Zit verslaving in je genen? De erfelijkheid van ... · Ontrafelen van de genen voor middelengebruik...
Transcript of Zit verslaving in je genen? De erfelijkheid van ... · Ontrafelen van de genen voor middelengebruik...
Zit verslaving in je genen? De erfelijkheid van middelengebruik en verslaving
Prof. dr. Jacqueline Vink
18 maart 2016
Netwerkochtend PWO
I. Middelengebruik: nature (aangeboren) of nurture (aangeleerd)? (tweelingstudies)
II. Zoektocht naar genen voor middelengebruik (met genoomwijde associatie studies)
III. Vervolgstudies en toepassingen?
Opbouw presentatie:
I. Nature of nurture?
Fred and Wilma Flinstone roken waar de kinderen bij zijn.
Als Pebbles en BamBam ook gaan roken als ze ouder zijn komt dit dan:
-door de omgeving waarin ze opgroeien? (shared environment)
-door dezelfde genetische gevoeligheid voor roken als hun ouders (genetic vulnerability)?
Dizygote tweelingen: Delen ± de helft van hun genen
Monozygote tweelingen: genetisch (bijna) identiek
Tweeling onderzoek
Smokingbehavior
twin 1
Smoking behavior
twin 2
r = 0,5 (DZ) or 1 (MZ)
A
C
E E A
e e a a
c c
A=influence of additive genetic factors (heritability) C=influence of common environment E=influence of unique environment
Tweeling model
Netherlands Twin Register (NTR) Longitudinal survey studies (children, adolescents, adults)
1991
1993
1995
2000
1997
2005
2003
2009
2011
2013
‘adult’ NTR: adult twins, siblings, spouses,
parents, 18+ children. Selfreport Age 1
Age 2
Age 3
Age 7
Age 5
Age 12
Age 9
Age 14
Age 16
‘young’ NTR: twins and their siblings.
Parent & teacher reports, selfreport
18 year old twins and their family members
continue in the adult NTR
Voorbeeld: beginnen met roken (ja/nee)
MZM = monozygotic males
DZM = dizygotic males
MZF = monozygotic females
DZF = dizygotic females
DOS = dizygotic opposite sex
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
MZM DZM MZF DZF DOS
Correlatie MZ paren > Correlatie DZ paren -> genetische factoren Correlatie DZ paren meer dan de helft van de correlatie in MZ paren -> gedeelde omgeving
Heritability:
Tweeling correlaties:
Vink et al., 2004
Erfelijkheid roken & cannabis
Invloed van erfelijke factoren varieert tussen 36% en 79%
Bijdrage van erfelijke factoren neemt toe naarmate de maat ernstiger wordt (van initiatie naar verslaving).
Erfelijkheid alcohol
Gedeelde omgeving van belang bij alcoholgebruik onder jongeren, erfelijke factoren belangrijk bij probleemgebruik in volwassenen.
Erfelijkheid cafeine en polysubstance use
Ook hier spelen erfelijke factoren een belangrijke rol.
Optelsom: regelmatig nicotine, cannabis of illegale drugs en overmatig alcohol, caffeine . 12.7% mannen en 9.1% vrouwen 2 of meer middelen (Treur et al, in press)
References 1. Treur, J.L., et al., The Predictive Value of Smoking Expectancy and the Heritability of its Accuracy. Nicotine &
Tobacco Research, 2013.
2. Vink, J.M., et al., Linkage analysis of smoking initiation and quantity in Dutch sibling pairs. Pharmacogenomics
J, 2004. 4(4): p. 274-82.
3. Vink, J.M., G.et al. Heritability of smoking initiation and nicotine dependence. Behav Genet, 2005. 35(4): p. 397-
406.
4. Lubke, G.H., et al., Estimating the Genetic Variance of Major Depressive Disorder Due to All Single Nucleotide
Polymorphisms. Biological Psychiatry, 2012. 72(8): p. 707-709.
