Zit verslaving in je genen? De erfelijkheid van middelengebruik en verslaving

Prof. dr. Jacqueline Vink

18 maart 2016

Netwerkochtend PWO

I. Middelengebruik: nature (aangeboren) of nurture (aangeleerd)? (tweelingstudies)

II. Zoektocht naar genen voor middelengebruik (met genoomwijde associatie studies)

III. Vervolgstudies en toepassingen?

Opbouw presentatie:

I. Nature of nurture?

Fred and Wilma Flinstone roken waar de kinderen bij zijn.

Als Pebbles en BamBam ook gaan roken als ze ouder zijn komt dit dan:

-door de omgeving waarin ze opgroeien? (shared environment)

-door dezelfde genetische gevoeligheid voor roken als hun ouders (genetic vulnerability)?

Dizygote tweelingen: Delen ± de helft van hun genen

Monozygote tweelingen: genetisch (bijna) identiek

Tweeling onderzoek

Smokingbehavior

twin 1

Smoking behavior

twin 2

r = 0,5 (DZ) or 1 (MZ)

A

C

E E A

e e a a

c c

A=influence of additive genetic factors (heritability) C=influence of common environment E=influence of unique environment

Tweeling model

Netherlands Twin Register (NTR) Longitudinal survey studies (children, adolescents, adults)

1991

1993

1995

2000

1997

2005

2003

2009

2011

2013

‘adult’ NTR: adult twins, siblings, spouses,

parents, 18+ children. Selfreport Age 1

Age 2

Age 3

Age 7

Age 5

Age 12

Age 9

Age 14

Age 16

‘young’ NTR: twins and their siblings.

Parent & teacher reports, selfreport

18 year old twins and their family members

continue in the adult NTR

Voorbeeld: beginnen met roken (ja/nee)

MZM = monozygotic males

DZM = dizygotic males

MZF = monozygotic females

DZF = dizygotic females

DOS = dizygotic opposite sex

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

MZM DZM MZF DZF DOS

Correlatie MZ paren > Correlatie DZ paren -> genetische factoren Correlatie DZ paren meer dan de helft van de correlatie in MZ paren -> gedeelde omgeving

Heritability:

Tweeling correlaties:

Vink et al., 2004

Erfelijkheid roken & cannabis

Invloed van erfelijke factoren varieert tussen 36% en 79%

Bijdrage van erfelijke factoren neemt toe naarmate de maat ernstiger wordt (van initiatie naar verslaving).

Erfelijkheid alcohol

Gedeelde omgeving van belang bij alcoholgebruik onder jongeren, erfelijke factoren belangrijk bij probleemgebruik in volwassenen.

Erfelijkheid cafeine en polysubstance use

Ook hier spelen erfelijke factoren een belangrijke rol.

Optelsom: regelmatig nicotine, cannabis of illegale drugs en overmatig alcohol, caffeine . 12.7% mannen en 9.1% vrouwen 2 of meer middelen (Treur et al, in press)

References 1. Treur, J.L., et al., The Predictive Value of Smoking Expectancy and the Heritability of its Accuracy. Nicotine &

Tobacco Research, 2013.

2. Vink, J.M., et al., Linkage analysis of smoking initiation and quantity in Dutch sibling pairs. Pharmacogenomics

J, 2004. 4(4): p. 274-82.

3. Vink, J.M., G.et al. Heritability of smoking initiation and nicotine dependence. Behav Genet, 2005. 35(4): p. 397-

406.

4. Lubke, G.H., et al., Estimating the Genetic Variance of Major Depressive Disorder Due to All Single Nucleotide

Polymorphisms. Biological Psychiatry, 2012. 72(8): p. 707-709.

5. Treur, J.L., et al., Smoking and caffeine consumption: A genetic analysis of their association submitted.

6. Vink, J.M., et al., Genome-wide Linkage Scan to Identify Loci for Age at First Cigarette in Dutch Sibling Pairs.

Behavior Genetics, 2006. 36(1): p. 100-111.

7. Distel, M.A., et al., Age moderates non-genetic influences on the initiation of cannabis use: a twin-sibling study

in Dutch adolescents and young adults. Addiction, 2011. 106(9): p. 1658-1666.

8. Vink, J.M., et al., Heritability of cannabis initiation in Dutch adult twins. Addict Behav, 2010. 35(2): p. 172-4.

9. Verweij, K.J., et al., Genetic and environmental influences on cannabis use initiation and problematic use: a

meta-analysis of twin studies. Addiction, 2010. 105(3): p. 417-30.

10. Geels, L.M., et al., Trends in adolescent alcohol use: effects of age, sex and cohort on prevalence and

heritability. Addiction, 2012. 107(3): p. 518-527.

11. Mbarek, H., et al., The genetics of alcohol dependence: Twin and SNP-based heritability, and genome-wide

association study based on AUDIT scores. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric

Genetics, 2015: p. n/a-n/a.

12. De Moor, M.H.M., et al., Heritability of problem drinking and the genetic overlap with personality in a general

population sample. Frontiers in Genetics, 2011. 2.

13. van Beek, J.H., et al., Stable genetic effects on symptoms of alcohol abuse and dependence from adolescence

into early adulthood. Behav Genet, 2012. 42(1): p. 40-56.

14. van Beek, J.D.A., et al., The Genetic Architecture of Liver Enzyme Levels: GGT, ALT and AST. Behavior

Genetics, 2013. 43(4): p. 329-339.

15. Treur, J.L., et al., The heritability of high sugar consumption and the genetic overlap with substance use.

submitted.

16.Vink, J.M., A.S. Staphorsius, and D.I. Boomsma, A genetic analysis of coffee consumption in a sample of Dutch

twins. Twin Res Hum Genet., 2009. 12(2): p. 127-131.

