Van cijfertjes naar N3

Wes Onland, MD PhD

Amsterdam UMC, locatie Boelelaan/Meibergdreef

Brexit/House of commons!

Evaluatie vorig jaar

Teveel cijfertjes

Toename studies

Bezwaren

• Niet nog een studie

• Te belastend voor het kind

• Te belastend voor de ouders

• Te belastend voor verpleegkundige?

• Om een dokter te laten promoveren

• Waar doen we dit voor?

Making a difference!

Doel symposium

• Studies do matter!

– MATISSE studie en SToPBPD studie

• Ontwikkeling in NL

– N3 Research

– N3 Aanbevelingen

– N3 Benchmarking

• 2019 and beyond…..

TROMBOCYTENTRANSFUSIES

BIJ NEONATEN

MATISSE STUDIE

Suzanne Fustolo, Karin Fijnvandraat, Enrico Lopriore, Romy Berkhout, Chris

Hulzebos, Annelies Groothuis, Ellen de Kort, Marieke Vervoorn, Tinneke Jonckers,

Esther d’Haens, Liesbeth Groot-Jebbink, Mark van der Hoeven, Anton van Kaam, Wes

Onland, Debbie Nuytemans, Willem de Boode, Wendy Jansen, Andre Kroon, Annelies

Bos, Elise Huijssen.

Protocol

SYSTEMATIC REVIEW

Associaties tussen:

trombocytengetal & bloedingen

trombocytentransfusies & bloedingen(under review bij Blood Reviews)

• Tegenstrijdige resultaten in 4 observationele studies

• Kleine studies (gemiddeld n=114/studie)

• In 3/4 studies niet gecorrigeerd voor confounding

• Maar 1 studie over IVH

• Te weinig evidence

RESULTATEN TROMBOPENIE

Berger TM et al. n.d.; Usemann J et al. J Perinat Med

2017;45:627–33. De Carolis MP et al. Eur J Pediatr 1998.Stanworth SJ et al. Pediatrics 2009;124:e826-34.

MATISSE STUDIE OPZET

Transfusiegrens 50x109/L versus 25x109/L

Bloedingen/overlijden in eerste 28 studiedagen © Jessica Strom Photography

Zwangerschapsduur < 34 weken bij geboorte

Trombocyten < 50x109/L

Consent van ouders

Echo: geen bloeding

RANDOMISATIE

INCLUSIE PROCES

25 groep

50 groep

Trombocytentransfusie (15 ml/kg) wanneer

trombocytengetal daalde onder:

• Groep 25: 25x109/L

• Group 50: 50x109/L

INTERVENTIE

Primair: ernstige bloeding en overlijden

(composite outcome) tot en met dag 28 na

randomisatie.

15

UITKOMST

20

Table S1 Baseline characteristics of the study population.

<25 x109/L (N=331) <50 x109/L (N=329)

Female 140 (42%) 123 (38%)

Weight at birth (g) 743 728

Gestation at birth (wks) 26.7 26.6

Gestational age at randomization (wks) 28.9 29.0

Postnatal age at randomization (days) 7.0 8.4

≤5 days 125 (38%) 116 (36%)

>5 days 206 (62%) 212 (65%)

NEC at randomization 49 (15%) 58 (18%)

Sepsis at randomization 206 (62%) 209 (64%)

<25 n= 331 283 261 221 221 196 174 159 140 139 131 127 132 124

<50 n= 328 271 242 219 196 184 187 158 147 133 144 122 125 130

Table 2. Primary and Secondary Outcomes by Treatment Group

<25 (N=331) <50 (N=329) OR or HR (95% CI)

Mortality / major bleed 61/329 (19) 85/324 (26) OR 1.57 (1.06 - 2.32) †

Mortality to SD28 33/330 (10) 48/326 (15) OR 1.56 (0.95 - 2.55)

Number needed to harm: 14.3 (100/(26-19)).

