Adviseren over specialistisch onderzoek: hemoglobinopathieën

PAOKC-cursus

ConsultverleningEde, 19 september 2013

dr. Henk J. Adriaansen

Klinisch Chemisch & Hematologisch Laboratorium,

Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn-Zutphen

Consultverlening bij hemoglobinopathie (Hb-pathie)in drie fasen van de diagnostiek

1. Het opsporen van dragerschap van een Hb-pathie

– Ernstige vormen van Hb-pathie zo vroeg mogelijk detecteren cq voorkomen

– Voorkomen van onnodige ijzersuppletie

2. Het stellen van de diagnose Hb-pathie

3. Advies in geval van een Hb-pathie of dragerschap daarvan

De structuur van hemoglobine

• Bestaat uit vier globine ketens (tetrameer) met elk een hemegroep

• HbA: twee α-ketens en twee β-ketens

• HbA2: twee α-ketens en twee δ-ketens

• HbF: twee α-ketens en twee γ-ketens

Hb-vormen voor en na de geboorte

• α2β2 = HbA

• α2δ2 = HbA2 (volw: 2,5-3,5%)

• α2γ2 = HbF (volw:

De moleculaire basis van hemoglobine

Stoornissen van Hb-moleculen:Hb-pathieën

• Hemoglobine aanmaakstoornissen

–α-thalassemie

–β-thalassemie

• Hemoglobinevarianten

–hemoglobine S (sikkelcelanemie)

–hemoglobine C, D, E ….etc.

• Persisterende foetale Hb synthese

Een tekort van één van de ketens resulteert in een overmaat van de andere ketens én in microcytaire erytrocyten. Evt. ontstaat hemolyse en een ineffectieve erytropoïese.

Afwijkende β-ketens kunnen resulteren in gewijzigde moleculaire eigenschappen: evt. hemolyse en een ineffectieve erytropoïese.

De HbE-mutatie resulteert in een verminderde β-keten productie: thalassemie-beeld!

Heterozygote β-thalassemietoename van HbA2

Heterozygotie voor HbSnaast HbA een piek op HbS positie

Hemoglobinopathieën in Nederland

• Dragerschap Hb-pathie:– Noord-Europeaan: 1:1300

– Aziaten: 1:30

– Mediterrane afkomst: 1:20

• 12% van de bevolking heeft een niet westerse allochtone achtergrond

• Voorspelling: ongeveer 40 ernstige Hb-pathieën per jaar

Mogelijkheden voor het opsporen van Hb-pathie dragerschap

• Eenmalige Hb-pathie screening

– Iedereen

– Niet westerse allochtonen

• Analyse naar HbS met HPLC in de Neonatale hielprikscreening

• Opsporen dragerschap met anemieprotocol

• HbA1c-analyse met HPLC

Vooralsnog geen beleid!

Prima voor opsporen HbS en sikkelcelanemie. Uitsluitend HbSwordt gerapporteerd.

Geschikt voor Hb-pathieën welke een microcytaire anemie geven:thalassemieën en HbE

Patiënten met diabetes mellitus. Geschikt voor Hb-varianten: HbS, HbC, HbD, HbE, …

Anemie-analyse

• Eerste differentiatie op het Hb–Anemie

–Geen anemie

• Tweede differentiatie op het volume van de erytrocyten–Microcytair

–Normocytair

–Macrocytair

Beslisboom anemie-analyse

Anemie-protocol in de Gelre Ziekenhuizen

• In 1998 implementatie anemieprotocol– Hb-pathie analyse niet automatisch ingezet

– t/m 2007 geen interpretatie van de resultaten door het laboratorium

• Per 1 januari 2008– interpretatie resultaten door een laboratorium-specialist

– Bij verdenking Hb-pathie ���� Hb-pathie analyse

Laag MCVHoog aantal erytrocytenNormale RDWNiet afwijkende ijzerparametersHoeveelheid Hb op ‘single cell’ niveau

Parameter Analyse Referentiewaarde

BSE 17

Meerwaarde interpretatie anemie-analyse

2007 2008

Aantal aanvragen anemie-analyse 41.682 44.666

Aantal gevonden anemieën 5367 6673

Aantal microcytaire anemieën 1534 1803

Aantal aangevraagde Hb-pathie analyses

41 127

Aantal gevonden β-thalassemieën 10 46

Per dag 20 tot 30 te interpreteren uitslagen.

