Academiejaar 2015 – 2016

Amblyopie bij kinderen en volwassenen: nieuwe

behandelingsstrategieën

Hermine BAELEN

Promotor: Prof. Dr. Ilse Claerhout

Masterproef voorgedragen in de 2de

Master in het kader van de opleiding tot

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Academiejaar 2015 – 2016

Amblyopie bij kinderen en volwassenen: nieuwe

behandelingsstrategieën

Hermine BAELEN

Promotor: Prof. Dr. Ilse Claerhout

Masterproef voorgedragen in de 2de

Master in het kader van de opleiding tot

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander

gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot

de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze

masterproef.”

Datum

(handtekening student) (handtekening promotor)

(Naam student) (Naam promotor)

Voorwoord

Twee jaar geleden kreeg ik de lijst met mogelijke masterproefonderwerpen te zien. Enkele

onderwerpen sprongen er voor mij direct uit, waaronder ook dit onderwerp rond amblyopie.

Oftalmologie heeft me altijd al geïnteresseerd en het is ook één van de redenen waarom ik de

opleiding geneeskunde begonnen ben.

De afgelopen twee jaar heb ik dan ook met veel interesse aan deze masterproef gewerkt. Ik

vond het een leuke ervaring om me in dit onderwerp te mogen verdiepen onder leiding van

professor dokter Claerhout. Ik zou haar dan ook graag willen bedanken voor de nodige

feedback en ondersteuning de afgelopen twee jaar.

Ik wil ook graag mijn familie en mijn vriend bedanken om de laatste spellingsfouten en rare

zinsconstructies eruit te halen en om mij goede moed in te spreken als ik eens een dipje had.

Hopelijk raakt u bij het lezen van deze masterproef net zo geïnteresseerd in het onderwerp

amblyopie als ik.

Inhoudsopgave

1. Abstract ............................................................................................................................... 1

2. Inleiding .............................................................................................................................. 3

2.1. Normaal oog ................................................................................................................ 3

2.2. Wat is amblyopie ......................................................................................................... 4

2.2.1. Pathofysiologie ..................................................................................................... 4

2.2.2. Soorten amblyopie ................................................................................................ 5

2.2.2.1. Strabismus ..................................................................................................... 6

2.2.2.2. Anisometropie ............................................................................................... 6

2.2.2.3. Ametropie ..................................................................................................... 6

2.3. Epidemiologie .............................................................................................................. 6

2.4. Bestaande behandelingen bij kinderen en volwassenen .............................................. 7

2.4.1. Penalisatie: occlusietherapie en atropine .............................................................. 7

2.4.2. Minder vaak gebruikte therapieën ........................................................................ 7

2.5. Nieuwe behandelingen ................................................................................................ 7

2.5.1. Perceptual learning ............................................................................................... 8

2.5.2. iPad/iPod en videospelletjes ................................................................................. 8

2.5.3. I-Bit system .......................................................................................................... 9

2.5.4. rTMS sessies ........................................................................................................ 9

2.6. Vraagstelling ................................................................................................................ 9

3. Methodologie .................................................................................................................... 11

4. Resultaten .......................................................................................................................... 13

4.1. Behandeling bij volwassenen .................................................................................... 13

4.2. Evaluatie nieuwe behandelingen ............................................................................... 15

4.2.1. Binoculaire training ............................................................................................ 15

4.2.1.1. Intensieve binoculaire training .................................................................... 15

4.2.1.2. iPad/iPod ..................................................................................................... 16

4.2.1.3. I-Bit systeem ............................................................................................... 19

4.2.2. Videospelletjes voor monoculaire training ........................................................ 21

4.2.3. Farmacologische interventies ............................................................................. 22

4.2.4. Perceptual learning ............................................................................................. 22

4.2.5. rTMS sessies ...................................................................................................... 27

5. Discussie ........................................................................................................................... 29

6. Referentielijst .................................................................................................................... 31

1

1. Abstract

Amblyopie wordt ook een lui oog genoemd en het betekent dat er slecht zicht is in één oog.

Dit wordt veroorzaakt door een abnormale visuele ontwikkeling door een abnormale visuele

stimulatie. Amblyopie wordt gedefinieerd door een verschil in minstens 2 lijnen op de Snellen

eye chart tussen de ogen [1]. De huidige behandeling bestaat erin om het goede oog af te

plakken zodat het amblyope oog gestimuleerd wordt om te werken.

Aangezien de oude therapieën niet voldoen bij volwassenen, worden de nieuwste

behandelingen uitgebreid onderzocht. Het doel van deze masterproef is onderzoeken of

behandeling van amblyopie bij volwassenen mogelijk is.

Er zijn twee gebeurtenissen die ervoor gezorgd hebben dat er heel wat nieuwe

behandelingsmethoden zijn ontstaan. Ten eerste dacht men dat amblyopie niet meer te

behandelen was eens de kritische periode sloot tussen de leeftijd van 6 en 8 jaar. Na enkele

studies met dieren bleek dat deze kritische periode weer te openen was, onder andere met

medicatie. Dit zorgde ervoor dat amblyopie ook behandeld kan worden bij volwassenen [2].

Ten tweede heeft de technologie de afgelopen jaren grote sprongen voorwaarts gemaakt.

Nieuwe technologieën, zoals een tablet en virtual reality, kunnen gebruikt worden in de

behandeling van amblyopie.

De recentste artikels worden geïncludeerd aangezien het over een onderwerp gaat dat volop in

beweging is. Slechts de laatste 10 jaar heeft men hier meer aandacht voor gekregen.

De resultaten zijn alvast veelbelovend. Behandeling bij volwassenen is mogelijk als men de

residuele plasticiteit kan reactiveren [3, 4, 5]. De nieuwe therapieën die hier onderzocht

worden, zijn: intensieve binoculaire training, videospelletjes voor binoculaire training, het

iBit-systeem, videospelletjes voor monoculaire training, farmacologische interventies,

perceptual learning en repetitieve transcraniële magnetische stimulatie. Allemaal kunnen ze

gebruikt worden bij de behandeling van amblyopie. Sommigen zijn geschikt als

monotherapie, andere therapieën zijn beter in combinatie met afplakken en ook combinaties

van twee nieuwe therapieën zijn mogelijk.

2

3

2. Inleiding

2.1. Normaal oog

Alvorens men amblyopie kan uitleggen, moet er kort wat informatie gegeven worden over de

anatomie en fysiologie van het normale oog.

Figuur 1: Anatomie van het oog [6]

Het oog is opgebouwd uit verschillende lagen, zie ook Figuur 1. De buitenste laag is de

beschermende laag, de sclera genoemd. Zij gaat aan de voorkant van het oog over in de

transparante cornea waarlangs het licht het oog binnenvalt. Een laag meer naar binnen heb je

de choroïdea. Deze laag bestaat vooral uit bloedvaten die zuurstof en voedingsstoffen naar het

oog brengen. De binnenste laag is de retina waarin de fotoreceptoren zich bevinden. De twee

soorten fotoreceptoren zijn kegeltjes en staafjes. Deze receptoren nemen het beeld op. De

nervus opticus zorgt ervoor dat het beeld tot in de hersenen geraakt. Daar wordt het vooral

verwerkt ter hoogte van de lobus occipitalis van de cortex, maar ook de lobus inferior

temporalis, de postero-inferieure pariëtale cortex, delen van de frontale lob en de amygdala

spelen een rol [7].

4

2.2. Wat is amblyopie

Amblyopie, ook wel een lui oog genoemd, refereert naar slecht zicht veroorzaakt door een

abnormale visuele ontwikkeling secundair aan een abnormale visuele stimulatie. Amblyopie

is gedefinieerd door een verschil in minstens 2 lijnen op de Snellen eye chart tussen de ogen

[1].

Er zijn twee mechanismen die amblyopie kunnen veroorzaken. Een eerste mechanisme is

organisch. Organische amblyopie wordt veroorzaakt door structurele abnormaliteiten in het

oog of in de hersenen. Deze vorm van amblyopie is niet te verbeteren door visuele stimulatie.

Enkele voorbeelden van organische amblyopie zijn N. Opticus atrofie, een litteken ter hoogte

van de macula (gele vlek) of occipitale hersenschade door zuurstoftekort. Het tweede

mechanisme is functioneel. Dit kan wel behandeld worden met behulp van visuele stimulatie.

Enkele voorbeelden: anisometropie (een verschil in refractie-afwijking tussen beide ogen),

brilproblemen en strabismus (scheel kijken). Bij dit laatste schakelen de hersenen één oog uit

om diplopie te voorkomen. Pas als er een aangepaste bril gegeven wordt of als er een operatie

wordt uitgevoerd, is die visuele stimulatie nuttig [1, 8]. Congenitale cataract is niet onder te

brengen in deze tweeledige indeling. Bij de geboorte heeft het kind organische amblyopie. Er

is namelijk een structurele abnormaliteit aanwezig. Als de cataract succesvol geopereerd

wordt, blijft er nadien een functionele amblyopie over. Door de gepaste therapie kan deze

amblyopie genezen worden.

Op dit moment wordt de diagnose van amblyopie gesteld na uitsluiting van andere ziektes. De

onderliggende pathologie wordt gecorrigeerd en als men dan nog steeds een probleem met het

zicht vaststelt, kan men spreken over amblyopie [9, 10]. Een belangrijk teken dat kan helpen

bij het diagnosticeren is ‘crowding’: patiënten met amblyopie vinden het moeilijker om letters

te lezen die op een lijn staan omgeven door andere letters dan letters die afzonderlijk worden

weergegeven [10].

