9/05/2017

1

Hoe gefermenteerde voedingsmiddelen een positief effect hebben op onze microbiota en immuunsysteem

Prof. Dr. Ir. Sarah Lebeer

Overzicht lezing

Introductie tot hygiëne hypothese – link gefermenteerde

voeding

Kadering melkzuurbacteriën & probiotica

Overzicht gedocumenteerde effecten probiotica op

microbiota & immuunsysteem

Overzicht gedocumenteerde effecten van

gefermenteerde voeding

Aantal take-home messages

2

3

Candela et al. (2012). Intestinal microbiota is a plastic factor responding toenvironmental changes. Trends Microbiol. 20(8):385-91.

Moderne hygiëne hypothese

9/05/2017

2

4

Shanahan, F. (2012) Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.

Verband met Westerse levenstijl

o.a. verminderde consumptie van gefermenteerde voeding

Ontstaan hygiëne hypothese

5

Bach et al., New England Journal of Medicine, 2002

Streptococcus pyogenes

Mycobacterium tuberculosis

paramyxovirus.

Gefermen-

teerde

voeding

Koelkasten,

industriële

voeding

6

Microbiële immuuntraining

Graham Rook

9/05/2017

3

Melkzuurbacteriën (LABs) als ‘oude vrienden’

Gefermenteerde voeding – sedentarisme >5000 j

geleden

LABs: sterke antimicrobiële activiteit

LABs: immunoregulatorische activiteit

LABs: bio-actieve componenten: vitaminen, anti-

oxidantia, hormonen, etc.

LABs: GRAS (‘generally recognized as safe’)/QPS

(‘qualified presumption of safety’)

7

Beetje geschiedenis

8

Nobelprijswinnaar (1905) – fagocytose

Consumptie van gefermenteerde melk lang leven

Theorie van de ‘dysbiose’ in de darm – overgroei

pathogene darmbacteriën

Melkzuurbacteriën & lactobacillen in

1. Probiotica

2. Gefermenteerde voeding

Effecten op microbiota & immuunsysteem?

9

Focus lezing vandaag

9/05/2017

4

Probiotica: definitie

“ levende micro-organismen die, wanneer ze worden

toegediend in voldoende hoeveelheden, een

gezondheidsbevorderend effect hebben op de

gastheer.”

Consensus WHO/FAO 2001

Nood aan bewijs in klinische/interventiestudies

10

Probiotica: verschillende vormen

11

Hill, C. et al. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 506–514 (2014). The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic

Drie belangrijke werkingsmechanismen

1. Inhiberen van pathogenen & positieve

effecten op microbiota

2. Versterken van de barrièrefunctie van

darm & andere mucosae

3. Versterken van immuun-,

neurologische & endocriene functies

Meestal combinatie

12

Lebeer et al., 2008, MMBR

1

2

3

9/05/2017

5

Verschil probiotica >< LABs an sich

Adaptatie aan maagdarm

- Overleving maagdarmkanaal

- Aanhechting maagdarmwand

- Aanpassing aan beschikbare nutriënten

probiota: beter aangepast, micro-organismen beter

beschreven/gekarakteriseerd

Maar verschil is niet altijd zo duidelijk

13

Drie belangrijke werkingsmechanismen

1. Inhiberen van pathogenen & positieve

effecten op microbiota

2. Versterken van de barrièrefunctie van

darm & andere mucosae

3. Versterken van immuun-,

neurologische & endocriene functies

Meestal combinatie

14

Lebeer et al., 2008, MMBR

1

2

3

Niet alle probiotica kunnen alles

15

BRON: Hill, C. et al. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 506–514 (2014).

9/05/2017

6

16

Gedocumenteerde gezondheidseffecten van

probiotica bij mensen

Gunstige effecten op de darmmicrobiota

Antibiotica-geassocieerde diarree

Clostridium difficile- diarree & ziekte

Infectieuze diarree

Prikkelbaar darmsyndroom

Pouchitis (inflammatoire darmziekte)

Helicobacter pylori

>< reizigersdiarree: data zijn minder overtuigend

17

Voorbeeld van positieve meta-analyse

18

BRON: Ritchie ML, Romanuk TN (2012) A Meta-Analysis of Probiotic Efficacy forGastrointestinal Diseases. PLoS ONE 7(4): e34938.

Data van 10351 patiënten

9/05/2017

7

Meta-analyse gastro-intestinale effecten

19

BRON: Ritchie ML, Romanuk TN (2012) A Meta-Analysis of Probiotic Efficacy forGastrointestinal Diseases. PLoS ONE 7(4): e34938.

Onafhankelijk van formulatiein gefermenteerde voeding (?)

Ook gisten en andere micro-organismen

Uitdaging: welke ‘probiotica’ kiezen?

20

Probiotica

selectie

Werkings-

mechanisme

Klinische

effecten

Algemene & specifieke effecten

21

BRON: Hill, C. et al. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 506–514 (2014).

9/05/2017

8

Hoe werken ze voor darmfunctie?