5. Treur, J.L., et al., Smoking and caffeine consumption: A genetic analysis of their association submitted.
6. Vink, J.M., et al., Genome-wide Linkage Scan to Identify Loci for Age at First Cigarette in Dutch Sibling Pairs.
Behavior Genetics, 2006. 36(1): p. 100-111.
7. Distel, M.A., et al., Age moderates non-genetic influences on the initiation of cannabis use: a twin-sibling study
in Dutch adolescents and young adults. Addiction, 2011. 106(9): p. 1658-1666.
8. Vink, J.M., et al., Heritability of cannabis initiation in Dutch adult twins. Addict Behav, 2010. 35(2): p. 172-4.
9. Verweij, K.J., et al., Genetic and environmental influences on cannabis use initiation and problematic use: a
meta-analysis of twin studies. Addiction, 2010. 105(3): p. 417-30.
10. Geels, L.M., et al., Trends in adolescent alcohol use: effects of age, sex and cohort on prevalence and
heritability. Addiction, 2012. 107(3): p. 518-527.
11. Mbarek, H., et al., The genetics of alcohol dependence: Twin and SNP-based heritability, and genome-wide
association study based on AUDIT scores. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric
Genetics, 2015: p. n/a-n/a.
12. De Moor, M.H.M., et al., Heritability of problem drinking and the genetic overlap with personality in a general
population sample. Frontiers in Genetics, 2011. 2.
13. van Beek, J.H., et al., Stable genetic effects on symptoms of alcohol abuse and dependence from adolescence
into early adulthood. Behav Genet, 2012. 42(1): p. 40-56.
14. van Beek, J.D.A., et al., The Genetic Architecture of Liver Enzyme Levels: GGT, ALT and AST. Behavior
Genetics, 2013. 43(4): p. 329-339.
15. Treur, J.L., et al., The heritability of high sugar consumption and the genetic overlap with substance use.
submitted.
16.Vink, J.M., A.S. Staphorsius, and D.I. Boomsma, A genetic analysis of coffee consumption in a sample of Dutch
twins. Twin Res Hum Genet., 2009. 12(2): p. 127-131.
Conclusie tweelingstudies
Significante invloed van erfelijke factoren op middelengebruik.
Gedeelde omgeving (familie omgeving) speelt ook een rol, maar vooral bij initiatie en vooral in jongeren (alcohol).
Grotere invloed van erfelijke factoren bij middelenmisbruik/verslaving.
II. Zoektocht naar genen voor middelengebruik (met genoomwijde associatie studies)
*Vergelijk het DNA van 2 groepen:
-Cases (bijvoorbeeld rokers)
-Controles (bijvoorbeeld niet-rokers)
*Genotypeer de genetische variaties (SNP=single nucleotide polymorhpishm).
*Associatie tussen SNP en roken als genetische variatie vaker voorkomt in rokers dan in niet-rokers.
14
Genome Wide Association Studies
Manhatten plot:
Positie op chromosomen
Sig
nifi
can
tie
Chr 1 Chr 2 Chr 3 etc
Genoomwijd significant als p < .5 x 10-8
Resultaten Tobacco and Genetics Consortium (Nature Genetics 2011)
17
Nicotinic acetylcholine receptor genes
a. Cigarettes per day
b. Former versus current
GWA: aantal sigaretten per dag
Sterkste associatie met aantal sigaretten per dag: rs1051730/rs16969968
18
Rs1051730 is een SNP die ligt in het CHRNA5 gen, een gen wat codeert voor nicotine acetylcholine subunit A5. Deze genetische variant verklaart 0,5-1% van individuele verschillen in het aantal sigaretten per dag.
Effect van rs1051730 op aantal sigaretten per dag (per studie)
GWA meta-analyses International Cannabis Consortium
No genome-wide significant results with SNP-based test, But with gene-based test: 4 significant genes (in press).
Genen voor middelengebruik?