2.2.1. Pathofysiologie

Waar zit bij amblyopie nu precies het probleem? Verschillende studies hebben al aangetoond

dat er structureel en functioneel niets mis is met het oog zelf bij functionele amblyopie. Ook

de N. opticus is normaal. Het probleem bevindt zich namelijk in de hersenen. Verschillende

regio’s in de hersenen hebben hun invloed bij amblyopie. Er werden veranderingen gevonden

in de celmorfologie van de nucleus geniculatus lateralis, abnormaliteiten in de extrastriatus,

5

die naast de primaire visuele cortex ligt, abnormaliteiten in de gespecialiseerde corticale

gebieden en als laatste ook functionele en anatomische veranderingen in de corticale zones V1

en V2, die onderdeel zijn van de visuele cortex. Door deze veranderingen wordt het beeld

minder goed verwerkt en wordt het amblyope oog op die manier uitgeschakeld [11].

Lange tijd ging men ervan uit dat na de kritische periode van enkele jaren na de geboorte, er

geen veranderingen meer in de hersenen konden aangebracht worden. De kritische periode is

een periode waarin de hersenen zich nog ontwikkelen onder invloed van prikkels van

buitenaf. Men heeft nu ingezien dat deze periode opnieuw geopend kan worden. Dit kan met

behulp van verschillende methodes: medicatie zoals fluoxetine en valproïnezuur, of

‘perceptual learning’ [11]. Fluoxetine is een antidepressivum van de klasse van de SSRI’s.

Valproïnezuur is een anti-epilepticum. Het voordeel van deze reeds bestaande medicatie te

gebruiken is dat de werking en de bijwerkingen al gekend zijn. Er is wel nog uitgebreid

klinisch onderzoek nodig vooraleer dit effectief voor de indicatie amblyopie gebruikt zal

worden [11]. Perceptual learning wordt verderop uitgelegd bij 2.5.1.

Men heeft ook gemerkt dat amblyope volwassenen minder goed binoculair zicht hebben.

Binoculair zicht betekent dat men met twee ogen kijkt die een object net vanuit een andere

hoek zien. Hierdoor is er dieptezicht mogelijk. Deze daling in binoculair zicht kan verklaard

worden door het feit dat het binoculaire zicht geblokkeerd wordt door actieve onderdrukking

en niet door een verlies van de binoculaire neuronen. Dit noemt men interoculaire suppressie

[11]. De corticale beeldverwerking van het amblyope oog wordt onderdrukt omdat er geen

fusie tussen de twee verschillende beelden kan optreden. Zo wordt enkel het beeld van het

goede oog verwerkt. Als men het goede oog afdekt, kan het beeld van het amblyope oog toch

verwerkt worden [1]. Men kan dit principe gebruiken als therapie door beide ogen een beeld

in verschillend contrast te tonen [12]. Dit komt verder nog aan bod, onder andere bij

binoculaire training (4.2.1).

2.2.2. Soorten amblyopie

Amblyopie kan ingedeeld worden volgens de Von Noorden-classificatie: suppressie en

stimulus deprivatie. De meest voorkomende oorzaak van suppressie is strabismus, ook gekend

als scheelkijken. De stimulus deprivatie kan nog onderverdeeld worden in ametropie en

anisometropie. Beide klassen hebben hetzelfde tot gevolg, namelijk een corticale

overontwikkeling ter hoogte van het goede oog en onderdrukking ter hoogte van het

amblyope oog [1].

6

2.2.2.1. Strabismus

Amblyopie door strabismus kan pas ontstaan als er een sterke fixatie-voorkeur is voor één

oog. Het mechanisme erachter is constante corticale suppressie waardoor de neuronale

verbindingen met het afwijkende oog onderdrukt worden. Als men de fixatie afwisselt tussen

beide ogen, kan er geen amblyopie ontstaan. Het zicht van deze persoon zal echter niet

optimaal zijn, meestal is er een verminderd binoculair zicht [1].

2.2.2.2. Anisometropie

Anisometropie is een verschil in refractieafwijking tussen beide ogen. Dit kan ook amblyopie

veroorzaken doordat er een asymmetrisch, wazig beeld ontstaat. Hypermetrope amblyopie

treedt sneller op dan myope amblyopie, respectievelijk vanaf +1,00 dioptrie en vanaf -2,00

dioptrie. Om praktische redenen gebruikt men vaak de grens van +1,50 dioptrie en -3,00

dioptrie om amblyopie op te sporen. Anisometropie is niet uitwendig te zien zoals strabismus.

Er is dus actieve opsporing nodig want kinderen klagen niet snel over hun slecht zicht

aangezien hun nog ontwikkelende hersenen het wazige beeld kunnen uitschakelen [1].

2.2.2.3. Ametropie

Ametropie betekent dat er een ongeveer gelijke refractiefout is in beide ogen. De twee meest

voorkomende fouten zijn myopie en hypermetropie. Ametrope amblyopie treedt op bij

hypermetropie in beide ogen van meer dan +5,00 dioptrie, zonder anisometropie. De eerste

dagen tot weken dat een patiënt een bril met correctie krijgt, zal er geen verbetering van het

zicht optreden. Dit komt omdat de corticale verbindingen niet volledig ontwikkeld zijn. Na

enkele maanden de bril constant gedragen te hebben, treedt er geleidelijk aan verbetering op,

al zal het zicht bijna nooit volledig in orde komen [1].

2.3. Epidemiologie

Amblyopie is de meest voorkomende oogaandoening bij kinderen, naast de refractie-

afwijkingen. De prevalentie varieert tussen 1% en 5%, afhankelijk van de gebruikte

diagnostische criteria en de geselecteerde populatie [2, 5, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16]. Er zijn

geen epidemiologische cijfers bekend over amblyopie bij volwassenen.

7

2.4. Bestaande behandelingen bij kinderen en volwassenen

2.4.1. Penalisatie: occlusietherapie en atropine

Zowel bij occlusietherapie, het afplakken van het oog, als bij het gebruik van atropine, wordt

het goede oog uitgeschakeld. Zo kan het amblyope oog zich beter ontwikkelen.

Na vele jaren is men er nog altijd niet uit hoeveel dagen/maanden men het goede oog moet

afplakken en hoeveel uur per dag dit moet toegepast worden. De beste resultaten worden

bereikt na zo’n 150 tot 250 uur maar er is geen verschil tussen een hele dag of slechts enkele

uren per dag therapie [17].

Een druppeltje atropine zorgt ervoor dat het zicht vertroebelt. De werkingstijd van atropine

varieert tussen één en twee weken.

2.4.2. Minder vaak gebruikte therapieën

Er zijn nog heel wat behandelingen voor amblyopie die allen minder vaak gebruikt worden.

Dit komt onder meer omwille van complicaties, omdat de resultaten tegenvielen of omdat de

behandeling meer inspanning vergt en toch hetzelfde of minder resultaat geeft dan

bijvoorbeeld afplakken. Enkele voorbeelden zijn een occlusieve contactlens, het gebruik van

levodopa en actieve stimulatie [1].

2.5. Nieuwe behandelingen

Er zijn twee gebeurtenissen die ervoor gezorgd hebben dat er heel wat nieuwe

behandelingsmethoden zijn ontstaan.

Ten eerste dacht men jarenlang dat amblyopie niet meer te behandelen was eens de kritische

periode sloot tussen de leeftijd van 6 en 8 jaar. Na enkele studies met dieren bleek dat deze

kritische periode weer te openen was, onder andere met medicatie. Dit zorgde ervoor dat

amblyopie ook behandeld kan worden bij volwassenen [2].

Ten tweede heeft de technologie de afgelopen jaren grote sprongen voorwaarts gemaakt. Deze

technologie kan gebruikt worden in de behandeling van amblyopie. Op deze manier wordt het

voor kinderen en volwassenen aangenamer om het amblyope oog te ontwikkelen en zijn er

zelfs betere resultaten dan met de oude therapieën.

8

Deze nieuwe behandelingsmethoden worden nog volop onderzocht en in de komende jaren

zullen er waarschijnlijk nog nieuwe behandelingen bijkomen. Hier volgt al een korte uitleg

van enkele nieuwe behandelingen. Verderop komen alle behandelingen uitgebreid aan bod.

2.5.1. Perceptual learning

Perceptual learning is een proces waarbij uitdagende taken herhaaldelijk uitgevoerd worden,

wat leidt tot een verbetering van het geoefende zintuig of van de hogere functie [11].

Perceptual learning wordt niet alleen toegepast bij de behandeling van amblyopie, maar ook

in andere disciplines, bijvoorbeeld bij andere zintuiglijke processen of bij moeilijke corticale

processen zoals taal.

Een voorbeeld van perceptual learning dat veel gebruikt wordt in de therapie van amblyopie is

de ‘Vernier acuity task’ [14]. De patiënten moeten beantwoorden of een eerste horizontale lijn

hoger of lager gelegen is dan een tweede horizontale lijn. De afstand tussen deze twee lijnen

wordt steeds kleiner tot op het moment dat de lijnen op gelijke hoogte lijken te staan. Na veel

oefenen, kan de patiënt deze lijnen beter van elkaar onderscheiden en kan men ook sneller een

antwoord geven op de vraag welke lijn het hoogst gelegen is.

Men weet nog niet precies hoe perceptual learning amblyopie en de hersenen beïnvloedt. Dit

kan ofwel door een reductie van interne storing of door een verbeterde effectiviteit in het

selecteren van de belangrijke informatie [9, 11].

