Behandeling en nieuwste ontwikkelingen pancreascarcinoom

Hanneke Wilmink

Internist oncoloog, Amsterdam UMCGE masterclass 21-09-2018

Casus; heer O. 62 jaar

• Presentatie HA met bovenbuiksklachten

• VG: COPD

• Uiteindelijk: CTscan

• Pancreas corpus tumor met diffuse leverafwijkingen

• PA: adenocarcinoom

• Wat te doen?

• Behandelmogelijkheden?

• Winst chemotherapie?

• Verschillen tussen behandelmogelijkheden?

Original Article

FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer

Thierry Conroy, M.D., Françoise Desseigne, M.D., Marc Ychou, M.D., Ph.D., Olivier Bouché, M.D., Ph.D., Rosine Guimbaud, M.D., Ph.D., Yves Bécouarn, M.D., Antoine

Adenis, M.D., Ph.D., Jean-Luc Raoul, M.D., Ph.D., Sophie Gourgou-Bourgade, M.Sc., Christellede la Fouchardière, M.D., Jaafar Bennouna, M.D., Ph.D., Jean-Baptiste Bachet, M.D., Faiza

Khemissa-Akouz, M.D., Denis Péré-Vergé, M.D., Catherine Delbaldo, M.D., Eric Assenat, M.D., Ph.D., Bruno Chauffert, M.D., Ph.D., Pierre Michel, M.D., Ph.D., Christine Montoto-

Grillot, M.Chem., Michel Ducreux, M.D., Ph.D., for the Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer and the PRODIGE Intergroup

N Engl J MedVolume 364(19):1817-1825

May 12, 2011

Discussie

• Toegenomen toxiciteit:

– weegt dat op tegen winst in niet curatieve setting?

– weten niets van graad 1-2 toxiciteit

• Representatieve patiënten populatie?

– WHO 0/1

– 60% corpus/ staart tumoren

Original Article

Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine

Daniel D. Von Hoff, M.D., Thomas Ervin, M.D., Francis P. Arena, M.D., E. Gabriela Chiorean, M.D., Jeffrey Infante, M.D., Malcolm Moore, M.D., Thomas Seay, M.D., Sergei A. Tjulandin, M.D., Wen Wee Ma, M.D.,

Mansoor N. Saleh, M.D., Marion Harris, M.D., Michele Reni, M.D., Scot Dowden, M.D., Daniel Laheru, M.D., Nathan Bahary, M.D., Ramesh K. Ramanathan, M.D., Josep Tabernero, M.D., Manuel Hidalgo, M.D., Ph.D.,

David Goldstein, M.D., Eric Van Cutsem, M.D., Xinyu Wei, Ph.D., Jose Iglesias, M.D., and Markus F. Renschler, M.D.

N Engl J MedVolume 369(18):1691-1703

October 31, 2013

8.5 vs 6.7

5.5 vs 3.7

Variabele Gemcitabine + nab-Paclitaxelvs. gemcitabine

FOLFIRINOXvs. gemcitabine

Mediane leeftijd 62 61

ECOG PS

0-1 93 99

2 7 1

Gemetastaseerd (%) 100 100

Tumor locatie (%)

kop 44 39

Staart/ corpus

55 57

Neutropenie

graad 3-4 (%) 38 46

Respons (%) (CR + PR) 23 32

Overall survival (mnd) 8.7 vs. 6.7 11.1 vs. 6.8

• Er is vooruitgang geboekt afgelopen jaren

• 2 regimens overlevingsvoordeel t.o.v. gemcitabine

• 1-jaars overleving van 2% naar 40%

• Hoe nu vertalen/ ervaringen praktijk?

• Patiënten met gemetastaseerde ziekte

Lancet 2016; 387: 545–57

Hoe nu verder?

• Targeted therapie voor genetische subgroepen

• Immunotherapie

• Depletie stroma

• Specifieke inhibitors van belangrijke signaaltransductie routes

• ??

Approximate Frequencies of Mutations in Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinomas and Mucinous Neoplasms.

Ryan DP et al. N Engl J Med 2014;371:1039-1049.

Identificatie subgroepen

Single-center, single platform gene expression subtyping AMC

Approximate Frequencies of Mutations in Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinomas and Mucinous Neoplasms.

Ryan DP et al. N Engl J Med 2014;371:1039-1049.