For every 14.3 patients treated with <50 strategy, 1 extra MB or

death would be expected

* The frailty model was adjusted for IUGR and gestational age as covariates and center as a random effect

Log-rank p=0.02

Risk-adjusted Cox proportional hazards regression p=0.02*

BLOEDING/MORTALITEIT

• Geen goede pathofysiologische verklaring

• Enige RCT tot nu toe, adequate sample size

• Kans klein dat effect in werkelijkheid omgekeerd is

• Bevestigt recente studie in volwassenen

• Bevestigt voorzichtige conclusies observationele

studies

29

Discussion

Table S4. Subgroup Analyses

<25 x109/L

(N=331)

<50 x109/L

(N=329)

OR (95% CI) p-value

interaction

Presence of

IUGR*

Yes 22/124 (18) 24/119 (20) 1.18 (0.59 - 2.34) 0.30

No 39/205 (19) 61/205 (30) 1.81 (1.11 – 2.96)

Gestational age

at birth**

<28 weeks 45/206 (22) 64/204 (31) 1.63 (1.02 - 2.63) 0.74

≥28 weeks 16/123 (13) 21/120 (18) 1.42 (0.67 – 3.02)

PNA at rand < 72 hours

72 h-<7 days

7 days +

6/54 (11)

19/111 (17)

36/164 (22)

12/48 (25)

22/99 (22)

51/177 (29)

2.45 (0.79 - 7.63)

1.51 (0.73 - 3.12)

1.44 (0.86 - 2.42)

0.69

Table 2. Secondary Outcomes by Treatment Group

<25 (N=331) <50 (N=329) OR or HR (95% CI)

BPD at 36 weeks in survivors†† 153/281 (54) 169/269 (63) 1.54 (1.03 - 2.30)

Death or BPD at 36 weeks 200/329 (61) 224/324 (69) 1.56 (1.07 – 2.27)

ROP ≥ stage 2 71/297 (24) 82/279 (29) 1.37 (0.91 - 2.08)

sepsis event after randomization 175/326 (54) 181/324 (56) 1.10 1 (0.92 - 1.33)

NEC event after randomization 54/326 (17) 42/324 (13) 0.72 2 (0.37 – 1.41)

>1 major/severe bleed up to SD28 14/330 (4) 11/328 (3) 0.80 (0.40- 1.60)

25

Threshold for platelet transfusions

Dutch Guideline 2011

Platelet

thresholdTransfusion indication

<20

<50

<100

• Always

• <1500gr & <32wk, ‘ill’

• Active bleeding

• Surgical intervention

• After exchange transfusion

• Prior to exchange transfusion

• ECMO

Threshold for platelet transfusions

Dutch Guideline 2011 2019 proposal

Platelet

thresholdTransfusion indication

<20 <25

<50

<100

• Always

• <1500gr & <32wk, ‘ill’

• Active bleeding

• Surgical intervention

• After exchange transfusion

• Prior to exchange transfusion

• ECMO

31

Wat betekent dit resultaat

• Per jaar in NL 2000 geboorte < 32 weken

• 8% ontwikkelt ernstige trombocytopenie

– 160 kinderen in NL

• 85% van deze kinderen tromboTx

– 136 kinderen

• MATISSE liet NNT zien van 14

– 10 overlijden/grote bloeding minder per jaar

• UK factor 5, USA 30 Bonifacio 2006 Indian J of Ped

Roberts 2003 ADC-FN: F359

The SToP-BPD study

Systemic Hydrocortisone To Prevent

Bronchopulmonary Dysplasia in

preterm infants

Dexamethasone

Hydrocortisone

Background

• BPD is a common complication of preterm birth

• Pulmonary inflammation is an important factor

in development of BPD

• Placebo controlled trials on dexamethasone:

– Dexa decreases death or BPD @ 36 weeks

– Concerns on adverse (long-term) effects

• Hydrocortisone suggested as alternative steroid

Objective SToPBPD study

• To investigate if hydrocortisone initiated

between 7 – 14 days of life in mechanical

ventilated preterm infants is safe and

effective in reducing the composite outcome

death and BPD at 36 weeks PMA

• Double blind placebo controlled trial

• Inclusion criteria

– GA < 30 wk or BW< 1250 g

– Invasive mechanical ventilation day 7 – 14

– Respiratory index ≥ 2.5

– Informed consent

• Exclusion criteria

– Major congenital malformations

– Prior use of steroids for pulmonary condition

Methods

• Intervention

– Hydrocortisone for 22 d (cum. dose 72 mg/kg)