Perceptual learning kan ook gebruikt worden in combinatie met het afplakken van het goede

oog. Deze combinatie geeft betere resultaten dan het afplakken alleen, namelijk tot acht keer

beter na 50 uur behandeling [9].

2.5.2. iPad/iPod en videospelletjes

Zowel de iPad als de iPod kunnen gebruikt worden om het binoculaire zicht te verbeteren. Dit

kan gedaan worden met behulp van verschillende spelletjes. Een voorbeeld van zo’n spelletje

is Tetris. De vallende blokjes worden in hoog-contrast (100%) aan het amblyope oog getoond

en de staande blokjes in laag-contrast (15-20%) aan het goede oog. Als de patiënt een

bepaalde score behaalt en daarmee aantoont dat hij/zij binoculair zicht ervaart, neemt het

contrast bij het normale oog toe met 5 tot 10%. Om verschillende beelden naar beide ogen te

sturen, moet de patiënt een 3D-bril opzetten met een rood en een groen glas. Een andere optie

is gebruik te maken van een lenticulair scherm dat op de iPad of iPod gelegd wordt. Hier is

9

het wel belangrijk dat de afstand tussen de ogen en het scherm constant blijft. Dit maakt het

moeilijker om thuis toe te passen [18, 19].

2.5.3. I-Bit system

Het I-Bit systeem werd ontwikkeld door een team specialisten van het Nottingham University

Hospital. Het is een softwarepakket dat toelaat om bepaalde elementen van een beeld aan één

oog te tonen terwijl het ook de binoculaire functie bewaart. Er is ook nog een speciale bril

nodig, namelijk 3D shutter glasses. De patiënt kan op deze manier videoclips bekijken en

computerspelletjes spelen. Een voorbeeld van zo’n computerspel is ‘Nux’. Hierin moet men

munten verzamelen en vijanden doodschieten. De munten en de vijanden worden enkel aan

het amblyope oog getoond terwijl de achtergrond en de speler aan beide ogen worden

getoond. Een sessie duurt ongeveer een halfuur en er zijn één of twee sessies per week. Er is

ook een scherm voorzien waarop de behandelende arts kan nakijken of de instellingen goed

zijn en die eventueel kan aanpassen. Als het amblyope oog niet genoeg kan zien om het

computerspelletje succesvol af te ronden, kan er ook een deel van de beelden aan het normale

oog getoond worden. Zo zal de patiënt gemotiveerd blijven om de behandeling te ondergaan

[20, 21].

2.5.4. rTMS sessies

Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie (rTMS) is een niet-invasieve manier om de

exciteerbaarheid van de hersenen te verhogen. Een korte stimulatie van de cortex is voldoende

om de neuronale circuits die onderdrukt werden weer actief te maken en dit voor een langere

periode dan de stimulus zelf. In de behandeling van amblyopie wordt het gebruikt om de

contrastsensitiviteit te verhogen [22].

2.6. Vraagstelling

In deze masterproef wordt er onderzocht of behandeling bij volwassenen mogelijk is en met

welke behandeling dit best gebeurt. Heel wat nieuwe behandelingen worden hierbij uitvoerig

besproken.

10

11

3. Methodologie

De gebruikte artikels werden gevonden via Pubmed. De officiële Mesh-term ‘amblyopia’

werd gebruikt. Er werd gezocht met behulp van de combinaties ‘therapy’, ‘perceptual

learning’ en ‘epidemiology’. Aangezien er informatie en artikels over de behandeling bij

volwassenen gezocht worden, werd er een filter gebruikt. Deze filter was adults > 19 years.

Met behulp van deze zoektermen en filters waren er nog 368, 23 en 69 artikels te vinden met

de respectievelijke zoektermen. Ik las de titel en kon zo al een eerste onderscheid maken

tussen bruikbaar of niet. Na het lezen van het abstract weerhield ik de artikels die in de

referentielijst te vinden zijn.

Na deze zoekopdracht te hebben uitgevoerd, heb ik me ingeschreven op de email-update

betreffende het onderwerp amblyopia/therapy adults > 19 years. Zo kreeg ik regelmatig een

overzicht van de nieuwe artikels over dit onderwerp. Hieruit heb ik ook enkele artikels

geselecteerd.

Om de inleiding te kunnen schrijven en uitleg te vinden over bepaalde termen heb ik ook

gebruik gemaakt van enkele online boeken over kinderoftalmologie. Deze zijn in de

referentielijst te vinden.

12

13

4. Resultaten

4.1. Behandeling bij volwassenen

Behandeling van amblyopie bij volwassenen is sinds enkele jaren een populair

onderzoeksonderwerp. Dit komt onder meer door de ontwikkeling van de nieuwe behandeling

perceptual learning, waarover verder (4.2.4) meer verteld wordt [23]. Een andere reden dat

men hierover studies uitvoert, is omdat men merkte dat na beschadiging van de lens of van

het netvlies in het goede oog, het amblyope oog na een tijdje beter begon te zien [24]. Na

verlies van maculaire functie in het goede oog door een of andere pathologie, kan het

amblyope oog dus toch overnemen en zelfs verbeteren [13].

Door observatie van personen die op jonge leeftijd cataract kregen, dacht men dat de

plasticiteit van het brein afnam met de leeftijd. Het oog waarin cataract ontstond, werd

amblyoop. De ernst van de amblyopie was afhankelijk van de leeftijd waarop de cataract

ontstond en hoe lang het duurde voor er een herstellende operatie was. Hoe jonger de patiënt

en/of hoe langer de wachttijd voor een operatie, hoe ernstiger de amblyopie. Als de cataract

na de leeftijd van 9 jaar ontstond, waren er geen gevolgen voor het zicht na de operatie. Uit

deze vaststellingen kon men afleiden dat plasticiteit afneemt als men ouder wordt [5].

Recentere studies tonen toch aan dat er een overgebleven plasticiteit aanwezig is maar dat de

aard hiervan anders kan zijn dan de plasticiteit op jonge leeftijd [5]. Er is ondertussen genoeg

evidentie dat het visuele systeem bij amblyopen nog kan verbeteren na de kritische periode

[5].

Bij verschillende studies met nieuwe therapieën zijn er na heel korte periodes van enkele uren

tot dagen al verbeteringen te merken die met de traditionele therapie pas na veel langere tijd

bereikt worden. Deze snelle verbetering toont aan dat er eerder een verlies van inhibitie

optreedt dan dat er nieuwe neuronen en synaptische verbindingen gecreëerd worden [12, 22,

25]. De beelden die van beide ogen toekomen in de hersenen verschillen teveel waardoor het

goede oog de input van het amblyope oog onderdrukt [1]. Een studie die gebruik maakt van

BOLD fMRI (blood oxygen level dependent functional MRI) toont aan dat de belangrijkste

actieve zones bij het normale oog en het amblyope oog gelijk zijn. Bij het amblyope oog zijn

de zones wel kleiner en is de intensiteit lager. Na visuele stimulatie van het amblyope oog, is

er een significante verhoging van de corticale activatie waar te nemen en dit na amper 30

14

dagen perceptual learning. Bij het normale oog was er geen verschil te zien voor of na de

training [3]. Dit toont aan dat het actieve gebied van het amblyope oog niet kleiner geworden

is door de amblyopie zelf maar dat het dus inderdaad onderdrukt wordt door het goede oog.

De verbetering na perceptual learning treedt vooral op ter hoogte van Brodmann Area’s 18 en

19, onderdelen van de extrastriate cortex. Deze zones raken waarschijnlijk gemakkelijker

beschadigd tijdens de ontwikkeling van amblyopie maar zijn tegelijkertijd ook gevoeliger aan

perceptual learning. In het algemeen zijn er weinig abnormale structuren en pathways te

observeren in het amblyope gedeelte van de cortex. Deze studie werd uitgevoerd met een

beperkte populatie anisometrope amblyopen tussen 11 en 32 jaar [3]. Men weet dus nog niet

wat het effect is op volwassenen met amblyopie door strabismus. Verder onderzoek met een

grotere studiepopulatie is hierbij ten zeerste aangeraden.

Scheiman et al. voerden in 2005 een onderzoek uit met 507 kinderen tussen 7 en 17 jaar die

amblyopie hebben [4]. Er werd nog een opsplitsing gemaakt tussen 7 tot 12 jaar en 13 tot 17

jaar. Bij deze oudste groep is de kritische periode ook al volledig afgesloten, dus zij kunnen

behandeld worden zoals volwassenen. Volgens de procedure kreeg iedereen een bril met de

juiste correctie of met veiligheidsglazen als er geen refractieafwijking aanwezig was. De helft

kwam terecht in de behandelingsgroep en moest het goede oog 2 tot 6 uur afplakken en

ondertussen minstens 1 uur activiteiten op korte afstand uitvoeren. In de controlegroep was de

optische correctie door de nieuwe bril de enige therapie. De resultaten van dit onderzoek zijn

heel positief voor de jongere groep, maar eerder dubbelzinnig voor de oudere groep. Bij de 7-

tot 12-jarigen is er een verbetering van 25% in de controlegroep die enkel een bril droegen en

53% verbetering in de behandelingsgroep. Bij de oudere behandelingsgroep, is er maar 25%

verbetering, quasi gelijk aan de controlegroep (23%). Hieruit zou men kunnen afleiden dat

volwassenen niet meer behandeld kunnen worden met extra therapieën. Als men een verder

onderscheid maakt tussen proefpersonen die voordien al behandeld waren en proefpersonen

die nog nooit een behandeling hadden gekregen, merkt men dat degenen die nog nooit een

behandeling hadden gekregen veel verbeteren en de anderen die wel al een behandeling

hadden gekregen, niet of slechts heel weinig [4]. Behandeling bij volwassenen die pas laat de

diagnose van amblyopie krijgen, is dus zeker nog nuttig.

