrichtskapsel (‘pannus’) in het bot is ingegroeid. Ook buiten de

gewrichten treden er veranderingen op in de botten. Bot is levend

weefsel dat zich voortdurend vernieuwd. Dit betekent dat er continu

opbouw en afbraak van het bot plaatsvinden. Gespecialiseerde cellen

in het bot die zorgen voor botopbouw heten osteoblasten; osteoclasten

breken het bot af. Bij reuma is vastgesteld dat de activiteit van

osteoblasten en osteoclasten niet in evenwicht is. De osteoclasten

worden geactiveerd door signaalstoffen die vrijkomen bij het

ontstekingsproces van reumatoïde artritis. Het gevolg is dat er meer

botweefsel wordt afgebroken dan opgebouwd, en dat is meetbaar als

een afname van de dichtheid van het bot. In ruggenwervels en heupen

is dat meetbaar met een zogenaamd DEXA onderzoek. Als de

botdichtheid ernstig is afgenomen spreken we van osteoporose (‘broze

botten’). Dit is een risicofactor voor botbreuken.

Al eerder is in het BeSt onderzoek vastgesteld dat patiënten met de

hoogste ziekteactiviteit meer verlies van botdichtheid oplopen. Er is

bovendien een verband tussen het optreden van botdichtheidsverlies

en het optreden en toenemen van erosies aan de gewrichtsranden.


23

Snel onderdrukken van de ontstekingsactiviteit geeft minder

botdichtheidsverlies, zelfs als dit gebeurt met een combinatie van

medicijnen waarin prednison voorkomt (prednison heeft zelf ook de

reputatie om verlies van botdichtheid te bevorderen, maar bij vroege

behandeling van reumatoïde artritis valt de balans blijkbaar net gunstig

uit).

DXR

Het meeste onderzoek naar botdichtheidsverlies in de handen wordt

gedaan door een computer de botdichtheid te laten berekenen op basis

van de ‘witheid’ van de botjes van de vingers op gewone röntgenfoto’s.

Dit is de DXR methode. Er zijn veel onderzoeken gedaan naar het

verband tussen botdichtheidsverlies en ontstekingsactiviteit bij

reumatoïde artritis patiënten.

Maar is er altijd alleen maar sprake van verlies van botdichtheid? Kan

er ook wel eens toename van botdichtheid worden gemeten? Op grond

van het verband tussen ontstekingsactiviteit en botdichtheidsverlies zou

je verwachten dat botdichtheidstoename alleen voor kan komen als er

geen ontstekingsactiviteit is, dat wil zeggen als de reumatoïde artritis in

remissie is. Dit zijn we gaan onderzoeken.

De vraag van dit onderzoek was of er verschillen zijn in veranderingen

in de botdichtheid in de handen bij patiënten met verschillende ernst

van ziekteactiviteit gedurende één jaar. De patiënten werden verdeeld

in drie groepen; groep A. hoge ziekteactiviteit (DAS > 2.4) gedurende

één jaar, groep B. lage ziekteactiviteit (1.6 ≤ DAS ≤ 2.4) gedurende één

jaar of C. klinische remissie (DAS < 1.6) gedurende één jaar.

Voorwaarde voor dit onderzoek was, dat er van de beide tijdstippen

rond dat jaar (dus beginfoto en vervolgfoto) 2 opeenvolgende jaren

röntgenfoto’s waren die ofwel op de ouderwetse manier, ofwel digitaal


24

waren gemaakt. Zo zijn in totaal van 145 patiënten gegevens

verzameld.

De resultaten laten zien dat na één jaar van follow-up de botdichtheid

met 0.03% was afgenomen bij patiënten in remissie, met 2% was

afgenomen bij patiënten met een lage ziekteactiviteit en met 3% was

afgenomen bij patiënten met een hoge ziekteactiviteit. Dit betekent dat

gemiddeld in alle groepen de botdichtheid iets was afgenomen, maar

duidelijk meer bij de patiënten met lage en hoge ziekteactiviteit.

Wanneer we op een iets andere manier naar de resultaten kijken zien

we dat bij 70% van de patiënten met een hoge ziekteactiviteit en bij

68% van de patiënten met een lage ziekteactiviteit de botdichtheid was

afgenomen, tegen 44% van de patiënten in remissie.

Bij 35% van de patiënten die in remissie waren is een toename van de

botdichtheid gevonden, vergeleken met maar 11% en 6% van de

patiënten met een lage en hoge ziekteactiviteit het geval (figuur 1).

Uit de resultaten is dus gebleken dat de mate van ziekteactiviteit

gerelateerd is aan veranderingen in de botdichtheid van de patiënten.

Toename van botdichtheid komt voor, maar eigenlijk alleen bij

patiënten in een jaar lang in remissie waren, en nauwelijks bij patiënten

met lage ziekteactiviteit, laat staan met hoge ziekteactiviteit.


