Bepaling van metanefrines in urine (en/of plasma);

Critically Appraised topic

LAGInge Geerts

Bepaling van metanefrines in

urine (en/of plasma);

een meerwaarde?

16 maart 2010

OVERZICHT

Inleiding Feochromocytoom / Neuroblastoom

Metabolisme van catecholamines

Vraagstelling

Appraisal

Biochemische testen voor FC

UZ Leuven Klinische audit

Mogelijkheden binnen UZ Leuven

To do

16 maart 2010 Inge Geerts 2


Inleiding: feochromocytoom/

neuroblastoom (1)

Chromafiene cellen van bijniermedulla

(80-90%)

+

(para)sympatische paraganglia

(10-20%)

Feochromocytoom - Tumor van:

Productie en secretie van catecholamines

Neuroblastoom - Tumor van:

Neuro-ectodermale cellen

WHO, 2004

Inleiding: feochromocytoom en

neuroblastoom (2)

Feochromocytoom Neuroblastoom


Incidentie: 2-8 / miljoen(~ 0,01-0,6% van hypertensieve volwassenen)

Benigne ↔ maligne

(90%) (10%)Extra-adrenaal: 33%

10-35% bilaterale bijnieraantasting

of metastatische ziekte Lymfeknopen

Longen

Bot

Lever

Kinderen

Frequentste vaste extracraniale tumor

onder 2 jaar

doodsoorzaak: 15% pediatrische ca

70% metastases op moment diagnose

Lymfeknopen

Beenmerg

Lever

Incidentie: 10 / miljoen

intra-abdominaal, bijnier;

60% extra-adrenaal (romp, nek, pelvis)

Volwassenen

16 maart 2010 5

Inleiding: feochromocytoom (3)

Toevallige vondsten Familiale predispositie

~ verhoogd risico

Adrenaal incidentaloma (25%)

1,5 - 13% → FC

O.b.v. symptomenVolwassenen

(10-20%)

Kinderen

(40%)



SymptomenFamiliale aanleg: vaak asymptomatisch (+ deel van toevallige vondsten)

Catecholamine gerelateerd met

Hoofdpijn

Overdreven zweten Klassieke triade

Palpitaties

Cardiologische tekens

5% normale BD

Zelfs hypotensie!


Anesthesie

Tumormanipulatie

Voedsel bv. tyramine

Chemische componenten

bv. radiologische contrast stoffen

Medicatie bv. metoclopramide,

tricyclische antidepressiva,…


Stimuli Catecholaminerge

crisis

Plotse dood

Hartfalen door

toxische cardiomyocardie,

hypertensieve encefalopathie,

CVA, …

Morbiditeit ↑ en Mortaliteit ↑Cave: „silent FC‟ kan ook lethaal

Mayo Clinics: autopsiedata van 50 jaar

FC = doodsoorzaak in 0,13%; in 75%

niet in overweging genomen

Sutton et al., Mayo Clinic Proceedings, 1981

Behandeling: resectie tumor



Klinische

symptomenAspecifiek

Variabel

risicostratificatie

Anamnese familiale voor-

geschiedenis ~

genetisch

onderzoek

BeeldvormingCT

MRI

I-MIBG

Biochemische testen

Diagnosestelling

*Paroxismale symptomen van FC

*Recente, therapieresistente

of onvoorspelbare hypertensie

*Hypertensie; jonge leeftijd (< 20 j)

*Paradoxale BD-respons tijdens

chirurgie of anesthesie

*Plotse angstaanvallen

Inleiding: metabolisme van

catecholamines (1)


Lever:

Sympathische zenuwen

Nier

Bijnier

Inleiding: metabolisme van

catecholamines (2)


GI

Gefractioneerd ~ HPLC

Inleiding: aanvraagbare testen


Sinds 2005 aanvraagbaar “Geachte Collega bon”

Sinds 2006 op aanvraagformulier

OVERZICHT




Vraagstelling

Appraisal




To do

Vragen

1. Welke testen worden aangeraden indien men een FC als oorzaak van

secundaire hypertensie wil uitsluiten?

2. Welke testen worden aangeraden bij een sterk klinisch vermoeden van

een FC?

3. Wat is het belang van staalsoort, afnametijdstip en bewaring van

stalen?