BRCA-verlies in kankercel levert therapeutisch window voor selectieve targeting van de tumor

HR repair

Base excision repair

HR repair

HR repair

Base excision repairPARP

inhibitor

Base excision repair

PARPinhibitor

HR repair

Normal tissue cells

BRCA1/2-deficient tumour cells

Few effects

Specific tumour cell killingBase

excision repair

POLO studie

Patients with:

metastatic gBRCAm

pancreatic cancer:

1-On a 1st line Rx

platinum regimen

2-Have not

progressed at time

of randomization

3- After at least 16

weeks of Rx with a

Platinum but need

not still be on plat

Olaparib 300

mg bid tablet

Placebo

3:2

Progress

by

RECIST:

Resume

Chemo

Study is double blindedSCREEN

FOR

gBRCA

RANDOMIZE

Progress by

local

standard:Treatment

according to local standard

N=145

Ryan DP et al. N Engl J Med 2014;371:1039-1049.

Tumor HA as a Prognostic Biomarker: Accumulation Is Associated With Decreased Survival in Pancreas Cancer

Whatcott et al: Clin Cancer Res 2015, 21:3561-3568. HA staining by HABP. Scoring algorithm assessed percent staining and intensity

Retrospective Evaluation of Primary, Resectable Pancreatic Cancer Tissue for Survival by Tumor HA Level (N = 50)

10896847260483624

Time (months)

Pe

rce

nt

Surv

ival

120

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Low HAHigh HA

HA-Low Median Survival: 24.3 months

HA-High Median Survival: 9.3 months

HR 2.6

p=0.037

Sunil R. Hingorani1, Andrea J. Bullock2, Tara E. Seery3, Lei Zheng4, Darren S. Sigal5, Paul S. Ritch6, Fadi Braiteh7, Mark M. Zalupski8, Nathan Bahary9, William P. Harris10, Jie Pu11, Carrie Aldrich11, Sihem Khelifa11, Wilson Wu12, Dimitrios Chondros12, Ping Jiang12, Andrew Hendifar13

1Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA; 2Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA; 3University of California – Irvine, Irvine,CA, USA; 4The Johns Hopkins University Hospital, Baltimore, MD, USA; 5Scripps Cancer Center, La Jolla, CA, USA; 6Froedtert Hospital and Medical College ofWisconsin, Milwaukee, WI, USA; 7Comprehensive Cancer Centers of Nevada, Las Vegas, NV, USA; 8University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA; 9University ofPittsburgh Medical Center Cancer Pavilion, Pittsburgh, PA, USA; 10University of Washington, School of Medicine, Seattle, WA, USA; 11Ventana Medical Systems,Inc., Tucson, AZ, USA; 12Halozyme Therapeutics, San Diego, CA, USA; 13Samuel Oschin Cancer Center, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA

HALO-202 PEGPH20 Improves PFS in Patients With Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Randomized Phase 2 Study in Combination With nab-Paclitaxel/Gemcitabine

Primary Efficacy Endpoint: PFS

PAG (n = 166)

AG(n = 113)

Events 102 67

Median PFS, mo 6.0 5.3

HR (95% CI) 0.73 (0.53-0.99)

P value 0.045

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0 2 4 6 8 10Study Duration (months)

12 14 16 18

166113

PAGAG

At Risk, n

10162

7942

5526

369

224

92

70

10

00

0

PAGAG

K-M

Est

imat

e o

fP

rogr

ess

ion

-Fre

e S

urv

ival

(%

)

Secondary Endpoint: Progression-Free Survival HA-High (Combined Stages 1 & 2)

PAG(n = 49)

AG(n = 35)

Events 24 19

Median PFS, mo 9.2 5.2

HR (95% CI) 0.51 (0.26-1.00)

P value 0.048

18161412864

K-M

Est

imat

e o

fP

rogr

ess

ion

-Fre

e S

urv

ival

(%

)

20

0001127112035014491518243149PAG

AG

At Risk, n

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

PAGAG

10Study Duration (months)

placebo +nab paclitaxel +

gemcitabine

HALO-studieMPACT Trial

HA-High stadiumIV PDACN = 420

PEGPH20 + nab paclitaxel +

gemcitabine

RANDOMIZE

Immune cell infiltrates during pancreatic tumor progression

Barriers voor imuuntherapie

• Lage mutational load (laag percentage neoantigenen)

• Immunosuppressieve micro-omgeving (desmoplastische reactie; macrofagen en MDSC)

• Relatief weinig T-cellen in omgeving tumor

• Patiënten met gemetastaseerde ziekte

• 40% patiënten lokaal gevorderde ziekte

Casus (2); heer P. 65 jaar

• Presentatie HA met bovenbuiksklachten

• VG: myocard infarct

• CTscan: pancreas kop tumor met uitgebreide vaatbetrokkenheid

• In MDO besproken: niet resectabel

• PA: adenocarcinoom

• Wat te doen?