25

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

DAS > 2,4 1,6 ≤ DAS ≤ 2,4 DAS < 1,6

Per

cent

age

van

de p

atië

nten

Toename botdichtheid

Gelijke botdichtheid

Afname botdichtheid

Figuur 1: Veranderingen in de botdichtheid bij patiënten met hoge ziekteactiviteit (DAS >

2.4, 1e kolom), lage ziekteactiviteit (1.6 ≤ DAS ≤ 2.4, 2e kolom) en klinische remissie (DAS

< 1.6, laatste kolom), gedurende 1 jaar follow-up.

Toen we keken of er ook kenmerken zijn die voorspellen welke

patiënten een toename in botdichtheid zullen hebben, kwamen alleen

remissie en een lage leeftijd als voorspellers uit de bus. Tenslotte

hebben we gekeken of er een verschil was in schade aan de

gewrichten (gemeten volgens de Sharp- van der Heijde score) tussen

de drie groepen met verschillende mate van ziekteactiviteit. Het bleek

dat patiënten met een toename in de botdichtheid bijna geen toename

hadden in schade aan de gewrichten terwijl dit wel het geval was bij

patiënten met een stabiele botdichtheid of een afname hierin.

Deze resultaten geven aan dat, om alle schadelijke effecten van

reumatoïde artritis optimaal te onderdrukken, een DAS <1,6 en niet een

DAS ≤ 2,4 het doel van de behandeling zou moeten zijn.


26

Wie kan stoppen met infliximab?

Drs. M. van den Broek

Infliximab

Voor de behandeling van reuma zijn in de afgelopen 15 jaar nieuwe

medicijnen ontwikkeld die als eiwitten ingrijpen op het

ontstekingsproces: de zogenaamde biologicals. De eerste die

beschikbaar kwam was infliximab (Remicade). Later kwamen er nog

een aantal andere bij. Infliximab wordt gebruikt in de BeSt studie, als

eerste behandeling voor de patiënten in groep 4, en voor de patiënten

in groep 1, 2 en 3 die onvoldoende verbeterden op andere medicijnen.

Van alle patiënten die deelnemen aan de BeSt studie is 45% ooit

behandeld met infliximab, in een combinatie met methotrexaat.

In de BeSt studie moest infliximab, net als de andere middelen, ook

weer worden afgebouwd en uiteindelijk gestopt bij langdurig lage

ziekteactiviteit. Bij wie dit bij kan, en hoe het met de patiënten gaat

nadat de infliximab is gestopt, is nog niet eerder in zo’n grote studie

onderzocht. Blijft de ziekteactiviteit laag of moet infliximab toch weer

herstart worden door te hoge ziekteactiviteit? En als infliximab weer

herstart wordt, werkt dit dan even goed als bij de eerste behandeling en

zijn er geen risico’s verbonden aan het stoppen en herstarten? Ook

wilden we kijken of er misschien manieren zijn om te voorspellen bij

welke patiënten de ziekteactiviteit laag blijft.


27

Om deze vragen te beantwoorden hebben we gekeken naar de

ziekteactiviteit van de 104 patiënten bij wie infliximab is gestopt omdat

de ziekteactiviteit (DAS) langdurig laag was. Zevenenzeventig van de

104 patiënten zaten in groep 4 waar vanaf het begin behandeld werd

met infliximab in combinatie met methotrexaat. Zevenentwintig

patiënten kwamen uit groep 1, 2 of 3 waar pas met infliximab werd

gestart als minstens 3 andere medicijnen niet goed genoeg hadden

gewerkt.

Stoppen en herstarten van infliximab

Bij 54% van de patiënten hoefde infliximab helemaal niet herstart te

worden. Van de 48 patiënten die infliximab wel moesten hervatten kon

meer dan de helft (56%) minstens 1 jaar de infliximab laten staan. Na

het hervatten van infliximab was de ziekteactiviteit bij 85% van de

patiënten na gemiddeld 3 maanden weer laag. Maar uiteindelijk moest

19% toch stoppen met infliximab en overstappen op een ander

medicijn, omdat de ziekteactiviteit toch te hoog werd, of omdat ze een

huidreactie kregen door het infuus.

Om te kijken naar het effect van stoppen met infliximab op de

gewrichten, hebben we per patiënt de röntgenfoto’s vergeleken van het

jaar voordat infliximab gestopt was, het jaar waarin infliximab gestopt

was en het jaar daarna. Op deze manier kon beoordeeld worden of

misschien meer schade aan de gewrichten ontstond in het jaar nadat

infliximab gestopt. Dit bleek niet het geval te zijn.

Voorspellers

Om te proberen te voorspellen bij welke patiënten infliximab gestopt

kan blijven is voor verschillende factoren gekeken of de aanwezigheid

hiervan samenhangt met het moeten herstarten van infliximab. Het gaat


28

hierbij om ziekte-eigenschappen, zoals bijvoorbeeld aantal gezwollen

gewrichten of hoeveelheid gewrichtsschade, of de aanwezigheid van

antilichamen in het bloed zoals reumafactor en anti-CCP, of bepaalde

erfelijke kenmerken die vaker voorkomen bij patiënten met reuma,

zoals het zogenaamde ‘shared epitope’.