Conclusie tweelingstudies

Significante invloed van erfelijke factoren op middelengebruik.

Gedeelde omgeving (familie omgeving) speelt ook een rol, maar vooral bij initiatie en vooral in jongeren (alcohol).

Grotere invloed van erfelijke factoren bij middelenmisbruik/verslaving.

II. Zoektocht naar genen voor middelengebruik (met genoomwijde associatie studies)

*Vergelijk het DNA van 2 groepen:

-Cases (bijvoorbeeld rokers)

-Controles (bijvoorbeeld niet-rokers)

*Genotypeer de genetische variaties (SNP=single nucleotide polymorhpishm).

*Associatie tussen SNP en roken als genetische variatie vaker voorkomt in rokers dan in niet-rokers.

14

Genome Wide Association Studies

Manhatten plot:

Positie op chromosomen

Sig

nifi

can

tie

Chr 1 Chr 2 Chr 3 etc

Genoomwijd significant als p < .5 x 10-8

Resultaten Tobacco and Genetics Consortium (Nature Genetics 2011)

17

Nicotinic acetylcholine receptor genes

a. Cigarettes per day

b. Former versus current

GWA: aantal sigaretten per dag

Sterkste associatie met aantal sigaretten per dag: rs1051730/rs16969968

18

Rs1051730 is een SNP die ligt in het CHRNA5 gen, een gen wat codeert voor nicotine acetylcholine subunit A5. Deze genetische variant verklaart 0,5-1% van individuele verschillen in het aantal sigaretten per dag.

Effect van rs1051730 op aantal sigaretten per dag (per studie)

GWA meta-analyses International Cannabis Consortium

No genome-wide significant results with SNP-based test, But with gene-based test: 4 significant genes (in press).

Genen voor middelengebruik?

Genen Opmerking

Smoking initiation BDNF 3 grote consortia die

meta-analyses roken

hebben gedaan

Smoking cessation DBH

Cigarettes per day CHRNA5-A3-B4 (chr 15),

CHRNA6-B3 (chr 8),

CYP2A6

Coffee/cafeïne CYP1A2 , CYP1A1, BDNF 2 grote meta-analyses

Alcohol o.a. ADH1A, ADH1B-

ADH1C, ADH7, DSCAM1

7 GWA studies met

significante resultaten

(overview in Mbarek et

al. 2015)

Cannabis initiation NCAM1, CADM2, KCNT2,

SCOC

International Cannabis

Consortium (PI: J. Vink)

-> in press.

III. Vervolgstudies en toepassingen?

Genetische overlap tussen middelen?

SI SC AFC NCD AW CD CI

Smoking

Initiation

X

Smoking

Cessation

-0.54 X

Age First

Cig

-0.3 ns X

N Cig Day 0.37 -0.62 ns X

Alc p Week 0.26 ns ns 0.44 X

Coffee p

Day

0.28 -0.25 ns 0.44 0.38 X

Cannabis

Iniation

0.83 ns ns ns 0.36 ns X

Conclusies:

Genetische overlap tussen verschillende stadia binnen 1 middel (roken)

Genetische overlap tussen verschillende middelen in hetzelfde stadium

(initiatie of hoeveelheid). Nivard et al. Mol Psych. In press

Resultaten bevestigen een (gedeeltelijke) overlap in genetische gevoeligheid tussen roken en alcohol (per stadium).

Resultaten: polygenic risc score (PRS) roken

Polygenetische risico score = gewogen som van genetische risico varianten voor roken (per persoon). PRS score voor cigarettes per day geassocieerd met: -glasses alcohol per week PRS score voor age at smoking initiation geassocieerd met: -age at regular alcohol drinking

Vink et al., Addiction, 2014

Samenvatting:

Middelengebruik wordt beinvloed door zowel genetische factoren als omgevingsfactoren (nature AND nurture).

Er zijn eerste stappen gemaakt in het vinden van de genen voor middelengebruik.

Er is genetische overlap tussen de verschillende middelen.

Wat zijn de toepassingen van deze kennis?

Waarom zou je genetische factoren in kaart brengen?

“Personalized medicine”?

NNT= number

needed to treat in

order to help 1

person stop

smoking.

In AA-groep NNT=2.6 versus 19.2 in GG groep.

-> Niet iedereen heeft evenveel baat bij NRT therapie (afhankelijk van

genotype). Het is dus niet ‘one size fits all’.

Kans op nicotine verslaving op basis van: Aantal vrienden x genotype

Interactie genotype en parental monitoring

Risico voor nicotine verslaving het hoogst in de groep met risicogenotype EN lage

controle door ouders. Alleen bij dit genotype, (rs16969968 in CHRNA5), niet bij

andere SNP (rs3743078 in CHRNA3)

Discussion

Terwijl de zoektocht naar genen voor middelengebruik door gaat, is het duidelijk dat ook omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen (nurture AND nature).

Ontrafelen van de genen voor middelengebruik geeft inzicht in het onderliggende mechanisme.

Misschien wel belangrijker: er zijn gen-omgevingsinteracties. Niet elke persoon reageert hetzelfde op NRT of op peer pressure (afhankelijk van genotype).

Genetisch onderzoek is gecompliceerd, dit is pas topje van de ijsberg...

Acknowledgements

ERC Starting Grant “Beyond the Genetics of Addiction”.

Netherlands Twin Register.

Former colleagues Biological Psychology, VU University Amsterdam, especially Jorien Treur, Camelia Minica, Michel Nivard, Hamdi Mbarek, Gonneke Willemsen, Dorret Boomsma.

Colleagues Developmental Psychopathology BSI, Radboud University Nijmegen.

International Cannabis Consortium.

Other national and international collaborations.