Van cijfertjes naar N3 - Amsterdam Symposium · • Maar 1 studie over IVH •Te weinig evidence...
Transcript of Van cijfertjes naar N3 - Amsterdam Symposium · • Maar 1 studie over IVH •Te weinig evidence...
Van cijfertjes naar N3
Wes Onland, MD PhD
Amsterdam UMC, locatie Boelelaan/Meibergdreef
Brexit/House of commons!
Evaluatie vorig jaar
Teveel cijfertjes
Toename studies
Bezwaren
• Niet nog een studie
• Te belastend voor het kind
• Te belastend voor de ouders
• Te belastend voor verpleegkundige?
• Om een dokter te laten promoveren
• Waar doen we dit voor?
Making a difference!
Doel symposium
• Studies do matter!
– MATISSE studie en SToPBPD studie
• Ontwikkeling in NL
– N3 Research
– N3 Aanbevelingen
– N3 Benchmarking
• 2019 and beyond…..
TROMBOCYTENTRANSFUSIES
BIJ NEONATEN
MATISSE STUDIE
Suzanne Fustolo, Karin Fijnvandraat, Enrico Lopriore, Romy Berkhout, Chris
Hulzebos, Annelies Groothuis, Ellen de Kort, Marieke Vervoorn, Tinneke Jonckers,
Esther d’Haens, Liesbeth Groot-Jebbink, Mark van der Hoeven, Anton van Kaam, Wes
Onland, Debbie Nuytemans, Willem de Boode, Wendy Jansen, Andre Kroon, Annelies
Bos, Elise Huijssen.
Protocol
SYSTEMATIC REVIEW
Associaties tussen:
trombocytengetal & bloedingen
trombocytentransfusies & bloedingen(under review bij Blood Reviews)
• Tegenstrijdige resultaten in 4 observationele studies
• Kleine studies (gemiddeld n=114/studie)
• In 3/4 studies niet gecorrigeerd voor confounding
• Maar 1 studie over IVH
• Te weinig evidence
RESULTATEN TROMBOPENIE
Berger TM et al. n.d.; Usemann J et al. J Perinat Med
2017;45:627–33. De Carolis MP et al. Eur J Pediatr 1998.Stanworth SJ et al. Pediatrics 2009;124:e826-34.
MATISSE STUDIE OPZET
Transfusiegrens 50x109/L versus 25x109/L
Bloedingen/overlijden in eerste 28 studiedagen © Jessica Strom Photography
Zwangerschapsduur < 34 weken bij geboorte
Trombocyten < 50x109/L
Consent van ouders
Echo: geen bloeding
RANDOMISATIE
INCLUSIE PROCES
25 groep
50 groep
Trombocytentransfusie (15 ml/kg) wanneer
trombocytengetal daalde onder:
• Groep 25: 25x109/L
• Group 50: 50x109/L
INTERVENTIE
Primair: ernstige bloeding en overlijden
(composite outcome) tot en met dag 28 na
randomisatie.
15
UITKOMST
20
Table S1 Baseline characteristics of the study population.
<25 x109/L (N=331) <50 x109/L (N=329)
Female 140 (42%) 123 (38%)
Weight at birth (g) 743 728
Gestation at birth (wks) 26.7 26.6
Gestational age at randomization (wks) 28.9 29.0
Postnatal age at randomization (days) 7.0 8.4
≤5 days 125 (38%) 116 (36%)
>5 days 206 (62%) 212 (65%)
NEC at randomization 49 (15%) 58 (18%)
Sepsis at randomization 206 (62%) 209 (64%)
<25 n= 331 283 261 221 221 196 174 159 140 139 131 127 132 124
<50 n= 328 271 242 219 196 184 187 158 147 133 144 122 125 130
Table 2. Primary and Secondary Outcomes by Treatment Group
<25 (N=331) <50 (N=329) OR or HR (95% CI)
Mortality / major bleed 61/329 (19) 85/324 (26) OR 1.57 (1.06 - 2.32) †
Mortality to SD28 33/330 (10) 48/326 (15) OR 1.56 (0.95 - 2.55)
Number needed to harm: 14.3 (100/(26-19)).