Competitie met pathogenen voor adhesie & nutriënten

“kolonisatieresistentie” - microbioom

Productie van antimicrobiële componenten: allemaal

lactaat, sommige ook bacteriocines

Regulatie darmtransit

Versterking epitheliale barrière (vnl. via signaalfunctie)

Enzyme-activiteit & vitamine productie

Stimuleren van immuunfuncties

MULTIFACTORIEEL!

22

(1) Effecten op darmmicrobiota

Relatief weinig data beschikbaar voor probiotica

23

LGG = één van de klinisch meest gebruikte probiotica

Zorgt voor een toename van Prevotella, Lactococcus, &

Ruminococcus, & daling in Escherichia bij langdurig gebruik (7

maanden) – ca. 3 x max. 400 ml (106 CFU/ml) per dag

(1) Effecten op darmmicrobiota

Relatief weinig data beschikbaar voor probiotica …

24

9/05/2017

9

25

Derrien & Val Hylckema Vlieg, 2015

Responders >< non-responders?

Eigenschappen van de aanwezige ‘microbiota’

o.a. endogene Bifidobacterium

26

Maldonado-Gomez et al. - Cell Host Microbe. 2016 Oct 12;20:515-526.

30%

Darm microbiota = zeer complex!

(1) Effecten op darmmicrobiota

27

Nog minder data beschikbaar voor gefermenteerde voeding

9/05/2017

10

(2) Effecten immuunsysteem & barrière

28

Korte interventie met gelatin capsule with 1 × 1010 CFU per dag- 1 week

Voorbeeld dat probiotica immuunrespons (IgG) & barrièrefunctiekunnen stimuleren

Jammer genoeg geen microbiota analyses uitgevoerd

Vele effecten: via algemene celopbouw

29

Lebeer et al. (2010): Host interactions of probiotic bacterial surfacemolecules: comparison with commensals and pathogens. Nat Rev Microbiol. 8(3):171-84.

CELWAND

DNA

Enzymen

Metabolieten

Opname in grote hoeveelheden

(min. 10^9 CFU/dag)

(2) Effecten op immuunsysteem: hoe?

Signaalfuncties naar darm

30

Lebeer et al. (2010):Nat Rev Microbiol. 8(3):171-84.

9/05/2017

11

Modelprobioticum L. rhamnosus GG

31

Segers & Lebeer (2014). Microb Cell Fact. 13(Suppl 1): S7.

Hecht zeer goed aan de darmwand door aanwezigheid van pili (‘ritssluiting’)

Yakult

Vifit, Probactiol Junior, Probiotica, Bacilac

32

Modelprobioticum L. rhamnosus GG

Voorbeeld van immunomodulatorische moleculen lactobacillen

Responders >< non-responders

O.a. Eigenschappen van de gastheer

o.a. polymorfismen in TLRs

33

Claes IJ, Vargas García CE, Lebeer S. (2015). Novel opportunities for the exploitationof host-microbiome interactions in the intestine. Curr Opin Biotechnol. 32:28-34.

9/05/2017

12

Samengevat: probiotica >< maagdarm

Effecten op microbiota: meer onderzoek nodig

Effecten op immuunsysteem: onderliggend mechanisme

= complex, multifactorieel

Effecten op barrièrefunctie: ?

Andere effecten ook mogelijk

34

Effecten buiten het maagdarmkanaal

(1) Luchtweginfecties (URTIs)

35

Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2015

36

(1) Luchtweginfecties (URTIs)

King et al. (2014). Effectiveness of probiotics on the duration of illness in healthy children and adults who develop common acute respiratory infectious conditions: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Nutrition, Volume 112, Issue 1

Effecten buiten het maagdarmkanaal

9/05/2017

13

Potentieel op populatieniveau

Berekeningen voor Frankrijk obv 2011-2012 (griep)

Vertrekkend van 0,77 dag minder URTI: 2.4 miljoen minder ziektedagen, 291 000 minder antibioticakuren & 581 000 minder afwezigheden op het werk

Vertrekkend van odds-ratio 0.58 voor ≥1 URTI episode: 6.6 miljoen minder ziektedagen, 473 000 minder antibioticakuren & 1.5 miljoen minder afwezigheden

€14.6 en €37.7 miljoen besparing mogelijk, vnl. bijkinderen, actieve rokers & mensen met veel socialecontacten

37

Lenoir-Wijnkoop I, et al. (2015) Public Health and Budget Impact of Probiotics on Common Respiratory Tract Infections: A Modelling Study. PLoS ONE 10(4): e0122765. doi:10.1371/journal.pone.0122765

Hoe werken ze? Stam-specifiek

38

BRON: Hill, C. et al. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 506–514 (2014).

?

Uitdaging: welke ‘probiotica’ kiezen?

39

Probiotica

selectie

Werkings-

mechanisme

Klinische

effecten

Nog veel moeilijker nog dan voor maagdarm!

9/05/2017

14

Effecten buiten maagdarmkanaal

40

(2) Preventie van allergie

BRON: Zuccoti et al. (2015). Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis. Allergy. 70(11):1356-71.

