Autisme: staat het in de genen geschreven?

Jean SteyaertCongres Participate!25-10-2008

Noot: afkortingen

A.S.S.: autismespectrumstoornisA.S. : Asperger syndroomP.O.S.: pervasieve ontwikkelingsstoornisP.O.S.-N.A.O.: P.O.S. niet anderszins

omschreven

3

1943

Leo Kanner

History of autism researchETIOLOGY – A SHIFT IN KNOWLEDGE

Psychogenic

Biologicalcause

Multifactorial & polygenic cause

Linkage analysis (genome screens)Association studiesChromosomal anomalies

1970 1980 1990 2000 20051950-60

Biological cause

Family studiesTwin studiesBiological findings

environment?

Waarom denken we bij autisme aan biologische oorzaken?

Hogere incidentie van epilepsie In 5-10% van de gevallen geassocieerd aan een

medische (genetische) aandoening (bvb tubereuze sclerose)

Vaker zijn er kleine of ernstige lichamelijke afwijkingen (aangezicht, hart, …)

Gemiddeld grotere hoofdomtrekHoge prevalentie van verstandelijke beperkingen…

4

Courchesne E, et al. JAMA 2003; 290(3), 337-44

Vb. ontwikkeling hoofdomtrek

5Steyaert J, OCA 2008

A.S.S.

Biol. oorzaken

Hersendysfuncties

Primaire neuropsychologische deficits

Deficits sociale wederkerigheid

Deficits communicatie

Beperkt voorstellings-vermogen,sterotypieën...

Triade van auti-symptomenGeassocieerde

symptomen

•mentale retardatie

•motorische stoornissen

•ADHD-achtige klachten

•...

Secundaire symptomen:Slaap- & voedingstoornissen, angsten….

Model

Waarom dacht met aan genetica?

Familiestudies bij kinderen met autismeTweelingstudies

Familiestudies :

8

Voorkomen van een aandoening in families waar 1 patiënt bekend is

Voorkomen van de aandoening in de bevolking

Bij autisme is dit x 20 tot x 100

Populatieonderzoeken

Herhalingsrisico op autistische stoornis (“kernautisme”) ± 2%

voor autismespectrumstoornis echter: herhalingsrisico ± 10%

Kans op autisme is grootst bij broers/zussen, en wordt snel kleiner bij verdere familieleden.

[Indien 2 of meer kinderen in gezin autisme hebben, stijgt herhalingsrisico voor volgende kinderen.]

9

Herhalingsrisico:

10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Eeneiig kinderen broers neven verder

“Hoog” en “laag” functionerend autisme :

Hoog

Families met :

Verschillende vormen van A.S.S.: grote overlap binnen families

Autisme

Gezinnen met :

Aspergersyndroom

POS-NAO

Autisme en het “bredere fenotype”

Bij ongeveer ¼ bloedverwanten van personen met autisme komen kenmerken van A.S.S. voor.

Vaak gaat het vooral om deficits in één domein van A.S.S. (sociaal of communicatie of beperkte interesses & verbeelding)

Meestal is er weinig functionele hinder. Wat met mensen met “breder fenotype”, maar die

geen bloedverwant met A.S.S. hebben?

13

Onderzoek naar de 3 domeinen van A.S.S. in de bevolking

14

A.S.S.

DeficitsSociale wederkerigheid

Deficits Communicatie

Tekort verbeelding / rigiditeit

Tweelingen: hoe genetisch gelijk?

Eéneiig(monozygoot)

Twee-eiig(dizygoot)

MILIEU (voor geboorte)

GENEN100% gelijk 50% gelijk

Eeneiig

Concordant = 8/9Discordant = 1/9

Twee-eiig

Concordant = 6/9Discordant = 3/9

Tweelingstudies:

16

Tweelingstudies

Als concordantie = 100% bij eeneiige en 50% bij tweeeige => volledig erfelijk (en monogeen).

Alle afwijkingen hiervan : in min of meerdere mate ook door andere factoren bepaald.

17

Genetische lading bij A.S.S.

18

Met één haarwortel hebben ze genoegom te weten of je kaal zult worden of niet..

Ik ben benieuwd...