Over het algemeen kan men dus zeggen dat behandeling van amblyopie bij volwassenen nog

in ontwikkeling is. De precieze mechanismen van reactivatie van de plasticiteit en de manier

van inwerken van de behandelingen zijn nog niet achterhaald maar er gebeurt nog volop

onderzoek naar.

15

4.2. Evaluatie nieuwe behandelingen

Hoe kan men de residuele plasticiteit van het amblyope oog weer actief doen worden bij

volwassenen? Hiervoor kan men onder meer gebruik maken van binoculaire training,

videospelletjes, farmacologische interventies, perceptual learning en repetitieve transcraniële

magnetische stimulatie [13, 22, 24, 25]. Buiten hun activerende functie zorgen deze methodes

ook voor een verbetering van de amblyopie.

4.2.1. Binoculaire training

Binoculaire training is een onderwerp dat veel onderzocht wordt. Er wordt als doel gesteld dat

na een bepaalde periode beide ogen samen kunnen werken. De invulling van hoe je een

amblyoop persoon binoculair kan trainen, is afhankelijk van de onderzoeksgroep. Er zijn 3

grote groepen te onderscheiden. Ten eerste de intensieve binoculaire training waar gebruik

gemaakt wordt van een diffusor die het amblyope oog eerst afsluit van de wereld in de

veronderstelling dat het oog beter zal samenwerken met het goede oog als de diffusor

weggehaald wordt [25]. Ten tweede is er de therapie met een tablet zoals de iPad of de iPod.

Hier speelt de patiënt videospelletjes met een 3D-bril op en krijgt elk oog een afzonderlijk

beeld met een verschillend contrast [19]. De laatste methode is het I-Bit systeem. Dit is een

systeem dat speciaal ontwikkeld werd voor de behandeling van amblyopie. Er wordt ook

gebruik gemaakt van videospelletjes en verschillende contrasten maar het verschil is dat er nu

een bril wordt gedragen waarvan de glazen licht en donker worden synchroon met de monitor

waarop de spelletjes getoond worden. Deze afwisseling gaat sneller dan de patiënt kan

merken [26].

4.2.1.1. Intensieve binoculaire training

Enkele onderzoeksgroepen hebben intensieve binoculaire training onderzocht. De eerste, van

Zhou et al. uit 2013, doet dit door het amblyope oog voor een korte periode van 2,5 uur per

dag gedurende 4 tot 6 weken af te plakken met een diffusor, die het waarnemingsvermogen

van dat oog vermindert [25]. Dit wordt geïnverteerde occlusie genoemd. Als de diffusor

wordt weggehaald, wordt de bijdrage van het amblyope oog aan de binoculaire waarneming

versterkt. Er is ook verbetering in verschillende andere visuele functies [25]. De studie van

Zhou et al. uit 2013 heeft wel enkele beperkingen. Zo bevat de testgroep slechts 8 personen en

is de opvolging beperkt tot enkele uren. Hun studie heeft dus wel positieve resultaten maar dit

16

zou anders kunnen worden als er een opvolging van enkele weken of maanden zou

plaatsvinden. Een grotere testgroep zou de resultaten ook kunnen beïnvloeden. Als dit een

mogelijke therapie wil worden, zijn er nog enkele grote RCT’s nodig.

Een andere onderzoeksgroep voerde in 2011 een studie uit waarbij de beide ogen beelden in

een ander contrast kregen [16]. 14 kinderen moesten 5 dagen lang één uur een spelletje Tetris

spelen waarbij het amblyope oog de vallende blokjes in hoog contrast zag en het goede oog de

staande blokjes in lager contrast. Na deze training was er statistisch significante verbetering

van de zichtscherpte merkbaar. Slechts in 6 van de 14 gevallen was deze verbetering ook

klinisch significant, namelijk een verbetering van meer dan 0,1 logMAR. De logMAR

eenheid wordt gebruikt bij de logMAR kaart. Een kleinere logMAR is gelijk aan een betere

zichtscherpte. Om deze 0,1 logMAR-verbetering te verkrijgen met de standaardtherapie,

namelijk afplakken, is er 10 keer zoveel tijd nodig. Ook de contrastratio verbeterde na de

training bij 7 proefpersonen. Men kan niet weten of de verbetering in zichtscherpte enkel te

danken is aan de binoculaire stimulatie, aan de verschillende contrasten of aan het effect van

perceptual learning. Zelf halen de onderzoekers aan dat er nog grotere studies nodig zijn

omwille van de heterogeniteit van amblyopie. Onder meer de hoek van strabismus speelt een

rol [16]. In deze studie wordt niet duidelijk vermeld wanneer er na de trainingen gemeten

werd. Waarschijnlijk was er ook maar één meetmoment voorzien wat voor dit soort

onderzoek te weinig is. Het effect van de behandeling moet lang genoeg blijven bestaan om

de behandeling effectief te maken.

4.2.1.2. iPad/iPod

De laatste jaren zijn de tablets en andere elektronische toestellen niet meer uit het dagelijkse

leven weg te denken. Heel veel kinderen spelen er wel eens een spelletje op en ook

volwassenen gebruiken het om verschillende redenen. Het ligt dus voor de hand dat men deze

elektronica probeert te gebruiken bij een therapie voor amblyopie. Een iPod is wat te klein om

kleine kinderen makkelijk mee te laten werken. De iPad is beter geschikt voor hen [27].

Er werd recent, in 2014, een therapie ontwikkeld die beide ogen tegelijk doet werken. Het

mechanisme van dit binoculaire principe is dat door een betere fusie en een vermindering van

de suppressie het zicht in het amblyope oog verbetert. Een mogelijkheid om dit tot uiting te

brengen is door elk oog een beeld in een verschillend contrast te tonen [19].

17

Er bestaan verschillende manier om beide ogen een ander beeld voor te schotelen. In de

studies die hier besproken worden, doet men dit met behulp van een 3D-bril of met een

lenticulair scherm [18, 19, 27, 28]. Dit lenticulair scherm wordt over het beeldscherm van de

iPod of iPad gelegd zodat de hoek van het beeld een beetje verandert waardoor elk oog een

ander beeld krijgt. Het grote nadeel hiervan is dat de afstand tussen de ogen en het scherm

constant moet blijven. Dit is dus al wat moeilijker uit te voeren in een thuissetting [19].

Er werd onderzoek gedaan bij kleuters, kinderen uit de lagere school en volwassenen [18, 19,

27]. Bij iedereen werden de contrastsettings op een zelfde manier ingesteld en aangepast. Het

contrast voor het amblyope oog bleef op 100%. Het contrast voor het goede oog startte op 10

of 20% en steeg als de patiënt een level in een spelletje steeg of een welbepaald doel haalde.

De stijging was maximum 10% per dag. Als het de volgende dag niet onmiddellijk lukte om

het spel goed te spelen, daalde het contrast van het goede oog weer een beetje om zo opnieuw

op te bouwen [27]. Men zou kunnen verwachten dat er met een lenticulair scherm sneller

kleine veranderingen optreden als het hoofd een klein beetje beweegt. Dit kan voorkomen

worden door de patiënt een kin- en voorhoofdsteun mee te geven. Er is dan geen verschil in

resultaat te merken met de 3D-bril [19].

Er werden verschillende spelletjes getest: Tetris, Balloon, Pong en Labyrinth [18]. Bij al deze

spelletjes is het principe van verschillend contrast makkelijk toe te passen. Het spelletje

Labyrinth is iets minder geschikt om te spelen met het lenticulair scherm. De patiënt moet de

iPad namelijk bewegen om zo een balletje in de juiste richting te laten rollen. De hoek en

afstand ten opzichte van de ogen verandert dus constant.

Welke resultaten geeft deze therapie nu? Bij de volwassenen is er een verbetering van 0,11

logMAR in de zichtscherpte na een behandeling van 30 à 40 dagen 1 uur per dag Tetris

spelen. Het dieptezicht verbeterde met 0,61 log-eenheden [19]. Het contrast voor het goede

oog veranderde van gemiddeld 29% bij de start naar 97% op het einde. Slechts 2 van de 14

deelnemers tussen 13 en 50 jaar haalden geen 100%. Bij de eerste van die twee patiënten

hebben ze het contrast twee keer moeten terugzetten omdat zij last had van vermoeide ogen.

De patiënte kon eigenlijk 100% contrast halen maar dit ging gepaard met discomfort. De

tweede patiënt speelde het spelletje niet lang genoeg waardoor er minder verbetering in

contrast mogelijk was. Ook het dieptezicht en de zichtscherpte waren amper verbeterd. Hij

was dan wel de jongste deelnemende patiënt maar als er niet genoeg compliance is, kan de

18

therapie niet het gewenste effect bereiken [19]. Het spelletje één uur aan een stuk spelen geeft

dezelfde resultaten als dat uur verspreiden over de dag [19].