Rokers, patiënten met ‘shared epitope’ en patiënten die al minstens 2

jaar last van ontstoken gewrichten hadden op het moment dat

infliximab gestopt werd hadden een verhoogde kans om te moeten

herstarten met infliximab. Van de patiënten die geen van deze

risicofactoren hadden, hoefde infliximab in 94% van de gevallen niet

herstart te worden. Het bleek niet mogelijk om een volledig

betrouwbaar voorspelmodel te maken waarmee bij iedereen vooraf is te

voorspellen of infliximab permanent gestopt kan worden.

Conclusie

Samenvattend is het in 80% van de gevallen mogelijk om ten minste

één jaar te stoppen met infliximab te gebruiken wanneer de

ziekteactiviteit langdurig laag is. Patiënten die niet roken, geen ‘shared

epitope’ hebben en korter dan 2 jaar gewrichtsklachten hebben,

hebben een grote kans (94%) om helemaal niet te hoeven herstarten.

Stoppen met infliximab heeft geen nadelige gevolgen wat betreft

gewrichtsschade. Wel is er een klein risico dat infliximab niet goed

genoeg meer werkt bij de patiënten die toch weer moeten herstarten.

Daarom is het in de dagelijkse praktijk belangrijk dat dokter en patiënt

samen de voor- en nadelen van stoppen met infliximab afwegen als

langdurig lage ziekteactiviteit bereikt is.


29

Behandeldoelen en ziekteactiviteit in RA

Drs. R. Koevoets

Ziekteactiviteit

Reumatoïde artritis (RA) is een ziekte die gekenmerkt wordt door

ontstekingen, vooral in de gewrichten. Als de ontstekingen niet

voldoende worden onderdrukt met medicijnen, geeft dit veel klachten

zoals pijn, stijfheid en beperkingen in dagelijkse activiteiten, en het kan

ook leiden tot blijvende beschadigingen aan het bewegingsapparaat.

Daarom proberen reumatologen om de ontstekingsactiviteit van reuma

zo snel en zo goed mogelijk te onderdrukken met medicijnen. Als dat

lukt heeft de patiënt minder last, en treedt minder schade op. Er is dan

dus weinig activiteit van de ziekte of, met andere woorden, de

ziekteactiviteit is laag.

Doel van behandelen

‘Wat is het doel van de behandeling?’ Gek genoeg wordt dat in de

praktijk weinig gevraagd. Jezelf een doel stellen werkt het beste als je

het concreet maakt en kunt meten of je het gehaald hebt. Het doel ‘dat

het beter gaat’ is te vaag: wat moet beter gaan, hoeveel beter moet het

gaan, en hoever ben je daar nog vanaf of al voorbij?

Om het effect van de behandeling van reumatoïde artritis te beoordelen

wordt tegenwoordig vaak de ziekteactiviteit gemeten. Dit wordt als getal


30

weergegeven, en op basis van ervaring van reumatologen en patiënten

zijn er bepaalde grenswaarden benoemd die overeen komen met hoge

of lage ziekteactiviteit of ‘remissie’. Reumatologen zullen de

ziekteactiviteit meten en de medicijnen daarop aanpassen.

Wetenschappelijk onderzoek heeft aangetoond dat patiënten meer baat

hebben bij een behandeling die is gebaseerd op meten van de

ziekteactiviteit waarbij actief wordt gestreefd om de ziekteactiviteit

onder een bepaald niveau te krijgen, dan bij een ‘traditionele’

behandeling waarbij het doel van de behandeling niet zo strak is

vastgelegd.

Welk doel?

Gek genoeg is nog niet duidelijk wat het doel van de behandeling van

RA moet zijn. ‘Dat het over is,’ is een logische gedachte. ‘Zo min

mogelijk last,’ is een begrijpelijke wens. Maar welke gemeten waarde

van de ziekteactiviteit komt overeen met ‘dat het over is’? En wat is ‘zo

min mogelijk’? En wat is ‘last’?

In internationale onderzoeken naar de beste behandeling van RA

worden verschillende doelen genoemd: ‘matige ziekteactiviteit’, ‘lage

ziekteactiviteit’, en ‘remissie’. Wat het behandeldoel wordt, hangt ook af

van wat de behandelaar van de behandeling verwacht: wie niet gelooft

dat remissie mogelijk is, zal daar niet gauw naar streven, en niet verder

de medicijnen aanpassen als maar ‘matige ziekteactiviteit’ of ‘lage

ziekteactiviteit’ is bereikt. Verwachtingen bij de patiënt spelen ook een

rol: wie niet weet dat het beter moet kunnen, zal eerder zeggen ‘dat het

wel goed gaat’.


31

Remissie in reumatoïde artritis

In het algemeen wordt met ‘remissie’ bedoeld dat een ziekte volledig is

onderdrukt, terwijl het nog te vroeg is om te spreken van ‘genezing’. In

de RA praktijk betekent het dat er geen ziekteactiviteit meetbaar is. In

de internationale onderzoekswereld worden er verschillende definities

van ‘remissie’ gebruikt, die weer afhangen van de methode waarmee

de ziekteactiviteit wordt gemeten. Remissie kan zo betekenen dat de

patiënt niet of nauwelijks hinder heeft van ontstoken gewrichten of pijn,

en dat er niet of nauwelijks schade optreedt.