For every 14.3 patients treated with <50 strategy, 1 extra MB or
death would be expected
* The frailty model was adjusted for IUGR and gestational age as covariates and center as a random effect
Log-rank p=0.02
Risk-adjusted Cox proportional hazards regression p=0.02*
BLOEDING/MORTALITEIT
• Geen goede pathofysiologische verklaring
• Enige RCT tot nu toe, adequate sample size
• Kans klein dat effect in werkelijkheid omgekeerd is
• Bevestigt recente studie in volwassenen
• Bevestigt voorzichtige conclusies observationele
studies
29
Discussion
Table S4. Subgroup Analyses
<25 x109/L
(N=331)
<50 x109/L
(N=329)
OR (95% CI) p-value
interaction
Presence of
IUGR*
Yes 22/124 (18) 24/119 (20) 1.18 (0.59 - 2.34) 0.30
No 39/205 (19) 61/205 (30) 1.81 (1.11 – 2.96)
Gestational age
at birth**
<28 weeks 45/206 (22) 64/204 (31) 1.63 (1.02 - 2.63) 0.74
≥28 weeks 16/123 (13) 21/120 (18) 1.42 (0.67 – 3.02)
PNA at rand < 72 hours
72 h-<7 days
7 days +
6/54 (11)
19/111 (17)
36/164 (22)
12/48 (25)
22/99 (22)
51/177 (29)
2.45 (0.79 - 7.63)
1.51 (0.73 - 3.12)
1.44 (0.86 - 2.42)
0.69
Table 2. Secondary Outcomes by Treatment Group
<25 (N=331) <50 (N=329) OR or HR (95% CI)
BPD at 36 weeks in survivors†† 153/281 (54) 169/269 (63) 1.54 (1.03 - 2.30)
Death or BPD at 36 weeks 200/329 (61) 224/324 (69) 1.56 (1.07 – 2.27)
ROP ≥ stage 2 71/297 (24) 82/279 (29) 1.37 (0.91 - 2.08)
sepsis event after randomization 175/326 (54) 181/324 (56) 1.10 1 (0.92 - 1.33)
NEC event after randomization 54/326 (17) 42/324 (13) 0.72 2 (0.37 – 1.41)
>1 major/severe bleed up to SD28 14/330 (4) 11/328 (3) 0.80 (0.40- 1.60)
25
Threshold for platelet transfusions
Dutch Guideline 2011
Platelet
thresholdTransfusion indication
<20
<50
<100
• Always
• <1500gr & <32wk, ‘ill’
• Active bleeding
• Surgical intervention
• After exchange transfusion
• Prior to exchange transfusion
• ECMO
Threshold for platelet transfusions
Dutch Guideline 2011 2019 proposal
Platelet
thresholdTransfusion indication
<20 <25
<50
<100
• Always
• <1500gr & <32wk, ‘ill’
• Active bleeding
• Surgical intervention
• After exchange transfusion
• Prior to exchange transfusion
• ECMO
31
Wat betekent dit resultaat
• Per jaar in NL 2000 geboorte < 32 weken
• 8% ontwikkelt ernstige trombocytopenie
– 160 kinderen in NL
• 85% van deze kinderen tromboTx
– 136 kinderen
• MATISSE liet NNT zien van 14
– 10 overlijden/grote bloeding minder per jaar
• UK factor 5, USA 30 Bonifacio 2006 Indian J of Ped
Roberts 2003 ADC-FN: F359
The SToP-BPD study
Systemic Hydrocortisone To Prevent
Bronchopulmonary Dysplasia in
preterm infants
Dexamethasone
Hydrocortisone
Background
• BPD is a common complication of preterm birth
• Pulmonary inflammation is an important factor
in development of BPD
• Placebo controlled trials on dexamethasone:
– Dexa decreases death or BPD @ 36 weeks
– Concerns on adverse (long-term) effects
• Hydrocortisone suggested as alternative steroid
Objective SToPBPD study
• To investigate if hydrocortisone initiated
between 7 – 14 days of life in mechanical
ventilated preterm infants is safe and
effective in reducing the composite outcome
death and BPD at 36 weeks PMA
• Double blind placebo controlled trial
• Inclusion criteria
– GA < 30 wk or BW< 1250 g
– Invasive mechanical ventilation day 7 – 14
– Respiratory index ≥ 2.5
– Informed consent
• Exclusion criteria
– Major congenital malformations
– Prior use of steroids for pulmonary condition
Methods
• Intervention
– Hydrocortisone for 22 d (cum. dose 72 mg/kg)
• Primary outcome: death or BPD @ 36 wk
• Secondary outcomes
– Individual components death and BPD
– Need for respiratory support
– Short and long-term morbidity
• Open label steroids under strict conditions
Methods
Patient characteristics
Hydrocortisone Placebo
N=182 N=190