Eerder positief: LGG & BB-12Bv. ProbactiolJunior, Vifit

L. reuteri (Protectis): weinig effect

eczema

Effecten probiotica zijn stam-specifiek

Vooral bij perinatale toediening bij hoog risico

Geen duidelijke effecten op astma & hooikoorts

Wel vermindering van voedselallergie

Aanbeveling ‘World Allergy Organization’

Nood aan verder onderzoek

! Tolerantie - inductie ≠ afweer versterken

41

(2) Preventie van eczema

Effecten buiten maagdarmkanaal

Hoe werken ze? Via immunomodulatie

42

Lebeer et al. (2010):Nat Rev Microbiol. 8(3):171-84.

T-reg inductie

9/05/2017

15

Uitdaging: welke ‘probiotica’ kiezen?

43

Probiotica

selectie

Werkings-

mechanisme

Klinische

effecten

Nog veel moeilijker nog dan voor maagdarm!

Effecten buiten maagdarmkanaal

(3) urogenitale aandoeningen

44

70% gezonde vrouwen:

Lactobacillus-

gedomineerd

Uniek voor de mens

Gerelateerd aan

voeding (?)

Petrova, van den Broek, Balzarini, Vanderleyden, Lebeer (2013). FEMS Microbiology Reviews. 762-792

45

Effecten buiten maagdarmkanaal(3) urogenitale aandoeningen

Probiotic interventions were effective for treatment and prevention of BV, prevention of recurrences of candidiasis and UTIs, and clearing HPV lesions

Meer studies nodig van betere kwaliteit

9/05/2017

16

Effecten buiten maagdarmkanaal

46

(4) Depressie

Huang et al. (2016). Effect of Probiotics on Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 8(8): 483.

Bv. Mengsel van Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W52, L. acidophilusW37, L. brevis W63, L. casei W56, L. salivarius W24, Lactococcus lactis (W19 and W58) ! Geen effect bij > 65j

Werkingsmechanismen: ?

47

Borre et al. (2014). Microbiota and neurodevelopmental windows: implications for brain disorders. Trends Mol Med. 20(9):509-18.

Effecten probiotica/melkzuurbacteriën

1. Gastro-intestinale aandoeningen

2. Vaginale aandoeningen

3. Respiratoire aandoeningen

4. Huidaandoeningen

5. Tandproblemen

6. Vermindering van neurologische symptomen

7. ...

48

bew

ijs

9/05/2017

17

Effecten gefermenteerde voeding?

49

Samenwerking Kobe Desramaults

50

Rijke microbiële mix aan ‘goede’ micro-organismen

“ diversiteit”

Citizen Science: ‘iedereen wetenschapper’

Microbiologie - dagelijkse leven

Bacteriën zijn ook nuttig

Open voor creatieve ideeën & heersende trends

‘Ferme pekes’ project

51

9/05/2017

18

Doctoraatstudent S. Wuyts

Samenwerking Prof. Dr. Ir. L. De Vuyst, Prof. Dr. Ir. S.

Weckx (VUB) & B. Lievens

Microbiële gemeenschapsanalyse

Metaboliet analyse

Comparatieve genomica

Onderzoek via IWT/VLAIO (SB kanaal)

52

Resultaten ‘Ferme pekes’

53

?

54

Resultaten ‘Ferme pekes’

Verschillende effecten op immuuncellen in labo

Wuyts et al., in voorbereiding

9/05/2017

19

‘Take home messages’

Probiotica hebben relatief goed bewezen potentieel

Gefermenteerde voeding hebben potentieel, maar ?

55

Moeilijke regulatie EFSA voeding

• Gebruikte stammen & formulaties moeten goed gekarakteriseerd zijn

Stamnaam: bv. Lactobacillus rhamnosus GG, L. acidophilus NCFM, …

Meta-analyses gebeuren vaak overkoepelend, maar mogen niet gebruikt worden voor aanvraag individuele claims

• Effecten moeten bewezen in klinische studies (liefst in gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies)

• Liefst met kennis van het werkingsmechanisme

>< multifactorieel, meestal subtiele effecten, op lange termijn

dure studies nodig

EFSA = European Food and Safety Authority

56

Gevolg: nu vaak combinatie met vitaminen

• Vit C: wel gezondheidsclaims >< scheurbuik

• Vit D & B6: wel immuunclaims

• yoghurt met Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus

& Streptococcus salivarius subsp. thermophilus: lactose-

vertering

• Probiotica term vervangen door ‘fermenten’

57

9/05/2017

20

58

Hill, C. et al. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 506–514 (2014).

59

Acknowledgments

www.isappscience.org

Lid van de ‘academicboard’ sinds sept 2016

Check infographics

Acknowledgments: my team

6060

Collaborators: L. De Vuyst, S. Weckx, (VUB), B. Lievens (KU Leuven), F. Kiekens, O. Vanderveken, J. Lambert, G. Donders, P. Delputte, P. Cos (UAntwerpen), M. Vaneechoutte, Tom Van de Wiele (UGent), Jos Vanderleyden, P. Hellings, A. Verplaetse, J. Balzarini, D. Schols (KU Leuven), …

9/05/2017

21

Meer lezen?

61