Soms kunnen patiënten in zo’n geval voor langere tijd de medicijnen

laten staan (‘medicijnvrije remissie’). Als dat lang genoeg duurt zou je

kunnen spreken van ‘genezing’, maar niemand weet hoelang een RA

patiënt in medicijnvrije remissie moet zijn voordat je mag zeggen dat de

RA genezen is.

Dankzij vroege behandeling met effectievere medicijnen die op geleide

van de gemeten ziekteactiviteit worden aangepast is remissie

tegenwoordig een realistisch doel voor patiënten. In de komende jaren

zal blijken of genezing ook een realistisch doel kan worden.

De DAS score

Zoals gezegd kan ziekteactiviteit gemeten worden met verschillende

meetinstrumenten, zogenaamde ziekteactiviteits-scores. Eén van de

meest gebruikte is de “disease activity score” (DAS).

De DAS is gebaseerd op het aantal pijnlijke gewrichten, het aantal

gezwollen gewrichten, de bezinking en de mate waarin u als patiënt

merkt dat de ziekte actief is, en dit alles bij elkaar omgerekend tot één

score. De oorspronkelijke DAS wordt berekend op basis van

systematisch onderzoek van 53 gewrichten. Deze wordt in het BeSt

onderzoek ook gebruikt, omdat we zoveel mogelijk gewrichten willen


32

betrekken bij onze beoordeling of de reuma voldoende is onderdrukt.

Sterker nog, in BeSt worden 68 gewrichten beoordeeld, maar er

bestaat geen ziekteactiviteitsscore gebaseerd op alle 68 gewrichten.

Later is er een DAS28 ontwikkeld, die wordt berekend op basis van 28

gewrichten (de voeten worden hier onder andere niet meegeteld). DAS

èn DAS28 zijn betrouwbaar en geven goed weer of de ziekteactiviteit

voldoende onderdrukt is. Voor de DAS is de grens van lage

ziekteactiviteit 2,4 en voor remissie 1,6. Voor de DAS28 is de grens van

lage ziekteactiviteit 3,2 en voor remissie 2,6.

Alternatieven voor de DAS score

Sommige reumatologen vinden dat de DAS28 te weinig gewrichten

beoordeeld, maar dat de DAS met 53 gewrichten lastig is. Dit zou

kunnen komen doordat het aantal pijnlijke gewrichten wordt gemeten

met de Ritchie Articular Index (RAI). Hierbij wordt pijn niet ‘0=nee, 1=ja’

gescoord, maar in een schaal van 0-3 (0=geen pijn bij onderzoek,

1=patiënt zegt dat het pijn doet, 2=patiënt vertrekt gezicht van de pijn,

3=patiënt trekt door pijn het onderzochte gewricht weg). Dit is soms

lastig te leren, en sommigen vinden dat hier de individuele pijndrempel

teveel een rol kan spelen. Verder worden de pijnscores van alle

gewrichten niet gewoon opgeteld, maar sommige gewrichten worden

gegroepeerd en dan telt de hoogste pijnscore van die groep. Zo worden

er ook nog eens méér gewrichten beoordeeld op pijn dan op zwelling.

Ingewikkeld...

Omdat we niet willen dat reumatologen dan maar helemaal geen DAS

berekenen, hebben we gekeken of een vereenvoudiging van de DAS

mogelijk is. We hebben een aantal DAS scores berekend (één met de

RAI score omgezet naar ‘wel/niet pijn’, één met de RAI zonder de

groepering-en-hoogste-score methode score omgezet naar ‘wel/niet

pijn’, en één met hetzelfde aantal gewrichten beoordeeld voor pijn


33

‘wel/niet’ en voor zwelling ‘wel/niet’) en die vergeleken met de

oorspronkelijke DAS, en met de DAS28. Ons onderzoek toonde dat

deze vereenvoudigde scores de ziekteactiviteit even goed weergeven

als de originele DAS, en dat het reumatologen dus eigenlijk vrij staat

om hun eigen vereenvoudigde variant te kiezen, en natuurlijk te

gebruiken.

METEOR en het meten van ziekteactiviteit

Reumatologen die de ziekteactiviteit gaan meten, willen een

computerprogramma dat hen helpt om de DAS uit te rekenen en vast te

leggen, zodat ze in de loop van de tijd kunnen zien hoe hun

behandeling aanslaat.

METEOR is een online computerprogramma dat ontwikkeld is door

reumatologen voor reumatologen, waarin berekening en registratie van

ziekteactiviteit zo makkelijk mogelijk is. Het is zo gemaakt dat de

reumatoloog een minimaal aantal clicks hoeft te doen, en er maximaal

profijt van heeft.