Bij kinderen is de verbetering gelijkaardig: 0,08 logMAR bij 4- tot 12-jarigen en 0,09

logMAR bij 3- tot 6-jarigen. Beide groepen werden 4 weken behandeld [18, 27]. Slechts 11%

van de kinderen had een verbeterd dieptezicht [18]. Bij de jongste kinderen verbeterde het

dieptezicht zelfs niet [27]. Bij de 4- tot 12-jarigen stopten er zes van de 75 kinderen

vroegtijdig met de behandeling. De reden is dat de kinderen geen interesse toonden in de

spelletjes [18]. Er staat niet bij of het de jongste kinderen waren die stopten of de oudsten. Dit

zou behulpzame informatie zijn om na te gaan of de spelletjes respectievelijk te moeilijk of te

makkelijk zijn. Bij controle na 3, 6 en 12 maanden zijn de resultaten nog even goed als

onmiddellijk na de 4 weken behandeling [28].

Er was ook een controlegroep waar de contrastinstelling omgekeerd was en het goede oog dus

100% contrast had en het amblyope oog een lager contrast. Bij deze controlegroep was er

helemaal geen verbetering [18].

De compliance bij de jonge kinderen is niet beter dan die bij afplakken [27]. Dit is een

opmerkelijk resultaat omdat men net dacht dat leuke spelletjes voor een betere compliance

zouden zorgen. Er werd verwacht dat er in totaal 16 uur gespeeld ging worden verspreid over

4 weken. Slechts 62% van de onderzochte patiënten speelde meer dan 8 uur. De andere 38%

speelde maximum 4 uur. Daarmee komt de gemiddelde compliance op 59% van de 16 uur.

Bij recente studies over afplakgedrag werd een compliance gezien tussen 44 en 58% [27]. Bij

volwassenen is de compliance in het begin van de behandeling goed. Er is dan snel

verbetering merkbaar wat motiverend werkt. Als er na een tijdje minder verbetering merkbaar

is of zelfs een plateau bereikt is, neemt de compliance af [19]. Als men uitzonderlijk eens

wegens tijdsgebrek of om een andere reden een dag helemaal niet speelt, zorgt dit niet

rechtstreeks voor een slechter resultaat. Hetzelfde resultaat als iedere dag spelen zal bereikt

worden, wel met wat vertraging [19].

Er is nog een grote RCT nodig om definitieve conclusies te kunnen trekken. De studies met

kleine test- en controlegroepen zijn alvast veelbelovend. Bij de studie met de volwassen

deelnemersgroep was er geen controlegroep aanwezig maar het zou een groot succes zijn als

er met deze methode een relatief eenvoudige therapie gevonden wordt voor volwassenen met

amblyopie.

19

4.2.1.3. I-Bit systeem

Het I-Bit systeem is de afkorting van interactive binocular treatment systeem. Deze methode

is gebaseerd op een virtuele realiteit (VR). De VR-systemen bieden een virtuele 3D-omgeving

aan door elk oog een ander beeld te tonen [26]. Er is nog maar één onderzoeksteam bezig met

dit onderwerp, namelijk dat van de universiteit van Nottingham en dit al sinds 2004. De drie

artikels die hier worden besproken, zijn allen door dit team gepubliceerd en men kan dus wat

bias verwachten. In de enige klinische studie tot nu toe uitgevoerd, is er geen controlegroep

aanwezig waardoor men dus geen conclusies kan trekken over de doeltreffendheid van de

behandeling. Er worden wel interessante ideeën besproken die een invloed kunnen hebben op

andere, nieuwe therapieën.

Bij de traditionele behandeling van amblyopie wordt slechts één oog gebruikt, het amblyope

oog. Met deze nieuwe therapie wil men beide ogen doen samenwerken. Dit door twee aparte

beelden te laten verwerken als één beeld [26]. Er wordt gebruik gemaakt van een computer

die bediend wordt door de arts en een extra beeldscherm voor de patiënt. Door een cyberscope

over het beeldscherm te zetten, kan elk oog afzonderlijk gestimuleerd worden. Deze

cyberscope is een soort kap waardoor de patiënt op vaste afstand van het beeld zit. De 3D-

technologie is in de voorbije jaren sterk vooruit gegaan waardoor het nu ook mogelijk is om

de cyberscope weg te laten en dit te vervangen door een 3D-bril [20]. De glazen van deze 3D-

bril worden licht en donker synchroon met de monitor maar dit gaat sneller dan de gebruiker

kan merken.

Bij de eerste versie van het I-Bit systeem zag het goede oog enkel de rand van het scherm en

het amblyope oog zowel de rand als centraal, waar de interessante informatie zichtbaar is.

Deze manier van kijken werd door nieuwe technologie aangepast. Bij het speciaal ontworpen

spelletje ‘Nux’ zien beide ogen het mannetje en de achtergrond en ziet enkel het amblyope

oog de vijanden, munten en obstakels [20].

Niet enkel het spelletje ‘Nux’ wordt gebruikt. Ook het bekende ‘Pacman’ of verschillende

racespelletjes zijn geschikt om de ogen twee verschillende beelden te tonen. Er kunnen ook

videoclips getoond worden [20, 26].

In de eerste jaren van het I-Bit systeem werd onderzoek gedaan naar de tolerantie ten opzichte

van het systeem, of het een goed format is, hoe lang één sessie mag duren en hoeveel sessies

per week de ouders zien zitten [21, 26]. Zij moeten namelijk nog iedere keer naar het

20

ziekenhuis rijden voor de behandeling. De kinderen tolereren de behandeling goed en vinden

het leuk en plezierig. Er werden geen bijwerkingen vermeld. Slechts één kindje is gestopt met

de sessies omdat hij zich niet lang genoeg kon concentreren om de behandeling uit te zitten

[20]. Een sessie duurt gemiddeld een halfuur waarbij meer dan de helft van de tijd naar een

videoclip wordt gekeken en de resterende tijd een spelletje gespeeld wordt. Zo’n sessie wordt

eenmaal per week gepland [20, 21].

Bij een eerste case serie in 2004 bij 6 patiënten tussen 5 en 7 jaar was een verbetering van 13

letters op de logMAR kaart te merken na gemiddeld 11 sessies. Bij één kindje was er geen

verbetering van het zicht [21]. Bij de follow-up na 22 maand was bij 2 kinderen het zicht

verbeterd, bij 3 constant gebleven, waaronder ook het kindje waar geen verbetering was na de

sessies, en bij 1 iemand wat achteruitgegaan maar niet tot op het niveau van voor de

behandeling. Men kan hieruit afleiden dat het patroon van respons op de behandeling

verschillend is bij elk kind [21].

Er is al één klinische studie opgezet in 2012. Deze studie heeft geen statistische power omdat

er slechts 10 patiënten deelnamen [20]. Deze patiënten waren gemiddeld 5,4 jaar oud. De

volgende outcome-variabelen werden gekozen: zichtscherpte, compliance en veiligheid. De

zichtscherpte verbeterde gemiddeld 0,175 logMAR eenheden. Er was follow-up voorzien 4

weken na het beëindigen van de sessies. 4 patiëntjes waren stabiel gebleven of waren zelfs

verder verbeterd. De anderen waren in die vier weken wat achteruitgegaan ten opzichte van

net na de sessies. 9 van de 10 patiënten hadden alle zes de sessies van een halfuur gedaan. De

gemiddelde totale behandelingstijd was 159,3 minuten, net iets onder de vooropgestelde 180

min. Dit betekent dat er een goede compliance was. Er was bij niemand een bijwerking

geregistreerd [20].

Men kan besluiten dat het I-Bit systeem zeker mogelijkheden biedt voor de toekomst. Om de

behandeling echt in de praktijk te brengen zijn nog verdere studies mogelijk. Dit om onder

andere te weten te komen tot welke leeftijd men deze behandeling kan uitvoeren, wat het

optimale aantal sessies is, hoeveel tijd er tussen twee sessie moet zitten en zo meer.

21

4.2.2. Videospelletjes voor monoculaire training

Videospelletjes kunnen ook gespeeld worden met het goede oog afgeplakt. In de studie van Li

et al. uit 2011 wordt er een onderscheid gemaakt tussen actie- en non-actiespelletjes [23]. 20

amblyope volwassenen deden mee aan het onderzoek en ze werden onderverdeeld in drie

verschillende groepen: actiespelletjes, non-actiespelletjes en enkel afplakken. Bij de groep

van de actiespelletjes was na 40 uur de grootste verbetering te merken. Bij de groep die enkel

afplakte was er na 20 uur geen verbetering merkbaar. Zij werden gevraagd om nog enkele

sessies met een videospelletje te doen en dan was er wel nog verbetering merkbaar. Hieruit

kan men besluiten dat de verbetering niet enkel door het afplakken van het goede oog komt.

Aan de groep die non-actiespelletjes speelde werd gevraagd om nog sessies met

actiespelletjes te spelen en ook bij hen was er verdere verbetering merkbaar. Bij

actiespelletjes wordt het amblyope oog meer uitgedaagd [23].

De zichtscherpte verbeterde gemiddeld 30%, wat 5 keer zoveel is als bij afplakken gedurende

40 uur. De visuele aandacht werd ook opgevolgd en er was verbetering merkbaar. De visuele

aandacht werd gemeten door een aantal punten 200 ms lang te tonen en dan te vragen hoeveel

er stonden. Na het spelen van de videospelletjes daalde het onderschatten van het aantal

punten van 30% tot 8%. Het aantal items dat het brein tegelijkertijd aandacht kan geven steeg

dus. Ook het dieptezicht nam toe bij de 6 patiënten die anisometrope amblyopie hadden [23].

Dit onderzoek gebeurde bij een heel beperkte groep maar heeft toch positieve resultaten en

brengt veel informatie bij over de verschillende soorten videospelletjes. Dit kan zeker mee in

rekening gebracht worden als men nieuwe spelletjes ontwikkelt om amblyopie mee te

behandelen.