4. Heeft het zin om metanefrines in plasma aan te bieden in UZ Leuven?

5. Heeft het zin om de bepaling van metanefrines uit te voeren in

UZ Leuven?


OVERZICHT




Vraagstelling

Appraisal




To do

1. Welke testen worden aangeraden om FC als

oorzaak van secundaire hypertensie uit te

sluiten?

AACE (American Association of Clinical Endocrinologists, 2006)

Testen met hoge SPECIFICITEIT: metanefrines (urine)

VMA (urine)

catecholamines (urine)

ISP (International Symposium on Pheochromocytoma, 2005)

Gefractioneerde metanefrines in urine

en/of

Metanefrines in plasma


→“Frequently sought and rarely found” ~ lage pretestprobabiliteit

RICHTLIJNEN

1. Welke testen worden aangeraden om FC als oorzaak

van secundaire hypertensie uit te sluiten?

METANEFRINES ↔ CATECHOLAMINES

Gerlo, 1994; Raber 2000; Gardet, 2001; Sawka, 2003

Multicenter studie Lenders et al. (2002) N = 858, met 214 patiënten met bevestigd FC

Gefractioneerde metanefrines: betere diagnostische SENSITIVITEIT

dan catecholamines (urine/plasma) en VMA in urine

Lenders et al, JAMA, 2002



COMBINATIE TESTSTATEGIE

UZ Leuven: combinatie metanefrines en catecholamines (+VMA) in urine

Lenders et al.: diagnostische performantie verbetert gering door

combinatie (AUC)

Mayo Clinics (N = 928, met 147 FC – ‟78-‟96)

Combinatie van MET en CAT in urine → Sens: 98% en Spec: 98%

Mayo Clinics (N = 258, met 24 FC – ‟99-2000)

Sensitiviteit Specificiteit

Metanefrines in plasma 96% 85%

Metanefrines in urine 71% 99,6%

Catecholamines in urine 71% 99%

Metanefrines en catecholamines in urine 88% 99%

Kudva et al, J Clin Endocrinol Metab, 2003

Lenders et al, JAMA, 2002



ENKELE BEDENKINGEN/AANDACHTSPUNTEN

Winst sensitiviteit MET Continue productie MET ↔ CAT episodisch of niet

MET weerspiegelen beter tumormassa

Referentiewaarden Geen goede referentiewaarden (symptomatisch ↔ asymptomatisch; leeftijd; geslacht)

Verschillen tussen studies → moeilijke vergelijking

Lenders et al.: cut-off = URL (verschillende centra)

Mayo Clinics: cut-off = 2 x referentiewaarden → specificiteit ↑

ISP Hoog diagnostische sensitiviteit garanderen → veel vals positieve resultaten

Continue resultaten

Eventueel meerdere aanvullende analyses





Bij 4 x URL : kans op tumor (bijna) 100%

Indien 2 x URL: suggestief tumor

AACE + ISP : ten minste metanefrines in urine

bij lage pretestprobabiliteit – bi j alle patiënten

Combinatie van metanefrines en catecholamines in urine: goede

performantie voor gebruik in klinische praktijk ( = huidige praktijk

UZ Leuven)

Vragen




een FC?


stalen?



UZ Leuven?


2. Welke testen worden aangeraden bij een sterk

klinisch vermoeden van een FC?


RICHTLIJNEN

→ genetische aanleg/suggestieve symptomen ~ hoge pretestprobabiliteit

AACE (American Association of Clinical Endocrinologists, 2006)

Testen met hoge SENSITIVITEIT: metanefrines (urine)

metanefrines (plasma)

ISP (International Symposium on Pheochromocytoma, 2005)

Gefractioneerde metanefrines in urine

en/of

Metanefrines in plasma

2. Welke testen worden aangeraden bij een sterk klinisch

vermoeden van een FC?