In het METEOR programma kan de reumatoloog kiezen met welke

score (bijv. de DAS of DAS28, in het buitenland worden ook wel SDAI

en CDAI gebruikt) hij of zij de ziekteactiviteit wil vervolgen. Als de

verschillende elementen van de DAS worden ingevoerd, rekent de

computer direct uit hoe hoog de score is. Hieronder zie u hoe deze

bladzijde van het programma er uitziet:


34

Afhankelijk van hoe hoog de DAS score is en dus hoe actief de ziekte

is zal de reumatoloog de behandeling aanpassen. Zo kan hij of zij

bijvoorbeeld besluiten om de bestaande medicatie op te hogen of

andere medicatie (erbij) te geven, of juist om de medicatie af te gaan

bouwen. In METEOR kan in een overzicht (tabel of grafiek) worden

bekeken of de DAS omlaag is gegaan na het starten van bepaalde

medicijnen, of dat de patiënt juist (nog) niet goed heef gereageerd op

de therapie.

METEOR en het meten van dagelijkse functioneren

Daarnaast is het in METEOR mogelijk het dagelijks functioneren in

kaart te brengen. Reumatoïde artritis kan ertoe leiden dat alledaagse

handelingen niet of met moeite kunnen worden uitgevoerd. Het is


35

belangrijk dat dergelijke beperkingen in dagelijks functioneren met de

reumatoloog worden besproken om samen te proberen een oplossing

te vinden.

De Health Assessment Questionnaire of kortweg HAQ is een vragenlijst

over eventuele beperkingen in uw dagelijks functioneren. Hoe lager de

HAQ, hoe minder beperkingen. Via het METEOR programma is het

mogelijk om zelf de HAQ thuis of in de wachtkamer in te vullen

voorafgaand aan uw polibezoek. Ook kan de HAQ samen met de

reumatoloog of de verpleegkundige tijdens uw bezoek worden ingevuld.


36

Voorspellen van een toename van gewrichtsschade bij patiënten die worden behandeld volgens verschillende strategieën

Drs. K. Visser

Een belangrijk doel in de behandeling van reuma is het beperken van

gewrichtsschade, want deze gewrichtsschade kan op zijn beurt weer

leiden tot beperkingen in de dagelijkse activiteiten van de patiënten. Er

is al vaak onderzocht wat kan voorspellen welke patiënten een grotere

kans hebben op toename in gewrichtsschade. Vaak is dit op

groepsniveau bekeken en daarom is het lastig om dit te vertalen naar

de individuele patiënt. Iedere patiënt is anders en wat is nu de beste

behandeling voor een specifiek persoon? Daarnaast is op

groepsniveau gebleken dat patiënten die starten met een combinatie

van medicijnen, vaak minder gewrichtsschade hebben. Zij zullen dus

uiteindelijk ook beter blijven functioneren in het dagelijks leven. Maar

hebben alle patiënten er baat bij om te starten met combinatietherapie

of is het voor sommige patiënten voldoende om te starten met één

medicijn? Om deze vragen te beantwoorden is een matrix model

gemaakt dat voor de individuele patiënt kan voorspellen wat de kans is

op een toename van de gewrichtsschade bij het starten van een

bepaalde therapie.

De schade aan de gewrichten wordt bekeken op de röntgenfoto’s die

gemaakt zijn van de handen en voeten. De afwijkingen die worden


37

gezien krijgen een score voor ernst: de Sharp-Van der Heijde Score

(SHS). Hoe hoger de score, des te meer schade aan de gewrichten is

te zien. De vraag in dit onderzoek was nu welke kenmerken gemeten

aan het begin van de studie konden voorspellen welke patiënten na

één jaar van behandeling een toename hadden van meer dan 5 SHS

punten?

Een toename van meer dan 5 SHS punten was gevonden in 75 van de

224 patiënten (33%) die waren begonnen met monotherapie (groep 1

en 2), in 16 van de 120 patiënten (13%) die waren begonnen met

combinatietherapie met prednison (groep 3) en in 11 van de 121

patiënten (9%) die waren begonnen met de combinatie methotrexaat

en Remicade (groep 4). Duidelijk is dus al dat de patiënten die starten

met combinatietherapie minder kans hebben op een toename in

gewrichtsschade dan patiënten die beginnen met monotherapie. Naast

de therapie, bleken ook het aantal erosies (schade aan het bot) op

baseline, de hoeveelheid CRP (C-reactief proteïne, een

ontstekingseiwit) en aanwezigheid van de antistoffen reumafactor en/of

ACPA (anti-citrullinated protein antibodies) snelle schadetoename te

voorspellen.

Met deze vier voorspellende kenmerken is een matrix model (figuur 1)

gemaakt waarmee gekeken kan worden hoeveel kans een individuele

patiënt heeft op een ‘toename van gewrichtsschade’. De rode vakjes in

het model geven aan dat de patiënten een hoog risico hebben (50%),

de oranje vakjes een gemiddeld risico (20-50%), de gele vakjes een

laag risico (10-20%) en de groene vakjes een zeer laag risico (<10%)

op ‘een toename van gewrichtsschade’ (meer dan 5 SHS punten

toename). Bijvoorbeeld, een patiënt met bij binnenkomst een CRP

waarde groter dan 35 mg/L, meer dan 4 erosies en positief voor zowel

reumafactor als ACPA, zal 78% kans hebben op een toename van


38

gewrichtschade na 1 jaar wanneer hij/zij wordt behandeld zoals in

groep 1+2 (monotherapie, figuur 1A). Deze kans is lager wanneer

dezelfde patiënt behandeld zal worden zoals in groep 3 (42%, zelfde

vakje maar in figuur 1B) of groep 4 (34%, zelfde vakje in figuur 1C).