Gestational age (weeks), median 25.4 25.6
Birthweight (grams), median 775 710
Male sex, (%) 53% 57%
Antenatal corticosteroids, (%) 87% 91%
Invasive ventilation before random, (d) median 9 9
Age at randomization, (d) median 10 11
Respiratory index at randomization, median 4.3 3.9
Primary outcome death or BPD
HC (N=181) Plac (N=190) Adj OR (95% CI) P
128 (71%) 140 (74%) 0.87 (0.54 to 1.38) 0.54
Components of primary outcome
Moderate or severe BPD at 36 weeks PMA
HC (N=181) Plac (N=190) Adj OR (95% CI) P
100 (55%) 95 (50%) 1.00 (0.61 to 1.63) 0.998
HC (N=181) Plac (N=190) Adj OR (95% CI) P
28 (16%) 45 (24%) 0.59 (0.35 to 0.995) 0.048
Death at 36 weeks PMA
NNT 12
Mortaliteit over tijd
Secondary outcomes
Hydrocortisone Placebo
P-valueN=181 N=190
Failure to extubate day 3 84% 93% 0.013
Failure to extubate day 7 54% 78% <0.001
Patent ductus arteriosus 40% 41% 0.62
Necrotising enterocolitis 6% 7% 0.60
Spontaneous intestinal perforation 2% 5% 0.26
Hyperglycemia 36% 25% 0.019
Hypertension 6% 7% 0.63
Sepsis, clinical suspected/culture proven 39% 38% 0.10
Open label steroids 28% 56% <0.001
0,21
0,23
0,25
0,27
0,29
0,31
0,33
0,35
0,37
0,39
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Median FiO2
Median FiO2 HC
Median FiO2 Placebo
Conclusions
• HC improve short term respiratory outcomes
• HC does not reduce risk of BPD
• HC may reduce mortality at 36 weeks PMA
• Long term neurodevelopmental outcome
assessment is ongoing
Wat betekent dit resultaat
• Per jaar in NL 1000 geboorte < 30 weken
• 10% beademd in 2de levensweek
– 100 kinderen in NL
• HC vermindert risico overlijden NNT 12
– 8 overlijden minder per jaar
• UK factor 5, USA 30
• Probleem dexa NNT 3.5 op BPD/mortaliteit
Bonifacio 2006 Indian J of Ped
Roberts 2003 ADC-FN: F359
Open for discussion!
www.neonatologynetwork.eu
NNRN: 5 multicenter studies, 3000 inclusies
Multiple studies since 2006
Jan 2017 gestart!
N3 ResearchMulticenter studies
N3 AanbevelingenGuidelines and qualityindicators
N3 Benchmark/PRNevaluation and compareoutcomesobjectives
information
Elementary, dear Watson!
N3 ResearchMulticenter studies
N3 AanbevelingenGuidelines and qualityindicators
N3 Benchmark/PRNevaluation and compareoutcomesobjectives
information
Van Research Network naar Kwaliteits Network
• Ter voorkoming van dubbel werk: NedROP,
NeoClot, transport gegevens, ALGO??
• Gebruik makend van elkaar expertise!
• Van incidenteel naar structureel
• Kruisbestuiving/ontwikkeling SOPs
• Herkenbaar externe partijen
• Kostenbesparing
• Verbetering zorg voor patiënten!
Wat levert dit op1.N3 Benchmarking:
– Implementatie nieuwe PRN– Jaarlijkse presentatie PRN cijfers– Vaststellen kwaliteitsindicatoren– per jaar additioneel vraagstuk, bv ROP– Monitoring data
2.N3 Aanbevelingen:– 15 landelijke aanbevelingen/5 updates– Ontwikkeling update bestaande aanbevelingen (Alii)– Jaarlijks rapport verschillen ziekenhuizen
3.N3 Research:– uitvoeren de Beneductus Trial– Continue aanvraag subsidies (6 aanvragen 3 jaar)– hoogwaardige infrastructuur (gebaseerd op WMO, GCP en NFU convenant)– Omvorming Parel ZwangerschapsComplicaties
Doel Retraite N3 2018
• Terugkoppeling 3 werkgroepen afgelopen jaar
• Elkaar inspireren
• Doelstellingen bepalen
– Research agenda 2019
– Onderwerpen aanbevelingen
– Terugkoppeling benchmarking
N3 Research agenda
N3 Doelstellingen
• Gepubliceerde studies (Pharmacool, SToPBPD, Matisse)
– Hoe implementeren we die landelijk?
– Andere gepubliceerde studies (bv pneumothorax)
• Hoe informeren we ouders het beste over resultaten?
• Betrokkenheid VOC/ouders
– Prioritering onderzoek
• Parelsnoer initiatief (biobanking)
• NIOG deelname
Lopende/nieuwe studies N3
• BeNeDuctus
• SOS BPD
• ABC3
• Stress-studie
• EPI-DAF
• Famicom
• NOGBS studie
• Doxapram studie