Hetzelfde onderzoeksteam heeft 2 jaar later, in 2013, monoculair en binoculair videospelletjes

spelen vergeleken [12]. Binoculaire training gaf betere resultaten op vlak van zichtscherpte en

dieptezicht dan monoculaire training. Er werd een cross-over gedaan zodat degene die eerst

monoculair getraind hadden nu ook binoculair konden oefenen en zij maakten nog verdere

progressie. Er werd bij het binoculair trainen ook gebruik gemaakt van het principe van beeld

in verschillend contrast voor elk oog met een speciale videobril, waardoor men niet met

zekerheid kan zeggen of de verbetering door het binoculair kijken komt of niet.

22

Een studie die monoculaire en binoculaire training vergelijkt zonder enige andere vorm van

therapie zou hierover uitsluitsel kunnen brengen. Zo’n studie is dan ook ten zeerste

aangeraden.

4.2.3. Farmacologische interventies

Twee geneesmiddelen werden in de periode tussen 2002 en 2012 al getest als therapie voor

amblyopie. Namelijk levodopa gecombineerd met carbidopa, en fluoxetine.

Levodopa en carbidopa worden samen gebruikt omdat dit laatste voor minder bijwerkingen

van levodopa zorgt. Deze bijwerkingen zijn onder andere misselijkheid, hoofdpijn,

duizeligheid, een droge mond, moeheid, stemmingswisselingen, overgeven, een verminderd

hongergevoel en nachtmerries [29]. Verschillende studies hebben aangetoond dat deze

medicatie kan gebruikt worden in combinatie met occlusietherapie, zowel om een betere

compliance te bekomen als om sneller resultaat te boeken [29, 30]. Met behulp van levodopa

kan er een betere zichtscherpte bekomen worden [31]. Welke dosis best gebruikt wordt, is nog

niet duidelijk. In het onderzoek van Repka et al. gebruikt men een lage en een hoge dosis, van

0,51 respectievelijk 0,76 mg/kg. De hoge dosis zorgt aanvankelijk voor beter resultaat maar

na 10 weken treedt er meer regressie op dan bij de lage dosis waardoor men op het einde

hetzelfde uitkomt [29]. Er is nog een grotere studie nodig om het precieze effect van levodopa

te achterhalen.

Fluoxetine is een antidepressivum dat de balans van prikkelende en remmende factoren tussen

beide ogen kan beïnvloeden [24]. Chronische fluoxetine-toediening zorgt voor een

hernieuwde plasticiteit in het volwassen brein. Er is een gedaalde GABA-erge inhibitie en een

gestegen expressie van BDNF-proteïne. Fluoxetine kan dus gebruikt worden als

complementaire therapie bij volwassenen [32].

4.2.4. Perceptual learning

Perceptual learning zorgt voor een permanente en consistente verbetering in de uitvoering van

sensorische taken als resultaat van ervaring of oefening en het zorgt ook voor een verandering

in de perceptie van een stimulusreeks na oefening of ervaring met deze reeks. [5, 10]. Het is

een actief proces omdat er constant beslissingen, gebaseerd op de karakteristieken van de

23

stimuli, genomen moeten worden [5]. Afplakken, refractiecorrectie en atropine zijn alle drie

voorbeelden van passieve therapieën [2]. Ze worden een actieve therapie als men deze kan

combineren met een actieve interventie of opdracht.

De studies die hier besproken worden, onderzochten zowel volwassenen als kinderen met

strabismus, anisometrope of ametrope amblyopie [5, 13, 14, 15, 24, 33, 34, 35, 36].

Sommigen hadden voordien al een andere therapie gehad, bijvoorbeeld afplakken, maar

hadden hiermee geen resultaat behaald of waren niet therapietrouw [15].

Bij perceptual learning kan de patiënt verschillende taken uitvoeren die elk op een andere

manier het zicht trainen. Men kan bijvoorbeeld focussen op zichtscherpte, contrast,

oriëntatiespecificiteit, positiescherpte of dieptezicht [13, 24, 33, 36,]. Dit kan aan hoge of lage

frequentie gebeuren, met of zonder afplakken van het goede oog [13, 36]. De stimuli die

tijdens de taak getoond worden, liggen dicht bij de persoonlijke zichtscherpte-limiet [5]. Een

voorbeeld van een taak wordt getoond in Figuur 2.

Figuur 2: Voorbeeld van een opdracht voor perceptual learning met behulp van roosters in een verschillend contrast,

met de Vernier taak en in een andere oriëntatie. [36].

Als men alle studies bekijkt, kan men besluiten dat er relatief weinig trainingssessies zijn

geweest. Het aantal varieert van 7 tot 15 [15, 33]. Waarom men dan al stopt, is niet duidelijk.

Misschien vond men het resultaat al voldoende verbeterd of waren er integendeel te weinig

verbeteringen merkbaar. Om perceptual learning te integreren in een nieuwe therapie is er

onderzoek naar de veranderingen bij meer sessies nodig.

24

Hoe ging zo’n sessie dan in zijn werk? Dit verschilde wat van onderzoek tot onderzoek.

Sommige sessies werden enkel met het amblyope oog uitgevoerd, bij de andere moest de

patiënt beide ogen gebruiken [13, 36]. Als men beide ogen gebruikte, werd er vaak toch nog

voor een verschil tussen de twee ogen gezorgd. Dit kon met behulp van een 3D-bril met rood-

groene glazen, met behulp van verschillend contrast of met een split-screen [33].

Er werd vaak gebruik gemaakt van roosters met een patroon in een bepaalde richting die de

patiënt moest herkennen. Ook roosters in verschillend contrast of golven met een verschillend

sinusoïdale frequentie werden gebruikt. Dit zijn allemaal redelijk saaie methodes die nog niet

in de dagelijkse praktijk toe te passen zijn. Het concept ‘perceptual learning’ zal verwerkt

worden in verschillende videospelletjes [5, 24]. Bij die spelletjes kan er een focus gelegd

worden op contrast onderscheiden, oriëntatie herkennen, etc.

De resultaten van deze therapie zijn veelbelovend. Alle verschillende methodes van

perceptual learning die hier besproken worden, zorgen voor een verbetering van de

zichtscherpte. De grootte van die verbetering varieert wel onderling. Over enkele

eigenschappen van de verbetering is nog geen consensus bereikt. Zo moet er nog verder

onderzocht worden of de leeftijd van de patiënt een invloed heeft op de grootte van de

verbetering. Er werden nu zowel bevestigende als ontkennende resultaten gevonden [13, 14].

De leeftijd zou wel een invloed hebben op de snelheid van verbetering. Ook over de ernst van

de amblyopie bij de start van de therapie en de invloed daarvan bestaat nog onenigheid. Uit

enkele studies blijkt dat bij een ernstigere amblyopie er sneller resultaat is [13, 33]. Anderen

zeggen dan weer dat de graad van amblyopie geen effect heeft op het resultaat [14].

De verbeteringen volgen een exponentiele curve, waarbij er grotere verbeteringen gevonden

werden bij langere duur van de training tot er een plateau bereikt wordt. Verdere training

wanneer het plateau bereikt is, kan toch nog voor verbeteringen zorgen, die wel trager

evolueren [5]. Sommigen kwantificeren de verbetering, bijvoorbeeld een significante

verbetering van anderhalve Snellen-lijn na 6 trainingssessies [15].

Voldoende oefening leidt dus tot een verbeterd zicht [37]. Maar niet alle taken zijn even

succesvol. Trainen op contrast gebaseerde taken leidt tot een grotere graad van verbetering

dan trainen op zichtscherpte [5]. De groep die de training uitvoert, heeft wel altijd meer

verbetering dan de controlegroep [34].

25

Niet enkel de zichtscherpte verbetert bij de amblyope personen, ook hun dieptezicht gaat erop

vooruit. Ze leren nu met beide ogen samen te werken waardoor er significante verbetering

merkbaar is [33]. Zelfs als het goede oog afgeplakt is, treedt er een verbetering van de

binoculaire functies, zoals het dieptezicht, op [15]. Wat ook verbetert, is de mogelijkheid om

onderscheid te maken tussen belangrijke en onbelangrijke informatie [24]. Amblyope mensen

hebben moeite om dit onderscheid te maken, dit komt onder andere door het ‘crowding’-

probleem. Na perceptual learning kan men beter beslissen wat belangrijke informatie is en

wat genegeerd mag worden.

Perceptual learning bij mensen met een normaal zicht zorgt voor een verbetering van die ene,

specifieke taak. Bij amblyope mensen verbeteren ook niet-getrainde taken [13]. Er is dus een

transfer van de verbetering naar taken met een andere focus. Het is nog niet helemaal

duidelijk of men deze overdracht tussen alle taken kan doen of dat er bepaalde transfers maar

in één richting werken [37]. Bijvoorbeeld: training met focus op contrast zorgt voor een

verbetering van de zichtscherpte maar het is niet duidelijk of training op zichtscherpte ook

voor een verbetering van het contrastonderscheid zorgt.