Toename van het aantal patiënten waarbij een Hb-pathie wordt

gevonden

Resultaten Hb-pathie analyse in 2007 en 2008

2007 door huisarts

2008 door huisarts

2008 via protocol

2008 t.o.v. 2007

Hb-pathie analyses 41 50 77 3,1 keer

β-thalassemie 10 (=24%) 3 (=6%) 43 (=56%) 4,6 keer

Heterozygote HbS 3 (=7%) 7 (=14%) 0

Heterozygote HbE 0 1 (=2%) 4 (=5%) 4,0 keer

α-thalassemie 3 (=7%) 5 (=10%) 9 (=12%) 4,6 keer

Geen afwijking 25 (=61%) 34 (=68%) 21 (=27%)

Vrouw 76 jaarfebruari 2008 diagnose

heterozygote β-thalassemie

Het aantal patiënten waarbij een thalassemie is gevonden

periode 2008 - 2012

Aantal opgespoorde patiënten met een thalassemie in de periode 2008 t/m 2012

2008 2009 2010-2012 totaal

β-thalassemie 43 42 55 135

α-thalassemie 9 14 22 45

Inwoners in de regio van de Gelre ziekenhuizen met een Turkse afkomst

aantal prevalentie β-thalassemie totaal

Totaal aantal inwoners 290.655*

Afkomstig uit Turkije 7581* 2,2% (regionaal 0,9-11,7%)** 166

**HEMOGLOBIN, 25(2), 227-239 (2001)*CBS Demografische kerncijfers per gemeente 2011

Opsporen van Hb-pathie met HbA1c-analyse

• Uitsluitend detectie bij patiënten met diabetes mellitus

– Relatief oudere patiënten

• HbA1c-analyse met HPLC – Indien immunochemische analyse HbA1c bij voorkeur

de eerste aanvraag ook middels HPLC analyseren (Hb-pathie mode)

• Bij vinden Hb-pathie: familie-onderzoek

Diagnostiek van Hb-pathieën

• VHL-protocol

• Cave combinatie van afwijkingen

• Indien niet eenduidig of bijzonder

– Analyse expertisecentrum

• Interpretatie dient te bevatten

– Korte uitleg van de Hb-pathie

– Ernst aandoening / te verwachten klinische verschijnselen

– Advies m.b.t. onderzoek bij verwanten

Rapport van de werkgroep hemoglobinopathieën van deVereniging Hematologische Laboratoriumdiagnostiek. Enquêteresultaten en aanbevelingen t.b.v. dragerschapdiagnostiek en preventie van de hemoglobinopathieën

P.C. Giordano e.a.

• Patient is heterozygoot drager voor de hemoglobinevariant HbC. In het algemeen geeft dit geen symptomen, behoudens een iets sterkere rode bloedcel turnover. Er wordt meestal een normale MCV (geen microcytose) gezien. Het percentage HbC was 33%.

• Combinatie van HbC met HbS (HbSC-ziekte) geeft een klinisch beeld dat vergelijkbaar is met sikkelcelziekte (HbSS-ziekte).

• Actief opsporen van dragerschap in de familie is derhalve geïndiceerd. Bij deze patiënt betreft dit onderzoek bij de ouders en eventueel broers en zussen.

• Voor alle dragers is bij kinderwens onderzoek bij de partner geïndiceerd.

• Samenvattend: Heterozygote vorm van HbC-afwijking.

• dr. H.J. Adriaansen

Rapportage heterozygote β-thalassemie

man, 36 jaar

Advies bij rapportage van een Hb-pathie

• VHL-protocol

• Advies over diagnostiek bij verwanten– Bij voorkeur gericht aangeven bij welke verwanten onderzoek gewenst is

• Ouders

• Zussen en broers

• Kinderen en kleinkinderen

• Advies over nader onderzoek in geval van een zwangerschap of een zwangerschapswens – Onderzoek bij de partner

• Informatie breed verspreiden– Aanvragend arts

– Huisarts

– Patiënt zelf

– Vitale informatie EPD

• Er is een toename van HbA2. Dit wordt veroorzaakt door een afname van HbA, door een verminderde synthese van beta-ketens. Dit past bij een heterozygote beta-thalassemie. Dit verklaart de milde anemie. Hierbij passen ook het verlaagde MCV en het hoge aantal erytrocyten.

• Gezien het risico op (ernstige) vormen van hemoglobinopathie in het nageslacht van ouders die beide drager zijn van een Hb-afwijking is actief opsporen van dragerschap geïndiceerd. Bij deze patiënt betreft dit onderzoek bij kinderen en eventueel broers en zussen.

• Voor alle dragers is bij kinderwens onderzoek bij de partner geïndiceerd.

• Samenvattend: Heterozygote beta-thalassemie.

• dr. H.J. Adriaansen

Rapportage heterozygote β-thalassemie

man, 36 jaar

Wordt er voldoende vervolg gegeven aan het advies tot onderzoek bij verwanten? NEENZie ook: J.O. Kaufmann et al. Basic haemoglobinopathy diagnostics in Dutch laboratories; providing an informative test result. Int. J. Lab Hem. 2013,35,428-35.