Het model kan door een reumatoloog gebruikt worden om een

beslissing te nemen over de behandelstrategie voor een individuele

patiënt. Bij een patiënt met een hoog risico kan beter begonnen worden

met een (tijdelijke) combinatie van medicijnen, bij patiënten met een

laag risico lijkt het veilig om eerst met één middel te beginnen. De

gekleurde vakjes leiden de weg.

Conclusie

Met behulp van deze matrix kan het risico op een toename van

gewrichtsschade worden ingeschat bij patiënten met verschillende

combinaties van de risicofactoren ACPA en/of reumafactor, C-reactief

proteïne en het aantal erosies op baseline, als gekozen zou worden

behandeling met één geneesmiddel of voor behandeling met een

combinatie van medicijnen. Uit dit onderzoek kan geconcludeerd

worden dat patiënten die beginnen met één geneesmiddel een grotere

kans hebben op een toename in gewrichtsschade dan patiënten die

beginnen met een combinatie van medicijnen. Het matrix model kan

gebruikt worden om voor nieuwe patiënten in te schatten of het veilig is

om met één middel te beginnen, of dat de kans op schade daarvoor te

groot is, zodat combinatietherapie een betere keus is.


39

A.

B.

C.

Figuur 1. Matrix model met voorspelde risico’s (in %) van een toename in gewrichtsschade

(SHS > 5 punten) voor elke behandelstrategie; A. Monotherapie met methotrexaat. B.

Combinatie therapie met prednison. C. Combinatie therapie met infliximab. De donker grijze

vakjes geven een hoog risico aan (50%), de grijze vakjes een gemiddeld risico (20-50%), de

licht grijze vakjes een laag risico (10-20%) en de witte vakjes een zeer laag risico (<10%).


40

Blik op de toekomst

Dr C.F. Allaart

Tien jaar geleden ging het BeSt onderzoek van start. De eerste

patiënten hebben het onderzoek afgerond en zijn ‘afgezwaaid’. Over 2

jaar is de laatste patiënt ‘klaar’.

En wat dan?

De behandeling en controle van alle deelnemers blijft onder de

verantwoording van hun eigen reumatoloog. Sommigen zijn al jaren in

remissie en gebruiken geen medicijnen meer. Zij hoeven waarschijnlijk

niet meer zo vaak voor controle te komen. Anderen worden nog

intensief behandeld, en voor hen verandert er misschien niet zo veel.

De meeste vragenlijsten vallen weg, maar we verwachten dat de DAS

berekeningen en de aanpassingen van medicijnen gericht op het

behalen en behouden van lage ziekteactiviteit gewoon doorgaan.

U bent en blijft met z’n allen een bijzondere groep reumapatiënten,

waarbij de reuma over het algemeen uitzonderlijk goed onderdrukt is

geweest, waar over het algemeen uitzonderlijk weinig schade is

opgetreden, en waarover uitzonderlijk veel informatie beschikbaar is.

Het zou heel goed kunnen dat we over een jaar of 5 toch weer erg

nieuwsgierig worden hoe het met al onze ‘BeSt’ patiënten is gegaan.

Misschien ontvangt u nog eens een vragenlijst van ons in de bus, of

vragen we u nog eens een extra buisje bloed af te staan. Wie weet.


41

Wat zijn de plannen voor ’10 jaar BeSt’?

Als iedereen 10 jaar heeft volgemaakt, komen er een aantal belangrijke

vragen aan bod over de lange termijn gevolgen van het hebben van

reuma. Naast de gebruikelijke analyse van aantallen patiënten in

remissie met en zonder medicijnen, dagelijks functioneren, schade aan

röntgenfoto’s en afname van botdichtheid en dergelijke, wordt een

eindoordeel gegeven over de kosten en baten van 10 jaar behandelen

volgens de 4 verschillende strategieën. Daarnaast gaan we kijken naar

lange termijn effecten en mogelijke bijwerkingen van de behandeling.

We zullen hopelijk in staat zijn om te zien of er na 10 jaar intensieve

behandeling nog een verschil is in overleving tussen patiënten met

reuma ten opzichte van de normale bevolking. We gaan onderzoeken

of artrose is opgetreden, en zo ja, waar en bij wie (na welke

behandeling en bij welke ziekteactiviteit). We zullen onderzoeken of er

tekenen van herstel te zien zijn op de röntgenfoto’s, en zo ja, waar en

bij wie (hiervoor is dit jaar een aanvullende subsidie van het

Reumafonds ontvangen). En we proberen om andere onderzoekers,

die dit soort onderzoeken willen opzetten, inzicht te geven in redenen

waarom patiënten zoals u bereid zijn om zo lang aan een onderzoek

zoals BeSt mee te doen (of niet). Hiervoor is een nieuwe vragenlijst

gemaakt, die wordt uitgedeeld bij de 10e visite. Patiënten die al eerder

met het onderzoek zijn gestopt krijgen hem thuisgestuurd. Er is nog

geen onderzoek gedaan naar de motivatie van patiënten om aan

onderzoek mee te blijven doen, en juist langlopend onderzoek is

belangrijk om meer te leren over chronische ziekten. Dus vult u deze

vragenlijst alstublieft allemaal in. In deze lijst ook vragen over hoe u nu

tegen reuma aankijkt en hoe uw eigen blik op de toekomst is.