VRIJE PLASMA METANEFRINES


Grossman et al, Ann NY Acac Sci, 2006

Tabel: sensitiviteit/specificiteit van gefractioneerde plasma MET voor de diagnose van FC

Vrije plasma metanefrines : goede sensitiviteit

“rule out” (goede NPV)

Veel vals positieve resultaten





Tabel: sensitiviteit/specificiteit van biochemische testen voor de diagnose van FC bij kinderen

Kinderen: Weise et al. 2002; N = 45, met 12 FC Volwassenen: Lenders et al. 2002; Zelinka et al. 2007

Kinderen → aangepaste referentiewaarden

Falen MET

Tumoren, excretie van lage [CAT]

Uitsluitend secretie dopamine

*CAT in urine (24h)*Methoxytyramine in urine





Catecholamines in plasma: niet aangeraden

Vrije plasma metanefrines: goede sensitiviteit, maar lage specificiteit

→ diagnostische meerwaarde beperkt t.o.v. MET/CAT in urine

Dopamine secreterende tumoren: CAT in urine

Vragen




een FC?


stalen?



UZ Leuven?


3. Wat is het belang van staalsoort, afnametijdstip en

bewaring?

STAALSOORT - TIJDSTIP

ISP: geen consensus staalsoort

Geschikte specimen

Urinedebiet (24h)

Betrouwbare collectie? Kinderen?

‘getimede’ urinecollectie (4h)

tijdens of onmiddellijk na crisis

Plasmastaal

Tabel: enkele beschouwingen voor staalsoort voor MET


bewaring?

AANDACHTSPUNTEN BIJ STAALNAME EN

INTERPRETATIE

MET: zittend ↔ rust en liggend 30‟

NM: 30% en M: 27% hoger zittend (Lenders et al. 2007)


bewaring?


INTERPRETATIE

Invloed van dieet en medicatie Algemeen: indien mogelijk: stop 1 week


Tabel: oorzaken van interferenties

Stop: 2 weken

Stop: 2 dagen


bewaring?


INTERPRETATIE

pH tussen 2-4 noodzakelijk voor oxidatie te voorkomen

Geen belang welk zuur (HCl, Boorzuur,…)

Aanzuren tijdens of onmiddellijk na collectie

Antioxidans: Na2EDTA, Na2S2O5


bewaring?


INTERPRETATIE

Invriezen (-80 C) = bijkomende garantie voor beperkte afbraak

Pre-analytische aspecten: plasmastalen veel kritischer dan urinestalen


bewaring?


INTERPRETATIE


Plasma:

Overnacht vasten

Patiënt in liggende houding

minimum 20’ rust

Interferende medicatie (indien mogelijk) stoppen

Urine:

CAT: aanzuren vereist tijdens of na collectie

antioxidant optioneel

MET: aanzuren niet vereist

Indien transport steeds koel (4 C) en bij voorkeur in te vriezen (-80 C)(zeker indien bewaring langere tijd)

Vragen




een FC?


stalen?



UZ Leuven?


4. Heeft het zin om plasma metanefrines aan te bieden in

UZ Leuven?


In beperkte hoog risico groep: plasma MET zinvol, echter…

Gebrek aan specificiteit → geen „algemene‟ screeningstest

Geen enkel laboratorium in België

Aanbieden van vrije plasma metanefrines in UZ Leuven niet

noodzakelijk

(Blijven) aanbieden van MET in urine én CAT in urine is vereist

Ook uitvoeren?

Vragen




een FC?


stalen?



UZ Leuven?


5. Heeft het zin de bepaling metanefrines uit te voeren in

UZ Leuven?

AANVRAAGFREQUENTIE


0

50

100

150

200

2005 2006 20072008

2009

24

38 21

2 5 5 1029

34 40 39

130

196 Aantal patiënten - verhoogde metanefrine (urine)

Verhoogde metanefrine (urine)

Aantal aanvragen

2009: gemiddeld 16 aanvragen per maand

2005-2009:

59 afwijkende waarden

→ 51 te hoge resultaten

38 patiënten


UZ Leuven?

AANVRAAGFREQUENTIE


0

100

200

300

400

500

600

700

Aanvragen 2007

Aanvragen 2008

Aanvragen 2009

39

130

196

686

554

626621

503

591607

492575

380 366 335

Metanefrines (Urine)

Catecholamines (Urine)

HVA (urine)

VMA (urine)

Catecholamines (Plasma)

Andere biochemische testen blijven constant


UZ Leuven?