Een echtpaar, beiden een heterozygote vorm van HbO-Arab

• MoederMoederMoederMoeder– 2004 onderzoek elders: Hoog HbF verder geen afwijkingen. Vage fo2004 onderzoek elders: Hoog HbF verder geen afwijkingen. Vage fo2004 onderzoek elders: Hoog HbF verder geen afwijkingen. Vage fo2004 onderzoek elders: Hoog HbF verder geen afwijkingen. Vage formulering rmulering rmulering rmulering

uitslag uitslag uitslag uitslag (de meest voorkomende oorzaken van alfa(de meest voorkomende oorzaken van alfa(de meest voorkomende oorzaken van alfa(de meest voorkomende oorzaken van alfa----thalassemie zijn uitgesloten. thalassemie zijn uitgesloten. thalassemie zijn uitgesloten. thalassemie zijn uitgesloten. Indien er echter op grond van het klinische beeld en laboratoriuIndien er echter op grond van het klinische beeld en laboratoriuIndien er echter op grond van het klinische beeld en laboratoriuIndien er echter op grond van het klinische beeld en laboratorium desondanks m desondanks m desondanks m desondanks duidelijke aanwijzingen zijn voor een alfaduidelijke aanwijzingen zijn voor een alfaduidelijke aanwijzingen zijn voor een alfaduidelijke aanwijzingen zijn voor een alfa----thalassemie, kan er sprake zijn van een thalassemie, kan er sprake zijn van een thalassemie, kan er sprake zijn van een thalassemie, kan er sprake zijn van een zeer zeldzame vorm van deze afwijking als gevolg van een puntmuazeer zeldzame vorm van deze afwijking als gevolg van een puntmuazeer zeldzame vorm van deze afwijking als gevolg van een puntmuazeer zeldzame vorm van deze afwijking als gevolg van een puntmuatie)tie)tie)tie).... Door de Door de Door de Door de internist geinternist geinternist geinternist geïïïïnterpreteerd als heterozygote alfanterpreteerd als heterozygote alfanterpreteerd als heterozygote alfanterpreteerd als heterozygote alfa----thalassemie.thalassemie.thalassemie.thalassemie.

– 2008 in kader anemie2008 in kader anemie2008 in kader anemie2008 in kader anemie----analyse heteozygote HbOanalyse heteozygote HbOanalyse heteozygote HbOanalyse heteozygote HbO----Arab.Arab.Arab.Arab.• VaderVaderVaderVader

– 2005 Heterozygote HbO2005 Heterozygote HbO2005 Heterozygote HbO2005 Heterozygote HbO----Arab.Arab.Arab.Arab.• April 2010 April 2010 April 2010 April 2010

– verloskundige verwijst zwangere vrouw i.v.m. dragerschap Hbverloskundige verwijst zwangere vrouw i.v.m. dragerschap Hbverloskundige verwijst zwangere vrouw i.v.m. dragerschap Hbverloskundige verwijst zwangere vrouw i.v.m. dragerschap Hb----pathie. pathie. pathie. pathie. Gynaecoloog ziet alleen de brief van de internist uit 2004. AdvGynaecoloog ziet alleen de brief van de internist uit 2004. AdvGynaecoloog ziet alleen de brief van de internist uit 2004. AdvGynaecoloog ziet alleen de brief van de internist uit 2004. Advies: geen probleem! ies: geen probleem! ies: geen probleem! ies: geen probleem!

• November 2010November 2010November 2010November 2010– Geboorte jongen met een homozygote HbOGeboorte jongen met een homozygote HbOGeboorte jongen met een homozygote HbOGeboorte jongen met een homozygote HbO----Arab.Arab.Arab.Arab.

Vermelden dragerschap Hb-pathie in EPD bij vitale informatie

Consultverlening bij hemoglobinopathie (Hb-pathie)in drie fasen van de diagnostiek

1. Het opsporen van dragerschap van een Hb-pathie

– Ernstige vormen van Hb-pathie zo vroeg mogelijk detecteren cq voorkomen

– Voorkomen van onnodige ijzersuppletie

2. Het stellen van de diagnose Hb-pathie

3. Advies in geval van een Hb-pathie of dragerschap daarvan

Interpretatie

• Bij complexe diagnostiek is een interpretatie onontbeerlijk

• Zorg ervoor dat je zoveel mogelijk weet

– Indicatie / vraag / klinische achtergrond

– Uitslagen ander (laboratorium) onderzoek

• Interpreteren is niet het herhalen van het resultaat

• Wees zo duidelijk mogelijk!

– Nuancering mag, maar geen lange overweging met alleen maar twijfels

– Geen opsomming van de gehele differentiaal diagnostiek

– Durf zo nodig een rangorde aan te geven

– Benoem de aandoeningen met de juiste term

– Gebruik de taal om de zekerheid weer te geven:

• Kan passen bij / past bij / het betreft etc.