• Primary outcome: death or BPD @ 36 wk

• Secondary outcomes

– Individual components death and BPD

– Need for respiratory support

– Short and long-term morbidity

• Open label steroids under strict conditions

Methods

Patient characteristics

Hydrocortisone Placebo

N=182 N=190

Gestational age (weeks), median 25.4 25.6

Birthweight (grams), median 775 710

Male sex, (%) 53% 57%

Antenatal corticosteroids, (%) 87% 91%

Invasive ventilation before random, (d) median 9 9

Age at randomization, (d) median 10 11

Respiratory index at randomization, median 4.3 3.9

Primary outcome death or BPD

HC (N=181) Plac (N=190) Adj OR (95% CI) P

128 (71%) 140 (74%) 0.87 (0.54 to 1.38) 0.54

Components of primary outcome

Moderate or severe BPD at 36 weeks PMA

HC (N=181) Plac (N=190) Adj OR (95% CI) P

100 (55%) 95 (50%) 1.00 (0.61 to 1.63) 0.998

HC (N=181) Plac (N=190) Adj OR (95% CI) P

28 (16%) 45 (24%) 0.59 (0.35 to 0.995) 0.048

Death at 36 weeks PMA

NNT 12

Mortaliteit over tijd

Secondary outcomes

Hydrocortisone Placebo

P-valueN=181 N=190

Failure to extubate day 3 84% 93% 0.013

Failure to extubate day 7 54% 78% <0.001

Patent ductus arteriosus 40% 41% 0.62

Necrotising enterocolitis 6% 7% 0.60

Spontaneous intestinal perforation 2% 5% 0.26

Hyperglycemia 36% 25% 0.019

Hypertension 6% 7% 0.63

Sepsis, clinical suspected/culture proven 39% 38% 0.10

Open label steroids 28% 56% <0.001

0,21

0,23

0,25

0,27

0,29

0,31

0,33

0,35

0,37

0,39

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Median FiO2

Median FiO2 HC

Median FiO2 Placebo

Conclusions

• HC improve short term respiratory outcomes

• HC does not reduce risk of BPD

• HC may reduce mortality at 36 weeks PMA

• Long term neurodevelopmental outcome

assessment is ongoing

Wat betekent dit resultaat

• Per jaar in NL 1000 geboorte < 30 weken

• 10% beademd in 2de levensweek

– 100 kinderen in NL

• HC vermindert risico overlijden NNT 12

– 8 overlijden minder per jaar

• UK factor 5, USA 30

• Probleem dexa NNT 3.5 op BPD/mortaliteit

Bonifacio 2006 Indian J of Ped

Roberts 2003 ADC-FN: F359

Open for discussion!

www.neonatologynetwork.eu

NNRN: 5 multicenter studies, 3000 inclusies

Multiple studies since 2006

Jan 2017 gestart!

N3 ResearchMulticenter studies

N3 AanbevelingenGuidelines and qualityindicators

N3 Benchmark/PRNevaluation and compareoutcomesobjectives

information

Elementary, dear Watson!

N3 ResearchMulticenter studies

N3 AanbevelingenGuidelines and qualityindicators

N3 Benchmark/PRNevaluation and compareoutcomesobjectives

information

Van Research Network naar Kwaliteits Network

• Ter voorkoming van dubbel werk: NedROP,

NeoClot, transport gegevens, ALGO??

• Gebruik makend van elkaar expertise!

• Van incidenteel naar structureel

• Kruisbestuiving/ontwikkeling SOPs

• Herkenbaar externe partijen

• Kostenbesparing

• Verbetering zorg voor patiënten!

Wat levert dit op1.N3 Benchmarking:

– Implementatie nieuwe PRN– Jaarlijkse presentatie PRN cijfers– Vaststellen kwaliteitsindicatoren– per jaar additioneel vraagstuk, bv ROP– Monitoring data

2.N3 Aanbevelingen:– 15 landelijke aanbevelingen/5 updates– Ontwikkeling update bestaande aanbevelingen (Alii)– Jaarlijks rapport verschillen ziekenhuizen

3.N3 Research:– uitvoeren de Beneductus Trial– Continue aanvraag subsidies (6 aanvragen 3 jaar)– hoogwaardige infrastructuur (gebaseerd op WMO, GCP en NFU convenant)– Omvorming Parel ZwangerschapsComplicaties

Doel Retraite N3 2018

• Terugkoppeling 3 werkgroepen afgelopen jaar

• Elkaar inspireren

• Doelstellingen bepalen

– Research agenda 2019

– Onderwerpen aanbevelingen

– Terugkoppeling benchmarking

N3 Research agenda

N3 Doelstellingen

• Gepubliceerde studies (Pharmacool, SToPBPD, Matisse)

– Hoe implementeren we die landelijk?

– Andere gepubliceerde studies (bv pneumothorax)

• Hoe informeren we ouders het beste over resultaten?

• Betrokkenheid VOC/ouders

– Prioritering onderzoek

• Parelsnoer initiatief (biobanking)

• NIOG deelname

Lopende/nieuwe studies N3

• BeNeDuctus

• SOS BPD

• ABC3

• Stress-studie

• EPI-DAF

• Famicom

• NOGBS studie

• Doxapram studie