KLINISCHE AUDIT


Gestegen METANEFRINES (U): 38 patiëntenCorrect positief Vals positief

17

- 16 feochromocytoom- 1 neuroblastoom

3 - genetische aanleg- geen tumor

18- geen genetische aanleg- hypertensie/cardiale klachten

11 symptomatische FC(Hypertensie, cardiale klachten,

palpitaties, abdominale klachten,…)

4 incidentaloma‟s

1 paraganglioom

2005-2009

2 MEN 2a (MTC)

1 MEN 2aresectie FC 1999

Kliniek

Beeldvorming

FC uitgesloten


UZ Leuven?

KLINISCHE AUDIT


Gestegen METANEFRINES (U): 38 patiëntenCorrect positief Vals positief

17 - 16 feochromocytoom- 1 neuroblastoom

3 - genetische aanleg- geen tumor

18- geen genetische aanleg- hypertensie/cardiale klachten

2005-2009

10/38 patiënten: MET > 2 x URL

→ allemaal FC

Catecholamines in urine

4/17 gemist indien enkel CAT !

→ 2/10: CAT niet verhoogd

A

13 catecholamines (U) positief

4 catecholamines (U) negatief


UZ Leuven?

KLINISCHE AUDIT


2005-2009

VMA:

13/17 aangevraagd

5/13 (38,5%) verhoogd

CAT in plasma:

2/17 aangevraagd

Verhoogd

KliniekHVA

(mg/24h)

VMA

(mg/24

h)

Catecholamines (Urine) Metanefrines (Urine)

mg/g* A (µg/24h) NA (µg/24h) DA (µg/24h) NM (µg/g) NM (µg/24h) M (µg/g) M (µg/24h)

1Gemetastaseerd

maligne FC3,3 5,4 11,6 38,8 167 715 682 878 836

2 MEN 2 -FC 3,7 2,9 6,2 24,6 171,4 346 385 312 347

3 3,3 4,3 17 168,4 290 313 273 295

3 Incidentaloom 4,2 6,7 15,5 85,7 344,1 841 1063 343 433

4Symptomatisch

FC4

8,3

7,3*I 40,4 179 477 635 3290 4384

B C

A


UZ Leuven?

KLINISCHE AUDIT


Vals negatief:

Catecholamines (urine) Metanefrines (urine)

A

(µg/24h)

NA

(µg/24h)

DA

(µg/24h)

NM

(µg/g)

NM

(µg/24h)

M

(µg/g)

M

(µg/24h)

1 365 384 146 154

2 < 6 37,8 157,5 313 356 166 189

Genetische aanleg - Bijniertumor aanwezig


UZ Leuven?

KOSTPRIJS EN PRAKTISCHE OVERWEGINGEN


Processtappen Tijd-schatting "10 stalen" Kostprijs "10 stalen" (euro)

Administratie voor verzending 15-30 min 19+

Kostprijs TNT express naar UZ Brussel 33,5 (pakje met ijs < 4 kg)

Analyse in UZ Brussel 435,4*

Technische validatie 15-30 min 19+

Medische validatie 15-30 min /*

Administratie -facturatie nakijken ?# /

506,9

+/- 50 euro per staal

UZ Brussel

Kostprijs per staal (euro)

Personeelskost 10 à 11

Extractiemateriaal + solventkost +…

3,5

Overhead kost 5

18,5 à 19,5 euro

UZ Leuven

O.b.v. beschikbare gegevens voor analyse van CAT in urine

Nomenclatuurnummer metanefrines (546545); B 1400 → 43,54 euro


UZ Leuven?

KOSTPRIJS EN PRAKTISCHE OVERWEGINGEN


Kostprijs

Tijdsbesteding Hypothese: shift aanvraagpatroon:

CAT in plasma minder aangevraagd (niet zinvol)

Stijging 2008-2009 MET

Huidige TAT : < 2 weken (1 x/week analyse)

Apparatuur: HPLC-ECD

Expertise

√

_________________

HAALBAAR

√

?√?

√

√

OVERZICHT




Vraagstelling

Appraisal




To do

TO DO


Overleg te plannen met aanvragende artsen

Mogelijkheden nagaan (literatuur) techniek

Metanefrine bepaling

Op punt stellen en valideren analyse van

Metanefrines in urine op HPLC-ECD

Discussie

16 maart 2010 Inge Geerts

Vragen?

Suggesties?

Aanvullingen?

Bepaling van metanefrines in urine (en/of plasma);

Documents

Transcript of Bepaling van metanefrines in urine (en/of plasma);