42

Wat gaan we verder doen?

Zoals in het voorwoord al gezegd, zijn we alweer begonnen met een

nieuw onderzoek: IMPROVED (afkorting voor Induction therapy with

Methotrexate and Prednisone in Rheumatoid Or Very Early Disease).

Tussen maart 2007 en augustus 2010 zijn 600 patiënten met vroege

reuma (of verdenking daarop, zogenaamde undifferentiated arthritis,

UA), aan het IMPROVED onderzoek begonnen. Iedereen is begonnen

met een combinatie van methotrexaat en hoge dosis gevolgd door lage

dosis prednison. Na 4 maanden moet remissie zijn bereikt, zo niet, dan

wordt geloot tussen 1. combinatiebehandeling met methotrexaat,

Salazopyrine (sulfasalazine), Plaquenil en lage dosis prednison, of 2.

combinatiebehandeling met methotrexaat en adalimumab (Humira, een

anti-TNF). Zodra remissie is bereikt, wordt begonnen met afbouwen

van de medicatie.

IMPROVED (‘verbeterd’) zou een verbetering moeten zijn ten opzichte

van het BeSt onderzoek, omdat nòg eerder wordt gestart met de

behandeling, en omdat bij iedereen actief gestreefd wordt naar

remissie, in plaats van lage ziekteactiviteit. Hopelijk leidt dat tot nòg

betere resultaten wat betreft medicijnvrije remissie en ‘genezing’ van

reuma. Over 2 jaar worden de eerste resultaten bekend.

Een andere wens van de reumatologen die het BeSt onderzoek hebben

uitgevoerd is het opzetten van een dergelijk onderzoek bij patiënten die

anti-TNF hebben gehad, en die daar niet voldoende goed op

gereageerd hebben. Voor deze patiënten zijn nieuwe middelen op de

markt gekomen (nieuwere anti-TNFs, anti-IL6, anti-T-cel en anti-B-cel

middelen), maar niemand weet eigenlijk in welke volgorde je die het

beste zou kunnen toepassen. Het protocol van deze ‘next-BeSt’ studie

ligt al klaar. We zijn nog op zoek naar de financiële middelen

(bijvoorbeeld overheidssubsidie) die deze studie mogelijk maken.


43

Om reuma nòg vroeger te kunnen behandelen moet je het nog vroeger

herkennen. Patiënten hebben nu al vaak wekenlang klachten voordat

ze naar een reumatoloog worden verwezen.

Sinds september 2010 is er daarom in het LUMC een ‘vroege

herkenning’ poli geopend. Twee keer in de week kunnen patiënten zich

zonder verwijsbrief (maar wel via de huisarts) melden om te laten

beoordelen of zij een gewrichtsontsteking hebben. Zo ja, dan volgt

automatisch een vervolgafspraak op korte termijn voor uitgebreide

analyse, zo nee, dan wordt de patiënt terugverwezen naar de huisarts.

Als die alsnog een uitgebreide analyse wil vragen, dan kan dat, maar is

de wachttijd iets langer.

U merkt het, we zullen de komende jaren niet stil zitten. Het doel is en

blijft, om reuma zo vroeg mogelijk te herkennen, zo goed mogelijk te

behandelen, en om bij zoveel mogelijk patiënten te streven naar

remissie en afbouwen van de medicijnen. Uiteindelijk streven we ernaar

dat reuma een geneesbare ziekte wordt. We zijn dankbaar en trots dat

zoveel patiënten ons bij onze onderzoek helpen.


44

Medewerkers BeSt

Onderzoekers:Drs. N.B. Klarenbeek arts/onderzoekerDrs. K. Visser arts/onderzoekerL. Dirven MSc onderzoekerDrs. M. van den Broek arts/onderzoekerDrs. R. Koevoets arts/onderzoekerDr W.B. van der Hout medisch besliskundige

Begeleiders/coördinatoren:Dr C.F. Allaart Internist/reumatoloog,

studiecoördinatorProf. dr F.C. Breedveld Reumatoloog LUMCProf. dr B.A.C. Dijkmans Reumatoloog VUmc, JBIProf. dr T.W.J. Huizinga Reumatoloog LUMCDr P.S.J.M. Kerstens Reumatoloog JBI,

studiecoördinator AmsterdamProf. dr J.M.W. Hazes Reumatoloog Erasmus MCDr D. van Zeben Reumatoloog St. Franciscus