Genen Opmerking
Smoking initiation BDNF 3 grote consortia die
meta-analyses roken
hebben gedaan
Smoking cessation DBH
Cigarettes per day CHRNA5-A3-B4 (chr 15),
CHRNA6-B3 (chr 8),
CYP2A6
Coffee/cafeïne CYP1A2 , CYP1A1, BDNF 2 grote meta-analyses
Alcohol o.a. ADH1A, ADH1B-
ADH1C, ADH7, DSCAM1
7 GWA studies met
significante resultaten
(overview in Mbarek et
al. 2015)
Cannabis initiation NCAM1, CADM2, KCNT2,
SCOC
International Cannabis
Consortium (PI: J. Vink)
-> in press.
III. Vervolgstudies en toepassingen?
Genetische overlap tussen middelen?
SI SC AFC NCD AW CD CI
Smoking
Initiation
X
Smoking
Cessation
-0.54 X
Age First
Cig
-0.3 ns X
N Cig Day 0.37 -0.62 ns X
Alc p Week 0.26 ns ns 0.44 X
Coffee p
Day
0.28 -0.25 ns 0.44 0.38 X
Cannabis
Iniation
0.83 ns ns ns 0.36 ns X
Conclusies:
Genetische overlap tussen verschillende stadia binnen 1 middel (roken)
Genetische overlap tussen verschillende middelen in hetzelfde stadium
(initiatie of hoeveelheid). Nivard et al. Mol Psych. In press
Resultaten bevestigen een (gedeeltelijke) overlap in genetische gevoeligheid tussen roken en alcohol (per stadium).
Resultaten: polygenic risc score (PRS) roken
Polygenetische risico score = gewogen som van genetische risico varianten voor roken (per persoon). PRS score voor cigarettes per day geassocieerd met: -glasses alcohol per week PRS score voor age at smoking initiation geassocieerd met: -age at regular alcohol drinking
Vink et al., Addiction, 2014
Samenvatting:
Middelengebruik wordt beinvloed door zowel genetische factoren als omgevingsfactoren (nature AND nurture).
Er zijn eerste stappen gemaakt in het vinden van de genen voor middelengebruik.
Er is genetische overlap tussen de verschillende middelen.
Wat zijn de toepassingen van deze kennis?
Waarom zou je genetische factoren in kaart brengen?
“Personalized medicine”?
NNT= number
needed to treat in
order to help 1
person stop
smoking.
In AA-groep NNT=2.6 versus 19.2 in GG groep.
-> Niet iedereen heeft evenveel baat bij NRT therapie (afhankelijk van
genotype). Het is dus niet ‘one size fits all’.
Kans op nicotine verslaving op basis van: Aantal vrienden x genotype
Interactie genotype en parental monitoring
Risico voor nicotine verslaving het hoogst in de groep met risicogenotype EN lage
controle door ouders. Alleen bij dit genotype, (rs16969968 in CHRNA5), niet bij
andere SNP (rs3743078 in CHRNA3)
Discussion
Terwijl de zoektocht naar genen voor middelengebruik door gaat, is het duidelijk dat ook omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen (nurture AND nature).
Ontrafelen van de genen voor middelengebruik geeft inzicht in het onderliggende mechanisme.
Misschien wel belangrijker: er zijn gen-omgevingsinteracties. Niet elke persoon reageert hetzelfde op NRT of op peer pressure (afhankelijk van genotype).
Genetisch onderzoek is gecompliceerd, dit is pas topje van de ijsberg...
Acknowledgements
ERC Starting Grant “Beyond the Genetics of Addiction”.
Netherlands Twin Register.
Former colleagues Biological Psychology, VU University Amsterdam, especially Jorien Treur, Camelia Minica, Michel Nivard, Hamdi Mbarek, Gonneke Willemsen, Dorret Boomsma.
Colleagues Developmental Psychopathology BSI, Radboud University Nijmegen.
International Cannabis Consortium.
Other national and international collaborations.