Om de transfer tussen verschillende taken mogelijk te maken moet perceptual learning eerst

bevestigd worden en moet de tweede locatie in de hersenen of oriëntatie van de taak vooraf

gesensitiseerd worden [10, 24, 36]. Dit gaat als volgt in zijn werk. Men laat de patiënt een

trainingssessie uitvoeren met een rooster in een bepaalde oriëntatie. Om de transfer naar een

andere oriëntatie mogelijk te maken, moet de patiënt nu een irrelevante taak in die nieuwe

oriëntatie doen. Deze oriëntatie wordt door de irrelevante taak niet getraind maar wel

gesensitiseerd. Dit wil zeggen dat gerichte, relevante oefeningen in deze nieuwe oriëntatie nu

direct veel beter opgelost worden. [10, 24]. Een ander voorbeeld is het volgende: men laat de

patiënt een trainingssessie doen waarbij op contrastonderscheid getraind wordt. De

opdrachten worden allemaal in dezelfde oriëntatie voorgesteld. Na deze sessie krijgt de

patiënt nog enkele beelden voorgeschoteld van lijnen die loodrecht op elkaar staan. Bij het

testen nadien blijkt niet alleen het contrastonderscheid met de oriëntatie van de training

verbeterd maar ook het contrastonderscheid van loodrechte lijnen is verbeterd [36]. Dit

principe is de verklaring waarom verschillende taken voor een verbetering van de

zichtscherpte kunnen zorgen [10]. Men moet wel opletten om niet op slechts één oriëntatie te

trainen zonder andere oriëntaties te sensitiseren. Dit zal niet voor een verbetering van de

zichtscherpte zorgen aangezien er verschillende oriëntaties nodig zijn om letters te herkennen

[10].

26

Hoe lang houdt het resultaat van perceptual learning aan? Meerdere studies voorzien follow-

up zowel relatief snel na de trainingssessies, bijvoorbeeld na 5 of 6 maanden, maar ook latere

follow-up wordt opgenomen in de studies, bijvoorbeeld na 12 of 18 maanden [5, 10, 13, 33].

Na 5 maand is er amper achteruitgang te merken [33]. Na 6 maand is het verschil met net na

de trainingssessies niet statistisch significant [13]. 30% van de mensen die perceptual learning

als behandeling ondergaan, hebben na enkele weken tot maanden weer dezelfde zichtscherpte

als voor de behandeling [5]. De overige 70% hebben een langdurige en relatief permanente

verbetering van de amblyopie wat blijkt uit de opvolging na 12 en 18 maanden. Er kan dus

besloten worden dat het behoud van het effect excellent is [34].

Er wordt ook de vergelijking gemaakt met de traditionele therapie afplakken. Om hetzelfde

effect te bereiken, moet men minder lang behandelen met perceptual learning dan met

afplakken [5, 13, 14]. Hoeveel sneller perceptual learning precies werkt, is nog eerder

onduidelijk. Sommige studies vinden een groot verschil, bijvoorbeeld 20 uur perceptual

learning staat gelijk aan 500 uur afplakken [14]. Bij anderen is het verschil kleiner,

bijvoorbeeld 100 minuten perceptual learning voor 380 minuten afplakken [13].

Over het algemeen kan men zeggen dat er gebruik gemaakt werd van te kleine

studiepopulaties om veralgemeende besluiten te kunnen trekken. De studiepopulatie varieerde

van 5 personen tot 77 personen [13, 15, 24, 33, 34, 35, 36]. Er zijn tot nu toe ook maar weinig

RCT’s uitgevoerd. De meeste artikels beschrijven studies die opgezet zijn als case-control of

die retrospectief te werk gaan. Slechts 2 studies doen een follow-up na 18 maanden [5, 10].

De anderen hebben dus een te korte follow-up om te weten of perceptual learning een blijvend

effect heeft en dus geschikt is als therapie.

Perceptual learning wordt als eerste keuze aangeraden bij volwassenen patiënten en is bij

kinderen slechts een tweede keuze of een extra therapie naast afplakken [5, 10]. Perceptual

learning geeft betere resultaten bij volwassenen dan bij kinderen en afplakken heeft bij

volwassenen net minder effect op de amblyopie maar meer invloed op het dagelijkse leven.

Bij kinderen is er wel voldoende effect van afplakken. Men kan perceptual learning wel

integreren met het afplakken waardoor er zelfs na twee jaar solo-therapie van afplakken nog

verdere verbetering kan optreden [24]. Perceptual learning heeft ook minder negatieve impact

op het zelfvertrouwen van kinderen als het niet gecombineerd wordt met afplakken [10].

Wat eventueel een struikelblok zou kunnen zijn om perceptual learning bij kinderen toe te

passen, is dat de volledige concentratie van het kind nodig is [15]. Als het kind te jong is, kan

27

dit voor problemen zorgen en wordt een sessie vroeger onderbroken. Perceptual learning is

eerder een saaie methode van behandeling waardoor er snel verveling optreedt, die dan een

effect heeft op de compliance. Om perceptual learning als goede therapie-optie aan te bieden,

wordt er nu onderzoek gedaan naar het omzetten van de concepten van perceptual learning

naar een videospelletje [5, 24]. De onderzoeksgroep van Levi et al. is hier volop mee bezig en

heeft al een resultaat op Youtube gezet [38].

4.2.5. rTMS sessies

rTMS is de afkorting van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie. Dit is een niet-

invasieve methode om de exciteerbaarheid van de hersengebieden te veranderen [22]. In 2013

hebben Clavagnier et al. een experiment opgesteld om na te gaan of rTMS gebruikt kan

worden bij de behandeling van amblyopie om de contrastsensitiviteit te verhogen. Deze

therapie wordt al gebruikt bij andere neurologische aandoeningen zoals chronische pijn en

tinnitus. Men gaat ervan uit dat rTMS fundamentele aspecten van het visueel proces kan

wijzigen, en dit voor een periode langer dan de stimulatie zelf. Een variant van rTMS is de

theta burst stimulatie (TBS). Deze techniek neemt veel minder tijd in beslag maar wordt in

deze studie niet verder onderzocht [22].

Vijf volwassenen tussen 18 en 60 jaar namen deel aan de studie. Er waren zeven sessies die

elk 10 tot 15 minuten duurden. Voor de eerste sessie werd de contrastsensitiviteit uitvoerig

gemeten. Dit werd gedaan door de proefpersonen Gabor filters te laten zien. Hier is een

voorbeeld van te zien in Figuur 3. Na elke sessie werd de contrastsensitiviteit nog eens kort

gemeten. 3 patiënten werden nadien nog één keer getest [22].

Figuur 3: Voorbeelden van een Gabor filter [15, 22]

Er werd vooraf een MRI van het hoofd genomen en de fosfeendrempel werd bepaald. Een

fosfeen is een beeld dat op het netvlies ontstaat als men te lang in fel licht heeft gekeken. Dit

fenomeen kan men ook creëren door uitwendige stimulatie. Bij stimulatie van de visuele

cortex ontstaat er een fosfeen en zo kan men nagaan waar de pulsen voor de rTMS-sessies

geplaatst moeten worden. Om de fosfeendrempel te bepalen, werden de patiënten vooraf 40

28

minuten geblinddoekt. Dit zorgt ervoor dat de neuronale excitatie verhoogd en dat men sneller

een fosfeen ziet bij lagere stimulatie [22].

Men besluit dat meerdere sessies niet voor verdere verbetering blijven zorgen maar dat de

verbetering dan wel langer aanhoudt [22]. Om tot klinisch relevante besluiten te kunnen

komen, is er nog verder onderzoek nodig.

29

5. Discussie

Na observatie van niet-behandelde volwassen amblyopen die blind werden op het goede oog,

kwam men tot de vaststelling dat het amblyope oog toch nog verbeterde. Dit zorgde ervoor

dat men verder onderzoek rond dit fenomeen wou doen. Ondertussen hebben al verschillende

onderzoeksgroepen aangetoond dat de residuele plasticiteit gereactiveerd kan worden

waardoor het visuele systeem nog kan verbeteren na de kritische periode [3, 4, 5].

Behandeling bij volwassenen is hierdoor zeker mogelijk. Zeker volwassenen die voordien nog

geen behandeling hebben gehad omdat de diagnose te laat gesteld werd, kunnen nog veel

voordeel halen uit een behandeling op latere leeftijd [4].

Zoals blijkt uit de resultaten zijn er verschillende potentiële therapieën die allen een goed

resultaat bereiken. Heeft er nu een therapie de voorkeur op de rest? Videospelletjes waarbij

men binoculair kijkt en waarbij perceptual learning geïntegreerd is, lijkt na deze

literatuurstudie de beste therapeutische optie. Het is beter dan de andere mogelijkheden zowel

op vlak van toepasbaarheid in een thuissetting, bijwerkingen, effect op lange termijn,

toepasbaarheid in het dagelijkse leven van volwassenen en het heeft een beter resultaat op het

dieptezicht en de zichtscherpte dan monoculaire training [12].

Het iBit-systeem is minder makkelijk thuis toe te passen aangezien de computer bediend

wordt door een arts [20]. Men is wel inspanningen aan het doen om de therapie toch naar een

thuissetting te kunnen verplaatsen bijvoorbeeld door de cyberscope te vervangen door een

speciale bril.

Een farmacologische interventie zal meestal lichte of zware bijwerkingen hebben die de

therapietrouw kunnen beïnvloeden. Dit is zeker het geval bij levodopa [29]. Fluoxetine kan

eventueel gebruikt worden om de plasticiteit te reactiveren in combinatie met een andere

therapie [24, 32]. Medicatie wordt best zo weinig mogelijk aan kinderen gegeven. Dit is dus

geen geschikte therapie voor hen.

rTMS is niet geschikt om thuis toe te passen aangezien er gespecialiseerde apparatuur voor

nodig is [22]. Er is ook nog geen duidelijkheid over het effect op lange termijn bij deze

therapie. Er is geen follow-up gebeurd om de verbeteringen op te volgen en men weet ook

niet of er invloed is op andere delen van de hersenen door deze therapie.