• Behandelmogelijkheden?

• Winst chemotherapie?

• Lokale therapie?

• Verschillen tussen behandelmogelijkheden?

FOLFIRINOX bij LAPC?

• Systematic review

– Overall survival

– Percentage resecties

– Adverse events/ dosis reducties/ aanvullende therapie?

Conclusies

• Uitkomsten veelbelovend; mediane OS 24 maanden

• Toxiciteit graad 3-4 (voor zover gescoord): 23%

• Dosis reducties: 65%

• Percentage resecties: 25%

• Zeer heterogene groep, retrospectief!

Irreversibele electroporatie (IRE)

• Tot 6 electrodes rond tumor

• Hoog voltage electrische pulsen

• Cel dood door permeabel maken cel membraan

• Mediane OS 23 maanden1,2

1. Rombouts S., Vogel J. et al, BJS 2015; 2. Martin R. et al, Ann Surg Oncol2015

Behandeling 132 patiënten met LAPC

Chemotherapie (70%)

• 59/132 (45%) FOLFIRINOX

• 31/132 (23%) gemcitabine

Restagering: 45% niet-progressieve ziekte

• 43/59 (73%) na FOLFIRINOX

• 15/31 (48%) na gemcitabine

Exploratie: 11% resectie, 11% IRE

Overleving

• Mediane follow up: 16.5 maanden

• Mediane overall survival hele cohort (n=132): 11 maanden

• Non-progressieve ziekte 3 maanden (45%): 20 maanden

• resectie: 34 m

• IRE: 16 m

• geen IRE/res.: 15 m

Log-rank: p = 0.01

Randomized Controlled Trial

Pancreatic Locally advanced Irresectable Cancer Ablation

in the Netherlands

PELICAN trial

Randomized multicenter phase III study

Principal investigators:

Quintus Molenaar, HPB surgeon, University Medical Center Utrecht

Marc Besselink, HPB surgeon, Academic Medical Center Amsterdam

Hjalmar van Santvoort, HPB surgeon, St. Antonius Hospital, Nieuwegein

Inclusion & exclusion

GemcitabineFOLFIRINOXGemcitabine en Nab paclitaxel

Casus (3); merouw H. 61 jaar

• Presentatie HA met stille icterus

• VG: recent diabetes mellitus

• CTscan: pancreas kop tumor met beperkte vaatbetrokkenheid

• In MDO besproken: borderline resectabel

• Wat te doen?

• Behandelmogelijkheden?

• Winst chemotherapie?

• Resectie?

Rol neoadjuvante therapie?

• Pancreaskanker systemische ziekte

– Meerderheid occulte metastasen

– 30% niet resectabel

– 50% herstelt van operatie voor evt. adjuvantetherapie

– 5-jaars overleving alleen chirurgie < 10%

Voordelen

• Downstaging

• Selectie patiënten met gunstige tumor biologie

• Toename R0 resectie percentage

• 50% niet voldoende hersteld na operatie

Nadelen

• Multidisciplinaire benadering

• Pathologische bevestiging

• Behandeling biliaire obstructie

• Juiste stadiering?

• Dropout aanvankelijk operabele patiënten

• Geen bewijs en literatuur is beperkt

• Patiënten willen duidelijkheid….onmiddellijk

• Beste lange termijn overleving = chirurgie + chemo (radio) therapie

• Mediane overleving in 3 recente multicenter trials

– ESPAC-41 (730 pts in 92 centers in UK, Germany, France, Sweden, ) • 28 mnd adjuvant gem-cap [nb: gerandomiseerd na chirurgie]

– PRODIGE-242 (493 pts in 77 centers in France and Canada):• 54 mnd adjuvant mFOLFIRINOX [nb: gerandomiseerd na chirurgie]

– PREOPANC-13 (246 patients in 15 centers in the Netherlands; INTERIM)• 17 mnd met neoadj CRT in ALLE patienten, intention to treat• 42 mnd in gereserceerde patienten na neoad CRT

PREOPANC 2

Conclusies

• Prognose blijft slecht

• Nieuwe combinaties chemotherapie?

– Gemcitabine niet meer standaard

• FOLFIRINOX/ gemcitabine en nab paclitaxel: overlevingsvoordeel

– geselecteerde patiëntengroep

• Nieuwe middelen? Behandeling o.b.v. subtypen?

• Bij LAPC: FOLFIRINOX bij deel patiënten alsnog resectie

• Waarde lokaal ablatieve therapieën onduidelijk