Wat mensen denken:

19

Ik ben Bob. En dit is mijn tweelingbroer uit Calcutta.

Hello.

Terwijl het ook zo kan:

20

Genetica bepaalt

- de kans op een bepaald kenmerk, maar is meestal

- niet deterministisch voor een bepaald kenmerk.

Heel genetisch ≠ heel erfelijk !

22

Gemiddeld herhalingsrisico

Indeling families met A.S.S.

“Simplex”: 1 lid heeft A.S.S. “Multiplex”: 2 of meer

Ook “intermediair”?

Indeling gezinnen met A.S.S.“simplex” gezinnen: één gezinslid heeft A.S.S.

“multiplex” gezinnen: verschillende gezinsleden hebben A.S.S.

Onzekere classificatie: – “simplex”, maar andere gezinsleden hebben

kenmerken van A.S.S. (breder fenotype)– Diagnose is slechts bij één persoon gesteld– Slechts één kind in het gezin

MAAR HOE WERKT DIE GENETICA DAN ?

CelChromosoom

DNA

Celkern

26

27

Ook kleinere chromosoomafwijkingen:

MicrodeletiesMicroduplicatiesInversiesTranslocaties…

29

Microdeletie

En het kan nog kleiner: Copy number variations (CNV’s)

CNV’s in A.S.S.: – in ongeveer 10% van

sporadisch A.S.S.– In 2% van familiale

A.S.S.

30

Afwijkingen in 1 gen:

Bvb: – Fragiele-X syndroom– Tubereuze sclerose– ….

Opm: ook bij personen met een dergelijke aandoening heeft slechts een deel autisme: fenotypische heterogeniteit

Chromosomenkaart autisme

32

Aantoonbare genetische afwijkingen

33

voorlopig niet aantoonbaar(♂>>♀)

aantoonbare oorzaakcirca 10%

♂>♀

…of toch tot meer ?

Herhalingsrisico:

Bij syndromaal autisme:– Afhankelijk van specifieke oorzaak– Volledig berekenbaar

Bij niet-syndromaal autisme– Alleen globale kansberekening mogelijk

34

Bij wie klinisch genetisch onderzoek?

Ethisch: familie kiest

Medisch advies voor genetisch onderzoek:– Bij alle personen met ASS– Zeker als:

• Familiaal• Kinderwens• Ongewone lichamelijke kenmerken• Andere ontwikkelingsstoornis erbij

35

MAAR HOE GENETISCH IS GENETISCH ?

Misschien is het wel zo:

Gen-omgevingsinteracties

“zuiver” genetisch

Omgevingsfactoren

Infecties ? Vaccins ? Geneesmiddelen? Drugs? Dieet? Tekorten in voeding? Zware metalen? Landbouwpesticiden? …

Oorzakelijke verbanden

39

Wat weten we van omgevingsfactoren & A.S.S. ?

Wetenschappers hebben lang gedacht dat genetische verklaring milieu-invloeden uitsluit.

Onvoldoende bestudeerdHeel moeilijk te bestuderen: waar moet je

naar zoeken? Veel incidentele en pseudo-wetenschappelijke

belangstelling

Huidige stand van zaken Infecties: vermoedelijk, waarschijnlijk zeldzaam Vaccins:

– mazelen of gecombineerd MMR vaccin: zeker geen invloed– Bewaarmiddel in vaccins: onduidelijk

Geneesmiddelen en drugs: onduidelijk Toxiciteit van bepaalde voedingsstoffen (melk,

gluten…): geen bewijs, eerder zeldzaam Voedingstekorten: geen duidelijke specificiteit voor

A.S.S. Landbouwpesticiden: mogelijk, maar hoe groot is

effect?

Conclusies 1: In de genen geschreven

JA, de voorbeschiktheid voor A.S.S.

MAAR, – Vaak zeer complexe genetische mechanismen– Waarschijnlijk ook interacties met het milieu

Conclusies 2Overerfbaarheid is eerder laag-gemiddeldOvererfbaarheid verschilt sterk van gezin tot

gezinSlechts in minderheid van gevallen is

genetische oorzaak aantoonbaarVerschillende genetische mechanismen in

verschillende (groepen) gezinnen

EINDE