30

Twee en een half uur per dag een diffusor voor het amblyope oog plaatsen is niet handig voor

volwassenen die belangrijke taken moeten uitvoeren waarbij goed zicht vereist is [25].

Voorbeelden van zo’n taken zijn zich in het verkeer begeven, werken, groenten snijden of

koken.

Een behandeling met videospelletjes kan ruim ingevuld worden. Het beste is om de patiënt

actiespelletjes te laten spelen [23]. Dit is niet altijd ideaal bij kleine kinderen waardoor men

nu bezig is om kindvriendelijke actiespelletjes te maken die als enige doel hebben om de

amblyopie op een leuke en aangename manier te verbeteren. Om een nog beter resultaat te

bereiken, kan gebruikt gemaakt worden van een verschillend contrast of een verschillend

beeld voor elk oog en kunnen er onderdelen van perceptual learning in de spelletjes verwerkt

worden [10, 19]. Zo ontstaan er interessante spelletjes die de therapietrouw positief

beïnvloeden.

Wat eerder nadelig is ten opzichte van de oude therapie, afplakken, is de kostprijs. Een tablet

of computer kopen en de prijs van het videospelletje zullen uiteraard duurder zijn dan de

gewone plakkers. Hiervoor kan een oplossing gezocht worden, bijvoorbeeld het ziekenhuis

koopt het spelletje aan en leent het uit zoals een bibliotheek doet. Voor gezinnen die geen

tablet of computer hebben, kan ook een uitleendienst voorzien worden. Al zal dit

waarschijnlijk een minder groot probleem zijn aangezien er steeds meer gezinnen een tablet in

huis hebben.

Deze nieuwe therapieën zullen de komende jaren hoogstwaarschijnlijk hun plaats tussen de

standaardbehandelingen innemen waardoor ook volwassenen behandeld kunnen worden en

waardoor de therapie voor kinderen een stuk aangenamer wordt. Wanneer deze therapieën

precies beschikbaar zullen zijn, is nu nog onduidelijk. Er moeten nog grotere studies gebeuren

vooraleer het geïmplementeerd kan worden in de dagelijkse praktijk.

31

6. Referentielijst

1. Wright K.W., Spiegel P.H., Thompson L.S. Visual Development and Amblyopia. In: HANDBOOK OF

PEDIATRIC STRABISMUS AND AMBLYOPIA, Springer, USA, 2006; 103-137

2. Bonaccorsi J, Berardi N, Sale A. Treatment of amblyopia in the adult: insights from a new rodent model of

visual perceptual learning. FRONTIERS IN NEURAL CIRCUITS 2014;8:1-14

3. Zhai J, Chen M, Liu L, Zhao X, Zhang H, Luo X et al. Perceptual learning treatment in patients with

anisometropic amblyopia: a neuroimaging study. Br J Ophthalmol 2013;97:1420–1424.

4. Scheiman M, Hertle R, Beck R, Edwards A, Birch E, Cotter S et al. Randomized Trial of Treatment of

Amblyopia in Children Aged 7 to 17 Years. Arch Ophthalmol 2005;123:437-447

5. Astle A, Webb B, McGraw P. Can perceptual learning be used to treat amblyopia beyond the critical period of

visual development? Ophthalmic Physiol Opt 2011;31:564–573

6. Figuur anatomie van het oog, http://www.optiektenhoopen.nl/hetoog.php

7. Barrett K.E., Barman S.M., Boitano S., Brooks H.L. Vison. In: GANONG’S REVIEW OF MEDICAL

PHYSIOLOGY, McGraw-Hill, Singapore, 2012; 177-198

8. Nelson L.B., Olitsky S.E. Amblyopia. In: HARLEY’S PEDIATRIC OPHTHALMOLOGY, Lippincot, USA,

2005; 124-125,

9. Levi D, Li R. Improving the performance of the amblyopic visual system. Phil. Trans. R. Soc. B

2009;364:399-408

10. Levi D, Li R. Perceptual learning as a potential treatment for amblyopia: A mini-review. Vision Research

2009;49:2535–2549

11. Wong A. New concepts concerning the neural mechanisms of amblyopia and their clinical implications. Can

J Ophthalmol 2012;47:399–409

12. Li J, Thompson B, Deng D, Chan L, Yu M, Hess R. Dichoptic training enables the adult amblyopic brain to

learn. Current Biology 2013;23:R308-R309

13. Astle A, McGraw P, Webb B. Can human amblyopia be treated in adulthood? Strabismus 2011;19:99–109

14. Zhang W, Yang X, Liao M, Zhang N, Liu L. Internet-based perceptual learning in treating amblyopia. Eur J

Ophthalmol 2013;23:539-545

15. Polat U, Ma-Naim T, Spierer A. Treatment of children with amblyopia by perceptual learning. Vision

Research 2009;49:2599–2603

16. Knox P, Simmers A, Gray L, Cleary M. An Exploratory Study: Prolonged Periods of binocular Stimulation

Can Provide an Effective Treatment for Childhood Amblyopia. Investigative ophthalmology and visual science

2012;53:817-824

17. Amblyopia management – past, present and future. Presentation by Clarke R.

18. Li SL, Jost RM, Morale SE, Stager DR, Dao L, Stager D et al. A binocular iPad treatment for amblyopic

children. Eye 2014;28:1246–1253

19. Hess R, Babu R, Clavagnier S, Black J, Bobier W, Thompson B. The iPod binocular home-based treatment

for amblyopia in adults: efficacy and compliance. Clin Exp Optom 2014;97:389–398

20. Herbison N, Cobb S, Gregson R, Ash I, Eastgate R, Purdy J et al. Interactive binocular treatment (I-BiT) for

amblyopia: results of a pilot study of 3D shutter glasses system. Eye 2013;27:1077–1083

21. Waddingham PE, Butler TKH, Cobb SV, Moody ADR, Comaish IF, Haworth SM et al. Preliminary results

from the use of the novel Interactive Binocular Treatment (I-BiTTM) system, in the treatment of strabismic and

anisometropic amblyopia. Eye 2006;20:375–378

22. Clavagnier S, Thompson B, Hess R. Long Lasting Effects of Daily Theta Burst rTMS Sessions in the Human

Amblyopic Cortex. Brain stimulation 2013;6:860-867

23. Li R, Ngo C, Nguyen J, Levi D. Video-Game Play Induces Plasticity in the Visual System of Adults with

Amblyopia. Plos biology 2011;9

24. Levi D. Prentice Award Lecture 2011: Removing the Brakes on Plasticity in the Amblyopic Brain. Optom

Vis Sci 2012;89:827–838

25. Zhou J, Thompson B, Hess R.F. A new form of rapid binocular plasticity in adult with amblyopia. Sci. Rep

2013;2638:1-5

26. Eastgate RM, Griffiths GD, Waddingham PE, Moody AD, Butler TKH, Cobb SV et al. Modified virtual

reality technology for treatment of amblyopia. Eye 2006;20:370–374

27. Birch E.E., Li S.L., Jost R.M, Morale S.E., De La Cruz A.,Stager Jr. D. et al. Binoular iPad treatment for

amblyopia in preschool children. Journal of AAPOS. 2015;19;6-11

28. Li S.L., Jost R.M., Morale S.E., De La Cruz A., Dao L., Stager Jr D. et al. Binocular iPad Treatment of

Amblyopia for Lasting Improvement of Visual Acuity. JAMA Ophthalmology. 2015;133:479-480

32

29. Repka M.X., Kraker R.T., Beck R.W., Atkinson S.C., Bacal D.A., Bremer D.L. et al. Pilot Study of

Levodopa Dosage as Treatment for Residual Amblyopia in Children 8 to <18 Years Old. Arch Ophthalmol

2010;128(9):1215-1217

30. Pandey P.K., Chaudhuri Z., Kumar M., Satyabala K., Sharma P. Effect of levodopa and carbidopa in human

amblyopia. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2002;39(2):81-89.

31. Dadeya S., Vats P., Malik K.P. Levodopa/carbidopa in the treatment of amblyopia. J Pediatr Ophthalmol

Strabismus. 2009;46(2):87-90

32. Vetencourt J.F.M., Sale A., Viegi A., Baroncelli L., De Pasquale R., O’Leary O.F. et al. The Antidepressant

Fluoxetine Restores Plasticity in the Adult Visual Cortex. SCIENCE 2008;320:385-388

33. Xi J, Jia W-L, Feng L-X, Lu Z-L, Huang C-B. Perceptual learning improves stereoacuity in amblyopia.

Invest Ophthalmol Vis Sci.2014;55:2384–2391

34. Zhou Y, Huang C, Xu P, Tao L, Qiu Z, Li X. Perceptual learning improves contrast sensitivity and visual

acuity in adults with anisometropic amblyopia. Vision Research 2006;46:739–750

35. Polat U, Ma-Naim T, Belkin M, Sagi D. Improving vision in adult amblyopia by perceptual learning. PNAS

2004;17:6692–6697

36. Zhang J-Y, Cong L-J, Klein SA, Levi DM, Yu C. Perceptual learning improves adult amblyopic vision

through rule-based cognitive compensation. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014;55:2020–2030

37. Sagi D. Perceptual learning in Vision Research. Vision Research. 2011;51:1552–1566

38. Link naar film over de integratie van perceptual learning in videospelletjes,

https://www.youtube.com/watch?v=71RML96XxCI