Gasthuis

Samenwerkende en adviserende en onderzoekers/onderzoeksgroepen:Prof. dr A. Cats Reumatoloog, safety boardProf. dr R. de Vries Immunohematoloog LUMCProf. dr J. te Koppele Bioloog TNO LeidenProf. dr D.M.F.M. vd Heijde Reumatoloog LUMCDr A. Boonen Reumatoloog UMC MaastrichtDr Z. de Jong Reumatoloog LUMCProf. dr R. Toes Immunoloog LUMCDr Le Cessie Medisch Statisticus LUMCProf. dr T. Stijnen Medische Statisticus LUMCProf. dr A. Zwinderman Medisch Statisticus AMC


45

Onderzoeksverpleegkundigen:Marian Janson Elleke de WitVeronique van der Lugt Ingeborg HenkesMarjolein den Heyer Jet SterkBernadette van Schie Raymonda SchefferAgnes van der Salm Els SchramaAnnemiek Versluys Bonita van VlietRia Aartsen Debbie GroenenwegBram Hamelink Margret LouwenHoukje Hofman Sonja de WeerdTania Sutter-van der Meulen Annelies MaasSimone Joziasse Ariënne Molenaar

Datamanagement en –invoer Studenten data-invoerJozé Krol-van Berkel Bente de KokCedric Kromme Martine FrouwsJoyce Kuijper Martine van ZeijstHanny Ravensbergen Rosie Froeling

Laboratoriummedewerkers Reuma Research Laboratorium LUMC.

Deelnemende reumatologen van de Stichting Toegepast Reuma Onderzoek/Foundation for Applied Rheumatology Research: - W.M. de Beus, MCH, lokatie St. Antoniushove, Leidschendam- Dr C. Bijkerk, Reinier de Graaf gasthuis, Delft- Dr M.H.W. de Bois, MCH, locatie Westeinde, Den Haag- H.D. Boom, Spaarne ziekenhuis, Hoofddorp- Dr G. Collée, MCH, lokatie St. Antoniushove, Leidschendam- J.A.P.M. Ewals, Haga Ziekenhuis, locatie Sportlaan, Den Haag- A.H. Gerards, Vlietland Ziekenhuis, Schiedam- R.J. Goekoop, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den Haag-Dr Y.P.M. Goekoop-Ruiterman, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den Haag- Dr B. Grillet, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis, Terneuzen- J.H.L.M. van Groenendael, St. Franciscus Ziekenhuis, Roosendaal- K.H. Han, Maasstad Ziekenhuis, locatie Clara, Rotterdam- H.M.J. Hulsmans, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den


46

Haag- M.H. de Jager, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht- J.M. de Jonge-Bok, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda- Dr M.V. van Krugten, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis, Vlissingen- Dr A. Linssen, Kennemer Gasthuis, locatie noord, Haarlem- Dr P.A.H.M.van der Lubbe, Vlietland Ziekenhuis, Schiedam- M.F. van Lieshout-Zuidema, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp - Dr C. Mallée, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp - Dr E.T.H. Molenaar, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda- Dr H.C. van Paassen, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam- Dr A.J. Peeters, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft- Dr H.K. Ronday, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den Haag- Dr D. van Schaardenburg, Jan van Breemen Instituut, Amsterdam- A.A. Schouffoer, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda- P.E.H. Seys, Franciscus Ziekenhuis, Roosendaal - P.B.J. de Sonnaville, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis, Goes- I. Speyer, Ziekenhuis Bronovo, Den Haag- Dr K.S.S. Steen-Kalpoe, Kennemer Gasthuis, Haarlem- G.M. Steup-Beekman, Ziekenhuis Bronovo, Den Haag- J.Ph Terwiel, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp- Dr A.E. Voskuyl, VU Medisch Centrum, Amsterdam - Dr M.J. Westedt, Ziekenhuis Bronovo, Den Haag- Dr S. ten Wolde, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp - Dr J.M.G.W. Wouters, St. Fransiscus Gasthuis, Rotterdamen andere reumatologen en reumatologen-in-opleiding in bovenstaande ziekenhuizen die BeSt-patiënten hebben gecontroleerd.

Poli-secretaresses in bovenstaande ziekenhuizen.

Ziekenhuisapothekers in bovenstaande ziekenhuizen.

Verpleegkundigen van prikposten en Remicade-afdelingen, laboratoriummedewerkers, röntgenlaboranten, radiologen, en medewerkers röntgenarchief in bovenstaande ziekenhuizen.


47

Financiële ondersteuning kwam van een onderzoekssubsidie van CVZ, het College voor Zorgverzekeringen.Aanvullende financiële ondersteuning kwam van Schering-Plough BV en van Centocor BV, welke laatste ook de organisatie van de patiënten-infodag en productie van dit boekje mogelijk maakten.

Speciale dank aan alle 508 patiënten die hebben deelgenomen aan BeSt, en aan alle mensen die deze patiënten hebben gesteund om aan het onderzoek mee te kunnen doen.

IEDEREEN HEEL ERG BEDANKT VOOR DE AANHOUDENDE

STEUN EN MEDEWERKING.

Namens het hele team: Dr C.F. Allaart

N.B. Klarenbeek K. Visser

R. Koevoets M. van den Broek

L. Dirven

BeSt informatieboekje II

Documents

Transcript of BeSt informatieboekje II